JPH0359898B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式 （式中R¹，R²及びR³は各々独立して水素、低
級アルキル、シクロアルキル、フエニル又は低級
アルキル置換フエニルを表わし、Ｘはカルボニル

【式】又はスルホニル−SO₂−である） に対応する新規な有機化合物群に関する。 本明細書で「低級アルキル」という語は１から
約４個の炭素原子の脂肪族直鎖又は分枝鎖の基、
例えばメチル、エチル、イソプロピル、第３ブチ
ルなどをさし、「シクロアルキル」という語は３
〜約６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基、例
えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどをさ
す。 本発明の好ましい化合物はR¹，R²及びR³が
各々低級アルキルでＸがカルボニル又はスルホニ
ルである式の化合物である。特に好ましいのは
R¹，R²，R³が各々メチルでＸがカルボニル又は
スルホニルである。特に好ましいのはR¹，R²及
びR³が各々メチルでＸがカルボニルである化合
物である。 本発明の化合物は哺乳類に於いてヘラ細胞の細
胞生長を抑制するのに有効であることがわかつ
た。更にP₃₈₈白血病又はMX−１癌にかかつた哺
乳類に於て、これらを抑制するのに有効であるこ
とがわかつた。 本発明はR¹、R²及びR³は各々独立に１〜４個
の炭素原子のアルキルであり、Ｘがカルボニルで
ある式（）の活性化合物（１又はそれ以上）の
有効量と製薬担体との組合せを含有する、ヘラ細
胞、P₃₈₈白血病又はMX−１癌の成長を抑制する
のに適した組成物に関する。 本発明の化合物は次の方法で容易に製造出来
る。 (A) ＸがカルボニルでR¹，R²，R³が前に与えた
意味を有し、R²とR³が同じ置換基である式
の化合物は式 のR¹−置換−アシルヒドロキサム酸を置換基
が式のR²とR³の各々について選択されるよ
うなものである置換イソシアネートと反応させ
て製造される。 この反応では良好な結果は置換イソシアネー
トがR¹−置換アシルヒドロキサム酸のモル濃
度の２倍のモル濃度で存在するときに得られ
る。しかし使用反応体の量は臨界的ではなく、
望ましい生成物のあるものは反応体がどんな割
合で用いられたときにも得られるであろう。 反応体を塩化メチレン又はテトラヒドロフラ
ンなどの不活性有機溶媒中でジブチル錫ジラウ
レート又はトリエチルアミンなどの少量の活性
化剤の存在下で互に接触させる。反応混合物を
約室温で大気圧下で実質的反応完了を確実に
し、そして所望生成物を得るに十分な時間撹拌
するのが都合良い。より高い圧力又はより低い
温度を使用し、又は反応を完了させるために高
圧を用いるのも必要かもしれない。 反応の完結に於て、溶媒を蒸発、ろ過、又は
傾斜などの慣用技術で反応混合物から除去す
る。生成物の精製はこの技術で良く知られた手
順例えば再結晶で行う。 (B) ＸがカルボニルでR¹，R²及びR³が前に与え
た意味を有し、R²とR³が異なる部分を表わす
式の化合物は実質的に２段階手順を用いて製
造される。第１段階では式で表わされるアシ
ルヒドロキサム酸をおよそ等モル量の、前に
R²につき定義した部分の一つで置換されたイ
ソシアネートと反応させる。この反応の完了に
於て、生成物をおよそ等モル量の、R³につき
前に定義した部分の一つで置換されたイソシア
ネートと反応させ所望式化合物を残す。 使用する反応体の正確な割合は臨界的ではな
いが、この２段方法の各段階は本質的に等しい
割合を表わす量の反応体を消費し、そしてその
様な量の使用が好ましい。 上の反応を前に上記(A)で記したと実質的に同
じ反応条件を使用して実施するのが都合良い。
これらの化合物は上の(A)に述べた慣用技術を用
いて回収及び精製も行われる。 (C) ＸがスルホニルでR¹，R²及びR³が前に与え
られた意味を有し、R²ととR³が同じ置換基で
ある式の化合物は上の(A)と実質的に同じ方法
でまた実質的に同じ条件及び割合で製造され
る。式 の所望のＮ−ヒドロキシ−R¹−置換スルフア
ミドは置換基が、式のR²とR³の各々に対し
て選ばれるものであるようなイソシアネートと
反応され、ここで置換イソシアネートのモル濃
度は式のＮ−ヒドロキシ−R¹−置換スルフ
アミドのものの約２倍でよい。 (D) 同様にＸがスルホニルでR¹，R²及びR³が前
に与えた意味を有し、R²とR³が異なる部分を
表わす式の化合物は上の(B)に記したものと実
質的に同じ方法で、そして実質的に同じ条件及
び割合で製造される。式の望むＮ−ヒドロキ
シ−R¹−置換スルフアミドはR²につき前に定
義した部分の一つで置換されたイソシアネート
の約等モル量と反応される。反応完了に於て生
じる生成物をR³につき前に定義した部分の一
つで置換された約等モル量のイソシアネートと
反応させ、式の望む化合物が残る。 本発明化合物の製造に出発物として用いられる
化合物は当技術で知られている。 次の実施例は本発明を説明する手段として記さ
れる。これらは好ましい態様の例であつて本発明
を制限するものとして意図されていない。 実施例 １ Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（メ
チルアミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミ
ド アセトヒドロキサム酸（7.5ｇ）、メチルイソシ
アネート（12.0グラム）、80ミリリツトル（ml）
の塩化メチレン、及び約３滴のトリエチルアミン
の混合物を溶液を得るために約１時間一緒に撹拌
した。溶液を室温で一夜放置し、その後溶媒を真
空下に除去し、残渣を残した。残渣を塩化メチレ
ンから再結晶させ白色結晶として望むＮ−（（メチ
ルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（メチルアミノ）
カルボニル）オキシ）アセトアミドを残した。融
点（m.p.）121゜〜123.5℃。 実施例 ２ Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（エ
チルアミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミ
ド アセトヒドロキサム酸（7.5ｇ）、エチルイソシ
アネート（16.0ｇ）及び約３滴のトリエチルアミ
ンを約50mlの塩化メチレン中で約48時間撹拌し
た。混合物を次に真空下に濃縮し残渣を残した。
この残渣を塩化メチレンとヘキサンの溶液から２
回再結晶させ、次に少量の塩化メチレンから再結
晶させた。トルエンからの最終の再結晶で白色結
晶として望むＮ−（（エチルアミノ）−カルボニル）
−Ｎ−（（（エチルアミノ）カルボニル）オキシ）
アセトアミドを生成した。融点84−86℃。 実施例 ３ Ｎ−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カ
ルボニル）−Ｎ−（（（（１，１−ジメチルエチル）
アミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミド アセトヒドロキサム酸（7.5ｇ）、第３ブチルイ
ソシアネート（22ｇ）及び数滴のトリエチルアミ
ンを80mlの塩化メチレン中で約48時間撹拌した。
撹拌後、溶媒を真空下に除去して残渣を残し、こ
れを塩化メチレン及びヘキサンを含む溶液から再
結晶させた。塩化メチレンからの次の再結晶で望
むＮ−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カ
ルボニル）−Ｎ−（（（（１，１−ジメチルエチル）
アミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミドが残
つた。融点111゜〜113℃。 実施例 ４ Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（メ
チルアミノ）カルボニル）オキシ）プロピオン
アミド プロピオヒドロキサム酸（4.5ｇ）、メチルイソ
シアネート（6.0ｇ）及び数滴のトリエチルアミ
ンを約１時間約50mlの塩化メチレン中で撹拌し
た。生じる溶液を室温で約48時間放置し、その後
溶媒を蒸発させて除き残渣を残した。残渣を塩化
メチレンとヘキサンの混合物から再結晶させ望む
Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（メチ
ルアミノ）カルボニル）オキシ）プロピオンアミ
ドが白色結晶として残つた。融点90.5〜92.5℃。 実施例 ５ Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（エ
チルアミノ）カルボニル）オキシ）プロピオン
アミド プロピオヒドロキサム酸（4.5ｇ）、エチルイソ
シアネート（8.0ｇ）及び数滴のトリエチルアミ
ンを100mlの塩化メチレンに加え、室温で約12時
間放置した。溶媒を次に真空下で除き、残渣を残
し、これを塩化メチレンとヘキサンの溶液から再
結晶させ白色結晶として望むＮ−（（エチルアミ
ノ）カルボニル）−Ｎ−（（（エチルアミノ）カルボ
ニル）オキシ）プロピオンアミドを残した。融点
104℃〜106℃。 実施例 ６ Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（メ
チルアミノ）カルボニル）オキシ−２，２−ジ
メチル）プロピオンアミド （２，２−ジメチル）プロピオヒドロキサム酸
（5.9ｇ）、メチルイソシアネート（6.5ｇ）及び数
滴のトリエチルアミンを約50mlの塩化メチレン中
で約48時間撹拌した。この混合物を次に真空下で
濃縮し、無色の油状残渣を残した。この油をヘキ
サンとすり砕くと粘着性の固体が残り、これを塩
化メチレンとヘキサンの溶液から再結晶させた。
その後の最少量の塩化メチレン及びトルエンから
の再結晶で白色結晶として望むＮ−（（メチルアミ
ノ）−カルボニル）−Ｎ−（（（メチルアミノ）カル
ボニル）オキシ）（２，２−ジメチル）プロピオ
ンアミドが残つた。融点117゜〜119℃（約116℃か
らわずかの焼結あり）。 上記の手順と実質的に同手順で適当な置換アシ
ルヒドロキサム酸を適当なイソシアネートと反応
させることにより次の化合物をつくつた。 実施例７： Ｎ−（（シクロヘキシルアミノ）カル
ボニル）−Ｎ−（（（シクロヘキシルアミノ）カル
ボニル）オキシ）アセトアミド融点109゜〜112
℃。 実施例８： Ｎ−（（（１−メチルエチル）アミノ）
カルボニル）−Ｎ−（（（１−メチルエチル）アミ
ノ）カルボニル）オキシアセトアミド融点65゜
〜68℃。 実施例９： Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニ
ル）−Ｎ−（（（プロピルアミノ）カルボニル）オ
キシ）アセトアミド、融点50゜〜53℃。 実施例10： Ｎ−（（フエニルアミノ）カルボニ
ル）−Ｎ−（（（フエニルアミノ）カルボニル）オ
キシ）アセトアミド、融点134゜〜136℃。 実施例11： Ｎ−（（（３−メチルフエニル）アミ
ノ）カルボニル）−Ｎ−（（（（３−メチルフエニ
ル）アミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミ
ド 実施例12： Ｎ−（（（４−メチルフエニル）アミ
ノ）カルボニル）−Ｎ−（（（（４−メチルフエニ
ル）アミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミ
ド、融点140゜〜142℃。 実施例13： Ｎ−（（ブチルアミノ）カルボニル）
−Ｎ−（（（ブチルアミノ）−カルボニル）オキ
シ）アセトアミド 実施例14： Ｎ−（（（１−メチルエチル）アミノ）
カルボニル）−Ｎ−（（（（１−メチルエチル）ア
ミノ）カルボニル）オキシ）ベンズアミド 実施例15： Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）
−Ｎ−（（（メチルアミノ）−カルボニル）オキ
シ）ベンズアミド、融点131゜〜133℃。 実施例16： Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）
−Ｎ−（（（エチルアミノ）カルボニル）オキシ）
ベンズアミド、融点154゜〜155℃。 実施例17： Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニ
ル）−Ｎ−（（（プロピルアミノ）カルボニル）オ
キシ）ベンズアミド融点66゜〜69℃。 実施例18： Ｎ−（（ブチルアミノ）カルボニル）
−Ｎ−（（（ブチルアミノ）カルボニル）オキシ）
ベンズアミド融点42〜43℃。 実施例19： Ｎ−（（（１，１−ジメチルエチル）
アミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（（１，１−ジメ
チルエチル）アミノ）カルボニル）オキシ）ベ
ンズアミド融点133゜〜134℃。 実施例20： Ｎ−（（フエニルアミノ）カルボニ
ル）−Ｎ−（（（フエニルアミノ）カルボニル）オ
キシ）ベンズアミド 実施例21： Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）
−Ｎ−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）
カルボニル）オキシ）アセトアミド (a) Ｎ−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミ
ノ）カルボニル）オキシ）アセトアミド アセトヒドロキサム酸（7.5ｇ）、第３ブチルイ
ソシアネート（10.0ｇ）及び数滴のトリエチルア
ミンを室温で約200mlの塩化メチレン中で３時間
撹拌した。この時間の後、反応からの不溶固体を
濾過して集め所望生成物であることを決定した。
ろ液を真空下に濃縮して残渣を残し、これをトル
エンから再結晶させ、追加量の所望のＮ−
（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボニ
ル）オキシ）アセトアミドを残した。 (b) Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−
（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カル
ボニル）オキシ）アセトアミド Ｎ−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カ
ルボニル）オキシ）アセトアミド（8.7ｇ）、メチ
ルイソシアネート（3.2ｇ）及び数滴のトリエチ
ルアミンを室温で150mlの塩化メチレン中で約12
時間撹拌した。溶媒を次に真空下で除き油状残渣
を残し、これを熱いトルエン中に溶解した。冷却
すると白色の結晶物質が分離し、濾過で集めた。
白色の結晶をトルエンから再結晶させ、残渣を残
し、これを約50mlの水と約２時間混合した。混合
物を次に濾過し、次に不溶物を真空乾燥し、望む
Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（（１
，
１−ジメチルエチル）アミノ）カルボニル）オキ
シ）アセトアミド、融点142〜144℃を残した。 実施例 22 Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニル）−Ｎ−
（（（プロピルアミノ）カルボニル）オキシ）シ
クロプロパンカルボキサミド (a) Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミ
ドの製造 約500mlのメタノール中の約1.3モルのヒドロキ
シルアミン塩酸塩の溶液を調製して冷却した。こ
れに約2.0モルの水酸化カリウムを含有する300ml
のメタノール溶液を加えた。約５分後、エチルシ
クロプロパンカルボキシレート（0.66モル）を加
えた。この反応混合物を約10分後に濾過して、残
渣を残し、これをメタノールで洗つた後に酸性に
した。酸性にした混合物をろ過し、ろ液を濃縮し
て固体を残した。固体を酢酸エチルから再結晶さ
せ、白色固体を残し、Ｎ−ヒドロキシシクロプロ
パンカルボキサミドであることを決定した。融点
117〜119℃ (b) Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニル）−Ｎ−
（（（プロピルアミノ）カルボニル）オキシ）シ
クロプロパンカルボキサミド Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
（5.0ｇ）、ｎ−プロピルイソシアネート（9.3ｇ）
及び５滴のトリエチルアミンを室温で約100mlの
塩化メチレン中で約12時間撹拌した。反応混合物
を次に濃縮して油状残留物を残しこれをひつかく
と結晶化した。この固体を次にシクロヘキサンと
イソプロパノールの混合物から再結晶させそして
乾燥させた。乾燥すると望むＮ−（（プロピルアミ
ノ）カルボニル）−Ｎ−（（（プロピルアミノ）カル
ボニル）オキシ）シクロプロパンカルボキサミド
が白色固体として得られた。融点76゜〜78℃ 実質的に同じ手順を使つて次の化合物をつくつ
た。 実施例 23 Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（メ
チルアミノ）カルボニル）オキシ）シクロプロ
パンカルボキサミド、融点109゜〜111℃ 実施例24 Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）−
Ｎ−（（（エチルアミノ）カルボニル）オキシ）
シクロプロパンカルボキサミド融点120〜122
℃。 実施例25 Ｎ−（（（１−メチルエチル）アミノ）
カルボニル）−Ｎ−（（（（１−メチルエチル）ア
ミノ）カルボニル）オキシ）シクロプロパンカ
ルボキサミド融点99゜〜101℃。 実施例26 Ｎ−（（ブチルアミノ）カルボニル）−
Ｎ−（（（ブチルアミノ）カルボニル）オキシ）
シクロプロパンカルボキサミド、融点48゜〜49
℃。 実施例27 Ｎ−（（（１，１−ジメチルエチル）ア
ミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（（１，１−ジメチ
ルエチル）アミノ）カルボニル）オキシ）シク
ロプロパンカルボキサミド。 実施例28 Ｎ−（（フエニルアミノ）カルボニル）
−Ｎ−（（（フエニルアミノ）カルボニル）オキ
シ）シクロプロパンカルボキサミド、融点140
〜142℃。 実施例29 Ｎ−（（シクロヘキシルアミノ）カルボ
ニル）−Ｎ−（（（シクロヘキシルアミノ）カルボ
ニル）オキシ）シクロプロパンカルボキサミ
ド、融点122゜〜124℃。 実施例 30 Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（メ
チルアミノ）カルボニル）オキシ）メタンスル
フアミド (a) Ｎ−ヒドロキシメタンスルフアミドの製造 ナトリウムメトキシドの溶液を23ｇのナトリウ
ムを300mlのメタノール中に溶かしてつくつた。
この溶液を300mlのメタノール中の69ｇのヒドロ
キシルアミン塩酸塩に（冷却しながら）加え、次
に濾過した。ろ液を約15℃に冷やし、メタンスル
ホニルクロライド（19.3ml）を約48時間後加え、
反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して残渣を残し
た。残渣をジエチルエーテルで４回抽出し、一緒
にしたエーテル抽出物を濃縮して明るい黄色の粘
性の油を残した。白色の固体がひつかいた後に形
成され、これは望むＮ−ヒドロキシメタンスルフ
アミドと一致する赤外吸収を有していた。 (b) Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−
（（（メチルアミノ）カルボニル）オキシ）メタ
ンスルフアミド Ｎ−ヒドロキシメタンスルフアミド（8.0ｇ）、
メチルイソシアネート（9.4ml）及び約５滴のト
リエチルアミンを約80mlの塩化メチレン中で接触
した。反応が進行するに従い白色固体が形成さ
れ、次に回収した。固体をイソプロパノールから
再結晶させ望むＮ−（（メチルアミノ）カルボニ
ル）−Ｎ−（（（メチルアミノ）カルボニル）オキ
シ）メタンスルフアミドを残した。融点131゜〜
132℃ 本質的に実施例30と同じ手順に従つて次の化合
物をつくつた。 実施例 31 Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（エ
チルアミノ）カルボニル）オキシ）メタンスル
フアミド 式の化合物の物性は表１に記される。

【表】

【表】

【表】

【表】
‖


O


O

‖
31 CH_３ C_２H_５
C_２H_５ −S−

‖

O
実施例 32 本発明の化合物はヘラ細胞（頚の人の癌）の細
胞成長を阻止する効力を示す。この活性は次の手
順を使つて実証された。 ヘラ細胞を、１mlの生育培地（Eagleの最少必
須培地の５％HIFCSを有するもの）中ウエル当
り30細胞の濃度で24のウエル数の組織培養プレー
ト中に植えた。プレート（平板培地）は36℃で24
時間培養した後生育培地を除いた。細胞を１mlの
上記の新たな生育培地中に測定した量（０〜50
mg／ml）の本発明化合物の一つと共に再懸濁し
た。０mg／mlの濃度は対照として役立てる。組織
培養プレートを次に36℃で８日培養し、その時点
で培地を除き細胞を固定して20％エタノール中の
0.1％クリスタルバイオレツトで染める。ヘラ細
胞の集落は肉眼で数え、処理ウエルと対照ウエル
のコロニー寸法の比較を行う。試験化合物は対照
と比べて50％又はそれ以上ヘラ細胞コロニーの数
を減じる濃度で細胞毒と考えた。本発明の試験化
合物は対照と比べ測定できる量だけコロニーの寸
法を減少させる濃度でヘラ細胞の生育を阻止する
と考えた。この試験の結果は次の表２に記す。

【表】

【表】 実施例 33 式の化合物はある種の哺乳類の腫瘍の治療、
特にP₃₈₈白血病及び／又はMX−１癌の治療に有
用である。 本化合物類の新生物病活性は次の試験手順を使
つて実証した。 (A) 実験用マウス（CDF₁マウス）に腹腔内に10⁶
のP₃₈₈リンパ球白血病の細胞を含有する腹水液
を注射した。試験化合物は適当な投与量で塩水
−ツイーン80担体中のものとして腹腔内に毎日
９日間投与し、最初の処置は腫瘍接触後第１日
に行つた。対照マウスは化合物を何も受けなか
つた。処置及び未処置（対照）マウスの生存時
間を認め、結果は 処置群の中間生存時間／対照中間生存時間×100 が対照生存時間のパーセントとして表わす
（Ｔ／Ｃ）。従つて、100より大きい値は対照群
と比較して処置群の中間生存時間が増加したこ
とを示している。

【表】 表３に表わしたデーターはＮ−（（（メチルア
ミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（メチルアミノ）カ
ルボニル）オキシ）アセトアミド（化合物）は
P₃₈₈白血病にかかつた試験マウスの中間生存時
間を増加したことを示している。 この化合物は試験動物の中間生存時間を一つ
の実験で注射当り体重キログラム当り50ミリグ
ラム（50mg／Kg）の投与量で、また別の実験で
12.50，25，及び50mg／Kgの投与量で増加した。
他の点では不活性の試験で、過剰の死亡又は過
剰の体重損失が毒性日にみられるのは生存モデ
ルに於ける毒性又は腫瘍阻止モデルでの偽活性
を示すものである。 (B) ９と12の間の接眼マイクロメーター単位
（OMO）（およそ１×１×１ミリメーター）の
直径を有する腫瘍片（MX−１人の胸キセノグ
ラフト）を移植し、その場で無胸腺スイス
（Nu／Nuスイス）マウスの腎下のカプセル中
で測定した。塩水担体中の試験化合物の適当投
与量を１日１回10日間皮下注射した。最初の処
置は腫瘍移植後第１日に行つた。対照マウスに
は試験化合物を投与しなかつた。試験マウスを
11日目に殺して腫瘍寸法を認めた。腫瘍径の対
照の腫瘍寸法と比較した変化（移植日の０日目
から殺した日の11日目）を腫瘍生長又は退行の
評価として使用した。

【表】

【表】 表４に示された結果は本発明の化合物が実質的
な投与範囲にわたりMX−１癌に対して優れた活
性を示すことをあらわしている。これらの化合物
での処置は腫瘍の成長速度を遅くするだけでな
く、ある場合には化合物は腫瘍寸法を減少させ
る。 化合物は哺乳類に非経口的、例えば腹腔内、皮
下又は静脈内注射により投与出来る。内部投与の
経路は有効な抗新生物量の化合物（即ち生育阻止
量の化合物）が腫瘍に接触することを確実にする
ように選ばれるべきである。 本発明方法を実施するのに使用される化合物の
正確な量、即ち望む腫瘍生育阻止効果を与えるに
十分な化合物の量は、使用の化合物、接触又は投
与の型式、哺乳類の寸法、年令及び種、投与の経
路、時間、頻度、及び関与する新生物、の様な
種々の因子に依存する。個々の場合に於て投与さ
れるべき量は慣用の範囲発見技術により決定出来
る。 化合物は式に対応する１又はそれ以上の化合
物に、製薬上受け入れられる担体、即ち活性化合
物に化学的に不活性で使用条件下に悪い副作用又
は毒性を有さない担体例えば塩水又は発熱質のな
い水を混合したものからなる組成物の形式で、内
部的又は局所的に投与するのが好ましい。 組成物は滅菌した注射可能な懸濁液又は溶液な
どの液体形でよい。製薬上受け入れられる担体は
表面活性調合剤及び懸濁剤などの賦形薬を含み得
る。適当な賦形薬は例えばレミントンズ フアー
マス−テイカル マニユフアクチヤリング第13
版、マーク パブリツシング カンパニー、ペン
シルバニア エストン（1965）などのテキストに
開示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中R¹，R²及びR³は各々独立に水素、炭素
   原子１〜４個のアルキル、炭素原子３〜６個のシ
   クロアルキル、フエニル、炭素原子１〜４個のア
   ルキル基１〜５個で置換されたフエニルを表し、
   Ｘはカルボニル又はスルホニルを表す）に対応す
   る化合物。 ２ Ｘがカルボニルである第１項に定義の化合
   物。 ３ R¹，R²及びR³は各々アルキルである第２項
   に定義の化合物。 ４ Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−
   （（（メチルアミノ）−カルボニル）−オキシ）アセ
   トアミドである第３項の化合物。 ５ 式 （式中R¹，R²及びR³は各々独立して、炭素原
   子１〜４個のアルキル、Ｘはカルボニルを表す）
   に対応する化合物のP388白血病又はMX−１癌の
   成育を阻止するに有効な量と製薬上受け入れられ
   る担体とを組合せたものからなるP388白血病又
   はMX−１癌の成育を阻止するに有用な組成物。 ６ Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−
   （（（メチルアミノ）−カルボニル）−オキシ）アセ
   トアミドである第５項の組成物。 ７ (a) R₂とR₃（R₂とR₃は下に定義される通り）
   が同じである化合物についてはR₁−Ｘ−
   NHOH（R₁は下に定義の通り）の式の化合物
   の１モル割合を式R₂−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシア
   ネートの２モル割合と反応させ、 (b) R₂とR₃が互に異なる化合物については、ま
   ず１モル割合の式R₁−Ｘ−NHOHの化合物を
   １モル割合の式R₂−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネ
   ートと反応させ、第２の段階で１モル割合の異
   なる式R₃−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと第
   １段階の生成物とを反応させ、これらの反応の
   すべてを不活性の有機溶媒中で、触媒量の活性
   化剤の存在下で約０℃〜60℃の温度で行なう反
   応からなる、式 の化合物の製法 （上式中R₁、R₂及びR₃は独立して水素、低
   級アルキル、シクロアルキル、フエニル又は低
   級アルキル置換フエニルから独立して選ばれ、
   Ｘは【式】又は【式】を表す）。