JPS58152858A - 抗新生物活性を有する，ｎ−（（アルキルアミノ）カルボニル）−ｎ−（（アルキルアミノ）カルボニル）オキシ）アシルアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明線式 （式中ｍｌ、−及び−は各々独立して水素、低級アルキ
ル、シフ騨アル中ル、フェニル又は低級アルキル置換フ
ェニルを表わし、Ｘｄカカルエに対応する新規な有機化
合物群に関する６本明細書で「低級アルキル」という語
はｌかも約４個の炭素原子の脂肪□族直鎖又は分枝鎖の
基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、１１１３プ
ナルなどをさし、「シクロアルキル」という１ｉｔ１３
〜約６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基、例えばシ
クロプロピル、シクロヘキシルなどをざす。

本発明の好ましい化合物ｕ　Ｒ＋　Ｒ及びａが各々低級
アルキルでＸがカルボニル又はスル、ホニルである式１
の化合物である。特に好ましいのはＲ１、ＲＲ、Ｒ３が
各々メチルでＸがカルボニル又はスルホニルである。特
に好ましいのはＲ、Ｒ及びＲが各々メチルでＸがカルボ
ニルである化合物である。

本発明の化合物は哺乳−に展いてヘラ細胞の細ｍ生長を
抑制するのに有効であることがわかった。

更にＰ３８．白血病又はＭＷ−１癌にかかった嘘乳数に
於て、これらを抑制するのに有効であることがわかった
。

本発明はここに記した活性化合物（ｌ又はそれ以上）の
有効量と製ａｍ体との組合せを含有する。

ヘラ細胞、ｒ１６．白血病又はＭＸ−１癌の成長を抑制
するのに−した組成物に関する〇 本発ｌｉＯ化合物祉次の方法で容易に製造出来る。

（Ａ）ｘカカルボニルでＲ，Ｒ、Ｒが前に与えた意味を
有し、ｕｇとＲ３が同じ置換基である式ｌの、　　化合
物は式 のＲ’−ｆ％−７シルヒド四中サム酸を置換基が式１の
ＲとＲの各々について選択されるようなものである置換
イソシアネートと反応させて製造される。

この反応では良好な結果社置換インシアネートｌ　　　
カＲ’−ＩＩ換アシルヒドロキサム鍼のモル濃度０２倍
のモル濃度で存在するときに得られる。しかし使用反応
体の量は臨界的ではなく、ａｔしい生成物のあるものは
反応体がどんな割合で用いられたときにも得られるであ
ろう。

反応体を塩化メチレン又はテトラヒドロ７ランなどの不
活性有機溶媒中でジブチル銀ジテウレート又はトリエチ
ルアミンなどの少量の活性化剤の、　　存在下で互に接
触させる。反応混合曽を約腐濃で大気圧下で実質的反応
完了を確実にし、そして所望生成物を得るに十分な時間
攪拌するのが都合良い。より高い圧力又はより低い温度
を使用し、又は反応を完了させるために高圧を用いるの
も必要かもしれない。

反応の完結に於て、溶媒を蒸発、ろ過、又は傾斜などの
慣用技術で反応混合物から除去する。生成物の精製はこ
の技術で良く知られた手順例えば再結晶で行う。

（Ｂ）　ｘがカルボニルでＲ１，ＲＪ！及びＲが前に与
えた意味を有し、ＲとＲが異なる部分を表わす式Ｉの化
合物は実質的に２膜島手順を用いて製造される。第１段
階では成層で表わされるアシルヒドロキサム酸をおよそ
等モル鰍の、前にＲにつき定義した部分の一つで置換さ
れたインシアネートと反応させる。この反応の完了に於
て、生成物を使用する反応′体の正確な割合は臨界的で
はないが、この２段方法の各段ｌｌは本質的に等しい割
合の使用が好ましい。

上の反応を前に上記（Ａ）で記したと実質的に同じ反応
条件を使用して実施するのが都合良い。これらの化合物
り上の（Ａ）に述べた慣用技術な用いて回収及び精製も
行われる。

（０）　ＸがスルホニルでＲ’、Ｒ”及びＲ３が前に与
えられた意味を有し、Ｒ２とＲ３が同じｉ＆羨基である
式■の化合物は上の（（転）と実質的に同じ方法でまた
実質的に同じ条件及び割合で鯛造される。式の所望のＮ
−ヒドロキシ−Ｒ１−置換スルファ建トは置換基が、式
ｌのＲ２とＲ３の各々に対して選ばれるものであるよう
なインシアネートと反応され、ここで置換インシアネー
トのモル濃度はに厘ＯＭ−ヒドロキシーＲ−９１換スル
ファミドのものの約２倍でよい。

（Ｄ）同様にＸがスルホニルでＲ１１−及びＲが曽に与
えた意味を有し、ＲとＲが異なる部分を表わす式Ｉの化
合物は上の（Ｂ）に記したものと実質的に同じ方法で、
そして実質的に同じ条件及び割合で餉造される。弐履の
望むＮ−ヒドロキシ−Ｒ１−置換スルファミドはＲ２に
つき−に定義した部分の一つで置換されたインシアネー
トの約等モル量と反応される。反応完了に於て生じる生
成物をＲ３につき前に定義した部分の一つで置換された
約等モル量のインシアネートと反応させ、式１の−む化
合物が残る。

本発明化合物の製造に出発物として用いられる化合物は
当技術で知られている。

次の実施例は本発明を説明する手段として記される。こ
れらは好ましい態様の例であって本発明を制限するもの
として意図されていない。

１［ｉ例４　　　ｗ−（（メチルアミツノカルボニル）
−Ｎ−（（（メチルアミノ）カルボニル）オキシ）アセ
トアミド アセトヒドロキサム！（７，５ｇ）、メチルイソシアネ
ー）（１２１）ダラム）、８０ミリリツトル（ｄ）の塩
化メチレン、及び約３滴のトリエチルアミンの混合物を
溶液を得るために約１時間−緒に攪拌した。溶液を室温
で一夜放置し、その後溶媒を真空下に除去し、残渣を残
した。残渣を塩化メチレンから再結晶させ白色結晶とし
て望むＮ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（
（メチルアミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミドを
残した。融点（ｍ、ｐ、　）　１２１°〜１１５℃。

実施例２　　　Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）−
Ｎ−（（。

（エチルアミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミド アセトヒドロキサム＃（７，５９）、エチルイソシアネ
ート（１６，０９’）及び約３滴のトリエチルアミンを
約５０−の塩化メチレン中で約４８時間攪拌した。混合
物を次に真空下に濃縮し残渣を残した。

この残渣を塩化メ゛チレンとヘキすンの溶液から２回再
結晶させ、次に少量の塩化メチレンから再結晶させた◇
トルエンからの最終の再結晶で白色結晶として望むＭ−
（（エチルアミ□〕）−カルボニル）−Ｗ−（（（エチ
ルアミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミドを生成し
た。融点８４−８６℃。

実／Ａ例３　　　Ｎ−（（（１，１−ジメチルエチル）
アミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（（１，１−ジメチル
エチル）アミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミドア
セトヒドロキサム酸（７，５９）、第３ブチルイソシア
ネート（２２９）及び数滴のトリエチルアミンを８０−
の塩化メチレン中で約４８時間攪拌した。

攪拌後、溶媒を真空下に除去して残渣を残し、これを塩
イ〔メチレン及びヘキサンを含む溶液から再結晶させた
。塊化メチレンからの次の再結晶で望むｗ　−（（（１
，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボニル）　　　Ｎ
−（（（（ｒ、ｔ−ジメチルエチル）アミノ）カルボニ
ル）オキシ）アセトアミドが残った。融点１１１°〜１
１３℃。

実ｍＮ４　　　Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−
Ｍ−（（（メチルア虐］）カルボニル）オキシ）プロピ
オンアミド プロピオンドロキす五ｆｉ！！（４，５ｇ）、メチルイ
ソシアネート（６，０ｇ）及びＩ！１ｍのトリエチルア
ミンを約１１Ｒｒ間約５０−の塩化メチレン中で攪拌の
後溶媒を蒸発させて除き残渣を残した。残渣を塩化メチ
レンとへキサンの混合物がら再結晶させＷｂＨ−（（メ
チルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（メチルアミノン
カルボニル）オキシ）プロピオンアミドが白色結晶とし
て残った。融点９α５〜９２５　℃。

実施例５Ｎ−（（エチルアミ／）カルボニル）−Ｍ−（
（（エチルアミノ）カルボニル）オキシ）プロピオンア
ミド ブ賞ビオヒドロキサム＠Ｃ４，５９）、エチルイソシア
ネー）（８，０ｇ）及び数滴のトリエチルアミンをＩＵ
Ｏｄの塩化メチレンに加え、室温で約１２時間放置した
。溶媒を次に真°空下で除き、残渣を歿し、これを塩化
メチレンとへキサンの溶液から再結晶させ白色結晶とし
て望むＭ−（（エチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（
（エチルアミノ）カルボニル）オキシ）プロピオンアミ
ドを残した。

融点１０４℃〜１０６℃。

（２，２−ジメチル）プロピオヒドロキサム酸（５，９
ｇ）、メチルイソシアネー）（６，５１及び数滴のトリ
エチルアミンを約５０−の塩化メチレン中で約４８時間
攪拌した。この混合物を次に真空下で濃縮し、無色の油
状残渣を残した。この油をヘキサンとすり砕くと粘着性
の固体が残り、これを塩化メチレンとへキサンの溶液か
ら再結晶させた。その後の最少量の塩化メチレン及びト
ルエンからの再結晶で白色結晶として望むＮ−（（メチ
ルアミノ）−カルボニル）−Ｎ＝　（（（メチルアミノ
）カルボニル）オキシ）１、（２，２−ジメチル）プロ
ピオンアミドが残った。１１点１１７°〜１１９℃（約
１１６℃かられずかの焼結あり）。

上記の手順と実質的に同手順で適当な置換アシルヒドロ
キサム酸を適当なイソシアネートと反応させることによ
り次のイと金物をつくった。

夷１１１Ａ例７：　　　ｗ−（（シクロヘキシルアミノ
）カルボニル）−Ｎ−（（（シクロヘキシルアｔ］）カ
ルボニル）オキシ）アセトアミド　融点１０９’〜１１
２℃。

実施例９：Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニル）−夏
一（（（プロピルアミノ）力Ａ／〆二ル）オキシ）アセ
トアミド、融点５０°〜５３℃。

実ＩＭ例１０　：　　　Ｎ　−（（フェニルアミノ）カ
ルボニル）−Ｗ−＜（（フェニルアミノ）カルボニル）
オキシ）アセトアミド、融点１３４”〜１３６℃。

実ＭＮ１ｔ　：　　　ｘ　−（（（３−メチルフェニル
）アミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（（３−メチルフェ
ニル）アミノ）カルボニル）オキシ）アセトアミド実Ｍ
［１２：　　　Ｎ　−（（（４−メチルフェニル）アｔ
／）＊ルボニル）−Ｎ−（（（（４−メチルフェニル）
ア肴ノ）カルボニル）オキシ）アセトアミド、融点１４
０°〜１４２℃。

実施例１３　ｊ　　　Ｎ　−（（ブチルアミ、〕）カル
ボニル）−Ｍ−（（（ブチルアミノ）−カルボニル）オ
キシ）アセトアミド 実施例１４：Ｎ−（（（１−メチルエチル）アミノ）ｊ
Ｊｋボニル）−Ｎ−（（（（１−メチルエチル）アミノ
）カルボニル）オキシ）ベンズ了ミド１１８例１６：　
　　Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（
エチルアミン）カルボニル）オキシ）ベンズアミド、融
点１５４゛〜１５５℃０ 実ｍＮ１７：　　　Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニ
ル）−Ｎ−（（（プロピルアミノ）カルボニル）オキシ
）ベンズアミド　融点６６’〜６９℃。

実施例１８　：　　　Ｎ　−（（ブチルアミノ）カルボ
ニル）−Ｎ−（（（ブチルアミノ）カルボニル）オキシ
）ベンズアミド　融点４２〜４３℃。

実施例１９：　　　Ｎ−（（（１，１−ジメチルエチル
）アミノ）カルボニル）−Ｎ−（（（（１，１−ジメチ
ルエチル）アミノ）カルボニル）オキシ）ベンズアミド
　融点１３３°〜１３４℃。

実Ｍｌｆ例２０；　　　Ｍ−（（フェニルアミノ）カル
ボニル）−Ｎ−（（（フェニルアミノ）カルボニル）オ
キシ）ベンズアミド 実施例２１：Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ
−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボニ
ル）オキシ）アセトアミド アセトヒドロキサム酸（７，５ｇ）、第３ブチルイソシ
アネート（１０，０９）及び数滴のトリエチルアミンを
室温で約２００−の塩化メチレン中で３時間攪拌した。

この時間の後、反応からの不博繻体を濾過して集め所望
生成物であることを決定した。

ろ液を真空下に濃縮して残渣を残し、これをトルエンか
ら再結晶させ、追加量の所望のＭ　−（（（（１，１−
ジメチルエチル）アミノ）カルざニル）オキシ）アセト
アミドを残した。

（ｋ））Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）−舅−（
（（（ｌ、ｌ−ジメチルエチル）アミノ）カルボニル）
オキシ）アセトアミド 輩−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボ
ニル）オキシ）アセトアミド（＆７９）、メチルイソシ
アネート（１２ｇ）及び数滴のトリエチルアミンを室温
で１５０　ｍの塩化メチレン中で約１意時間攪拌した。

溶媒を次に真空下で除き油状ｓａｉを残し、これを熱い
トルエン中に溶解した。冷却すると白色の結晶物質が分
離し、濾過で集めた。

白色の結晶をトルエンから再結晶させ、残渣を残し、こ
れを約５０−の水と約２時間混合した。混合物を次に濾
過し、次に不溶物を真空乾燥し、望む璽−（（メチルア
ミノ）カルボニル）−夏−（１（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ）カルボニル）オキシ）゛アーｋ）アミド、
融点１４２〜１４４℃を残した。

実１１１ｉｆＲ２２Ｍ−（（プロピルアミノ）カルボニ
ル）−Ｍ−（（（プロピルアミノ）カルボニル）オキシ
）シフ党プロパンカルボキサミド （ａ）　　Ｍ−ヒドロキシシフ四プロパンカルボキサミ
ドの製造的５００−のメタノール中の約１．３・モルの
ヒドロ中シルア建ン埴＃蝮の溶液を調製して冷却した。

これに約２０干ルの水酸化カリウムを含有する値−のメ
タノール溶液を加えた。約５分後、エチルシタ四プロパ
ンカルｌキシレート（α６６モル）を加えた。この反応
混合物を約１０分後に濾過して、歿渣を残し、これをメ
タノールで洗った後に酸性にした。酸性にした混合物を
ろ過し、ろ液を濃縮して固体を残した。固体を酢酸エチ
ルから再結晶させ、白色固体を残し、Ｎ−ヒドロキシシ
フ薗プロパンカルボキサミドであることを決定した。融
点１１７〜１１９℃ 伽）Ｎ−（（プｐビルア文〕）カルボニル）−Ｍ−（（
（プロピルアミノ）カルボニル）オキシ）シクロプロパ
ンカルボキサミＶ ■−ヒドロキシシクロプロパンカカルキ−？Ｒ）′（５
，０９）、ｍ−プロピルイソシアネート（甑３Ｆ）及び
５滴のトリエチルアミンを室温で約１００−の塩化メチ
レン中で約１２時間攪拌した。反応混合物を次に濃縮し
て油状残留物を残しこれをひつかくと結晶化した。この
固体を次にシクロヘキャンとイソプ田パノールの混合物
から再結晶させそして乾燥廖せた。乾燥すると望む夏−
（（プロピルアミノ）カルボニル）−１１−（（（プロ
ピルア電］）カルボニル）オキシ）シクロプ四パンカル
ｌキ１１ドが白色固体として得られた。融点７６＠〜７
８℃ 実質的に同じ手順を使って次の化合物をつくったＯ 実ｍ例２４　　Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）−
Ｎ−（（（エチルアミノ）カルボニル）オキシ）シクロ
プロパンカルボキサミド　融点１２０〜１２２℃０実１
ｍＭ２５　　　Ｎ　−（（（ｌ−メチルエチル）アミノ
）カルボニル）−Ｎ−（（（（１−メチルエチル）アミ
ノ）カルボニル）オキシ）シクロプロパンカルボキサミ
ド　融点９９ａＮｌＯ１℃。

実施例２６Ｍ−（（ブチルアｔ〕）カルボニル”）−Ｎ
−（（（ブチルアミノ）カルボニル）オキシ）シクロプ
ロパンカルボキサミド、融点４８″〜４９℃。

実施例２７　　　Ｎ　−（（（１，１−ジメチルエチル
）アミン）カルボニル）−Ｎ−（（（Ｄ、１−ジメチル
エチル）アミノ）カルボニル）オキシ）シクａプロパン
力ルポキサセド。

実ＷＡ例２８　　　Ｍ−（（フェニルアミノ）カルボニ
ル）−Ｎ−（（（フェニルアミノ）カルボニル）オキシ
）シクロプロパンカルボキサミド、融点１４０〜１４２
℃。

１１ｊｌ［２９Ｎ−（（シクロヘキシルアミノ）カルボ
ニル）−Ｎ　−（（（シクロヘキシルアミノ）カルボニ
ル）オキシ）シクロプロパンカルボキサミド、融点１２
２＠〜１２４℃。

’Ｊｍ例ａｏ　　Ｎ−（（メチルアミノ）カルボニル）
−Ｎ−（（（メチルアミノ）カルボニル）オキシ）メタ
ンスルファミド （ａ）　　Ｍ−ヒドロキシメタンスルファミドの製造ナ
トリウムメトキシドの溶液を２３９のナトリウムを３０
０　ｄのメタノール中に溶かしてつくった。

この溶液を３００−のメタノール中の６９９のヒドロキ
シルアミン壇酸壇に（冷却しながら）加え、次に濾過し
た。ろ液を約１５℃に冷やし、メタンスルホニルクロラ
イ１°（１９，３ｄ）を１ｂ４８時ｆＭｌ後加え、反応
混合−をろ過し、ろ液を濃縮して残渣を残した。残渣を
ジエチルエーテルで４回抽出し、−緒にしたエーテル抽
出物を濃縮して明るい黄色の粘性の油な残した。白色の
固体がひつかいた後に形成され、これは望むＮ−ヒドロ
キシメタンスルファミドと一致する赤外吸収を有してい
た＠伽＞ｌ！−（（メチルアミノ）カルｌニル’）−Ｎ
−（（（メチルアミノ）カルボニル）オキシ）メタンス
ルファミドＮ−ヒドロキシメタンスルファミド（＆０９
　）、メチルイソシアネー）（９，４ｍ）及び約５滴の
トリエチルアミンを約ｆ３０ｒｒｌのｔｑ化メチレン中
で接触した。反応が進行するに従い白色固体が形成され
、次に回収した。固体をインプロパツールから再結晶さ
せ望むＮ　−（（メチルアミノ）カルボニル）−Ｎ−（
（（メチルアミノ）カルボニル）オキシ）メタンスルフ
ァミドを残した。融点１３１’〜１３２　℃ 本質的に実施例３０と同じ手順に従って次の化合物をつ
くった。

実施例３１　　　Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）
−Ｎ−（（（エチルアミノ）カルボニル）オキシ）メタ
ンスルファミド 式Ｉの化合物の物性は表１に記される。

ＴＮＮ ！＠１♂５８ｇ！３３２　も 実施列３２ 本発明の化ａ物はヘラ細胞（頚の人の癌）の細胞成長を
阻止する効力を示す。この活性は次の手順を使って実証
された。

ヘラ細胞を、１−の生育培地（ｌｌａｇｌｅの最少必須
培地の５％ＨＩ］ＦＯ３を有するもの）中ウェル当り３
０細胞の濃度で２４のウェル微の組織培養プレート中に
植えた。プレート（平板培地）は３６℃で２４時間培負
した後生育培地を除いた。細胞を１−の上記の新たな生
育＠地中にｍ走した量（０〜５０　ｑ／ｍａ！　）の本
発明化合物の一つと共に再懸濁した。Ｏｍｙ／ｍｌの濃
度は対照として役立てる。組織培養プレートを次に３６
℃で８日培養し、その時点で培地を除き細胞を固定して
２０％エタノール中の０．１％クリスタルバイオレット
で染める。ヘラ細胞の集落は肉１１１ｉ！−で数え、処
理ウェルと対照ウェルのコロニー寸法の比較管行う。試
験化合物は対照と比べて５０％又はそれ以上ヘラ細胞コ
ロニーの数を減じる濃度で細胞毒と考えた。本発明の試
験化合物は対照と比べ測定できる量だけコロニーの寸法
を減少させる濃度でヘラ細胞の生育を阻止すると考えた
。この試験の結果は次の表２に記す。

表２ １　　　　　　５０　　　　　　　１２．５２　　　　
　　１’１５　　　　　　１Ｌ５３　　　　　１１５　
　　　　　１２．５４　　　　　　５０　　　　　　　
１２．５５　　　　　　５０　　　　　　　５０６　　
　　　　１１５　　　　　　１Ｌ５７　　　　　　　＆
３　　　　　　　１．６８　　　　　　１．６　　　　
　　　１．６９　　　　　　６．３　　　　　　　６．
３１　ｏ　　　　　　　ｓｏ　　　　　　　　５゜１１
　　　　　　１Ｌ５　　　　　　５０１２　　　　　　
１２．５　　　　　　１２に５１３　　　　　　３．１
　　　　　　　３．１１４　　　　　　３．１　　　　
　　　０．８１５　　　　　　１２．５　　　　　　　
　＆１１６　　　　　　１２．５　　　　　　１２ｈ５
１７　　　　　　５０　　　　　　　１２、．５１８　
　　　　　　＆１　　　　　　　０．８１９　　　　　
　５０　　　　　　　５゜表２（続き） ２ｏ　　　　　　　　ｓｏ　　　　　　　　　ｓ。

２２　　　　　　　１１５　　　　　　　　　λ１２３
　　　　　　　１Ｌ５　　　　　　　　１２．５２４　
　　　　　　３．１　　　　　　　　　＆１２５　　　
　　　　　＆１　　　　　　　　３．１２６　　　　　
　　１１５　　　　　　　　１ｍり２７　　　　　　５
０　　　　　　　　５０２８　　　　　　　５０　　　
　　　　　５０２９　　　　　　　１２．５　　　　　
　　　１Ｌ５３０　　　　　　１Ｌ５　　　　　　　　
　＆１３１　　　　　　　１１　　　　　　　　　ａｌ
ｌ　ヘラ細胞のコロニー数が５０１又扛それ以上（対照
と較べて）減少する濃度０ｌ−）２　ヘラ細胞コロニー
寸法が淘定出来る量だけ（対照と較べて）減少する濃度
（〜／−）実施例３３ 式■の化合物はある種の咄乳類の膿瘍の治療、特にＰ３
８８白血病及び／又／ｒｉ　Ｍ！−１８の治療に有用で
ある。

本化合物順の新生物病活性り次の試験手順を使って実証
した。

（Ａ）実験用マウス（ＯＤＦ、マウス）にＩＪ１１Ｉ！
内に１０６のＰ、、、　１３２８球白血病の細胞を含有
する腹水液を注射した。試験化合物は迩当な投与量で塩
水−ツイーン８０担体中のものとして腹腔内に毎日９日
間投与し、最初の処には腫瘍接触後第１日に行った。対
照マウスは化合物を何も受けなかった。

処置及び未処置（対照）マウスの生存時間を鉋め、結果
は が対照生存時間のパーセントとして表わす（Ｔ１０）。

従って、ｌＯＯより大きい値は対照群と比較して処置群
の中間生存時間が増加したことを示している。

Ｔ２：’ｉＴ 表３に表わしたデーターはＮ　−（（（メチルアミノ）
カルボニル）−Ｎ−（（（メチルアミノ）カルボニルフ
オキシ）アセトアミド（化合物）はＰ、８８白血病にか
かった試験マウスの中間生存時間を増加したことを示し
ている。

この化合物は試験動物の中間生存時間を一つの実験で注
射当り体重キログラム当り５０ミリグラム（５０ｔｙ／
Ｄ　）の投与量で、また別の実験で１２゜５０　、２５
　、及び５０〜４ｇの投与層で増加した。他の点では不
活性の試験で、過剰の死亡又は過剰の体ｆ１損失が一性
日にみられるのは生存モデルに於ける毒性又は絢瘍ｍｌ
止モデルでの偽活性を示すものである。

（Ｂ）９と１２の間の接眼マイクロメータ一単位（（Ｍ
））（およそｌＸ１Ｘ１ｔリメーター）の直径を有する
趨鳴片（Ｍｌ−１人の胸キ七ノグラフト）ｔ−移植し、
その場で無胸腺スイス（Ｎｕ／Ｎｕスイス）マウした。

最初の処置はＩＩＩ瘍移槓後第１日に行った。

験マウスを１１日１に殺してａ瘍寸法を紹めた。

４編径の対照の輪４寸法と比較した変化（移植日の０８
目から殺した日の１１日１にをＭｉ躯全生長は退行のＩ
ＩＩＰ価として使用した。

表４ ｕｘ−１人の胸のキセノグラフ）番こヌ・ｊする活性１
００　　　　０１１０３　　−０．３３５０　　　　　
ｏ３１０３　　−０．１９２５　　　　０ａ１０３　　
　α１ １２．５　　　０３１０３　　７，２５２　　対照　　
　　　　　　　　　　　　ｌ＆あ２ｏｏ　　　　　ｏ５
１０６　　０．４６１ｏｏ　　　　　ｏ６１０６　　０
．６９ｓｏ　　　　　ｏ６１０６　　　＆６゜２５　　
　　　ｏ６１０６　　１９．４６３　　対照　　　　　
　　　　　　　、　　１１．１５２００　　　　００１
０６　　−０．５３Ｚｏｏ　　　　　ｏ６１０６　　−
０．１８ｓｏ　　　　　ｏ　６７ｏ　６　　　αｎ２５
　　　　　ｏ６１０６　　９．９１表４　（続き） ４　　対照　　　　　　　　　　　　　　　６．２９２
ｏｏ　　　　ｏ　ｉｌｏ　３　−０．３２１ｏｏ　　　
　ｏ３１０３　　０．０７５ｏ　　　　０２１０２　　
５．６４ ２５　　　０３１０３　　４．５３ （リ　（ｗｌｋｐ）は注射当り体重ｋｇ当りのミリグラ
ムを表わす。

（ｇ）分数の分子は毒性日まで生存したマウスの数・分
母は最初に処置を始めたマウスの数を示している。個の
投与の過剰の死亡Ｆｉ（はは、７３４％）その投与層で
試験動物に化合物が毒性であることを示す。

（３）処理マウスにつし１てｓｍ日から殺した日までの
肺傷寸法変化、マイナスｌすｔＡ７（沫つ＾°φ〜と不
り。

（４）対■動物についての移植日から殺した日までの嘘
躯厘さの変化 一！！４に示された結果は本発明の化合物が実質的な投
与範囲にわたりＭＸ−ＩＴｈに対して脩れた活性を示す
ことをあられしている。これらの化合物での処置は腫瘍
の成長速度を迦くするだけでなく、ある場合には化合物
Ｆｉ＊ｍｉ法を減少させる。

化合物は哺乳類に非経口的、例えば腹腔内、皮下又は静
脈内注射により投与出来る。内部投与の経路は有効な抗
新生物量の化合物（即ち生育阻止量の化合物）が腫瘍に
接触することを確実にするように避ばれるべきである。

本弄明方法を実施するのに使用される化合物の正確な飢
、即ち望む腫瘍生育阻止効果を与えるに十分な化合物の
量は、使用の化合物、接触又は投与、の型式、呻乳類の
寸法、年令及び種、投与の一路、時間、顛賓、及び関与
する新生物、の様な種々の因子に依存する。個々の場合
に於て投与されるべき量は慣用の範囲発見技術により決
定出来る。

化合物は式Ｉに対応する１又はそれ以上の化合物に、＊
薬上受は入れられる相体、即ち活性化金物に化学的に不
活性で使用条件下に悪い副作用又は毒性を有さない担体
例えば塩水又は発熱質のない水を混合したものからなる
組成物の形式で、内部的又は局所的に投与するのが好ま
しい。

組成物は滅菌した注射可能な懸濁液又は溶液などの液体
形でよい。製薬上受は入れられる相体は表面活性調合剤
及び懸濁剤などの賦形薬を含み得葛。適当な賦形薬は例
えばレミントンズ　ファーマスーテイカルマニュファク
チャリング第１３版、マーク　パブリッシングカンパニ
ー、ペンシルバニア　ニストン（１９６５）などのテ゛
キストに開゛示されている。

出願人　　ザ　ダウ　ケミカル　カンパニー代理人　弁
理土佐々井弥太部 （ほか１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （式中ａｔ、−及びＲ８は各々独立に水素、縦索原子１
   〜４個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル
   、フェニル、炭素原子１〜４個のアルキル基１〜５個で
   置換されたフェニルを表わし、ｘはカルボニル又はスル
   ホニルを表わす）に対応する化合物。 １Ｘ７５１カルボニルである第１項に定義の（ｔｌ物。 ａ　　ｐｌ　、　ｉｔｌ及びＲ３が各々アルキルである
   第２項に定−の化合物。 ４、Ｍ−（（メチルアミノ）カルボニル）　−Ｍ−（（
   （メチルアミノ）−カルボニル）−オキシ）アセトアミ
   ドである第３項の化合物。 ５、式 （式中Ｒ１、ｎＪｌ及びＲ３は各々独立して水嵩、炭素
   原子１〜４個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロア
   ルキル、フェニル、脚素原子１〜４１１のアルキル基１
   〜５個で置換されたフェニルを表わ阻止するに有効な麓
   と製薬上受は入れられる担体とを組合せたものからなる
   ’Ｂａａ白血病又祉ＭＸ−１癌の生育を阻止するに有用
   な組成物。 ａＸがカルボニルである第５項の組成物◎１、　Ｒ１，
   ＲＢ及びＲ３が各★アルキルである亀６項の組成物。 ａ化合物が Ｍ　−（（メチルアミノ）カルボニル）　−Ｍ−（（（
   メチルア之］）カルボニル）オキシ）ア七ドアミドであ
   る第７項の組成物。 ＆　（ａ）　Ｒｔと”５（ＲｔとＲ３は下に定義され・
   る通り）が同じである化合物についてはＲ，−Ｘ−ＩＥ
   ＩＩＯＨ（町は下に定義の通り）の式の化合物の１％ル
   割合ｅ式員、−舅−ｏ−ｏのインシアネーＦの２モル割
   合と反応させ、 伽ンＲ２とＲ３が互いに異なる化合については、まず１
   モル割合の武勇−Ｘ−ＮＨＯＨの化合物をｌそルＩｌｌ
   の式夙−Ｍ−０−０のインシアネートと反応させ、第２
   の段階で１％ル割合の興なる弐Ｒ，−Ｎ−０−Ｏのイン
   シアネートと１１１段階の生成物とを反応させ、これら
   の反応のすべてを不活性の有機１ＩＩＩＩ＆中で、触媒
   量の活性化剤の存在下で約０°〜６０℃の温度で行う反
   応からなる、 〔上式中Ｒ，、Ｒ，及びＲ８は独立して水嵩１低級アル
   キル、シクロアルキル、フェニル又は低験