JPS61191668A - 抗炎症グアニジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は（アリールオキシまたはアリールアミ゛））ア
ルキル置換基により特徴付けられる一連のグアニジン誘
導体に関する。特に本発明は抗炎症薬として有用なグア
ニジン誘導体に関するものである。

〔発明の背景〕

置換グアニジン類は当分野では既知である。スピケット
等に対し登録された米国特許３，１９９゜６７６号は、
一連のアリールアミノおよびアリールオキシアルキルグ
アエノン類を開示している。

これらのグアニジン類では、３個のグアニジン窒素のう
ち１個だけが水素以外の原子によって置換されている。

その他の類似の例はジャーナル・オブ・メディカル・ケ
ミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）９巻２２
頁（１９６６）に見られ、ここでは種々の置換フエキシ
アルキルグアニジン類が抗炎症作用を有するとして報告
された。この文献中におけるベンゼン環上の置換基は低
級アルキルまたはハロゲンである。

〔発明の要約〕

本発明は式。

　１Ｒ２ Ｉ Ｒ３ 〔式中、Ａｒはナフチル、ビフェニル、キノリニル、ま
たは置換キノリニルであり、 Ｘは酸素または−ＮＨ−であり、 Ｙは２〜８であり、 Ｒ３は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルで
あり、 Ｒ，はアルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェ
ニル、チアゾリルであり、 Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置
換フェニル、チアゾリルである〕を有する化合物および
その製薬上許容し得る塩を提供するものである。

好ましい化合物は、Ａｒがナフチル、特にＩ−ナフチル
であり、Ｙが２〜８であり、Ｘが酸素であり、Ｒ３が水
素であり、Ｒ３がＲ３と同一で、かっＲ１およびＲ３が
フェニルおよび所望により置換されていてもよいフェニ
ルより成る群から選ばれる化合物である。特に好ましい
化合物は、Ｒ。

およびＲ３が低級アルキルフェニルおよび低級アルコキ
シフェニルである化合物を含み、とりわけ好ましいのは
Ｒ２およびＲ３が２−メチルフェニルである場合である
。

〔発明の詳細な記載〕

（定　義） 本明細書中での使用において、 「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｍ−ヘプシルまたはｉ−ナフチル等
のように、１〜８個の炭素原子を含む分枝または非分枝
飽和炭化水素鎖を包含する。

「アルコキシ」とは、−ＯＲ基（ここでＲは本明細書中
に定義したようなアルキルである）を意味する。

「シクロアルキル」は、５〜７個の炭素原子を含む飽和
炭素環式環を包含する。

「アルキレン」とは、（ＣＨｚ）ｎ（ここでｎは２〜８
の整数である）を意味する。

「所望による」または「所望により」とは、続いて記載
される事象または情況が起こっても起こらなくてもよい
ことを意味し、また、その記載が当該事象または情況が
起こっている事例と起こっていない事例とを含んでいる
ことを意味する。例えば、「所望により置換されている
フェニル」とは、そのフェニルが置換されていても置換
されていなくてもよいこと、そしてその記載が非置換フ
ェニルおよび置換基が存在するフェニルの両者を含んで
いることを意味する。「所望により引き続きその遊離塩
基を酸付加塩に変換する」とは、記載された方法が本発
明の範囲内にあるためには該変換が実施されてもされな
くてもよいこと、そして本発明は遊離塩基を酸付加塩に
変換する方法と変換しない方法とを包含することを意味
する。

「所望により置換されていてもよいフェニル」は、ハロ
、低級アルキル、低級アルコキシ（ここで、低級は、炭
素原子が４個より少ないものを含む）およびヒドロキシ
より成る群から選ばれる１〜３個の置換基により、前段
落に述べたように置換されていてらいなくてもよい、フ
ェニル基を意味する。

本発明に係るグアニジン類は、鉱酸または有機酸と反応
して製薬上許容し得る酸付加塩を形成し得る塩基性窒素
を含んでいる。

「製薬上許容し得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学
的有効性および性質を保持し、かつ生物学的にまたは他
の点でも不都合でない、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、リン酸等のごとき無機酸、および酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチ
ル酸等のごとき有機酸によって形成される塩をさす。

〔製造方法〕

置換グアニジン類は、当分野でよく知られる幾つかの方
法によって合成することができる。例えば「メトーデン
・デア・オルガニッシエ・ヘミ−（ホーベン・ヴアイル
）」ｍｖｍ巻、１８０〜１８８頁にグアニジン類の製造
方法が記載されている。

示されている反応はあらゆるグアニジンに共通するもの
であるが、反応式１〜７において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ
Ｂは式ｌのグアニジンを生成する任意の置換基であって
よい。

グアニジン類は、−級アミンをシアノアミンと反応させ
ることにより合成できる。アミンおよびシアノアミン出
発物質に存在する置換基に応じて特定のグアニジンが生
成される（反応式ｌ）。はぼ等モル量の出発物質を、約
り０℃〜約２５０’Ｃ１好ましくは約１７０℃で、−緒
に加熱する。所望により、エタノールまたはジメチルホ
ルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）のような極性有機溶媒を使
用する。

Ｒ’ＮＨｔ＋Ｒ’Ｒ”ＮＣＮ→Ｒ’ＮＨＮＲ’Ｒ＠Ｉ Ｈ （反応式Ｉ） シアノアミン出発物質は、適当な置換アミンおよび等モ
ル量のシアン化臭素の混合物を、ベンゼンのような不活
性有機溶媒の存在下で加熱することにより簡便に合成で
きる（反応式２）。

Ｒ’Ｒ’ＮＨ＋Ｎ　ａ　ＣＢｒ　→Ｒ５Ｒ”ＮＣＥｉＮ
（反応式２） 反応体は約５０°〜還流温度で１〜２４時間加熱する。

グアニジン類は、アミンおよび適当に置換された尿素ま
たはより好ましくは適当に置換されたチオ尿素のいずれ
かを、共に反応させることによって合成できる（反応式
３）。メタノールまたはエタノールのような極性有機溶
媒に溶解した各反応体の等モル量混合物を加熱する。反
応は約５０″〜還流温度の範囲、好ましくは還流温度で
進行する。この反応を６〜４８時間続ける。Ｒ，Ｂ、ワ
グナ−およびＨ，Ｄ、ズークによるシンセティック・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｓ　ｙｎｔｈｅｔ　ｉｃＯ
ｒｇｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｅｒｙ　）６４５〜６５２頁
および８２７〜８３１頁には、尿素およびチオ尿素出発
物質を合成する方法が記載されている： （反応式３） ％式％ グアニジン類は、−級アミンおよび適当に置換されたア
ルキルイソ尿素または適当に置換されたアルキルイソチ
オ尿素のいずれかを反応させることにより合成できる（
反応式４）。等モル量の反応体を約り０℃〜約１５０℃
、好ましくは約１００℃で一緒に加熱する。反応は所望
によりメタノール、エタノールまたはＤＭＦのような極
性溶媒中で実施してよい： ＮＲ’ （反応式４） 〔式中、Ｘ＝０またはＳであり、Ｒ７＝アルキルである
〕。

アルキルイソ尿素およびイソチオ尿素出発物質は標準的
方法によって製造できる。例えば、これ゛らはチオ尿素
と例えばヨウ化メチルとのアルキル化反応によって、ま
たはクロロイミン化合物Ｒ８Ｎ　＝　Ｃ（Ｃｌ　）　　
Ｎ　ＨＲｓおよびアルコールもしくはメルカプタンの反
応（反応式５）によって製造することができる： Ｒ’Ｎ＝Ｃ（Ｃ１）−ＮＨＲ’＋Ｒ’ＸＨ→Ｒ’Ｎ＝Ｃ
−ＮＨＲ”＋ＨＣ１ 曾 ＸＲ’ （反応式５） 〔式中、Ｘ＝ＯまたはＳであり、Ｒ？＝アルキルである
〕。

グアニジン類は、アミンおよび置換カルボッイミドを反
応させることにより合成できる（反応式６）。等モル量
の反応体を５０°Ｃ〜１５０℃、好ましくは約１００℃
の温度で約１／２〜１２時間、共に加熱する。この反応
は所望によりテトラヒドロフランまたはＤＭＦのような
不活性有機溶媒中で良好に進行する。

ＮＲ’ （反応式６） カルボジイミド出発物質は、例えば尿素をトルエンスル
ホン酸クロリドのような脱水剤およびピリジンで処理す
ることにより（反応式７）　、Ｒ’ＨＮ−Ｃ−ＮＨＲ’
→ Ｒ’Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ’　＋Ｈ２０ （反応式７）、 または、例えば酸化水銀を用いたチオ尿素の酸化により
、簡便に合成できる。

遊離塩基の形の式ｌの化合物は、化学量論上過剰の適当
な有機または無機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸・、リン
ゴ酸等による処理によって酸付加塩に変換することがで
きる。典型的には、遊離塩基、エタノールまたはメタノ
ールのような極性有機溶媒に溶解し、ここに酸を加える
。温度は約Ｏ℃〜１００°Ｃに維持する。得られる酸付
加塩は自然に沈殿し、またはより極性の低い溶媒を用い
て溶液から取り出すことができる。

式ｌの化合物の酸付加塩は、典型的には水性溶媒の存在
下に、約０６Ｃ−１００℃の温度で、炭酸・カリウムま
たは水酸化ナトリウムのような適当な塩基の化学量論的
過剰量を用いて処理することにより、分解して対応する
遊離塩基にすることができる。遊離塩基形は、有機溶媒
による抽出とし１つたような常法により単離する。

式ｌの化合物の塩は、その塩の溶解度の差、その酸の揮
発性または酸度の差を利用して、または適当に負荷させ
たイオン交換樹脂で処理することにより、相互変換でき
る。例えばこの相互変換は、式ｌの化合物の塩を、出発
物質の塩の酸成分より低いｐＫａを有する酸の化学量論
的小過料量と反応させることによって実施する。この変
換は、約０℃およびその方法の媒質として使用する溶媒
の沸点の間の温度で実施する。

式ｌの化合物は、標準的な研究用試験で炎症を阻止する
ことが見出された。即ち、式ｌの化合物の抗炎症活性は
、標準的なインビトロの研究用試験、例えば本化合物の
、酵素ホスホリパーゼおよびリポオキシゲナーゼ阻害能
、または白血球の走化性の阻害能、または超酸化物産生
の阻害能により、立証することができる。さらに式１の
化合物の抗炎症活性は、標準的なインビボの研究用試験
例えば本化合物の、ラットにおけるカラギーナン誘発性
胸膜炎症の阻止止能、またはラットにおけるアジュバン
ト関節炎の阻止能、またはクロトン油、オキサシロンら
しくはアラキドン酸で誘発されるラットもしくはマウス
の局所炎症の阻止能によって、立証することができる。

したがって式ｌの化合物もしくは塩またはそれらを含有
する医薬組成物は、哺乳類の炎症を阻止、予防または制
御に使用することができる。さらに、式ｌの化合物は抗
乾癖薬として有効であることがわかった。

式ｌの化合物の抗乾癖活性は、ヒトの乾癖を阻止する本
化合物の能力によって立証できる。当業者にとっては、
抗炎症または抗乾癖活性を証明するために他の試験を採
用することら可能であることが当然理解できる。

本明細書に記載の活性化合物および塩の投与は、炎症を
制御する薬物に対し容認される投与方式のいずれかを経
由するものであってよい。これらの方法は、経口、非経
口および他の面では全身的または局所的方法を含む。

使用する本組成物は意図される投与方式によって、固体
、半固体または液体の投与形、例えば錠剤、平削、火剤
、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液であってよく、好ま
しくは正確な用量を含む１回投与に好適な単位投薬形態
とする。本組成物は、常套の製薬用担体または賦形剤お
よび式１の活性化合物またはその製薬上許容し得る塩を
含存し、さらに他の医薬、製薬用物質、担体、補薬等を
含有してよい。

固体の組成物のためには、例えば製薬用のマンニトール
、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン
ナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、シュク
ロース、炭酸マグネシウム等を含む常套の非毒性固体担
体を使用することができる。上に定義した活性化合物は
、例えばポリアルキレングリコール類、例えばプロピレ
ングリコールを担体として用いて平削に製剤化すること
ができる。薬学的に投与可能な液体組成物は、例えば、
水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エ
タノール等のごとき担体への、上に定義した活性化合物
および所望により製薬用補薬の溶解、分散等によって製
造し、これにより溶液または懸濁液を生成することがで
きる。所望ならば、投与すべき医薬組成物は、湿潤剤ま
たは乳化剤、ｐＨ緩衝剤等のごとき少量の非毒性添加物
質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート
、トリメタノールアミンナトリウムアセタート、トリエ
タノールアミンオレアート等をさらに含有゛していても
よい。このような剤型を製造する実際の方法は当業者に
は既知、または明白であるが、例えばレミントンズ・フ
ァーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅａ＋ｉｎｇ
ｔｏｎ’　ｓ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ
ｅｎｃｅｓ　）　（マツグ・パブリッシング・カンパニ
ー、イーストン、ペンシルバニア）　第１５版、（１９
７５）を参照されたい。いずれにせよ、投与する組成物
または製剤は、処置すべき対象の症状を緩解するに有効
な量の活性化合物は含有する。

式１の化合物については、処置すべき疾病の性質に応じ
て、経口または局所投与のいずれかが好ましい。

経口投与のためには、例えば製薬用のマンニトール、乳
糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナノ
リウム、タルク、セルロース、グルコース、シュクロー
ス、炭酸マグネシウム等の通常用いられる賦形剤のうち
いずれかを組み合わせることにより、製薬上許容し得る
非毒性組成物を生成する。このような組成物は、溶液、
懸濁液、錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤等
の剤型をとる。このような組成物は、活性成分を１％〜
９５％、好ましくは２５％〜７０％含有することができ
る。

局所投与のためには、これらの組成物は、この種の化合
物の有効量を製薬上許容し得る非毒性担体と混合して含
有する。組成物の適切な範囲は、活性成分０．１％〜１
０％、および残量としての担体、好ましくは活性成分１
〜２％である。局所投与に好適な医薬組成物中の活性成
分の農産は、処置される病態および対象と共に、使用す
る化合物の個有の活性に応じて変化する。これらの化合
物の局所投与に好適な担体または薬物媒質は、クリーム
、軟膏、ローション、乳液、溶液等を含む。

例えば、本発明化合物の局所投与に好適な軟膏は、セチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコ
ール等のような１６〜２４個の炭素原子を有する飽和脂
肪アルコール！５〜４５％、ならびにプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコー
ル、およびこれらの混合物のようなグリコール溶媒４５
〜８５重量％を含有する。軟膏は、さらにポリエチレン
グリコール、！、２．６−ヘキサンドリオール、ソルビ
トール、グリセロール等のような可塑剤１０〜１５重量
％、例えばステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸のご
とき１６〜２４個の炭素原子を何する飽和脂肪酸、例え
ばオレアミド、パルミチン酸、ステアラミド、ベヘナミ
ドのごとき脂肪酸アミド、およびソルビトールモノステ
アラート、ポリエチレングリコールモノステアラート、
ポリプロバレングリコールまたはオレイン酸およびパル
ミチン酸のごときその他の脂肪酸の対応するモノエステ
ルのような、１６〜２４個の炭素原子を存する脂肪酸の
エステルのような結合剤０〜１５重量％、ならびにジメ
チルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドのごとき
浸透剤０〜２０重量％を含有することができる。

投与する活性化合物の量は、熱論、処置される対象、疾
病の重篤度、投与方式および処方する医師の判断に応じ
て変わる。しかしながら、有効用量は１〜１００　ｍｇ
／　ｋｇ／日の範囲、好ましくは約２５　ｍｇ／　ｋｇ
／日である。これによれば平均的な７０ｋｇの人間に対
しては７０ｍｇ〜７　ｇ／日、または好ましくは約　１
．５ｇ／日の量となる。

本発明に係る組成物は、哺乳類への使用に適合する他の
局所用組成物と同様の任意の好都合な方法で投与用に調
製することができる。これらの組成物は、広範な種類の
製薬用担体または媒質のいずれかの助けを借りて、常法
により、用に供することができる。

式ｌの組成物は、当分野で知られる適当な製薬用媒質と
配合して特に有効な局所用組成物とすることができる。

グアニジン化合物の有効量は、製剤化した総組酸物の約
０．００１％ｗ／ｗ〜約ｌＯ％Ｗ／Ｗである。製剤化し
た組成物の残りは約９０％ｗ／ｗ〜約９９．９９９％ｗ
／ｗの適当な賦形剤であって、これは、局所用の有効な
医薬製剤を生成するための製薬上許容し得る溶媒および
その他の製薬上許容し得る添加物を含んでいてよい。

製薬上許容し得る溶媒とは、使用条件の下で実質上非毒
性かつ非刺激性であって、散剤、クリーム、軟膏、ロー
ション、ゲル、発泡剤、エアロゾル、溶液等のような標
準的な医薬製剤に容易に製剤化できるものである。特に
好適な溶媒は、水、エタノール、アセトン、グリセリン
、炭酸プロピレン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳｅ）
）、および１．２−プロピレンジオール、即ち、プロピ
レンジグリコール、１．３−プロピレンジオール、１０
０〜１０，０００の分子量を有するポリエチレングリコ
ール、ジプロピレングリコール等のようなグリコール類
、ならびに上記溶媒の相互混合物を包含する。

局所用クリームは、水中油型または油中水型の半固型乳
液として製造できる。クリームを基剤とする製剤の定義
を行なうと、これは、一方の液体（例えば詣質または油
）を、本明細書に記載のグアニジン化合物の最初の溶媒
として使用できる他方の物質（例えばグリコール−水溶
媒相）中、に小滴として分散させた二相系の乳液である
。クリーム製剤は、脂肪アルコール類、界面活性剤、鉱
油またはワセリン、および抗酸化剤、防腐剤または共存
可能な補薬のようなその他の代表的な製薬用補薬を含有
させることができる。典型的なりリームを基剤とする製
剤は以下のとおりである：水／グリコール混合物　　　
　　５０〜９９重量部（１５％またはそれ以上のグリコ
ール）脂肪アルコール　　　　　　　　１〜２０重量部
非イオン性界面活性剤　　　　　Ｏ〜１０〃鉱油　　　
　　　　　　　　　　　θ〜１０〃典型的な製薬用補薬
　　　　　　０〜５　〃活性成分　　　　　　　　　０
．００１〜１０〃脂肪アルコール、非イオン性界面活性
剤、およびその他の補薬は、プールセンに対する米国３
゜９３４’、０１３号に記載されており、これを引用し
て記載に代える。

式ｌの化合物は、局所用軟膏としても製剤化できる。標
準的な軟膏は、鉱油、白色ワセリン、グリコールのよう
な適当な溶媒を含有することのできる半固型の無水組成
物であって、炭酸プロピレンおよび、界面活性剤、例え
ばスパンおよびトウイーン、または羊毛脂（ラノリン）
、ならびに抗酸化剤のごとき安定剤といったような、そ
の他の製薬上適当な添加剤、ならびに前述のような他の
補薬を含有することができる。以下は典型的な標準的軟
膏基剤の一例である： 白色ワセリン　　　　　　　　　４０〜９４重量部鉱油
　　　　　　　　　　　　　　５〜２０〃グリコール溶
媒　　　　　　　　　１〜１５／／界面活性剤　　　　
　　　　　　０〜ＩＯ〃安定剤　　　　　　　　　　　
　０〜１０〃活性成分　　　　　　　　　０．００１〜
１０．０〃炭酸プロピレンを用いる、軟膏を基剤とする
その他の適当な製剤は、「炭酸プロピレン軟膏媒質」と
題されたジャストリ等による米国特許４．Ｏ１２，６１
５号（１９７７年４月１２日登録）および「脂肪アルコ
ール−炭酸プロピレン−グリコール溶媒クリーム媒質」
と題されたチャン等による米国特許３，９２４，００４
号（１９７５年１２月２日登録）に記載がある。これら
の出願は適切な限り引用して記載に代える。以下は、炭
酸プロピレンを含有する典型的な軟膏を基剤とする製剤
である活性成分　　　　　　　　ｏ、ｏｏｔ〜１０．θ
重屯部炭酸プロピレン　　　　　　　ｌ〜１０〃溶媒　
　　　　　　　　　　　１〜１０〃界面活性剤　　　　
　　　　　０〜ｌＯ〃白色ワセリン　　　　　　　　７
０〜９７〃適当な溶媒、界面活性剤、安定剤等は米国特
許３．９３４，０１３号に記載されており、これは参照
のためにここに付記するものである。

適当な局所用の無水で水洗可能な軟膏型の基剤は、カッ
プおよびニーマンに対する米国特許第３゜５９２．９３
０号に記載されており、この特許は参照のためにここに
付記する。このような基剤を利用した本発明に係る代表
的組成物は以下のとおりである： グリコール溶媒　　　　　　　　４０〜３５重量部脂肪
アルコール　　　　　　　　１５〜４５〃適切な可塑剤
　　　　　　　　　０〜１５〃適切な結合剤　　　　　
　　　　０〜１５〃浸透剤　　　　　　　　　　　　０
〜２０〃活性成分　　　　　　　　　０．００１−１０
．０〃本発明の別の態様は、式ｌの化合物を含有する組
成物を局所投与することによる哺乳類の乾癖状態の軽減
方法である。一般に哺乳類、特にヒトの場合の乾癖に対
する作用の呈示は、炎症部位に本発明のグアニジン含有
組成物の治療有効量、即ち表皮細胞の増殖を低減させる
（抗乾癖作用）量を接触させることによって対抗される
。好ましくはこのグアニジン化合物を、まず前述のごと
く製剤化して適当な医薬製剤を製造し、次にこれを罹患
部位に接触させる。グアニジン化合物の有効量は個々の
状態および処置を受ける哺乳類に依存し、この医薬組成
物の０．００１〜１０重量％の間で変動し、好ましくは
製剤の０．０１〜１重量％の間になる。製剤中にこのレ
ベルを使用すれば、治療上有効でかつ副作用を起こさな
い量、即ち抗乾癖反応を達成するには充分であるが受容
対象に不都合な作用を及ぼすには不充分な量が、罹患部
位に適用される。

［実施例コ 製造例１１−アミノ−６−（７−クロロ−４−キノリニ
ル）ヘキサン ヘキサン−１，６−ジアミン１７．１８および４゜７−
ジクロロキノリン４．３ｇを混合し、４時間１５０℃に
加熱した。反応物を冷却し、次に水および塩化メチレン
を加える。有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させると、融点１３３〜１３４°を有するｌ
−アミノ−６−（７−クロロ−４−キノリニル）ヘキサ
ンが得られた。

出発物質を適当に置換することにより、同じ一般合成方
法で製造できる他の化合物には、以下のものがある： ｌ−アミノ−６（４−キノリニル）ヘキサン、ｌ−アミ
ノ−２（４−キノリニル）エタン、ｌ−アミノ−４（４
−キノリニル）ブタン、ｌ−アミノ−８（４−キノリニ
ル）オクタン。

製造例２　　１−アミノ−８−（ｌ−ナフチルオキシ）
オクタン ２（Ａ）　　１−クロロ−８−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）オクタンの製造 ｐ−トルエンスルホン酸りロリＦ２０．５ｇを、８−ク
ロロ−１−才クタノール１７．７ｇおよびピリジン５０
ｍ１の混合物にθ°で添加した。１時間後、この溶液を
水に加え、混合物をエーテルで抽出した。このエーテル
溶液を希塩酸で洗浄し、硫酸マグネノウムで乾燥し、蒸
発させて標記化合物を油状物として得た。

適当なω−クロロアルカノールを使用する同様の方法に
より、以下の化合物を製造した。

１−クロロ−２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキノ）エ
タン、 ｌ−クロロ−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プ
ロパン、 １−クロロ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブ
タン、 １−”ロロ−５−（ｐ−）−ルエンスルホニルオキシ）
ペンタン、 １−クロロ−６−（ｐ　−トルエンスルホニルオキシ）
ヘキサン、 １−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）へ
ブタン。

２（Ｂ）　　１−クロロ−８−（ｌ−ナフチルオキシ）
オクタン １−ナフトール（１２，９ｇ）、炭酸カリウム（２３、
５ｇ）、ｌ−クロロ−８−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）オクタン（２３，５ｇ）およびジメチルホルムア
ミド（２００ｍｌ）の混合物を５５°で２１７２日間撹
拌した。次いでこの溶液を冷却し、水に加え、エーテル
で抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、残留物をシリ
カゲル（７５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、３；ｌ
のヘキサン：塩化メチレンで溶出すると、標記化合物が
油状物として得られた。

異なるｌ−クロロ−ω−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）アルカンに置き換える外は段落ＡおよびＢの方法を
用い、同様にして対応する１−クロロ−ω−（ｌ−ナフ
チルオキシ）アルカンを得る。

２（Ｃ）　　１−アミノ−８−（１−ナフチルオキシ）
オクタン ｌ−クロロ−８−（ｌ−ナフチルオキシ）オクタン９．
５ｇおよびフタルイミドカリウム，４ｇをＤＭＦ５０ｍ
ｌに溶かし、得られた溶液を３時間１４０°に加熱した
。次いで反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残留物をアセ
トン／ヘキサンから結晶化して中間体Ｎ−［８−（１−
ナフチルオキシ）オクチルコツタルイミドを得た。ｍｐ
、　６３〜６４°。

上で製造したＮ−［８−（１−ナフチルオキシ）オクチ
ルコツタルイミドＩＯ，ｏｇおよびエタノール２００ｍ
１およびヒドラジン水化物３．２ｍｌの溶液を１８時間
還流した。この溶液を蒸発させて約１００ｍ１とし、水
２００ｍ１で希釈し、次いで水酸化カリウム水溶液で塩
基性とし、ヘキサンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥
し、蒸発させて標記化合物を油状物として得１．これを
塩酸塩に変換した。ｍｐ、９０．５〜９２°。

■−クロロー８２−（１）−）ルエンスルポニルオキシ
）オクタンの代わりに適当なｌ−クロロ−ω−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）アルカンを使用する外は上の
（Ｂ）および（Ｃ）の方法を用いて、同様にして以下の
化合物を製造した： ｌ−アミノー４−（１−ナフチルオキシ）ブタン、ｍｐ
、９９〜１０２°（マレイン酸塩）、ｌ−アミノ−５−
（ｌ−ナフチルオキシ）ペンタン、ｍｐ、１６９〜１７
２°（ヘミマレイン酸塩）、ｌ−アミノ−６−（ｌ−ナ
フチルオキシ）ヘキサン、ｍｌ）、　　ｌ　Ｉ　２〜１
１４°（ヘミマレイン酸塩）。

同様に、■−クロロー８−（ｐ−）ルエンスルホニルオ
キシ）オクタンの代わりに１−クロロ−２−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）エタンを使用する外は上の（Ｂ
）および（Ｃ）の方法を用いて、以下の化合物を製造す
る： ｌ−アミノ−２−（１−ナフチルオキシ）エタン。

製造例３　　　ｉ−アミノ−８−（２−ナフチルオキシ
）オクタン ３（Ａ）　　１−（２−ナフチルオキシ）−８−クロロ
オクタン ２−ナフトール１７．５ｇ、１−クロロ−８−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）オクタン３２．０ｇ。

無水炭酸カリウム３２．０ｇおよびＤＭＦ　２００ｍｌ
の混合物を６０°で４時間撹拌した。次に水およびエー
テルを加え、エーテル溶液を分離し、水および希水酸化
カリウム水で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させた。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３：２のヘ
キサンコシクロ°ロメタンで溶出すると、標記化合物が
固体として得られた。

ｍｐ、３５°。

３（Ｂ）　　１−アミノ−８−（２−ナフチルオキシ）
オクタン ｌ−クロロ−８−（２−ナフチルオキシ）オクタン（４
，７５ｇ）およびフタルイミドカリウム（４，２ｇ）を
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中で４時間１２０ａ
に加熱した。次にこの溶液を冷却し、水に添加し、塩化
メチレンで抽出した。抽出液を次いで乾燥し、蒸発させ
るとＮ−［８−（２−ナフチルオキシ）オクチルコツタ
ルイミドがゴム状物質として得られた。この物質を、８
５％水性ヒ６ドラジン水化物（３ｍｌ）を歯打するエタ
ノール（１５０ｍｌ）中で１６時間還流した。溶液を冷
却し、水（４５０ｍｌ）および１０％水酸化カリウム水
（５０ｍｌ）を加えた。得られた溶液をヘキサンモ抽出
し、抽出液を乾燥し、蒸発させると標記化合物が油状物
として得られた（塩酸塩ｍｐ、１６９〜１７０°）。

同様に、１−クロロ−８−（ｐ−トルエンスルボニルオ
キシ）オクタンの代わりに適当なｌ−グロローω−（ｐ
　−トルエンスルホニルオキシ）アルカンを使用する外
は上の（Ａ）および（Ｂ）の方法を用いて以下の化合物
を製造する： ｌ−アミノ−２−（２−ナフチルオキシ）エタン、ｌ−
アミノ−４−（２−ナフチルオキシ）ブタニ／、■−ア
アミ−７−（２−ナフチルオキシ）へブタン。

製造例４　　ｌ−アミノ−６−（２−ビフェニルオキシ
）ヘキサン ４（Ａ）　　１−（２−ビフェニルオキシ）−６−りロ
ロヘキサン ｌ−クロロ−６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ヘ
キサン（１００ｇ）、２−ヒドロキシビフェニル（５９
ｇ）および炭酸カリウム（６０ｇ）をジメチルホルムア
ミド中で撹拌しつつ１６時間７０°に加熱した。溶液を
冷却し、水に添加し、次にエーテルで抽出した。抽出液
を水洗し、乾燥し、蒸発させ、残留物を９９＝１のヘキ
サン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１８００ｇ）
クロマトグラフィーに付して、標記化合物を油状物とし
て得た。

４（Ｂ）Ｎ−［６−（２−ビフェニルオキシ）ヘキシル
］フタルイミド ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に入れた！−（２
−ビフェニルオキシ）−６−クロロヘキサン（８，０ｇ
）およびフタルイミドカリウム（５，６ｇ）の溶液を還
流温度で３時間加熱した。溶液を冷却して水に注ぎ、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発さ
せてＮ−［６−（ビフェニルオキシ）ヘキシル］フタル
イミドを得た。

同様に、■−シクロロー６−トルニンスルホニルオキシ
ヘキサン代わりに適当なりロロｐ−トルエンスルポニル
オキンアルカンを使用する外は上の（Ａ）および（Ｂ）
の方法を用いて以下の化合物を製造した： Ｎ−［４−（２−ビフェニルオキシ）−ブチル］フタル
イミド、および Ｎ−［８−（２−ビフェニルオキシ）−オクチルコツタ
ルイミド。

４（Ｃ）　　ｌ−アミツー−６−（ビフェニルオキシ）
ヘキサン Ｎ−［６−（２−ビフェニルオキシ）ヘキシル］フタル
イミド（１５，１８）、エタノール（４００ｍ１）およ
びヒドラジン水化物（３０ｍｌ）の混合物を４時間加熱
還流し、室温まで冷却し、濾過し、蒸発乾固する。残っ
た物質をジクロロメタン（５００ｍｌ）と共に攪拌し、
濾過し、蒸発させて１−アミノ−６−（２−ビフェニル
オキシ）を油状物として取得し、これを実施例１ｖの方
法に従って塩酸塩（ｍ、ｐ、　８６〜８８℃）に変換し
た。

適当なＮ−（２−ビフェニルオキシ）アルキル］フタル
イミドに置き換える外はこの製造例の上記段落４（Ｂ）
に記載の方法に従って以下の化合物を製造し、製薬上許
容し得る塩に変換した：ｌ−アアミへ４−（２−ビフェ
ニルオキシ）−ブタン、塩酸塩としてｍｐ、１６２〜１
６４℃、および ■−アミノー８−（２−ビフェニルオキシ）−オクタン
、塩酸塩としてｍｐ、１３６℃。

２−ヒドロキシビフェニルの代わりに３−ヒドロキンビ
フェニルまたは４−ヒドロキシビフェニルを、そして適
当な１−クロロ−ω−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ
）アルカンを使用する外は上の４（Ａ）、４（Ｂ）およ
び４（Ｃ）の方法を用いて、同様に以下の化合物を製造
した： ｌ−アミノ−６−（３−ビフェニルオキシ）ヘキサン（
塩酸塩）、ｍｐ、１２０〜１２２°、１−アミノ−４−
（４−ビフェニルオキシ）ブタン（塩酸塩）、ｍｐ、　
２０２〜２０５°、１−アミノ−５−（４−ビフェニル
オキシ）ペンタン（塩酸塩）、ｍｐ、　２４４〜２４６
°、ｌ−アミノ−６−（４−ビフェニルオキシ）ヘキサ
ン（塩酸塩）、ｍｌ）、２０１〜２０２°、■−アアミ
−７−（４〜ビフエニルオキシ）へブタン（塩酸塩）、
ｍｐ、　２２８〜２３０°、およびｌ−アミノ−８−（
４−ビフェニルオキシ）オクタン（塩酸塩）、ｍｐ、１
７９〜１８２°。

製造例５　ジフェニルカルボジイミド １．３−ジフェニルチオ尿素（２２，８ｇ）、トリフェ
ニルホスフィン（１０，１８）、トリエチルアミン（１
０，１８）および四塩化炭素（２１，６ｇ）を、塩化メ
ヂレン（３００ｍｌ）中で４時間還流した。溶媒を減圧
下に除去した。残留物をヘキサン（３００ｍｌ）と共に
振とうした。ヘキサン溶液を蒸発させ、残留物を蒸留し
て標記化合物をｂｐｚｓ〜１２０°１０．３ｍｍの油状
物として得た。同様に、■。

３−ジフェニルチオ尿素の代わりに他の１，３−ジ置換
チオ尿素を使用する外はこの方法を用いて他のカルボジ
イミドを製造することができる。

製造例６　１．３−（２−メチルフェニル）−Ｓ−メチ
ルイソチオ尿素 １．３−ジ−（２−メチルフェニル）チオ尿素（６ｏ　
、　ｏ　ｇ＞およびヨウ化メチル（３６，５ｇ）をエタ
ノール（１２００ｍ１）中で３時間還流した。溶液を冷
却し、約６００ｍ１のエタノールを減圧で除いた。

まず水（５０ｍｌ）、次に飽和重炭酸ナトリウム水を、
ｐＨ７〜８となるまでこのエタノール溶液に添加した。

次いで溶液に水（１０００ｍ１）を加え、固体を濾取し
、水洗後減圧乾燥して、標記化合物を得た。

同様にして、１．３−ジ（２−メチルフェニル）チオ尿
素の代わりに他の１．３−ジ置換チオ尿素を使用する外
はこの方法を用いて、他の１．３−ジ置換Ｓ−メチルイ
ソチオ尿素が製造できる。

例えば、製造例６の方法を用いて以下のものを製造する
： １．３−ジ（３−メチルフェニル）−Ｓ−メチルイソチ
オ尿素、 １．３−ジ（４−メチルフェニル）−Ｓ−メチルイソチ
オ尿素、 １．３−ジフェニル−８−メチルイソチオ尿素、および １．３−ジ（２−エチルフェニル）−８−メチルイソチ
オ尿素。

実施例１１，２−ジシクロヘキシル−３−［８−（１〜
ナフヂルオキシ）オクチル］グアニジンｌ−アミノ−８
−（ｌ−ナフチルオキシ）オクタン７００ミリグラム（
ｍｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド５０５ｍ
ｇを良く混合し、１時間１２０℃に加熱した。粗生成物
を、２−プロパツール２５部：水１部；酢酸１部の移動
相で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り分離し、１．２−ジシクロヘキシル〜３−［８−（ｉ
ナフチルオキシ）オクチルグアニジンをゴム状物質とし
て得た。

実施例２１．２−ジフェニル−３（８−（２−ナフチル
オキシ）オクチル）グアニジンＩ−アミノ−８−（２−
ナフチルオキシ）オクタン４．０ｇおよび１．３−ジフ
ェニル−８−メチルイソチオ尿素３．６ｇを窒素雰囲気
下で３時間１１０℃に加熱した。粗生成物を、塩化メチ
レン：メタノール：水酸化アンモニウム＝１００：　　
１２：１．２を移動相とするシリカゲルカラムにより、
反応混合物からクロマトグラフィー的に分離し、これに
よって１．２−ジフェニル−３−［８−（２−ナフチル
オキシ）オクチルグアニジンを単離し、これを実施例Ｉ
Ｖの方法を用いて塩酸塩（ｍｐ、　１２４〜１２６°）
に変換した。

同様の方法により、適当なアミンおよびイソチオ尿素を
使用して以下の化合物を製造した：１．２−ジフェニル
〜３−［６−（７−クロロ−４−キノリニルアミノ）ヘ
キシル］グアニジン三塩酸塩、ｍｐ、９９°、 １．２−ジシクロヘキシル−３−［６−（７−クロロ−
４−キノリニルアミノ）ヘキシル］グアニジン、ｍｐ、
１２２−１２４°、 １．２．３−トリフェニル−３−［８−（１−ナフチル
オキシ）オクチル］グアニジンマレイン酸、ｍｐ。

４３〜４５°、 １．２−ジ−（２−メチルフェニル）−３−［８−（ｌ
−ナフチルオキシ）オクチル］グアニジン塩酸塩、ｍｐ
、１２４〜１２６°、 １．２−ジ〜（２−メトキシフェニル）−３−［８−（
１−ナフチルオキシ）オクチルグアニジン、ｍｐ、９０
〜９２°、 １．２−ジフェニル−３−［２−（２−ナフチルオキシ
）エチル］グアニジン、ｍｐ、　１３８〜９°、１．２
−ジシクロヘキシル−３−［２−（２−ナフチルオキシ
）エチル］グアニジンニリン酸塩、ｍｐ。

９６〜９８°、 １．２−ジ−４−（エトキシフェニル）−３−［２−（
２−ナフチルオキシ）エチル］グアニジンニ塩酸塩、ｍ
ｐ、　１７７〜１８０°、 １−シクロヘキシル−２−（２−チアゾリル）−３［２
−（２−ナフチルオキシ）エチルコグアニジン、ｍｐ、
１２９〜１３ピ、 １．２−ジ−（４−メチルフェニル）−３−［２−（２
−ナフチルオキシ）エチル］グアニジン、ｍｐ、１１８
〜１２０°、 １．２−ジフェニル−３−エチル−３−［２−（２−ナ
フチルオキシ）エチル］グアニジン、ｍｐ、　１０９〜
１１０°　、 １．２−ジフェニル−３−［２−（４−フェニルフェノ
キシ）エチル］グアニジン塩酸塩、ｍｐ、　１８５〜１
８８°、および １．２−ジフェニル−，３−［２−（４−フェニルフェ
ノキシ）エチル］グアニジン、ｍｐ、１００〜ＩＯ２°
。

同様に、適当なアミンおよびイソチオ尿素を用いる外は
上記実施例２の方法を用いて以下のものが得られる： １．２−ジ−（３−メチルフェニル）−３−［８−（ｌ
−ナフチルオキシ）オクチルコグアニジン、１．２−ジ
−（４−メチルフェニル）−３−［８−（ｌ−ナフチル
オキシ）オクチル］グアニジン、１．２−ジ−（２−エ
チルフェニル）−３−［８−（ｌ−ナフチルオキシ）オ
クチル」グアニジン、！、２−ジ−（２−メチルフェニ
ル）−３−［７−（Ｉ−ナフチルオキシ）へブチル］グ
アニジン、１．２−ジ−（２−メチルフェニル）−３−
［６−（ｌ−ナフチルオキシ）ヘキシル］グアニジン、
および １．２−ジ−（２−メチルフェニル）−１［８−（２−
ナフチルオキシ）オクチル］グアニジン。

実施例３　　１，３−ジフェニル−１−［８−（１−ナ
フチルオキシ）オクチル］グアニジンＡ、１−（１−ナ
フチルオキシ）−８−（フェニルアミノ）オクタンの製
造 ■−クロロー８−（１−ナフチルオキシ）オクタン７゜
Ｏｇをアニリン１００ｍ１中で１時間還流した。

次いで過剰のアニリンを減圧で除き、残留物を塩化メチ
レンおよび希水酸化カリウム水の間に分配した。有機溶
液を乾燥し、蒸発させ、残留物を塩化メチレンで溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーに付すと、標記化合物
が油状物として生成した。

Ｂ、１−（１−ナフチルオキシ）−８−（フェニルシア
ノアミノ）オクタンの製造 １−（１−ナフチルオキシ）−８−（フェニルアミノ）
オクタン４゜５ｇおよびシアン化臭素１．４ｇをベンゼ
ン１５０ｍ１中で２時間５５°に加熱した。

次にベンゼンを溶液から蒸発させてＩ−（１−ナフチル
オキシ）−８−（フェニルシアノアミノ）オクタンを得
、これをさらに精製することなく工程Ｂ（下記）に使用
した。

ｃ、ｉ、ａ−ジフェニル−１−［８−（１−ナフチルオ
キシ）オクチル」グアニジンの製造１−（１−ナフチル
オキシ）−８−（フェニルシアノアミノ）オクタン５．
２５ｇおよびアニリン１５ｍ１を１７０°で４５分間加
熱した。過剰のアニリンを減圧下に除去し、残留物を塩
化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム−５０：
　３：　ｏ。

３の移動相で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付すと標記化合物が得られた（パラトルエンスル
ホン酸塩としてｍｐ１３２〜１３４°）。

同様にして、■−クロロー８−（ｌ−ナフチルオキシ）
オクタンの代わりに他の１−クロロ−ω−アニルオキシ
）アルカンを、またアニリンの代わりに他のアミンを使
用する外は上の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の方法を用
いて他の１．１．３−）、り置換グアニジンが製造でき
る。

実施例４　遊離塩基から塩への変換 ！、２−ジシクロヘキシル−３−［２−（２−ナフチル
オキシ）エチル］グアニジンリン酸塩１．３−ジシクロ
ヘキシル−３−［２−（２−ナフチルオキシ）エチル］
グアニジンｌ　Ｏ，Ｏｇをエタノール（１００ｍｌ）に
溶解し、エタノール１００ｍｌ中の８５％リン酸５．７
ｇをこの溶液に加えた。１６時間後、エーテル１４００
ｍ１を溶液に加えた。

得られた沈殿を濾取し、減圧で乾燥して標記化合物（ｍ
ｐ、１３２〜１３４°）を得た。

同様の方法により、遊離塩基の形の式ｌの全化合物は、
適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸
、プロピレン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、マ
ロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、エチンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等との処理によって酸付加塩に変換することがで
きる。

実施例５　塩から遊離塩基への変換 １．２−ジフェニル−３−［６−（７−クロロ−４−キ
ノリニルアミノ）−ヘキシル］グアニジン塩酸塩１０．
０ｇを水５００ｍ１に溶解する。次にこの溶液に過剰の
水酸化ナトリウム水溶液を加える。

溶液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発さ
せると１．２−ジフェニル−３−［６−（７−クロロ−
４−キノリニルアミノ）−ヘキシル］グアニジンが得ら
れる。

同様の方法により、式Ｉの化合物の他の塩を遊離塩基に
変換することができる。

実施例６　酸付加塩の直接的相互変換 １．２−ジシクロヘキシル−３−［６−（２−ナフチル
オキシ）ヘキシルコグアニジン酢酸塩１．０ｇを水５０
ｍ１に溶解し、次いで水１０ｍ１中のｐ−トルエンスル
ホン酸０．３９ｇの溶液を加える。次に水を減圧下で蒸
発させると１．２−ジシクロへキンルー３−［６−（２
−ナフチルオキシ）ヘキシルコグアニジンｐ−）ルエン
スルホン酸塩が得られる。

同様の方法により、適当な無機または有機酸で処理する
ことによって式ｌの化合物の他の酸付加塩の間の相互交
換ができる。

実施例７　カラギーナンで誘発される胸膜炎症の阻止 体重２２０〜２８０ｇの雄のアルピノラットに適当な用
量の式ｌの化合物を経口摂取により投与する。１時間後
に１％ビスカビン＃４０２溶液０゜３ｍｌを胸膜的注射
する。この胸膜的注射の２４および４８時間後に、追加
量の被験化合物を投与する。７２時間後にラットを殺し
胸腔を露出させる。

浸出液を採取し総容量を測定する。一部を取って希釈し
、細胞数をコールタ−カウンターを用いて計測する。式
１の化合物は、非投薬対照動物に比べ、浸出液の容量お
よびその中の細胞数の両者を減少させる効果があった。

実施例８　ラットにおけるクロトン油で誘発される耳の
浮腫の阻止 雄の２１日齢ラットを麻酔し、ピリジン２０％、水５％
、ジエチルエーテル７４％およびクロトン油１％の混合
物０．０５ｍ１に入れた被験化合物の溶液を、左耳の内
部およぶ外部に適用する。６時間後、この麻酔したラッ
トの耳を切除し、８ｍｍの穴あけ器で均一の大きさの切
片を切り取る。次いでこの耳の切片の重量を量る。式ｌ
の化合物は、処置した耳の重量増加を阻害する作用があ
った。

実施例９　毒性 １．２−ジ−（２−メチルフェニル）−３−［８−（ｌ
−ナフチルオキシ）オクチル］グアニジン塩酸塩（被験
化合物）の全身毒性を評価するために、マウス（Ｓ　Ｉ
Ｍ−（Ｉ　ＣＲ）−ＦＢＲ）を用いた２週間の腹腔内投
与試験を実施した。この試験のために、各々雄１０匹お
よび雌ｌＯ匹のマウスより成る２群に、媒質または被験
化合物製剤を与えた。被験化合物の用量はＩＯｍｇ／　
ｋｇ／日とした。媒質および被験化合物調製物の投与容
量は０．１ｍｌ／１０ｇとした。マウスに１日に１回１
４日間投与した。

対照と被験化合物の間に意味のある差違は認められなか
った。

特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはナフチル、ビフェニル、キノリニル、ま
   たは置換キノリニルであり、 Ｘは酸素または−ＮＨ−であり、 Ｙは２〜８であり、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル
   であり、 Ｒ＿２はアルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フ
   ェニル、チアゾリルであり、 Ｒ＿３は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、
   置換フェニル、チアゾリルである〕 を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩。 ２、Ａｒがナフチルおよびビフェニル、好ましくは１−
   ナフチルまたは２−ナフチルであり、Ｘは酸素であり、 Ｒ＿２およびＲ＿３が各々独立してアルキル、シクロア
   ルキル、フェニル、置換フェニルである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物およびその製薬上許容し得る塩。 ３、Ｒ＿１が水素でありＹが６〜８である特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿２およびＲ＿３の両者がシクロアルキルである
   特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ａｒが１−ナフチルであり、Ｙが８であり、Ｒ＿２
   およびＲ＿３の両者がシクロヘキシルの化合物、即ち１
   ，２−ジシクロヘキシル−３−［８−（１−ナフチルオ
   キシ）オクチル］グアニジンである特許請求の範囲第４
   項記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。 ６、Ｒ＿２およびＲ＿３の両者がフェニルまたは置換フ
   ェニルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ７、Ａｒが２−ナフチルであり、Ｙが８であり、Ｒ＿２
   およびＲ＿３の両者がフェニルの化合物、即ち１，２−
   ジフェニル−３−［８−（２−ナフチルオキシ）オクチ
   ル］グアニジンである特許請求の範囲第６項記載の化合
   物またはその製薬上許容し得る塩。 ８、Ａｒが１−ナフチルであり、Ｙが８であり、Ｒ＿２
   およびＲ＿３の両者が２−メチルフェニルの化合物、即
   ち１，２−ジ−（２−メチルフェニル）−３−［８−（
   １−ナフチルオキシ）オクチル］グアニジンである特許
   請求の範囲第６項記載の化合物またはその製薬上許容し
   得る塩。 ９、Ａｒが１−ナフチルであり、Ｙが８であり、Ｒ＿２
   およびＲ＿３の両者が２−メトキシフェニルの化合物、
   即ち１，２−ジ−（２−メトキシフェニル）−３−［８
   −（１−ナフチルオキシ）オクチル］グアニジンである
   特許請求の範囲第６項記載の化合物またはその製薬上許
   容し得る塩。 １０、Ｒ＿１がフェニルでありＹが６〜８である特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 １１、Ａｒが１−ナフチルであり、Ｙが８であり、Ｒ＿
   ２およびＲ＿３の両者がフェニルの化合物、即ち１，２
   ，３−トリフェニル−３−［８−（１−ナフチルオキシ
   ）オクチル］グアニジンである特許請求の範囲第１０項
   記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。 １２、Ａｒが１−ナフチルであり、Ｒ＿３が水素であり
   、Ｒ＿１およびＲ＿２の両者がフェニルであり、Ｘが酸
   素であり、Ｙが８の化合物、即ち１，３−ジフェニル−
   １−［８−（１−ナフチルオキシ）オクチル］グアニジ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその
   製薬上許容し得る塩。 １３、Ｒ＿１が水素でありＹが２である特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。 １４、Ｒ＿２およびＲ＿３の両者がフェニルまたは置換
   フェニルである特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５、Ａｒが２−ナフチルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３
   の両者がフェニルの化合物、即ち１，２−ジフェニル−
   ３−［２−（２−ナフチルオキシ）エチル］グアニジン
   である特許請求の範囲第１４項記載の化合物またはその
   製薬上許容し得る塩。 １６、Ａｒがビフェニルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３の
   両者がフェニルの化合物、即ち１，２−ジフェニル−３
   −［２−（４−フェニルフェノキシ）エチル］グアニジ
   ンである特許請求の範囲第１４項記載の化合物またはそ
   の製薬上許容し得る塩。 １７、Ａｒが２−ナフチルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３
   の両者が４−エトキシフェニルの化合物、即ち１，２−
   ジ−（４−エトキシフェニル）−３−［２−（２−ナフ
   チルオキシ）エチル］グアニジンである特許請求の範囲
   第１４項記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。 １８、Ａｒが２−ナフチルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３
   の両者が４−メチルフェニルの化合物、即ち１，２−ジ
   −（４−メチルフェニル）−３−［２−（２−ナフチル
   オキシ）エチル］グアニジンである特許請求の範囲第１
   ４項記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。 １９、Ａｒが２−ナフチルであり、Ｒ＿１がエチルであ
   り、Ｙが２であり、Ｒ＿２およびＲ＿３の両者がフェニ
   ルの化合物、即ち１，２−ジフェニル−３−エチル−３
   −［２−（２−ナフチルオキシ）エチル］グアニジンで
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその製薬
   上許容し得る塩。 ２０、Ａｒが２−ナフチルであり、Ｒ＿２がシクロヘキ
   シルであり、Ｒ＿３が２−チアゾリルの化合物、即ち１
   −シクロヘキシル−２−（２−チアゾリル）−３−［２
   −（２−ナフチルオキシ）エチル］グアニジンである特
   許請求の範囲第１３項記載の化合物またはその製薬上許
   容し得る塩。 ２１、Ｒ＿２およびＲ＿３の両者がシクロアルキルであ
   る特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 ２２、Ａｒが２−ナフチルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３
   の両者がシクロヘキシルの化合物、即ち１，２−ジシク
   ロヘキシル−３−［２−（２−ナフチルオキシ）エチル
   ］グアニジンである特許請求の範囲第２１項記載の化合
   物またはその製薬上許容し得る塩。 ２３、Ａｒが置換キノリニルであり、Ｘが−ＮＨ−であ
   り、Ｙが６であり、Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２および
   Ｒ＿３がフェニルまたはシクロアルキルである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ２４、Ａｒが７−クロロ−４−キノリニルであり、Ｒ＿
   ２およびＲ＿３の両者がフェニルの化合物、即ち１，２
   −ジフェニル−３−［６−（７−クロロ−４−キノリニ
   ルアミノ）ヘキシル］グアニジンである特許請求の範囲
   第２３項記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。 ２５、Ａｒが７−クロロ−４−キノリニルであり、Ｒ＿
   ２およびＲ＿３の両者がシクロヘキシルの化合物、即ち
   １，２−ジシクロヘキシル−３−［６−（７−クロロ−
   ４−キノリニルアミノ）ヘキシル］グアニジンである特
   許請求の範囲第２３項記載の化合物またはその製薬上許
   容し得る塩。 ２６、製薬上許容し得る賦形剤を含む特許請求の範囲第
   １項記載の化合物からなる医薬組成物。 ２７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはナフチル、ビフェニル、キノリニル、ま
   たは置換キノリニルであり、 Ｘは酸素または−ＮＨ−であり、 Ｙは２〜８であり、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル
   であり、 Ｒ＿２はアルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フ
   ェニル、チアゾリルであり、 Ｒ＿３は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、
   置換フェニル、チアゾリルである〕 を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩の治療有
   効量を投与することからなる、哺乳類の炎症の所置方法
   。 ２８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはナフチル、ビフェニル、キノリニル、ま
   たは置換キノリニルであり、 Ｘは酸素または−ＮＨ−であり、 Ｙは２〜８であり、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル
   であり、 Ｒ＿２はアルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フ
   ェニル、チアゾリルであり、 Ｒ＿３は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、
   置換フェニル、チアゾリルである〕 を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩の治療有
   効量を局所投与することからなる、ヒトの乾癬の処置方
   法であって ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒはナフチル、ビフェニル、キノリニル、ま
   たは置換キノリニルであり、 Ｘは酸素または−ＮＨ−であり、 Ｙは２〜８であり、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル
   であり、 Ｒ＿２はアルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フ
   ェニル、チアゾリルであり、 Ｒ＿３は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、
   置換フェニル、チアゾリルである〕 で示される化合物およびその製薬上許容し得る塩の製造
   方法であって （ａ）式： Ｒ＿２ＮＨ＿２ で示される一級アミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａｒ、ＸおよびＹは
   前記と同意義〕 で示されるシアノアミン化合物と反応させるか、または
   、 （ｂ）式： Ａｒ−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿Ｙ−ＮＨＲ＿１ で示されるアミンを式： Ｒ＿２−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＿３ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａｒ、ＸおよびＹは
   前記と同意義〕 で示される置換カルボジイミドと反応させるか、または
   、 （ｃ）式： Ａｒ−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿Ｙ−ＮＨＲ＿１ で示されるアミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａｒ、ＸおよびＹは
   前記と同意義であり、Ｒ＿４は酸素または硫黄である〕 で示される適当な置換された尿素もしくはチオ尿素と反
   応させるか、または、 （ｄ）式： Ａｒ−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿Ｙ−ＮＨＲ＿１ で示されるアミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａｒ、ＸおよびＹは
   前記と同意義であり、Ｒ＿５は酸素または硫黄であり、
   Ｒ＿８はアルキルである〕 で示される適当な置換されたイソ尿素らしくはイソチオ
   尿素と反応させ、所望により、 （ｅ）式（ I ）の化合物をその製薬上許容し得る酸付
   加塩に変換し、または、 （ｆ）式（ I ）の化合物の酸付加塩を対応する遊離塩
   基に変換し、または、 （ｇ）式（ I ）の化合物の酸付加塩を他の製薬上許容
   し得る酸付加塩に変換する、 ことからなる方法。 ３０、特許請求の範囲第２９項に従って製造される化合
   物。 ３１、特許請求の範囲第２９項に従って製造した活性成
   分を製薬上許容し得る担体と混合する特許請求の範囲第
   ２９項記載の方法。 ３２、医薬組成物の製造における特許請求の範囲第１項
   記載の化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩の用
   途。