LU84421A1 - Sels d'acide ursodesoxycholique,leur preparation et leur utilisation - Google Patents

Description

2.

"Sels d'acide ursodésoxycholique, leur préparation et leur utilisation"_

La présente invention est relative à des sels pharmaceutiquement utilisables, solubles dans l'eau, de l'acide ursodésoxycholique.

L'acide ursodésoxycholique ou acide 3a, 5 7ß-dihydroxy-6ß-cholane-24-oique, est un médicament bien connu, particulièrement pour son aptitude à diminuer la teneur de la bile en cholestérol, et de ce fait est utilisé comme dissolvant des calculs biliaires constitués de cholestérol.

10 II présente néanmoins l'inconvénient d'être extrêmement peu soluble dans l'eau, ce qui gêne son utilisation dans la plupart des formes pharmaceutiques. Des sels de métaux alcalins peuvent être préparés pour pallier à cet inconvénient, mais ils ont le désavantage 15 d'apporter avec eux des ions alcalins, notamment du sodium, qui sont souvent contre-indiqués.

La présente invention a pour but de mettre au point un sel d'acide ursodésoxycholique fortement soluble dans l'eau et ne présentant pas les inconvénients 20 des sels de métaux alcalins.

• A cet effet, suivant l'invention, le sel est constitué par le produit de réaction de l'acide ursodésoxycholique et d'au moins un acide aminé basique^^1^ » 3.

Avantageusement, le sel contient environ 1 à 5 moles, et de préférence environ 1 mole d'acide aminé basique par mole d'acide ursodésoxycholique. Le ou les acides aminés basiques utilisés peuvent être naturels 5 ou non comme, par exemple, l'arginine, la lysine, l'histidine et l'ornitbine.

Les acides aminés basiques selon la présente invention peuvent renfermer un ou plusieurs centres asymétriques et peuvent donc exister sous les formes 10 isomères optiquement actives. Il est bien entendu que 1' invention couvre les deux formes épimères, telles que les formes lévogyre et dextrogyre, ainsi que leur mélange. Des exemples d'acides aminés basiques lévogyres et dextrogyres sont les D- et L- lysines et 15 les .D- et L- arginines .

L'invention concerne également la préparation de ces sels d'acide ursodésoxycholique.

Selon une première façon de procéder, l'acide ursodésoxycholique est mis en réaction avec une solu-20 tion aqueuse contenant le ou les acides aminés basiques. Après réaction, l'eau est ensuite séparée du mélange réactionnel ainsi obtenu, par des méthodes de séparation appropriées, telles qu'évaporation ou lyophilisation .

25 Une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction une solution ou dispersion aqueuse, organique, ou hydroorganique contenant le ou les acides aminés basiques avec une solution ou dispersion organique ou hydroorganique contenant l'acide ursodésoxycholique, 30 avec une solution ou suspension aqueuse contenant l'acide ursodésoxycholique ou bien avec l'acide ursodér soxycholique tel quel, et à séparer le solvant du 4.

mélange réactionnel ainsi obtenu, par des méthodes de séparation appropriées, telles que filtration, lyophilisation ou évaporation. Des exemples de solvants organiques utilisés pour dissoudre ou mettre en suspension les 5 acides aminés et l'acide ursodésoxycholique sont les sol vants organiques polaires, tels que les alcools, les glycols, les polyglycols,les cétones, le diméthylformami-de et le diméthylsulfoxyde.

On peut également utiliser des mélanges de .

10 tels solvants.

Une troisième façon de procéder consiste à mettre en contact un ou des sels de l'acide aminé ou des acides aminés basiques en solution aqueuse, organique ou hydroorganique avec l'acide ursodésoxycholique 15 en solution ou suspension aqueuse organique ou hydroorganique, et à séparer le solvant du milieu réactionnel par des méthodes de séparation appropriées, telles que par évaporation, lyophilisation ou filtration. Un exemple de sel d'acide aminé est le carbonate de lysine. Des 20 exemples de solvants de précipitation sont les acétates d'alkyle, l'éther sulfurique, le dioxane,. le tétrahydro-furanne,les cétones, les alcools et leurs mélanges.

Une autre façon de procéder consiste à mélanger intimement à sec les réactifs solides, c'est-à-dire le 25 ou les acides aminés basiques ou leurs sels, avec l'acide ursodésoxycholique. La poudre ainsi obtenue est immédiatement utilisable pour la réalisation de préparations à dissoudre au moment de l'emploi.

, La dissolution du mélange pulvérulent se fait, 30 ainsi que cela est bien connu, dans une quantité appropriée d'eau et d'un solvant organique pharmaceutiquement acceptable, tel que l'éthanol. Dans le cas où le carbo- / 9 / * 5.

nate d'un acide aminé ou d'un mélange d'acides aminés est utilisé, la poudre obtenue, après adjonction éventuelle d'un acide ou d'un mélange d'acides pharmaceuti-quement acceptables, et d'un excès du carbonate de l'a-5 eide aminé, permet l'obtention de préparations efferves centes .

Suivant l'invention, dans les quatre façons de procéder, le traitement susdit est effectué à une température de l'ordre de -5 à 100°C, et de préférence 10 à une température voisine de 20°C.

L'acide ursodésoxycholique est un dérivé des stérols peu soluble dans l'eau. Ainsi qu'on l'a déjà précisé, les sels se forment aisément avec les acides aminés basiques, tels que l'arginine, la lysine, l'his-15 tidine et l'ornithine.

Les sels de l'acide ursodésoxycholique solubles, dans l'eau requièrent de 0,5 à 5 molécules d'acide aminé et de préférence 1 molécule d'acide aminé par molécule d'acide ursodésoxycholique.

20 En fait, les sels d'acide ursodésoxycholique de l'invention répondent à la formule suivante : 1,30 25 1

/XXX C00H

œ3Î J_] vV^OH . η X Λ HO' rf (f.

6.

dans laquelle n, représentant le nombre de molécules d'acide aminé par rapport à 1 molécule d'acide ursodésoxycholique , est compris entre 1 et 5, et de préférence compris entre 1 et 2, et X représente le ou les acides 5 aminés.

Les sels de l'acide ursodésoxycholique hydrosolubles de la présente invention peuvent donc être obtenus en utilisant des méthodes connues de préparation de sels, et, en particulier par la mise en 10 solution ou suspension aqueuse, hydroorganique ou or ganique d'un ou de plusieurs acides aminés, ou par la mise en solution ou suspension aqueuse, hydroorganique ou organique d'un ou de plusieurs sels d'acides aminés, à laquelle, tout en maintenant la température comprise 15 entre 0°C et 100°C et de préférence aux alentours de 20°C, on ajoute, sous agitation, par petites portions la quantité d'acide ursodésoxycholique éventuellement telle quelle ou sous forme de solution ou suspension aqueuse, organique ou hydroorganique. On notera, à cet 20 effet, que l'on peut inverser l'ordre d'addition des réactifs mis en présence.

Lorsque la solution est devenue limpide, on élimine le solvant du mélange réactionnel par des méthodes de séparation appropriées quelconques, telles 25 que, par exemple, par lyophilisation (solution aqueuse) ou par chauffage modéré sous vide. On obtient ainsi une poudre soluble dans l'eau qui peut être utilisée pour la préparation de formes solides (comprimés, suppositoires, tablettes, granulés, dragées) et de formes 30 injectables. Il va de soi que les solutions de sels d'acide ursodésoxycholique préparés comme expliqué ci- , dessus, peuvent être utilisées immédiatement sous formey / " 7.

injectable sans être lyophilisées au préalable, et pour autant que leur force ionique soit acceptable ou rendue telle .

Ci-dessous sont rassemblés quelques 5 exemples, non limitatifs, de préparation des composés suivant l'invention.

Exemple 1 A une solution aqueuse contenant 14,6 g de lysine base dans 50 ml, on ajoute progressivement et sous 10 agitation 39,2 g d'acide ursodésoxycholique. Le pH est ajusté à 7,5 + 0,5 par addition soit d'acide ursodésoxycholique, soit de lysine base. La solution ainsi obtenue est congelée et lyophylisée.

On obtient 53 g du sel de lysine d'acide 15 ursodésoxycholique instantanément soluble dans l'eau et présentant les caractéristiques suivantes :

P.F. 137-142°C

Solubilité dans l'eau : supérieure à 20%. pH solution à 10% = 7,8.

20 En procédant de la même façon avec l'arginine, l'histi-dine ou l'ornithine, on obtient les sels correspondants qui sont tous solubles dans l'eau.

Exemple 2 A une solution de 2,92 g de lysine base dans 25 5 ml d'eau, on ajoute par petites portions 7,85 g d'aci de ursodésoxycholique en solution dans 50 ml d'éthanol. Après environ 1 heure de réaction, la solution est évaporée à sec. Le sel de lysine de l'acide ursodésoxycholique ainsi obtenu se présente sous forme d'une poudre 30 blanche instantanément soluble dans l'eau.

Exemple 3 * A une suspension de 14,6 g de lysine base/y (J/ 8i dans 150 ml d'isopropanol, on ajoute sous agitation 39,25 g d'acide ursodésoxycholique. Le produit cristallise au fur et à mesure de sa formation. Après 2 heures de réaction, le solide est séparé par filtration et 5 séché à 60°C. On obtient environ 48 g (90,0 %) de sel de lysine de l’acide ursodésoxycholique.

Exemple 4 A une solution de 16,8 g de carbonate de lysine dans un mélange de 20 ml d'eau et 50 ml de méthanol, on 10 ajoute par petites portions 39,25 g d'acide ursodésoxycholique . Après 1 heure de réaction, la solution limpide est évaporée sous vide et on obtient 50,5 g (90 %) . Le sel de lysine d'acide ursodésoxycholique ainsi obtenu sous forme de poudre blanche est instantanément soluble 15 dans' l'eau.

Les sels de l'acide ursodésoxycholique solubles dans l'eau de la présente invention possèdent la propriété de diminuer la sécrétion hépatique de cholestérol et ainsi d'accroître le pouvoir dissolvant de la bile vis-à-20 vis du cholestérol; cette propriété est utilisée en thérapeutique, notamment pour dissoudre les calculs biliaires constitués de cholestérol et éviter ainsi, dans certains cas, le recours à une intervention chirurgicale destinée à éliminer ces calculs.

25 Les sels d'acide ursodésoxycholique de l'in vention peuvent être administrés en association avec divers excipients pharmaceutiques, tels que des diluants, des gélifiants, des agents conservateurs, des émulsion-» nants, des édulcorants et aromatisants, etc..., et cela 30 par voie orale, parentérale ou rectale.

Pour une administration orale, on utilisera , des dragées, granulés, pastilles, microgranules, tablettes, / i 9.

capsules, comprimés, solutions, sirops, émulsions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Ces formes galéniques peuvent libérer le principe de façon normale ou programmée dans le temps.

5 Pour l'administration parentérale, on utilisera tout véhicule approprié, comme, par exemple, de l'eau stérile, une huile d'arachide ou de l'oléate d'éthyle.

Pour l'administration rectale, on utilisera des suppositoires, des capsules rectales, des solutions 10 ou des gelées .

Le composé actif peut être administré seul ou en combinaison avec d’autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.

Les doses recommandées pour 1'administration 15 par voie orale, intraveineuse et rectale, sont, par

exemple, de 10 mg à 2 g, avantageusement de 5 à 15 mg / par kg de poids corporel par jour. / W

T

y

Claims (16)

10.

1. Sel d'acide ursodésoxycholique hydrosoluble, caractérisé en ce qu'il est constitué par le produit de réaction de l'acide ursodésoxycholique et au moins d'un 5 acide aminé basique.

2. Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide aminé basique est un acide aminé lévogyre , dextrogyre ou un mélange de tels acides .

3. Sel suivant l'une ou l'autre des revendica- 10 tions 1 et 2, caractérisé en ce que l'acide aminé basique est choisi dans le groupe formé par l'arginine, la lysine, l'histidine et l'ornithine.

4. Sel suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il contient environ 15 1 à 5 moles d'acide aminé basique par mole d'acide urso désoxycholique .

5. Sel suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il contient environ 1 mole d'acide aminé basique par mole d'acide ursodésoxycholique.

6. Procédé de préparation du sel d'acide urso désoxycholique hydrosoluble suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on traite l'acide aminé basique en solution aqueuse avec l'acide ursodésoxycholique et en ce que l'on sépare * 25 l'eau du mélange réactionnel ainsi obtenu, par des mé thodes de séparation appropriées quelconques, telles que par évaporation, lyophilisation ou filtration.

7. Procédé de préparation du sel d'acide urso-désoxycholique hydrosoluble suivant l'une quelconque 30 des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on traite l'acide aminé basique en solution ou suspension / /y / 11. hydroorganique ou organique avec de l'acide ursodésoxy-cholique en solution ou dispersion organique, en dispersion aqueuse ou tel quel, et en ce que l'on sépare le solvant du mélange réactionnel ainsi obtenu par dés 5 méthodes de séparation appropriées quelconques, telles que par filtration, lyophilisation ou évaporation.

8. Procédé de préparation du sel d'acide"urso-désoxycholique hydrosoluble suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on 10 traite un sel de l'acide aminé basique en solution ou suspension aqueuse hydroorganique ou organique avec de l'acide ursodésoxycholique tel quel ou en solution aqueuse, hydroorganique ou organique, et en ce que l'on sépare le solvant du mélange réactionnel ainsi obtenu 15 par des méthodes de séparation appropriées quelconques, telles que filtration, lyophilisation ou évaporation.

9. Procédé de préparation du sel d'acide ursodésoxycholique hydrosoluble suivant l’une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on mélange 20 intimement à sec l'acide ursodésoxycholique avec un acide aminé basique, un mélange d'acides aminés basiques ou leurs sels, le sel d'acide ursodésoxycholique se formant alors au moment de la dissolution du mélange dans de l'eau ou un solvant organique pharmaceutiquement accep-t 25 table.

10. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que le sel d'acide aminé est le carbonate de lysine.

11. Procédé suivant l'une quelconque des re- 30 vendications 6 à 10, caractérisé en ce que le traitement/ susdit est effectué à une température comprise entre /V -5 °C et 100°C. ^ ' i 12.

12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le traitement est effectué à une température de l'ordre de 20°C.

13. Procédé suivant l'une ou l'autre des 5 revendications 7 et 8/ caractérisé en ce que le solvant organique utilisé pour dissoudre ou mettre en suspension l’acide aminé ou son sel et l'acide ursodésoxycholique est un solvant organique polaire ou un mélange de solvants organiques polaires.

14. Compositions pharmaceutiques comprenant, comme produit actif, au moins un sel d'acide ursodéso-- xycholique hydrosoluble suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, associé à au moins un excipient approprié et/ou à au moins un autre agent thérapeutique. 15 15. Méthode d'utilisation des sels d'acide urso désoxycholique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou de la composition suivant la revendication 14, comme agent susceptible d'abaisser les quantités de cholestérol disponibles pour l'organisme, et, en parti- 20 culier sa concentration biliaire, caractérisée en ce que l'on administre des sels d'acide ursodésoxycholique par voie orale, parentérale ou rectale, à des doses journalières de 10 mg à 2 g par kg de poids corporel par jour.

16. Sels d'acide ursodésoxycholique, leur pré paration leur utilisation, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés. Dessins : —. planches .....Aû/.... pages dont —A— page de garde J ________i_______pages de description ........3....... pages de revendications ______abrégé descriptif Luxembourg, le 12 OCT. 1982 Charles München