FR2514348A1 - Nouveaux sels d'acides carboxyliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux sels d'acides carboxyliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES COMPOSES CHIMIQUES NOUVEAUX DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R, R, R ET R REPRESENTENT DES ATOMES D'HYDROGENE OU DES GROUPES HYDROCARBONES ALIPHATIQUES OU CYCLIQUES EVENTUELLEMENT SUBSTITUES DE NATURES VARIEES. CES COMPOSES SONT UTILES NOTAMMENT COMME MEDICAMENT.

Description

1 La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques
anti-inflammatoires et/ou analgésiques topiques contenant des sels d'acides carboxyliques en tant que substances actives, à de 5 nouveaux sels d'acides carboxyliques et à leur prépa- ration. Les compositions pharmaceutiques topiques selon l'invention contiennent des sels d'acides carbo- xyliques, en particulier des composés répondant à la 10 formule R E< 5N- 15 dans laquelle R 1 représente un groupe de formule XS 2 *~, X 3 (I Ia) 11 et X 2 représentent des atomes d'hydrogène et X un groupe isobutyle ou bien X et X 3 représentent des atomes d'hydrogène et X 2 un groupe benzoyle ou bien XI représente l'hydrogène, X 2 le chlore et X 3 un groupe 25 3-pyrroline-1-yle ou bien encore X 1 représente l'hydro- gène, X 2 un groupe de formule -H=CH-C(OCH 3)=CH-X 4 et X 3 et X 4 représentent ensemble une liaison, et R 2 re- présente dans tous les cas un groupe méthyle, ou bien encore X 2 et X représentent des atomes d'hydrogène 30 et X un groupe 2,6-dichloranilino et R 2 représente l'hydrogène, ou bien encore R 1 représente un groupe de formule
2 X X Y X -~~~~~~ \ t Y 5 Il II (I Ib) 5 X 7 X 6 dans laquelle X 5 représente la liaison commune avec le groupe méthine de la formule I, X 6 et X 7 représentent des atomes d'hydrogène, X 8 représente un groupe pméthylbenzoyle, Y un atome d'azote et X 9 un groupe méthyle ou bien encore X 5 représente un groupe méthyle, X 6 représente une liaison commune avec le groupe méthi- ne de la formule I, 7 représente un groupe de formule -CH=C( O CH 3)-CH=CH-Xo 10, X 8 et X O représentent ensemble 15 une liaison, Y un atome d'azote et X 9 un groupe p- chlorobenzoyle, ou bien encore X 5 représente un groupe 5 -méthyle, X 6 la liaison commune avec le groupe méthine de la formule I, 7 un groupe de formule -CH=C(F)-CO= CH-XE^, X 8 et X i représentent ensemble, une liaison, 20 Y représente un atome de carbone et X 9 un groupe(p- méthane-sulfinylphényl)-méthylène et R 2 représente dans tous les cas un atome d'hydrogène, et R 3, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique 25 ou bien deux des symboles R 3 R 4 et R 5 représentent, ensemble, un radical aliphatique divalent substitué ou non ou interrompu par des ponts aza, oxa ou thia, étant -spécifié que l'un au moins des symboles R 3, R 4 et R 5 a une signification autre que l'hydrogène, le 30 cas échéant à l'état d'un isomère, avec les produits auxiliaires et/ou additifs usuels pour l'usage topique. L'invention comprend également l'utilisa- tion-des composés de formule I en tant qu'agents anti-
3 inflammatoires et/ou analgésiques topiques, des nou- veaux composés de formule I et des procédés pour leur préparation. On désigne sous le nom de compositions 5 pharmaceutiques topiques en particulier des compositions dans lesquelles la substance active est sous une forme résorbable par la peau, accompagnée par exemple des produits auxiliaires et/ou additifs usuels pour l'usage topique. 10 Lorsqu'on parle d'un radical aliphatique R 3, R 4 ou R 5, il s'agit en premier lieu d'un groupe alkyle inférieur non substitué ou éventuellement subs- titué par un groupe amino, un groupe de formule 15 3 H ) eOOC-C Ho 1 ~R 2 ou un groupe hydroxy Ces radicaux sont par exemple des groupes alkyles inférieurs, aminoalkyles inférieurs, hydroxyalkyles inférieurs ou oligo-hydroxy-alkyles 20 inférieurs. Lorsqu'on parle d'un radical aliphatique divalent, il s'agit par exemple d'un radical alkylène contenant de 4 à 7 chaînons, et un radical aliphatique divalent éventuellement interrompu par un substituant 25 aza ou oxa ou thia est par exemple un groupe 3-aza-, 3-oxa ou 3-thia-alkylène inférieur contenant de 4 à 7 chaînons, le groupe aza pouvant être substitué par exemple par un groupe alkyle inférieur. Dans tout ce qui précède et dans tout ce 30 qui suit, l'expression "inférieur" appliquée & des ra- dicaux et composés organiques, désigne de préférence ceux qui contiennent jusqu'à 7 et surtout jusqu'& 4 atomes de carbone inclus.
4 Les définitions générales utilisées dans la Présente demande ont en premier lieu les sinif~i- cations suivant-es : un groupe alkyle inférieur désigne par exemple -un 5 groupe méthyle , éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec -butyle ou tert -butyle et comprend en outre les groupes pentyle, hexyle ou lheptyle corres- pondants. Un groupe aminoalkyle inf:érieur est en- 10 premier lieu un groupe aiminométhyle, 2-amiinoalkuyle , 3-amninopropyle ou 4-amuinobutyle 'Un groupe hydroxyalkyle inférieur contient plus particulièrement un groupe hydrox-,y et consiste par exemple en un groupe b:ydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyele, 2 ou 3-hydroxypropyle ou 2-i 3 ou 4-hydroxybu-. tyle. Un groupe oligo-hzydroxyyalkyle inférieur contient au moins deux groupes bydroiy et consiste par exemple en un groupe 112-dihydrox-,yéthylee 2,3-cii oil 20 l ,2 t 3-trihyd Lroxypropyle,, 2 ,3,L 4-trihxydrox~ybutyle, 213,4, 5-tétrahydroxypentyle ou plus spécialement le groupe 2,31415,6-penta Jxydroxyhexyle dérivant de la D~-glucamiree et-également les groupes di-(bydrox:yméthxyl)-méthyle, tri (bydroxymêthyl )-méthyle ou 2 (dibydrox Nyméthyl )- 25 éthyle. Un groupe alkylène inférieur contenant de 4 à 7 cha nons consiste en premier lieu en un groupe là bty 1 n, 1,5-pentylne, 1 ,6-hexylène ou 1 ,7- heptylène. 30 Un groupe 3-aza , 3-oxa ou 3-thia-allcylène inférieur contenant de 3 à '7 chaînons consiste en premier lieu en un groupe 3-aza-, 3-NS-(alkyjle inféXrieur)- aza-,) par exemple 3-N-méthyl-aza-,, ou encore 3-oxa- ou 3-thia - 115-Pe Dt Ylène-, avec les dérivés correspon-
5 dants des groupes butylène, hexylène ou heptylèneo On connaît déjà les composés répondant à la formule R 5 i CH-COOH (II Ia) R 2 ou des sels de ces composés Ces composées et leurs sels de base sont utilisés par exemple comme anti- inflammatoires non-stéroïdaux dans le traitement des 10 processus inflammatoires Cependant, les compositions pharmaceutiques contenant ces substances actives sont administrées principalement par voie orale, o U encore par voie entérale ou parentérale et on a constaté à l'administration des effets secondaires, surtout dans 15 la voie gastro-intestinale, et par exemple des forma- tions d'ulcères sur les muqueuses de la voie gastro- intestinale Le but recherché au traitement de diffé- rentes formes de maladies inflammatoires, en particu- lier du "rhumatisme des parties molles" consiste à 20 supprimer,dans la plus grande mesure possible,les ef- lets secondaires associés principalement à la thérapie systémique Naturellement, une thérapie topique consti- tuerait une solution immédiate à ce problème si l'on était capable d'assurer le transport de la substance 25 active dans la région de l'inflammation Or, le suc- cès d'une thérapie par application percutanee se heurte fréquemment, lorsqu'on utilise les substances actives de formule II Ia, au fait que l'on ne parvient que dans une mesure insuffisante à faire pénétrer la substance 30 active en quantité efficace du point de vue thérapeu- tique au travers de la peau dans le tissu malade. L'invention est basée sur la découverte surprenante que les composés de formule I se distinguent par d'excellentes propriétés de pénétration et de ré-
6 sorption percutanées. En outre, les composés de formule I à utiliser conformément à l'invention possèdent des pro- priétés anti-inflammatoires et analgésiques marquées. 5 L'activité anti-inflammatoire peut être mise en évi- dence par exemple par la nette diminution du gonfle- ment de la patte du rat dans le modèle de l'oedème de la patte au kaolin, provoqué comme décrit dans Helv Physiol Acta 2, 156 ( 1967) sur des rats qu'on 1 o traite par exemple à l'aide d'un gel contenant environ 0,5 à 5 % de substance active, par massage sur la peau arrière rasée (cf Arzneimittel-Forschung 27 (I 1326 ( 1977) En outre, l'activité anti-inflammatoire topique de la substance active, par exemple sous forme 15 d'un gel contenant environ 0,5 à 5 % de substance acti- ve, peut être mise en évidence par l'inhibition d'une formation d'abcès provoquée chez les rats par injec- tion sous-cutanée de carragheenine (cf Arzneim Forsch. 27 (I 2, 1236 ( 1977). 20 D'autre part, des essais effectués avec les composés de formule I selon le modèle du test de con- vulsions à la phényl-p-benzoquinone (mode opératoire J Pharmacol exp Therap 1 _ 2 237 ( 1959) à des doses d'environ 0,1 à 120 mg p o ont permis de mettre en 25 évidence une nette activité analgésique. ~ ~ Les composés de formule I conviennent donc remarquablement à l'utilisation en tant qu'antiinflammatoires percutanés et ils sont également utili- sables comme analgésiques. .30 L'invention concerne en particulier des compositions pharmaceutiques topiques contenant un com- posé de formule I dans laquelle R 1 et R 2 ont les signi- fications indiquées en introduction, R 3, R 4 et R 5 re- présentent chacun, indépendamment les uns des autres,
7 un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino, un groupe de formule -Na OOC-CH/1 3 R 2 5 ou un groupe hydroxy ou bien deux des symboles R 3, R 4 et R 5 représentent ensemble un groupe alkylène infé-. rieur contenant de 4 & 7 chaînons ou bien un groupe alkylène inférieur contenwt de 4 a 7 chaînons et inter- rompu par un pont aza contenant éventuellement un grou- 10 pe alkyle inférieur ou un pont Oxa ou thia, étant spé- cifié que l'un au moins des symboles R 3, R 4 et R 5 a une signification autre que l'hydrogène, ainsi que l'utilisation de ces composés en tant qu'anti- inflammatoires et/ou analgésiques topiques. 15 Il s'agit par exemple de compositions phar- maceutiques topiques contenant un composé de formule I dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations indiquées en introduction et R 3, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogéne, un grou- 20 pe alkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, alkyle infé- rieur substitué par un groupe de formule -N 1 H G o O -,o R R 3 R 2 25 bydroxyalkyle inférieur, oligohydroxy-allcyle inférieur ou bien encore deux des symboles R 3, R 4 et R 5 représentent ensemble un groupe alkylène inférieur contenant de 4 & 7 chaînons ou un groupe alkylène inférieur contenant de 4 à 7 chainons, interrompu par un pont aza portant 30 éventuellement un groupe alkyle inférieur à l'azote ou par un pont oxa ou thia. L'invention concerne surtout des compositions pharmaceutiques topiques contenant un composé de formule
8 I dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations indi- quées en introduction et R 3, R 4 et R 5 représentent cha- cun, indépendamment les uns des autres, un groupe alky- le inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone in- 5 clus, par exemple méthyle ou éthyle, ou un groupe hydroxyalkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de car- bone inclus, par exemple 2-hydroxyéthyle, ou l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente l'hydrogène et les autres, indépendamment l'un de l'autre, un groupe al- O 10 kyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple éthyle, un groupe hydroxyalkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple 2-hydroxyéthyle ou 2-hydroxypropyle, ou forment ensemble un groupe alkylène inférieur contenant 15 de 4 à 7 chaînons, par exemple 1,4-butylène ou 1,5- pentylène, un groupe aza (portant éventuellement un groupe alkyle inférieur à l'azote) ou oxa ou thia- alkylène inférieur contenant de 4 à 7 chaînons, par exemple 3-aza-, 3-oxa ou 3-thia-1,5-pentylène, ou bien 20 l'un des autres représente un groupe alkyle inférieur cohtenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exem- ple méthyle, et le troisième un groupe oligo-hydroxyal- kyle inférieur, par exemple le groupe 2,3,4,5,6-penta- hydroxy-1-hexyle dérivant de la D-glucamine, ou bien 25 deux des symboles R 3, R 4 et R 5 représentent des atomes d'hydrogène et l'autre un groupe alkyle inférieur con- tenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple éthyle, un groupe hydroxyalkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple 2- 50 h-droxyéthyle, un groupe oligo-hydroxyalkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exem- ple tris-(hydroxyméthyl)-méthyle, un groupe aminoalkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple 2-aminoéthyle, ou encore un groupe de for-
9 mule -all-m I 3 e oo CTE/ 1 ~'R 2 dans laquelle alk représente un groupe alkylène infé- 5 rieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple éthylène, et l'utilisation de ces composés en tant qu'anti-inflammatoires et/ou analgésiques pour l'usage topique. L'invention concerne en premier lieu des 10 compositions pharmaceutiques topiques contenant un composé de formule I dans laquelle Rl représenté un groupe de formule I Ia, X représentant l'hydrogène, X 2 un groupe de formule -CH=CH-C(OCH = CH-X 4 et X 3 for- mant une liaison avec I 4 S et R 2 représente le groupe 15 méthyle, ou bien encore RI représente un groupe de formule I Ia dans laquelle XI est un groupe 2,6-dichlo- ranilino, X 2 et X représentent des atomes d'hydrogène et R 2 représente l'hydrogène, ou bien encore R 1 repré- sente un groupe de formule I Ib dans laquelle I 5 est un 20 groupe méthyle, X représente la liaison commune avec le groupe méthine de la formule I, L est un groupe de formule -CH=C(OCH 3)-c H=CH XO, 8 forme une liaison avec X 10, Y représente un atome d'azote et X 9 un groupe p-chlorobenzoyle, et R 2 représente un atome d'hydrogè- 25 ne, R 3, R 4 et R 5 ayant les significations indiquées en dernier lieu, ainsi que l'utilisation de ces compo- sés en tant qu'anti-inflammatoires et/ou analgésiques topiques. L'invention concerne en tout premier lieu 30 des compositions pharmaceutiques topiques contenant un composé de formule I dans laquelle Ri et R 2 ont les si- gnifications indiquées en dernier lieu et R 3, R 4 et R 5 représentent des groupes hydroxyalkyles inférieurs
10 contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple 2-hydroxyéthyle, ou bien l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente l'hydrogène et les autres des groupes alkyles inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes 5 de carbone inclus, par exemple éthyle, des groupes bydroxyalkyles inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple 2-hydroxyéthyle, ou des groupes oxa-alkylènes inférieurs contenant de 4 à 7 chaînons, par exemple 3-oxa-1,5-pentylène, ainsi que 10 l'utilisation de ces composés anti-inflammatoires et/ou analgésiques topiques. L'invention concerne de préférence des compositions pharmaceutiques topiques contenant un com- posé de formule I dans laquelle R 1 représente un grou- 15 pe de formule I Ia dans laquelle X 1 est un groupe 2,6- dichloranilino et X 2 et X 3 représentent des atomes d'hydrogène, R 2 est un atome d'hydrogène et R 3, R 4 et R 5 ont les significations indiquées ci-dessus, ainsi que l'utilisation de ces composés en tant qu'anti- 20 inflammatoires et/ou analgésiques topiques. On apprécie tout spécialement les composi- tions pharmaceutiques topiques contenant un composé de formule I dans laquelle R 1 et R 2 ont les significa- tions indiquées en dernier lieu et l'un des symboles 25 R 3, R 4 et R 5 représente l'hydrogène, les autres des groupes alkyles inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple éthyle, ou 3-oxa-alkylè- ne inférieur contenant de 4 à 7 chaînons, par exemple 3-oxa-1,5-pentylène, ainsi que l'utilisation de ces 30 composés en tant qu'anti-inflammatoires et/ou analgési- ques topiques. L'invention concerne notamment les composi- tions pharmaceutiques topiques décrites dans les exem- ples ci-après et l'utilisation de ces compositions en
11 tant qu'anti-inflammatoires et/ou analgésiques topi- ques L'invention concerne en outre un procédé pour préparer des compositions pharmaceutiques topiques. 5 Ce procédé se caractérise en ce que l'on mélange un composé parmi les composés de formule I mentionnés ci- dessus avec des produits auxiliaires et/ou additifs usuels pour l'usage topique. L'invention comprend en outre de nouveaux 10 composés de formule I ; ce sont les composés répondant aà la formule I dans laquelle RI représente un groupe de formule I Ia ci-dessus, X représente l'hydrogène, X 2 un groupe de formule -CH=CH-C(OCH 3)=OH-X 4, X 3 et X 4 représentent en commun une liaison, R 2 représente un 15 groupe méthyle et R 3, R 4 et R représentent des groupes éthyles ou 2-hydroxyéthyles, ou bien l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente l'hydrogène et les autres des groupes éthyles, 2-hydroxyéthyle ou 3-oxa-1,5-pentylène, ou bien R 1 représente un groupe de formule Iia dans la- 20 quelle X est un groupe 2,6-dichloranilino, 2 et X- représentent des atomes d'hydrogène, R 2 représente l'hy- drogène et l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente l'hydrogène et les autres des groupes éthyies ou bien chacun des symboles R 3, R 4 et R 5 représente un groupe 25 2-hydroxyéthyle, ou bien encore R 1 représente un groupe de formule I Ib dans laquelle X 5 est un groupe méthyle , X 6 représente une liaison commune avec le groupe méthi- ne de la formule I, X 7 représente un groupe de formule -CH=C( O CH 3)-CH=CH-X 10, X 8 représente, en commun avec 30 X 10 une liaison , Y représente un atome d'azote et X 9 un groupe p-chlorobenzoyle, R 2 représente l'hydrogène et R 3, R 4 et R des groupes hydroxyalkyles inférieurs 3 ~~ 5 contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exem- ple 2-hydroxyéthyle, ou des groupes éthyles, ou bien deux des symboles R 3, RS et R 5 représentent des groupes
12 hydroxyalkyles inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple 2-hydroxyéthyle, ou des groupes éthyles, et l'autre l'hydrogène, ou bien l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente un groupe hydro- 5 xyalkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de car- bone inclus, par exemple 2-hydroxyéthyle, ou un groupe éthyle, et l'autre l'hydrogène, ou un isomère d'un tel composé, l'utilisation de ces composés, les composi- tions pharmaceutiques contenant ces composés et des 10 procédés pour leur préparation. L'invention concerne en outre en particu- lier, parmi les nouveaux composés de formule I, ceux pour lesquels R 1 représente un groupe de formule I Ia dans laquelle X 1 représente l'hydrogène, X 2 un groupe 15 de formule -CH-CH-C( O OCH 3)=OH-X 4, X représente, en commun avec-X 4, une liaison, R 2 représente le groupe méthyle et R 3, R 4 et R 5 des groupes éthyles ou 2hydroxyéthyles, ou bien l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente l'hydrogène et les autres des groupes éthy- 20 les, 2-hydroxyéthyles ou 3-oxa-1,5-pentylène. L'invention concerne en outre en particu- lier, parmi les nouveaux composés de formule I, ceux pour lesquels R 1 représente un groupe de formule I Ia dans laquelle X 1 est le groupe 2,6-dichloranilino, X 2 et X 25 représentent des atomes d'hydrogène, R 3 représente l'hy- drogène et l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente l'hydrogène et les autres des groupes éthyles ou bien les symboles R 5, R 4 et R 5 représentent des groupes 2-hydroxyéthyles. 30 L'invention concerne d'autre part en par- ticulier, parmi les nouveaux composés de formule I, ceux pour lesquels R 1 représente un groupe de formule I Ib dans laquelle X 5 est un groupe méthyle, X 6 repré- sente une liaison commune avec le groupe méthine de 35 la formule I, X représente un groupe de formule
13 -CH=C(OCH 3)-C-=C-H-Xo X 8 représente, en commun avec IO, une liaison, Y est un atome d'azote et X 9 un groupe p-chlorobenzoyle, R 2 représente l'hydrogène et R 3, R 4 et R 5 des groupes hydroxyalkyles inférieurs 5 contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exem- ple 2-hydroxyéthyle, ou des groupes éthyles, ou bien deux des symboles R 3, R 4 et R 5 représentent des grou- pes hydroxyalkyles inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple 2-hydroxyéthyle, 10 ou des groupes éthyles, et l'autre représente l'hydro- gène, ou bien l'un des symboles R, R 4 et R 5 représen- te un groupe hydroxyalkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus, par exemple 2-hydroxyéthyle, ou un groupe éthyle, et les autres des atomes d'hy- 15 drogène. L'invention concerne notamment les compo- sés nouveaux obtenus comme décrit dans les exemples ci-après ainsi que les procédés de préparation égale- ment décrits à cet endroit. 20 Selon le choix des produits de départ et les modes opératoires observés, les composés de formu- le I peuvent être obtenus à l'état d'un isomère possi- ble ou d'un mélange-de tels isomères, par exemple à l'état d'isomères optiques tels que des énantiomètres 25 ou des diastéréoisomères, ou & l'état d'isomères géométriques tels que les isomères cis-trans Les isonmères optiques sont à l'état d'antipodes purs et/ou à l'état de racémates Les racémates ou mélanges d'isomères géométriques obtenus peuvent être résolus en les cons30 tituants purs par exploitation des différences de pro- priétés physicochimiques des composants Ainsi par exemple, les racémates d'antipodes optiques peuvent être résolus en les antimères correspondants par des techniques connues en soi, par exemple des techniques
14 chromatographiques, par cristallisation fractionnée, à l'aide de microorganismes ou d'enzymes En outre, on peut enrichir un mélange racémique en un antipode optique particulier par conversion de l'autre antipo- 5 de De préférence, on isole le plus actif des isomères en question Les isomères des nouveaux composés de formule I constituent également un objet de l'invention. Les composés de formule I peuvent également être obtenus à l'état d'hydrates ou contenir à l'état 10 occlus d'autres solvants utilisés pour la cristallisa- tion. L'invention concerne en outre des procédés pour préparer les nouveaux composés de formule 1, les- quels peuvent mtre préparés par des procédés connus 15 en soi. Ainsi, une variante opératoire préférée se caractérise par exemple en ce que l'on fait réagir un acide organique carboxylique de formule R 1 CH-C O O a ` II Ia) - 20 R 2 ou un sel de cet acide et d'une base, autre qu'un sel de-formule I, avec une quantité au moins équimoléculai- re de l'amine de formule ~~~~ 25 NR " R 4 (II Ib) 5 ou d'un sel de cette amine formé par addition avec un acide et, si on le désire, on convertit un composé de 30 formule I ainsi obtenu en un autre composé de formule I et/ou on sépare un mélange d'isomères ainsi obtenu en les composants. Le rapport molaire entre l 'acide de formule
15 II Ia et l'amine de formule II Ib dépend de la nature du sel recherché et du nombre des groupes amino substi- tués dans le composé de formule II Ib. Parmi les sels des amines de formule II Ib 5 qu'on peut utiliser, on citera par exemple les halogén- hydrates tels que les chlorhydrates. La réaction entre les composés de formule II Ia et les composés de formule II Ib est effectuée avantageusement dans un solvant ou diluant inerte, si 10 nécessaire en refroidissant ou en chauffant, par exem- ple dans un intervalle de température d'environ O à 10000 C, de préférence & température ambiante, dans iun récipient clos et/ou en atmosphère de gaz inerte, par exemple d'azote. 15 Parmi les solvants et diluants qui convien- nent, on citera par exemple l'eau, des alcools tels que les alcanols inférieurs, par exemple le méthanol ou l'éthanol, des éthers comme les oxydes de di-(alkyle inférieur) par exemple l'oxyde de diéthyle, ou des 20 éthers cycliques, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, les cétones comme les di-(alkyle inférieur)- cétones, par exemple l'acétone, des esters d'acides carboxyliques, par exemple les esters d'acides alcanoi- ques inférieurs, entre autres l'acétate d'éthyle, des 25 amides comme les N,N-di-(alkyle inférieur)-amides, par exemple le N,N-diméthylformamide, des sulfoxydes comme les di-(alkyle inférieur)-sulfoxydes, par exemple le diméthylsulfoxyde, ou des mélanges de ces diluants et solvants. 30 Les composés de départ répondant aux formu- les II Ia et II Ib sont connus. L'invention comprend également les modes de réalisation du procédédans lesquels on prépare les com- posants de départ in situ ou dans lesquels on forme un
composant de départ dans les conditions de la réaction à partir d'un dérivé et/ou on utilise un composant-de départ à l'état de mélange d'isomères ou d'isomère pur. Les composés de départ de formule Il Ia peu5 vent être formés par exemple dans les conditions de la réaction à partir des esters correspondants tels que les esters alkyliques inférieurs, par hyrolyse en pré- sence d'une base telle qu'une amine comme la di-éthylamine Une amine de formule II Ib peut gtre mise en oeu- 10 vre par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, par exemple à l'état d'halogént Vdrate -tel ,qu'un chlorhydrate, et libérée en présence d'une base telle qu'une amine. Dans le procédé selon l'invention_ on utilise de préférence les composants de départ qui condui- sent à des composés particulièrement apprécias. Les compositions pharmaceutiques topiques selon l'invention contiennent les composées actifs de formule I avec un additif ou produit aux 1-2 are accep- 20 table pour l'usage pharmaceutique La posologie quoti- dienne de la substance active dépend de l'âge et de l'état individuel ainsi que du mode d'application. Parmi les compositions pharmaceutiques to- piques, on citera en premier lieu les crames, pommades 25 et gels mais également les pâtes, mousses, teintures et solutions contenant d'environ 0,5 à 5 % de substance active. Les crèmes ou lotions-sont des émulsions huile-dans-l'eau contenant plus de 50 % d'eau Les ba- 30 ses huileuses utilisées sont principalememt -des :alcools gras, par exemple l'alcool laurylique, l'alcool cétyli- que ou l'alcool stéarylique, des acides gras, par exem- ple l'acide palmitique ou l'acide stéarique, des cires liquides ou solides, par exemple du myristate d'lsopro-
pyle, de la lanoline ou de la cire d'abeilles, et/ou des hydrocarbures, par exemple de la vaseline (petro- latum) ou de l'huile de paraffine On utilise comme agents émulsionnants des substances tensio-actives 5 possédant principalement des propriétés hydrophiles, par exemple des agents émulsionnants non ioniques tels que les esters d'acides gras et de polyols ou les ad- ducts de l'oxyde d'éthylène sur acide gras, par exemple les esters de polyglycérol d'acide gras ou les esters 10 d'acides gras et de sorbitanne polyoxyéthylèné (produit du commerce Tweens), des éthers polyoxyéthylénés d'al- cools gras ou des esters polyoxyéthylénés d'acides gras, ou des agents émulsionnants ioniques tels que les sels de métaux alcalins des sulfates d'alcools 15 gras, par exemple le laurylsulfate de sodium, le cétyl- sulfate de sodium ou le stéarylsulfate de sodium, qu' on utilise habituellement en présence d'alcools gras, par exemple d'alcool cétylique ou d'alcool stéarylique. Les additifs à la phase aqueuse sont entre autres des 20 produits qui empêchent le séchage des crèmes, par exem- ple des polyols tels que le glycérol, le sorbitol, le propylène-glycol et/ou des polyéthylène-glycols, des préservateurs, des parfums, etc Les pommades ou lotions sont des émulsions 25 eau-dans-l'huile contenant jusqu'à 7 f/a mais de préfé- rence d'environ 20 à 50 %O d'eau ou de phase aqueuse. La phase grasse consiste principalement en hydrocarbu- res tels que la vaseline, l'huile de paraffine et/ou la paraffine dure, contenant de préférence, pour amélio30 rer la compatibilité avec l'eau, des composés hydroxy- lés appropriés tels que les alcools gras ou leurs es- ters, par exemple l'alcool cétylique ou les alcools de lanoline ou la lanoline elle-même Les agents émulsion- nants sont des substances lipophiles telles que les 35 esters de sorbitanne et d'acide gras (produits du com- 18 merce Spans), par exemple l'oléate de sorbitanne et/ou l'iso-stéarate
de sorbitanne Les additifs à la phase aqueuse sont entre des agents humectants tels que des polyols, par exemple le glycérol, le propylène-glycol, 5 le sorbitol et/ou un polyéthylène-glycol, et des préservateurs, des parfums, etc Les micro-émulsions sont des systèmes iso __ tropes dont la base consiste en les quatre composants suivants : l'eau, un agent émulsionnant, par exemple un 10 agent tensio-actif tel que le produit du commerce Eumul- gin, un lipide, par exemple une huile non polaire comme l'huile de paraffine, et un alcool portant un groupe lipophile, par exemple le 2-octyldodécanol Si on le désire, on peut ajouter d'autres additifs à ces micro- 15 émulsions. Les pommades grasses sont anhydres et con- tiennent en particulier comme bases des hydrocarbures tels que la paraffine, la vaseline et/ou des huiles de paraffine, des matières grasses d'origine naturelle 20 ou de synthèse partielle, par exemple le triglycéride des acides gras de coco ou de préférence des huiles hydrogénées, par exemple de l'huile d'arachide ou de ricin hydrogénée, ainsi que des esters partiels de la glycérine et d'acides gras, par exemple le mono et le 25 di-stéarate du glycérol, avec par exemple les alcools gras, agents émulsionnants et/ou additifs mentionnés en référence aux pommades et qui accroissent la capacité d'absorption de l'eau. Parmi les gels, on distingue les gels aqueux, 30 les gels anhydres ou les gels à faible teneur en humi- dité, qui consistent en matières gonflables gélifiantes. On citera en premier lieu des hydrogels transparents & base de macromolécules minérales ou organiques Les composants minéraux macromoléculaires possédant des
19 des propriétés gélifiantes sont principalement des silicates aqueux tels que des aluminosilicates, par exemple la bentonite, des aluminosilicates de magne- sium, par exemple le produit du commerce Veegum ou 5 des silices colloïdales, par exemple le produit du commerce Aerosil Les substances organiques macromolé- culaires sont par exemple des macromolécules naturel- les, semi-synthétiques ou synthétiques Les polymères naturels et synthétiques dérivent par exemple de polysaccharides contenant les motifs d'hydrates de carbone les plus variés, par exemple les celluloses, les ami- dons, la gomme adragante, la gomme arabique, l'agar- agar, la gélatine, l'acide alginique et ses sels, par exemple l'alginate de sodium, et leurs dérivés tels 15 que les alkylcelluloses inférieures, par exemple les méthyl ou éthyl-celluloses, les carboxy et hydroxy- alkylcelluloses inférieures, par exemple les carboxy- méthyl et le hydroxyéthyl-celluloses Les motifs des macromolécules synthétiques gélifiantes sont par exem- 20 ple des composés aliphatiques insaturés substitués tels que l'alcool vinylique, la vinylpyrrolidine, l'acide acrylique ou méthacrylique Comme exemples de tels polymères, on citera des dérivés de l'alcool polyviny- lique comme le produit du commerce Polyviol, des poly- 25 vinylpyrrolidines comme le produit du commerce Kollidon, des polyacrylates et polyméthacrylates tels que les produits du commerce Rohagit S ou Eudispert On peut ajouter aux gels des additifs usuels tels que des pré- servateurs ou des parfums. 30 Les pâtes sont des crèmes et pommades con- tenant des constituants pulvérulents qui absorbent les sécrétions, par exemple des oxydes métalliques tels que l'oxyde de titane et l'oxyde de zinc, ou encore du talc et/ou des aluminosilicates qui ont pour fonc- 35 tion de fixer l'humidité ou les sécrétions.
20 Les mousses sont administrées par exemple au moyen de récipients sous pression et consistent en émulsions liquides huile-dans-l'eau présentées sous la forme aérosol, avec des propulseurs qui consistent en 5 hydrocarbures halogénés tels que des chlorofluoroalca- nes inférieurs, par exemple le dichlorodifluorométhane et le dichlorotétrafluoréthane La phase huileuse con- siste entre autres en hydrocarbures, par exemple hui- les de paraffine, en alcools gras, par exemple alcool 10 cétylique, en esters d'acides gras, par exemple myris- tate d'isopropyle et/ou en autres cires Comme agents émulsionnants, on utilise entre autres des mélanges d'agents émulsionnants, possédant des propriétés prin- cipalement hydrophiles, par exemple les esters d'acides 15 gras et de sorbitanne polyoxyéthylénés (produit du com- merce Tweens) et des agents émulsionnants possédant des propriétés principalement lipophiles, comme les esters d'acides gras et de sorbitanne (produits du commerce Spans) Par ailleurs, on peut trouver dans ces produits 20 les additifs usuels tels que les préservateurs, etc -Les teintures et solutions sont dans la plupart des cas à base d'éthanol avec éventuellement addition d'eau ; elles contiennent entre autres des polyalcools, par exemple la glycérine, des glycols, 25 et/ou un polyéthylène-glycol, en tant que produits hydratants, amoindrissant l'évaporation, et des sur- graissants tels que des esters d'acides gras et de polyéthylène-glycols inférieurs, c'est-à-dire des subs- tances lipophiles solubles dans le mélange aqueux et 30 qui sont destinées à remplacer les substances grasses extraites de la peau par l'éthanol ; lorsque c'est né- cessaire, on peut ajouter à ces teintures et solutions d'autres produits auxiliaires et additifs. Les compositions pharmaceutiques topiques 35 sont préparées de manière connue en soi, par exemple
21 par dissolution ou mise en suspension de la substance active dans la base ou une partie de la base lorsque c'est nécessaire, Lorsque la substance active doit gtre administrée à l'état de solution, elle est en gé- 5 néral dissoute dans l'une des deux phases avant forma- tion de l'émulsion ; lorsque la substance active doit être mise & l'état de suspension, on la mélange avec une partie de la base après formation de l'émulsion puis on ajoute le reste de la composition. 10 L'invention comprend également l'utilisa- tion des nouveaux composés de formule I en tant qu' agents anti-inflammatoires et/ou analgésiques utilisa- bles par administration percutanée, de preférence à l'état de compositions pharmaceutiques correspondantes. .15 Les exemples suivants-illustrent l'inven- tion sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. 20 EE - A une solution de 2 g d'acide 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétique dans 40 ml d'éther, on ajoute 2 ml de diéthylamine On chauffe la solution 10 mn au reflux, on refroidit et on concentre sous vide ; le 25 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétate de di-éthylammonium cristallise On sépare les cristaux incolores par filtration (ils fondent & 110-115 O avec décomposition) et on les sèche & température ambiante sous haut vide. 30 /%/'0 oe 2 )2 I I 35 , k) -
22 On obtient de manière analogue, partant de la diéthylamine et de l'acide 2-( 6-méthox-2-naphtyl)- propionique le -( 6-méthoxy-2-naphty 127-propionate de diéthylammonium fondant a 72-83 O avec décomposition, 5 et partant de la diéthylamine et de l'acide Zú-(p-chlo- roben zoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indoly 17-acétique, le (p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indoly 17- acétate de diéthylammonium fondant à 98-125 C avec décomposition. _ E Xt PLE 2 - ÀA une solution de 10 g d'acide 2-( 2,6- dichloranilino)-phénylacétique dans 230 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte & goutte, à température abiante, sous forte agitation, en 10 mn, 4,53 g de tris(hydroxyméthyl)-méthylamine en solution dans 10 ml d'eau Il précipite immédiatement un sel On agite en- core 1/2 heure à température ambiante puis oh élimine le solvant & l'évaporateur rotatif On dissout le ré- sidu cristallisé blanc dans un litre d'un mélange 20 acétone/eau, 1:1, à 50 C environ On concentre la solu- tion chaude à l'évaporateur rotatif jusqu'à ce que les premiers cristaux apparaissent On laisse ensuite cris- talliser à 000 C On essore les cristaux floconneux blancs et on les sèche sous haut vide Le 2-( 2,6-dichloranili- 25 no)-phényl-acétate de tris-(Hydroxyméthyl)-méthylamnmo- nium ainsi obtenu fond à 202-204 C. EEI r TLE - A une solution de 10 g d'acide 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétique dans 230 ml d'acétate d'éthyle, oh ajoute goutte à goutte, à température am- biante, sous forte agitation, en 10 mn, 5,52 g de triéthanolamine en solution dans 30 ml d'acétate d'éthy-
23 le Il précipite immédiatement un sel On ajoute en- core 1/2 heure environ à température ambiante et on élimine le solvant à l'évaporateur totatif On redis- sout le résidu cristallisé blanc dans une petite quan- 5 tité d'éthanol chaud et on fait cristalliser à O C. On essore les cristaux blancs et on les sèche sous haut vide Le 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétate de triéthanolammonium fond à 137-138 o C. 10 EXMIPLE 4 - A une solution de 10 g d'acide 2-( 2,6dichloranilino)-phénylacétique dans 230 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte à goutte, a température am- 15 biante, sous forte agitation, en 10 mn, 3,89 g de diéthanolamine en suspension dans 30 ml d'acétate d'éthyle Le sel formé précipite immédiatement On agite encore 1/2 heure à température ambiante et on élimine lie solvant à l'évaporateur rotatif On redis- 20 sout le résidu cristallisé jaunâtre dans une petite quantité d'éthanol bouillant On laisse la solution re- poser à 000 C ; le 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétate de diéthanolammonium cristallise ; il fond à 130-132 o 0. EXEMPLEE 5 - 25 A une solution de 10 g d'acide 2-( 2,6- dichloranilino)-phénylacétique dans 230 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, en 10 mn, sous forte agitation, 3,22 g de morpholine dans 30 ml d'acétate d'éthyle 10 mn envi30 ron après l'addition de la morpholine, il précipite un sel On agite encore 1 heure à température ambiante et on élimine le solvant à l'évaporateur rotatif On re- dissout le résidu cristallisé blanc dans l'éthanol
24 bouillant Le 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétate de morpholinium cristallise à O 00 ; il fond à 162-165 C. On obtient de manière analogue en partant de la morpholine et respectivement de l'acide 2-( 6- 5 méthoxy-2-naphtyl)-propionique et de l'acide L-(pchlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indoly 17-acétique le Z 2-( 6-méthoxy-2-naphtyl 27-propionate de morpholi- nium et le T-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3- indoly 17-acétate de morpholinium. 10 -EXEMPLE 6 - A une solution de 10 g d'acide 2-( 2,6dichloranilino)-phénylacétique dans 230 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, sous forte agitation, en 5 mn, 4,93 g de 15 diisopropanolamine dans 30 ml d'acétate d'éthyle Au bout d'un court moment, il précipite un sel On agite e encore 1 heure et on élimine le solvant à l'évapora- teur rotatif ; on redissout le résidu cristallisé blanc dans un peu d'éthanol bouillant On laisse repo- 20 ser la solution à O 00 ; le 2-( 2,6-dichloranilino)- phénylacétate de diisopropanolammonium cristallise ; il fond à 165-170 O C. 25 On agite pendant une nuit à température ambiante, en atmosphère d'azote, une suspension de 6,64 g de N-méthyl-D-glucamine dans 100 ml d'éthanol avec 10 g d'acide 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacéti- que dans 230 ml d'acétate d'éthyle Au bout de 2 heures 30 il précipite des fins cristaux blancs On élimine le solvant à l'évaporateur rotatif et on redissout le
25 résidu blanc collant dans un peu d'eau chaude On laisse la solution claire refroidir lentement à O O et on laisse reposer une nuit à O OO O N obtient une masse huileuse, semi-cristalline, qu'on filtre pendant 5 2 jours sur un filtre en étoffe et Celiteo On sèche le gâteau pendant une semaine à 60 0/100 mm Hg puis on le broie Le 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétate de N-méthyl-D-glucammonium fond à 127-130 0. ~ 10~ EXEILE 8- 10 On prépare de la manière suivante une pom- made contenant 5 % de 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacé- tate de diéthylammonium : Composition 15 propyln e-glycol 10-44 % polyalkylène-glycol à haut poids moléculaire 10 %O huile de paraffine épaisse 12 %' vaseline blanche 22 % cire microcristalline 7 % 20 glycérine 0-34 Parabens 0,2 % substance active 5 % On dissout la substance active dans un mélange de glycérol et de propylène-glycol et on fond 25 ensemble les autres composants On émulsionne ensuite la solution de substance active dans la phase grasse. Après agitation à froid, on ajoute si on le désire un parfum ( 0,1 %). On obtient de manière analogue une pommade 30 contenant 0,5 ou 2 % de la substance active. EXEPLE 9 - On prépare de la manière suivante un hydro-
26 gel transparent contenant 5 % de 2-( 2,6 dichloranilino)-phénylacétate de diétbhylammonium : Composition substance active 5 % 5 propylêne-glycol 10-20 % isopropanol 20 % hydroxypropyl-méthyl cellulose 2 e eau complément & 100 % On fait gonfler l'hydroxypropyl-méthylcellulose dans l'eau On dissout par ailleurs la substance active dans un mélange de l'isopropanol et du propylène-glycol On mélange ensuite la solution de la substance active dans le dérivé cellulosique gonflé ; si on le désire, on ajoute des parfums ( 0,1 %). 15 On obtient de manière analogue un gel contenant 0,5 ou 2 % de la substance active. -EXE Ei M 10- On prépare de la manière suivante un by- 20 drogel transparent contenant 5 % de 2-( 2,6-dichlorani- lino)-phénylacétate de diéthylammonium : Composition substance active 5 % propylène-glycol 20 % 25 isopropanol 20 % polymère de l'acide acrylique 2 % triéthanolamine 3 % eau complément à 10 C O % On disperse le polymère de l'acide acrylique dans l'eau et on neutralise par la triéthanolamine. On dissout par ailleurs la substance active dans un
27 mélange de l'isopropanol et du propylène-glycol On mélange ensuite la solution de substance active avec le gel en ajoutant si on le désire un parfum ( 0,10). EXE'PLE Il - ~ 5 ~ On prépare de la manière suivante une micro-émulsion transparente contenant 5 % de 2-( 2,6dichloranilino)-phénylacétate de diéthylammonium : Composition substance active 5 % 10 alcool cétostéarylique 27 % ester de polyol d'acide gras 15 % glycérine 4 %- complément & 100 %/o On chauffe l'alcool cétostéarylique et 15 l'ester de polyol d'acide gras à 95 O et on dissout la substance active dans le mélange On ajoute le mélan- ge de l'eau et de la glycérine chauffé au préalable à 950 C et, si on le désire, un préservateur ( 0,2 % 5) La micro-émulsion obtenue est refroidie sous agitation 20 et éventuellement additionnée d'un parfum ( 0,1 %). On obtient de manière analogue des micro- émulsions transparentes contenant respectivement 0,5 % et 2 %o de la substance active. -EXMTE 12- 25 On prépare de la manière suivante une lo- tion contenant 5 % de 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétate de diéthylammonium Composition : substance active 5 % 30 mono et di-glycérides d'acides gras saturés supérieurs contenant du stéa- rate de potassium 8 %
28 éther polyoxyéthbyléné de l'alcool céto- stéaxrylique 2 % oléate de décyle 5 % propylène-glycol 20 %o 5 Parabens O = 2 % eau déminéralisée complément à 100 %l O On dissout la substance active et les Parabens dans l'eau et le propylène-glycol On ajoute ensuite l'éther polyoyyéthyléné de l'alcool cétostéa- 10 rylique On fond par ailleurs l'oléate de décyle et les glycérides d'acides gras contenant du stéarate de potassium et on émulsionne la masse dans la phase aqueuse On agite la lotion jusqu'& refroidissement et le cas échéant on ajoute des parfums ( 0,1 %). ~~~~ 15 ~~ EXE,2 PLE 13 - On prépare de la manière suivante une solu- tion contenant 5 % de 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacé- tate de diéthylammonium : Composition 20 substance active 5 % ester d'acide gras et de sorbitanne polyoxyéthyléné 10 % éthanol 20 % triglycéride liquide 65 % 25 On dissout la substance active dans l'étha- nol et l'ester d'acide gras et de sorbitanne polyoxy- éthyléné dans le triglycéride liquide On mélange les deux solutions Si on le désire, on ajoute des parfums ( 0,1 %) 30 On obtient de manière analogue des solutions contenant respectivement 0,5 et 2 % de la substance
29 active. EXEPLE 14 - On prépare de la manière suivante une pommade contenant 5 % de 2-( 2,6-dichlora"ilino)-phé- 5 nylacétate de diéthylammonium : Composition substance active 5 mono et di-glycérides d'acides gras supérieurs saturés contenant du 10 stéarate de potassium 17 % oléate de décyle 5 propy 11 ne-glycol 20 % eau déminéralisée complément à O 00 % On dissout la substance active dans le 15 propylène-glycol etl'eau On fond les mono et di- glycérides' d'acides gras saturés supérieurs contenant le stéarate de potassium avec l'oléate de décyle On ajoute ensuite la phase aqueuse à la phase grasse en émulsionnant et, si on le désire, on ajoute des par- 20 fums ( 0,1 %). On obtient de manière analogue une crème contenant 0,5 % ou 2 % de la substance active. EXEMPLE 15 - 25 On prépare de la manière suivante une pom- made contenant 5 % de 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacé- tate de diéthylammonium : Composition substance active 5 % 30 propylène-glycol 12 %
30 vaseline blanche 28 % cire microcristalline 2 % ester de sorbitanne d'acide gras 25 % eau déminéralis 6 e complément à 100 1 5 On dissout la substance active dans le propylène-glycol et l'eau On fond ensemble les cons- tituants gras : vaseline, cire et ester de sorbitanne d'acide gras On émulsionne ensuite la solution de substance active dans la phase grasse et si on le dé- 10 sire, on ajoute des parfums ( 0,1 %). On obtient de manière analogue une pommade contenant 0,5 ou 2 % de la substance active. EXEMPLE 16 - 15 On prépare de la manière suivante une lo- tion contenant 2 % de 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacé- tate de diéthylammonium : _ X Composition substance active 2 % 20 polyalkylène-glycol à haut poids moléculaire 14 % triglycéride liquide 5 % huile de paraffine épaisse 13 % ester de glycérol et de sorbitanne d'aci- 25 des gras 10 % eau d 6 minéralisée complément & 100 % On dissout la substance active dans le poly- all:ylène-glycol et l'eau On fond ensemble le triglyc 6- ride, l'huile de paraffine et l'ester de sorbitanne et 30 de glycérol d'acides gras On émulsionne ensuite la pha- se aqueuse dans la phase grasse Si on le désire, on ajoute des parrums ( 0,1 %).
31 On obtient de manière analogue une lotion contenant 0,5 % de la substance active. En opérant comme décrit dans les exemples 8 à 16, on obtient des pommades, des crèmes, des gels, des micro-émulsions, des lotions et des solutions 5 contenant 0,5 %, 2 % ou 5 % des composés 6 numérés dans les Exemples 1 à 7.

Claims (15)

REVENDICATIONS
1 A titre de composés chimiques nouveaux, les composés de formule I: R O GR 3 CH-C H H-N-R 4 R 2 R 25 dans laquelle R 1 représente un groupe de formule Xl\ /X 2 -X\ / X 3 (I Ia) dans laquelle X 1 représente l'hydrogène, X 2 un groupe de formule -CH=CH-C(OCH 3)=CH-X 4, X 3 et X 4 représentent ensemb- le une liaison, R 2 représente un groupe méthyle et R 3, R 4 et R 5 représentent des groupes éthyles ou 2-hydroxyéthyles, ou bien l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente l'hydro- gène et les autres des groupes éthyles, 2-hydroxyéthyles ou un groupe 3-oxa-l,5-pentylène, ou bien RI représente un groupe de formule I Ia dans laquelle X 1 représente le groupe 2,6-dichloroanilino, X 2 et X 3 représentent des atomes d'hydrogène, R 2 représente l'hydrogène et deux des symboles R 3, R 4 et R 5 représentent l'hydrogène et l'autre le groupe tris-(hydroxyméthyl)-méthyle, ou bien l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente l'hydrogène et les autres des groupes éthyles, ou bien R 3 représente l'hydrogène, R 4 le groupe méthyle et R 5 le groupe D-2,3,4,5,6-pentahydroxy-n-hexyle, ou bien chacun des symboles R 3, R 4 et R 5 représente un groupe 2-hydroxyéthyle, ou bien R 1 représente un groupe de formule: 33 - Xg X 8 \ /Y\ /X 5 #t il <(I Ib) X 7/ \X 6 7 ~~ 6 dans laquelle X 5 représente le groupe méthyle, X 6 repré- sente une liaison commune avec le groupe méthine de la for- mule I, X 7 est un groupe de formule -CH=C{OCH 3)-CH=CH-Xlo, X 8 et Xl O représentent, ensemble, une liaison, Y représente un atome d'azote et X 9 un groupe p-chlorobenzoyle, R 2 re- présente l'hydrogène, et R 3, R 4 et R 5 des groupes hydroxyalkyles inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus ou des groupes éthyles ou bien deux des symboles R 3, R 4 et R 5 représentent des groupes hydroxyalkyles inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus ou des groupes éthyles et l'autre un atome d'hydrogène, ou bien l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente un groupe hydroxyalkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus ou un groupe éthylene et les autres des atomes d'hydrogène, ou un isomère d'un tel composé.
2 Composés de formule I selon la revendication 1, carac- térisés en ce que R 1 représente un groupe de formule I Ia dans laquelle X 1 représente l'hydrogène, X 2 un groupe de formule -CH=CH-C(OCH 3)=CH-X 4, X 3 et X 4 représentent en- semble une liaison, R 2 représente un groupe méthyle et R 3, R 4 et R 5 des groupes éthyles ou 2-hydroxyéthyles, ou bien l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente l'hydrogène et les autres des groupes éthyles, 2-hydroxyéthyles ou un groupe 3-oxa-l,5-pentylène.
3 Composés de formula I selon la revendication 1, caracté- risés en ce que R 1 représente un groupe de formule I Ia dans laquelle X 1 représente le groupe 2,6-dichloroanilino, X 2 et 34 - X 3 représentent des atomes d'hydrogène, R 2 représente l'hydrogène et deux des symboles R 3, R 4 et R 5 représentent l'hydrogène et l'autre le groupe tris-(hydroxyméthl)méthyle, ou bien l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente l'hydrogène et les autres des groupes éthyles ou bien R 3 représente l'hydrogène, R 4 le groupe méthyle et R 5 le groupe D-2,3,4,5,6-pentahydroxy-n-hexyle, ou bien chacun des symboles R 3, R 4 et R 5 représente un groupe hydroxyéthyle.
4 Composés de formule I selon la revendication 1, caracté risés en ce que R 1 représente un groupe de formule I Ib dans laquelle X 5 représente un groupe méthyle, X 6 représente une liaison commune avec le groupe méthine de la formule I, X 7 représente un groupe de formule -CH=C(OCH 3)-CH=CH-Xlo, X 8 et Xl O forment ensemble une liaison, Y représente un atome d'azote et X 9 un groupe p-chlorobenzoyle, R 2 repré- sente l'hydrogène et R 3, R 4 et R 5 des groupes hydroxyalkyles inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus ou des groupes éthyles ou bien deux des symboles R 3, R 4 et R 5 représentent des groupes hydroxyalkyles inférieurs con- tenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus ou des groupes éthyles et l'autre un atome d'hydrogène, ou bien l'un des symboles R 3, R 4 et R 5 représente un groupe hydroxyalkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone inclus ou un groupe éthyle et les autres des atomes d'hydrogène.
5 2-( 2,6-dichloroanilino)-phénylacétate de diéthylammo- nium.
6 2-( 2,6-dichloroanilino)-phénylacétate de triéthanol- ammonium. 35 -
7 2-( 2,6-dichloroanilino)-phénylacétate ammonium. de diéthanol-
8 2-( 2,6-dichloroanilino)-phénylacétate de morpholinium. .CLMF: 9 2-( 2,6-dichloranilino)-phényl-acétate méthyl)-méthylammonium.
10 2-( 2,6-dichloranilino)-phénylacétate glucammonium. de tris (hydroxyde N-méthyl-D-
11 Composition pharmaceutique comprenant à titre de prin- cipe actif un composé selon l'une des revendications 1 à 10 et un support pharmaceutiquement acceptable.
12 Composition pharmaceutique selon la revendication 11 pour application topique.
13 Compositions selon l'une-quelconque des revendications 11 et 12, caractérisées en ce qu'elles contiennent d'envi- rons 0,5 à 5 % en poids de la substance active avec les produits auxiliaires et additifs pharmaceutiques usuels.
14 Composition selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition anti- inflammatoire et/ou analgésique.
15 Procédé de préparation des composés-de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acid organique carboxylique de formule: (II Ia) R CH-COOH R 2 ou un sel d'un tel acide et d'une base, autre qu'un sel de formule I, avec une quantité au moins équimolaire de l'amine de formule: 3 \ / 4 N (II Ib) R 5 ou d'un sel de cette amine formé par addition avec un acide et, si on le désire, on convertit un composé de formule I ainsi obtenu en un autre composé de formule I et/ou on sépare un mélange d'isomères ainsi obtenu en les composants.
16 Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'on prépare les composants de départ in situ ou on forme un composant de départ à partir d'un dérivé dans les conditions de la réaction et/ou on utilise un composant de départ à l'état de mélange d'isomères et/ou d'un isomère pur et/ou d'un sel.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU83138A1 (de) * 1981-02-16 1981-09-11 T Eckert Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung
FR2526427A1 (fr) * 1982-05-04 1983-11-10 Bouchara Emile Nouveau sel d'indometacine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4437053A (en) * 1982-05-10 1984-03-13 Diasonics (Nmr) Inc. Gradient power supply
CH655656B (fr) * 1982-10-07 1986-05-15
ES8407042A1 (es) * 1982-10-08 1984-09-01 Espinos & Bofill Lab Sa Procedimiento para la obtencion de un nuevo derivado del sulpiride.
JPS59137408A (ja) * 1983-01-27 1984-08-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd 軟膏
JPS59139315A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd クリ−ム剤
CH643138A5 (de) * 1983-08-29 1984-05-30 Mepha Ag Indomethacin enthaltende, gelartige salbe.
DE3381733D1 (de) * 1983-12-08 1990-08-16 Toko Yakuhin Kogyo Kk Gelpraeparate zur externen applikation.
US4670254A (en) * 1983-12-09 1987-06-02 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Gel preparations for topical application of diclofenac sodium
DE3423589A1 (de) * 1984-06-27 1986-01-09 Wella Ag, 6100 Darmstadt Oxidationshaarfaerbemittel auf basis einer niedrigviskosen traegermasse
IT1178411B (it) * 1984-09-06 1987-09-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Sale di d,l-lisina dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1h-indol-3 acetico, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
CA1265288A (fr) * 1984-11-22 1990-01-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Compositions de fluoroelastomere etuvable
US4690774A (en) * 1985-09-11 1987-09-01 Chesebrough Pond's Inc. Novel translucent water in oil emulsions
US4980084A (en) * 1985-09-11 1990-12-25 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Water rinsable petroleum jelly compositions
US4832858A (en) * 1987-02-19 1989-05-23 Chesebrough-Pond's Inc. Water dispersible petroleum jelly compositions
US4960892A (en) * 1988-06-10 1990-10-02 American Home Products Corporation Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/anti-allergic agents
TW225536B (fr) * 1990-08-23 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5444076A (en) * 1990-11-26 1995-08-22 Roemmers S.A.I.C.F. Pharmaceutical preparation for topical application
WO1993000873A1 (fr) * 1991-07-03 1993-01-21 Sano Corporation Procede et composition permettant d'administrer du diclofenac par voie transdermique
US6117907A (en) * 1993-04-14 2000-09-12 Sher; Neal A. Topical treatment of ocular pain after corneal surgery
JP3526887B2 (ja) * 1993-04-23 2004-05-17 帝國製薬株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
FI100692B (fi) * 1994-05-24 1998-02-13 Leiras Oy Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä
US5708024A (en) * 1994-06-29 1998-01-13 Novartis Corporation Salts of 2- (2,6-dichlorophenyl)amine!phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations
US20030060657A1 (en) * 1998-04-28 2003-03-27 Russinsky Limited Process for the preparation of Aceclofenac
TWI290464B (en) 2000-09-01 2007-12-01 Novartis Consumer Health Sa Treatment of burns
DE10114561A1 (de) * 2001-03-24 2002-09-26 Wella Ag Verwendung von Mitteln enthaltend Kreatin, Kreatin und/oder deren Derivaten zur Verstärkung und Strukturverbesserung von keratinischen Fasern
ITMI20020986A1 (it) * 2002-05-10 2003-11-10 Acraf Composizione a base di diclofenac per il trattamento topico di affezioni del cavo orofaringeo
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
ITMI20030269A1 (it) * 2003-02-14 2004-08-15 Advance Holdings Ltd Sale di cetilpiridino di un agente antiinfiammatorio
FR2854802B1 (fr) * 2003-05-12 2005-06-24 Galderma Res & Dev Procede de preparation d'une formulation contenant un principe actif microdose
EP2055298A1 (fr) 2007-10-30 2009-05-06 Novartis AG Composition topique
CA2959601A1 (fr) 2014-09-10 2016-03-17 Novartis Ag Compositions de diclofenac sodique a usage topique
CN116143647A (zh) * 2023-03-03 2023-05-23 长沙晶易医药科技股份有限公司 双氯芬酸二乙胺的新晶型及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2429018A1 (fr) * 1978-06-17 1980-01-18 Kowa Co Nouvelle pommade a base d'indomethacine

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US514839A (en) * 1894-02-13 sergeant
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
AT290523B (de) * 1962-01-05 1971-06-11 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren
US3558690A (en) * 1965-04-08 1971-01-26 Gelgy Chemical Corp Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation
CH470349A (de) * 1966-10-07 1969-03-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
US3896157A (en) * 1967-01-13 1975-07-22 Syntex Corp Dihydo 2-naphthylacetic acid derivatives
CA960689A (en) * 1967-01-13 1975-01-07 Syntex Corporation 2-naphthyl acetic acid derivatives and compositions
US4048330A (en) * 1967-01-13 1977-09-13 Syntex Corporation Compositions containing 2-(6'-substituted-2'-naphthyl)acetic acid esters used for treating inflammation, pain or pyrexia
FR1546478A (fr) * 1967-01-27 1968-11-22 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation
US3592902A (en) * 1967-04-13 1971-07-13 Sumitomo Chemical Co Injection
DK125461B (da) * 1967-12-20 1973-02-26 Ciba Geigy Ag Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede phenyleddikesyrer eller salte deraf.
US3641040A (en) * 1968-03-27 1972-02-08 Ciba Geigy Corp Tertiary amino phenyl acetic acids
US3637767A (en) * 1968-07-30 1972-01-25 Syntex Corp 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives
BR6915470D0 (pt) * 1969-03-24 1973-03-13 Syntex Corp Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais
US3752826A (en) * 1970-01-26 1973-08-14 Mcneilab Inc Aroyl substituted pyrroles
US3647858A (en) * 1970-05-01 1972-03-07 Merck & Co Inc Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids
US4033816A (en) 1973-06-18 1977-07-05 The Upjohn Company Process for inhibiting platelet aggregation
US3936528A (en) * 1974-02-13 1976-02-03 Syntex Corporation Analgesic formulations having enhanced therapeutic activity
ES423834A1 (es) * 1974-03-02 1976-06-01 Roger Lab Procedimiento de obtencion de una nueva sal de piperacina del acido (1 - p - clorobenzoil - 2 - metil - 5 - metoxi - 3- indolil) acetico.
US4031243A (en) * 1975-07-03 1977-06-21 Juste, S.A. Quimico-Farmaceutica 2-(4-Isobutyl phenyl)butyric acid, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
PT66660B (en) * 1976-06-12 1978-11-13 Ciba Geigy Ag Process for the production of a derivative of phenylacetic
LU77316A1 (fr) * 1977-05-11 1979-01-19
JPS549240A (en) * 1977-06-23 1979-01-24 Asahi Chem Ind Co Ltd New derivative of phenylglycolic acid, its preparation and analgesic and antiinflammatory agent contining it as effective component
BE871335A (fr) * 1978-10-18 1979-04-18 Bago Sa Labor Derives solubles des acides 2-anilino-aryl-carboxyliques substitues utiles par la voie buccale comme agents anti-inflammatoires.
LU83138A1 (de) * 1981-02-16 1981-09-11 T Eckert Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2429018A1 (fr) * 1978-06-17 1980-01-18 Kowa Co Nouvelle pommade a base d'indomethacine

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