LU83945A1 - Ammoniumsalz einer substituierten carbonsaeure,verfahren zu seiner herstellung,seine verwendung und pharmazeutische praeparate - Google Patents

Ammoniumsalz einer substituierten carbonsaeure,verfahren zu seiner herstellung,seine verwendung und pharmazeutische praeparate Download PDF

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LU83945A1
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Description

-i,. t - 1 -
CIBA-GEIGY AG 4-13768/13267/X
Basel (Schweiz)
Ammoniumsalz einer substituierten Carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung, seine Verwendung und pharmazeutische Präparate
Die Erfindung betrifft ein neues Ammoniumsalz einer substituierten Carbonsäure, insbesondere das N-Methyl-D-glucammonium-[o-(2,6-di~ chloranilino)]-phenylacetat der Formel I
/\ . ^/--CH^COO0 H-Am® (i), .
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worin H-AnP das N-Methyl-D-glucammonium-Kation des N-Methyl-D-glucamins (1-Methylamino-l-desoxy-D-sorbit) der Formel HN(CH3)-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2OH (hi) f bedeutet, Verfahren zu seiner Herstellung, seine Verwendung als Arzneimittelwirkstoff, sowie pharmazeutische Präparate, die dieses Salz enthalten.
Die dem Salz der Formel I zugrundeliegende o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure sowie deren Natrium- und Kaliumsalz sind bekannt, ebenso deren anti-inflammatorische und analgetische Wirkung.
Das Natriumsalz wird beispielsweise als nicht-steroidales Antiinflamma-torikum bei der Behandlung entzündlicher Prozesse eingesetzt. Dabei werden die entsprechenden Präparate überwiegend oral, ferner enterai oder parenteral, verabreicht.
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Diese Präparate vermögen jedoch aus verschiedenen Gründen derzeit nicht voll zu befriedigen: So sind bei oraler Applikationsweise Nebenwirkungen, vor allem im gastrointestinalen Bereich, beispielsweise Ulcus-Bildung an den Schleimhäuten des Magen-Darm-Traktes, zu beobachten.
Bei parenteraler Applikation stört die verhältnissmäsig geringe Wasserlöslichkeit des Natriumsalzes. Dieser Nachteil tritt insbesondere bei für die intramuskuläre Applikation bestimmten Injektionslösungen auf und zwingt zur Injektion verhältnismässig grosser Flüssigkeitsmengen, was vielfach unannehmbare lokale Reizungen nach sich zieht.
Diese und weitere bekannte Nachteile des Natrium-[o-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetates werden durch die Bereitstellung des neuen Salzes der Formel I vermieden oder zumindest erheblich gemildert. So ist das erfindungsgemässe N-Methyl-D-glucammoniumsalz oral wesentlich besser verträglich und auch etwa dreimal besser wasserlöslich als das Natriumsalz. Obgleich das neue Salz der Formel I sämtliche erwünschten pharmakologischen Eigenschaften des bekannten Natriumsalzes in zumindest gleicher Wirkungsstärke, aufweist, eignet es sich auf Grund seiner spezifischen Vorteile sowohl für orale als auch für parenterale Applikation wesentlich besser. So weist das neue Salz der Formel I ausgeprägte antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften und im Vergleich zu Natrium-[o-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat eine bessere gastro-intestinale Verträglichkeit auf.
Die antiinflammatorische Wirksamkeit lässt sich beispielsweise anhand der deutlichen Reduktion der Rattenpfotenschwellung im Modell des Carrageneen-Pfotenödems der Ratte im Dosisbereich von etwa 1-10 mg/kg p.o. zeigen.
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Untersuchungen der Verbindung der Formel I am Modell des Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Tests (Methodik: J. Pharmacol. exp. Therap. 125, 237, 1959) im) Dosisbereich von etwa 2-20 mg/kg p.o. geben zudem Anhaltspunkte für eine deutliche analgetische Wirksamkeit.
Zum Nachweis der besseren Magenverträglichkeit eignet sich z.B. der Ulcus-Index-Test, beispielsweise in folgender Versuchsanordnung: Einem Rattenkollektiv (je 5 Männchen und Weibchen, 220-280 g,
Tierfarm Sissein) wird jeweils 21 und 6 Stunden vor der Autopsie das Testpräparat mittels Magensonde peroral verabfolgt. Bei der Autopsie wird die Magenschleimhaut auf Magenulcera untersucht und bezüglich Anzahl und Schwere in einem Indexsystem von 0-14 bewertet. Ferner wird Indidenz (Anteil der befallenen Versuchstiere) ermittelt. Man bestimmt die Dosis des Testpräparates die einen Ulcus-Index von 3 erzeugt, erforderlichenfalls mit Hilfe von Interpolationsverfahren.
Die Verbindung der Formel I ist dementsprechend vorzüglich als Antiinflammatorikum sowie als Analgetikum, insbesondere zur oralen oder parenteralen Applikation, verwendbar.
Die Verbindung der Formel I kann auch in Form ihres Hydrates erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Gegenstand der Erfindung sind ebenso Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel I, welche nach an sich bekannten Methoden hergestellt wird.
Eine bevorzugte Verfahrensvariante ist beispielsweise dadurch gekennzeichnet, dass man o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure der Formel - 4 - /\
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oder ein von dem Salz der Formel I verschiedenes Basesalz davon mit vorzugsweise der mindestens äquimolaren Menge N-Methyl-D-glucamin der Formel hn(ch3)-ch2-ch(oh)-ch(oh)-ch(oh)-ch(oh)-ch2oh (III) oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt.
Verfahrensgemäss verwendbare Salze der Säure der Formel II sind insbesondere Salze mit Basen, die aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden können, beispielsweise flüchtiger oder schwächer sind als das Amin der Formel III oder mit o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessig-säure leichter lösliche Salze bilden als dieses, z.B. anorganische Salze, wie Ammoniumsalze mit Ammoniak, ebenso Metallsalze, die bei der Umsetzung mit einem geeigneten Salz des Amins der Formel III schwerlösliche Salze bilden, wie Calciumsalze.
Verfahrensgemäss verwendbare Salze von Aminen der Formel III sind beispielsweise Salze derselben mit Säuren, die aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden können, beispielsweise entsprechende Ammoniumsalze von flüchtigen Säuren oder von Säuren, die schwächer sauer sind als die entsprechenden Salze der Formel I, wie Salze von Aminen der Formel III mit anorganischen Säuren, z.B. Hydrohalogenide oder Sulfate, oder Salze mit flüchtigen Carbonsäuren oder Mono- bzw. Dithiocarbonsäuren, z.B. Salze mit Niederalkansäuren, Kohlensäure oder Dithiokohlensäure bzw. deren Halbester oder Halbamide, u.a. entsprechende Triäthanol-Acetate, Carbonate bzw. Hydrogencarbonate,
V
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Carbaminate bzw. Dithiocarbaminate oder Niederalkoxyformiate, ebenso Θ Θ
Ammoniumhydroxide der Formel [AmH^] OH .
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem Lösungsoder Verdünnungsmittel, erforderlichenfalls unter Entfernung, wie destillativer bzw. azeotrop-destillativer Entfernung flüchtiger Reaktionsteilnehmer, wie Wasser, Ammoniak, Kohlendioxyd, Schwefelkohlenstoff oder einer gebildeten Halogenwasserstoffsäure oder Niederalkansäure, oder unter Ausfällung schwerlöslicher Salze, z.B. von Calciumsulfat und/oder Erwärmen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens beispielsweise setzt man die Säure der Formel II in einem organischen Lösungsmittel wie einem Niederalkansäureniederalkylester, wie Essigsäureäthylester, direkt mit dem Amin der Formel III um.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform setzt man die Säure der Formel II mit dem Carbonat, Hydrogencarbonat oder Carbaminat des Amins der Formel III unter Entfernung des gebildeten Kohlendioxids und gegebenenfalls Ammoniaks um.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform setzt man das von Ammoniak abgeleitete Ammoniumsalz der Säure der Formel II mit dem Amin um, vorteilhaft unter destillativer Entfernung des gebildeten Ammoniaks oder Bindung desselben an einen sauren Ionenaustauscher.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform geht man von Natrium-[o-(2,6-dichloranilino)]-phenylacetat aus und setzt dieses in einem Lösungsmittel, in dem das gebildete anorganische Salz, z.B. Natriumchlorid, schwerer löslich ist als das gebildete Salz der Formel I, mit einem von Salzen der Formel I verschiedenen Salz des Amins, z.B. dem Hydrochlorid, um.
Das Verfahren betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen ein Ausgangsstoff in situ hergesteilt oder unter den Reaktionsbedingungen aus einem Derivat gewonnen wird.
o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure kann beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen aus entsprechenden Estern, wie Niederalkylester, durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie von Ammoniak oder eines flüchtigen Amins, z.B. Diethylamin, gebildet werden. N-Methyl-D-glucamin kann beispielsweise in Form eines Säureadditionssalzes, wie eines Hydrohalogenids, z.B. Hydrochlorids, eingesetzt und gegebenenfalls mittels einer Base, wie von Ammoniak oder eines flüchtigen Amins, freigesetzt werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, enthaltend das Salz der Formel I bzw. ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen vermischt.
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Die Erfindung betrifft dabei namentlich die in den Beispielen beschriebenen pharmazeutischen Präparate und Verfahren zu deren Herstellung.
Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung sowie zur topischen Anwendung an Warmblüter(n), welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 75-250 mg und bei parenteraler Applikation eine solche von etwa 20-100 mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen verteilt, zu veranschlagen.
Die neuen pharmazeutischen Präparate sind vorzugsweise pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen wie orale Präparate, z.B.
Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien oder vor allem parenterale Präparate in Ampullenform. Orale Präparate enthalten beispielsweise von etwa 10-80, vorzugsweise etwa 20-50, Gew.-%, nichtwässrige Injektionslösungen beispielsweise etwa 0,5-10, vorzugsweise etwa 0,5-5, Vol.-% bzw. wässrige Injektionslösungen z.B. von etwa 0,3 Vol.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 Vol.-% bis zur angenährten Sättigung, des Wirkstoffes.
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Die Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyopilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet. «
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinyl-pyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier-und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Starisäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaftresistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lachlösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaftresistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetyl-v cellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet.
Den Talbetten oder Dragée-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
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Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im * Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglycolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrund-masse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglycole oder höhere Alkanole.
Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoff in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eigenen sich in erster Linie wässrige Lösungen des Wirkstoffes, ferner seine Suspensionen, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
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Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Creme, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,5 bis etwa 20 % des Wirkstoffs enthalten.
Creme sind Oel-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50 %
Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl.Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Aethylenoxidaddukten davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyäthylenfettalkoholäther oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, NatriumcetylSulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Creme vermindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Salben sind Wasser-in-Oel-Emulsionen, die bis zu 70 %, vorzugsweise jedoch von etwa 20 % bis etwa 50 % Wasser oder wässrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.b. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparafine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, bzw. Wollwachs enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitan-fettsäureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitaniso- - 11 - stearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe etc.
Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partialsynthetische Fett, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Oele, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Glycerinmonö- und -distearat, sowie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.
Pasten sind Creme und Salben mit sekretabsorbierenden Puder-.Bestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, wleche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.
Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäure-ester (Tweens), und solchen mit vorwiegend liphophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.
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Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglykolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Aethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sind.
Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel von der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben. Die Wirkstoffkonzentration beträgt etwa 0,5- 10, z.B. 0,5- 5, Gew.~%.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindung der Formel I, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie von entzündlichen chronischen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, besonders der chronischen Arthritis.
Die nachfolgenden· Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden, Drucke in mbar angegeben.
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Beispiel 1: Eine Suspension von 6,64 g N-Methyl-D-glucamin in 100 ml
Ethanol werden zusammen mit 10 g o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessig-säure in 230 ml Essigsäureethylester bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Nach 2 Std. fallen weisse, feine Kristalle aus. Danach wird das Lösungsmittel am Rotavap entfernt, und der weisse, klebrige Rückstand wird in wenig heissem Wasser gelöst. Danach lässt man die klare Lösung langsam auf 0° abkühlen und über Nacht bei 0° stehen. Es fällt eine ölige, halb-kristalline Masse aus, die während 2 Tagen über einen Celit- und Stoffilter abfiltriert wird. Das Nutschgut wird eine Woche bei 60°/100 mmHg getrocknet und anschliessend pulverisiert. Das N-Methyl-D-glucammonium-[o-(2,6-dichlor-anilino)]-phenylacetat schmilzt bei 127°-130°.
Beispiel 2: 10,0 g o-(2,6-Dichloranilino)-plienylessigsäure werden unter Rühren in 230 ml Essigsäureethylester gelöst. Dann gibt man · 6,64 g N-Methyl-D-glucamin hinzu und lässt 16 Stunden nachrühreu.·Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester gewaschen und bei 60° unter vermindertem Druck getrocknet.
Das Rohprodukt wird mit 600 ml heissem Isopropanol behandelt und von geringen unlöslichen Anteilen abfiltriert. Man engt in der Siedehitze auf etwa 500 ml ein, stellt zur Kristallisation, wobei man nach 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Eiskühlung ausrühren lässt. Man saugt erneut ab, wäscht mit kaltem Isopropanol nach und trocknet bei 60° unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält das N-Methyl-D-glucammonium-[o-(2,6-dichloramino)]-phenylacetat vom Smp. 142,5-145°.
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Bestandteile (für 1000 Tabletten)
Wirkstoff 25,0 g
Lactose 100,7 g
Weizenstärke 7,5 g
Polyäthylenglykol 6000 5,0 g
Talkum 5,0 g
Magnesiumstearat 1,8 g entmineralisiertes Wasser q.s.
Herstellung: Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann wird der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in 100 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch, wenn nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 6 mm Durchmesser ver-presst.
Beispiel 3 : Tabletten enthaltend 75 mg Wirkstoff, d.h. N-Methyl-D- glucammonium-[o-(2,6-dichloranilino)]-phenylacetat, können folgender-massen hergestellt werden:
Bestandteile (für 10000 Tabletten)
Wirkstoff 750,0 g
Lactose, gemahlen 350,0 g kolloidales Siliciumdioxid 30,0 g * Polyvinylpyrrolidon 50,0 g mikrokristalline Cellulose 400,0 g
Maisstärke 690,0 g entimineralisiertes Wasser q.s.
- 15 -
Herstellung: Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann wird der Wirkstoff mit der Lactose vermischt, gemahlen und mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons granuliert. Das feuchte Granulat wird getrocknet, abgemahlen und mit den restlichen Hilfsstoffen 10 Minuten lang innig vermischt. Die fertige Tabletten-Grundmasse wird alsdann zu Tabletten von 9 mm Durchmesser und 230 mg Gewicht verpresst.
Beispiel 4? Kapseln mit einem Gehalt an 25 mg N-Methyl-D-glucammonium-[o-(2,6-dichloranilino)]-phenylacetat (Wirkstoff) werden z.B. wie folgt hergestellt:
Ingredienzien (für 10'000 Kapseln)
Wirkstoff 250 g
Milchzucker 450 g
Magnesiumstearat 50 g
Die Ingredienzien werden in einem geeigneten Mischer gemischt, durch ein Nr. 40-Sieb gesiebt und nochmals gemischt. Je 0,075 g der Mischung werden in Gelatine-Kapseln geeigneter Kapazität abgefüllt.
Beispiel 5; Injektionslösungen, enthaltend 2 Gew,-% N-Methyl-D-glucammonium-[o-(2,6-dichloranilino)]-phenylacetat als Wirkstoff, können beispielsweise nach einer der beiden folgenden Vorschriften hergestellt werden: - 16 -
Vorschrift 1 * Zusammensetzung
Wirkstoff 20 mg
Mannit (pyrogenfrei) 6 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung
Die benötigte Menge Mannit und der Wirkstoff werden unter Rühren und Stickstoffbegasung in ca. 90% der vorgeschriebenen Menge Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endgewicht ergänzt.
Die Injektionslösung wird durch einen Membranfilter ( ^0,22 ^um Porengrösse) sterilfiltriert und unter Stickstoff-Schutzbegasung in sterilisierte Glasampullen abgefüllt. Die Ampullen werden unter Stickstoff-Schutzbegasung verschlossen.
Die verschlossenen Ampullen werden bei 120°C während 20 Minuten autoklaviert.
Vorschrift 2 Zusammensetzung
Wirkstoff 20 mg
Benzylalkohol 40 mg 1,2-Propylenglykol 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung
Die benötigten Mengen Mannit, Benzylalkohol und 1,2-Propylenglykol werden unter Rühren und Stickstoffbegasung in ca. 70% der vorgeschriebenen Menge Wasser für Injektionszwecke gelöst. Der Wirkstoff wird zu der Lösung zugefügt und solange gerührt, bis der Wirkstoff * - 17 - vollständig gelöst ist. Die Lösung wird dann mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endgewicht ergänzt.
Die Injektionslösung wird durch einen Membranfilter ( ^0,22 /am Porengrösse) sterilfiltriert und unter Stickstoff-Schutzbegasung in sterilisierte Glasampullen abgefüllt. Die Ampullen werden unter Stickstoff-Schutzbegasung verschlossen.
Die verschlossenen Ampullen werden bei 120°C während 20 Minuten autoklaviert.
Beispiel 6: Eine Creme, enthaltend 5% Diethylammonium-2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylacetat, kann folgendermassen hergestellt werden:
Zusammensetzung
Diethylammonium-2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylacetat 5%
Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat (selbstemulgierendes Glycerin- 17% monostearat)
Oelsäuredecylester ' 5%
Propylenglykol 20%
Wasser, entmineralisiert ad 100%
Herstellung
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Das selbstemulgierende Glycerinmonostearat wird mit dem Oelsäuredecylester zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wasserphase in die Fétt-phase gegeben und emulgiert; wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1 %) zugesetzt.

Claims (11)

1. Das N-Methyl-D“glucammonium-[o-(2,6-dichloranilino)]-phenylacetat.
2. Ein pharmazeutisches Präparat enthaltend N-Methyl-D-glucammonium-[o-(2,6-dichloranilino)]-phenylacetat neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
3. Ein für die orale Verabreichung geeignetes pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 2, enthaltend von etwa.0,5 bis etwa |10 Gew.-% des Wirkstoffes.
4. Eine für die parenterale Verabreichung geeignete wässrige Injektionslösung gemäss Anspruch 2, enthaltend von etwa 0,5 Vol.-% bis zur angenährten Sättigungskonzentration des Wirkstoffes.
5. Eine für topische Verabreichung geeignetes pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 2, enthaltend von etwa 10 bis etwa 80 Gew.-% des Wirkstoffes.
6. Ein pharmazeutisches Präparat gemäss einem der Beispiele 3 bis 6.
7. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-D-glucammonium-[o-(2,(j-di-chloranilino)-phenylacetat, dadurch gekennzeichnet, dass man o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure oder ein von einem Salz der Formel I verschiedenes Basesalz mit N-Methyl-D-glucamin oder einem Säure- - additionssalz davon umsetzt.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die äquimolekulare Menge N-Methyl-D-glucamin bzw. eines seiner Säureadditionssalze verwendet.
9. Das Verfahren gemäss Anspruch 7, wie in Beispiel 1 beschrieben. « - 19 - r ίο: N-Methy1-D-glucammonium-[o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
11. Verwendung von N-Methyl-D-glucaramonium-[o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat als Antiinflammatorikum und/oder Analgetikum bzw. zur Herstellung von Antiinflammatorika und/oder Analgetika.
12. Verfahren zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüterorganismus ein pharmazeutisches Präparate gemäss einem der Ansprüche 2-6 verabfolgt.
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SG (1) SG33388G (de)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU83138A1 (de) * 1981-02-16 1981-09-11 T Eckert Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung
FR2526427A1 (fr) * 1982-05-04 1983-11-10 Bouchara Emile Nouveau sel d'indometacine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4437053A (en) * 1982-05-10 1984-03-13 Diasonics (Nmr) Inc. Gradient power supply
CH655656B (de) * 1982-10-07 1986-05-15
ES8407042A1 (es) * 1982-10-08 1984-09-01 Espinos & Bofill Lab Sa Procedimiento para la obtencion de un nuevo derivado del sulpiride.
JPS59137408A (ja) * 1983-01-27 1984-08-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd 軟膏
JPS59139315A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd クリ−ム剤
CH643138A5 (de) * 1983-08-29 1984-05-30 Mepha Ag Indomethacin enthaltende, gelartige salbe.
EP0147476B1 (de) * 1983-12-08 1990-07-11 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Gelpräparate zur externen Applikation
US4670254A (en) * 1983-12-09 1987-06-02 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Gel preparations for topical application of diclofenac sodium
DE3423589A1 (de) * 1984-06-27 1986-01-09 Wella Ag, 6100 Darmstadt Oxidationshaarfaerbemittel auf basis einer niedrigviskosen traegermasse
IT1178411B (it) * 1984-09-06 1987-09-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Sale di d,l-lisina dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1h-indol-3 acetico, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
CA1265288A (en) * 1984-11-22 1990-01-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Curable fluoroelastomer composition
US4980084A (en) * 1985-09-11 1990-12-25 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Water rinsable petroleum jelly compositions
US4690774A (en) * 1985-09-11 1987-09-01 Chesebrough Pond's Inc. Novel translucent water in oil emulsions
US4832858A (en) * 1987-02-19 1989-05-23 Chesebrough-Pond's Inc. Water dispersible petroleum jelly compositions
US4960892A (en) * 1988-06-10 1990-10-02 American Home Products Corporation Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/anti-allergic agents
TW225536B (de) * 1990-08-23 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5444076A (en) * 1990-11-26 1995-08-22 Roemmers S.A.I.C.F. Pharmaceutical preparation for topical application
WO1993000873A1 (en) * 1991-07-03 1993-01-21 Sano Corporation Composition and method for transdermal delivery of diclofenac
US6117907A (en) * 1993-04-14 2000-09-12 Sher; Neal A. Topical treatment of ocular pain after corneal surgery
JP3526887B2 (ja) * 1993-04-23 2004-05-17 帝國製薬株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
FI100692B (fi) * 1994-05-24 1998-02-13 Leiras Oy Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä
ATE178884T1 (de) * 1994-06-29 1999-04-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Salze von 2-((2,6- dichlorophenyl)amin>phenylacetoxyessigsäure mit organischen basischen kationen
RU2128989C1 (ru) * 1997-03-05 1999-04-20 Закрытое акционерное общество "Химмедсинтез" Композиция антимикробного, противовоспалительного и регенерационного действия
US20030060657A1 (en) * 1998-04-28 2003-03-27 Russinsky Limited Process for the preparation of Aceclofenac
RU2177314C2 (ru) * 2000-03-22 2001-12-27 Кривошеин Юрий Семенович Состав с антисептическими, репаративными и болеутоляющими свойствами
TWI290464B (en) 2000-09-01 2007-12-01 Novartis Consumer Health Sa Treatment of burns
DE10114561A1 (de) * 2001-03-24 2002-09-26 Wella Ag Verwendung von Mitteln enthaltend Kreatin, Kreatin und/oder deren Derivaten zur Verstärkung und Strukturverbesserung von keratinischen Fasern
ITMI20020986A1 (it) * 2002-05-10 2003-11-10 Acraf Composizione a base di diclofenac per il trattamento topico di affezioni del cavo orofaringeo
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
ITMI20030269A1 (it) * 2003-02-14 2004-08-15 Advance Holdings Ltd Sale di cetilpiridino di un agente antiinfiammatorio
FR2854802B1 (fr) * 2003-05-12 2005-06-24 Galderma Res & Dev Procede de preparation d'une formulation contenant un principe actif microdose
EP2055298A1 (de) 2007-10-30 2009-05-06 Novartis AG Topische Zusammensetzung
RU2702898C2 (ru) 2014-09-10 2019-10-14 Гск Консьюмер Хелткер С.А. Композиции диклофенака натрия для местного применения
CN116143647A (zh) * 2023-03-03 2023-05-23 长沙晶易医药科技股份有限公司 双氯芬酸二乙胺的新晶型及其制备方法
WO2025215023A1 (en) 2024-04-08 2025-10-16 Haleon Ch Sarl Diclofenac for use in the treatment of osteoarthritis symptoms

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US514839A (en) * 1894-02-13 sergeant
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
AT290523B (de) * 1962-01-05 1971-06-11 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren
US3558690A (en) * 1965-04-08 1971-01-26 Gelgy Chemical Corp Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation
CH470349A (de) * 1966-10-07 1969-03-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
US3896157A (en) * 1967-01-13 1975-07-22 Syntex Corp Dihydo 2-naphthylacetic acid derivatives
CA960689A (en) * 1967-01-13 1975-01-07 Syntex Corporation 2-naphthyl acetic acid derivatives and compositions
US4048330A (en) * 1967-01-13 1977-09-13 Syntex Corporation Compositions containing 2-(6'-substituted-2'-naphthyl)acetic acid esters used for treating inflammation, pain or pyrexia
FR1546478A (fr) * 1967-01-27 1968-11-22 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation
US3592902A (en) * 1967-04-13 1971-07-13 Sumitomo Chemical Co Injection
DK125461B (da) * 1967-12-20 1973-02-26 Ciba Geigy Ag Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede phenyleddikesyrer eller salte deraf.
US3641040A (en) * 1968-03-27 1972-02-08 Ciba Geigy Corp Tertiary amino phenyl acetic acids
US3637767A (en) * 1968-07-30 1972-01-25 Syntex Corp 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives
BR6915470D0 (pt) * 1969-03-24 1973-03-13 Syntex Corp Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais
US3752826A (en) * 1970-01-26 1973-08-14 Mcneilab Inc Aroyl substituted pyrroles
US3647858A (en) * 1970-05-01 1972-03-07 Merck & Co Inc Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids
US4033816A (en) 1973-06-18 1977-07-05 The Upjohn Company Process for inhibiting platelet aggregation
US3936528A (en) * 1974-02-13 1976-02-03 Syntex Corporation Analgesic formulations having enhanced therapeutic activity
ES423834A1 (es) * 1974-03-02 1976-06-01 Roger Lab Procedimiento de obtencion de una nueva sal de piperacina del acido (1 - p - clorobenzoil - 2 - metil - 5 - metoxi - 3- indolil) acetico.
US4031243A (en) * 1975-07-03 1977-06-21 Juste, S.A. Quimico-Farmaceutica 2-(4-Isobutyl phenyl)butyric acid, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
PT66660B (en) * 1976-06-12 1978-11-13 Ciba Geigy Ag Process for the production of a derivative of phenylacetic
LU77316A1 (de) * 1977-05-11 1979-01-19
JPS549240A (en) * 1977-06-23 1979-01-24 Asahi Chem Ind Co Ltd New derivative of phenylglycolic acid, its preparation and analgesic and antiinflammatory agent contining it as effective component
GB2023000B (en) * 1978-06-17 1982-10-13 Kowa Co Antinflammatory analgesic gelled ointments
BE871335A (fr) * 1978-10-18 1979-04-18 Bago Sa Labor Derives solubles des acides 2-anilino-aryl-carboxyliques substitues utiles par la voie buccale comme agents anti-inflammatoires.
LU83138A1 (de) * 1981-02-16 1981-09-11 T Eckert Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CY1444A (en) 1989-03-10
US4407824A (en) 1983-10-04
SG33388G (en) 1988-09-30
GB2143528A (en) 1985-02-13
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SE8203228L (sv) 1982-08-18
AT370721B (de) 1983-04-25
GB2093693B (en) 1985-10-02
KE3820A (en) 1988-09-09
US4619926A (en) 1986-10-28
FR2500751B1 (de) 1984-12-28
GB2143528B (en) 1985-10-02
US4551475A (en) 1985-11-05
CA1180008A (en) 1984-12-27
SE8101064L (sv) 1982-08-18
NL193216B (nl) 1998-11-02
HK83888A (en) 1988-10-21
GB2093693A (en) 1982-09-08
FR2514348B1 (de) 1984-12-14
CY1443A (en) 1989-03-10
SE448088B (sv) 1987-01-19
FR2514348A1 (fr) 1983-04-15
ATA70981A (de) 1982-09-15
FR2500751A1 (fr) 1982-09-03
US4784808A (en) 1988-11-15
NL8100917A (nl) 1982-09-16

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