PT97549A - Processo para a preparacao de amidas polimericas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

ROHM AND HAAS COMPANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMIDAS POLIMÊRICAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM" A presente invenção diz respeito ao campo das composições terapêuticas e dos métodos de controlo do colesterol no sangue. Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a composições químicas que sequestram os ácidos biliares no tracto digestivo e que evitam a reabsorção dos ácidos biliares pela corrente sanguínea, e a um método de utilização das referidas composições no tratamento da hipercolesterolêmia.

Sabe-se que existem relações directas entre o nível de colesterol no soro sanguíneo, a incidência da ateroesclerose e o risco da doença cardíaca das coronárias. Durante os anos, algumas vias têm sido consideradas com respeito ao controlo do nível do colesterol no sangue dos mamíferos. Alterações na dieta são capazes de baixar um pouco o nível do colesterol, quando os alimentos que produzem o colesterol são minimizados ou eliminados da dieta. Porém, completamente à parte da ingestão da dieta, o colesterol ê produzido no fígado e o tratamento mais avançado para a hipercolesterolêmia envolve a administração de um medieamen- to que afecte este processo·

Um medicamento que ê eficaz, a este respeito, ê a lovastatina, o nome usual para um metabolito produzido por alguns fungos, como se refere na patente de invenção norte-americana A-4 231 938 (A lovastatina é vendida por Merck e Go., sob a marca comercial MEVACOR). A lovastatina que é sistémica, parece interromper a biossintese do colesterol no fígado, onde cerca de 70% a 80% do colesterol do corpo são produzidos. A síntese do colesterol tem mostrado envolver uma série de passos do processo catalisado por enzima, a partir do acetato· A lovastatina interrompe a quinta fase desse processo por meio da inibição da HMG coenzima A redutase· Com a síntese no fígado inibida, as células hepáticas podem tomar o colesterol da corrente sanguínea e elas fazem-no por aumento da sua produção de receptores da superfície celular do colesterol LDL. A lovastatina é capaz de diminuir o nível do colesterol do soro sanguíneo em cerca de 30% a 40%· Hão obstante, maiores reduções do nível do colesterol do soro sanguíneo serão desejáveis para o tratamento da hipercolesterolémia· Com efeito, a utilização da lovastatina, isoladamente, proporciona apenas benefícios limitados.

No fígado, o colesterol é não só produzido mas também consumido na produção dos ácidos biliares· Os ácidos biliares são compostos esteróides que são transportados sob a forma de ácidos conjugados dos ácidos eólico e desoxicólico com glicina e taurina. A menos que se indique de outra maneira, a designação "ácidos biliares" é utilizada aqui por conveniência, em referência a esses ácidos conjugados. Os ácidos biliares são armazenados na vesícula biliar e são introduzidos no duodeno para auxiliar a digestão das gorduras no intestino. Apôs tal utilização, os ácidos biliares são absorvidos pela corrente sanguínea intestinal e retornam ao fígado. A eliminação dos ácidos biliares no tracto digestivo, por sua vez, baixa a concentração do colesterol no sangue, forçando o fígado a obter mais colesterol da corrente sanguínea para a produção do ácido biliar. A presente invenção diz respeito a produtos que são capazes de se combinar com os ácidos biliares no tracto digestivo e à sua colocação sob uma forma em que possam ser excretados do corpo sem reabsorção.

Dois produtos que são conhecidos por serem eficazes no abaixamento dos níveis do colesterol do sangue por meio de acção sobre os ácidos biliares no tracto digestivo são a colestiramina e o colestipol. A colestiramina está descrita na patente de invenção norte-americana A-3 383 281 e a sua utilização comercial antecede a introdução da lovastatina vários anos. A colestiramina é uma resina de poliestireno que % ligeiramente reticulada com o divinilbenzeno e ê funcionalizada com grupos amónio quaternários. Outra resina que actua . de modo semelhante à colestiramina ê o colestipol, descrito na patente de invenção norte-americana A-3 692 895. 0 colestipol ê um produto polimêrico reticulado derivado da condensação de uma poliamina com a epicloridrina. - 4 y 3* f Ί» A eolestiramina e o eolestipol actuam no traeto digestivo como uma resina de permuta amónica, insolúvel na água, para sequestrar os aniões do ácido biliar e removê-los da solução. Os ácidos biliares sequestrados são eliminados do corpo ;juntamente com as matérias fecais, A utilização dessas resinas pode baixar os níveis do colesterol no sangue cerca de 25% a 30%, Porém, as resinas de permuta iônica, trituradas, tais como a eolestiramina e o colesti-pol, são granulosas e desagradáveis de engolir. Outra desvantagem associada à utilização destes produtos ê a de serem ineficazes. Os estudos mostram que, apenas cerca de 5% dos locais de ligação disponíveis na eolestiramina são, efecti-vamente, ocupados por ácidos biliares. Assim, as doses terapêuticas diárias das resinas são necessariamente demasiado elevadas, isto ê, 12 g a 15 g/dia. Como aditamento, a utilização da eolestiramina e do eolestipol ê acompanhada, tipicamente, por efeitos secundários desagradáveis, tais como inchaço, gases, prisão de ventre e diarreia. A presente invenção proporciona composições terapêuticas aperfeiçoadas para sequestrar os ácidos biliares no traeto digestivo. Bía execução desta função, a presente invenção ê semelhante à eolestiramina e ao eolestipol, mas ê mais eficaz.

Um objectivo da presente invenção ê o de preparar sequestradores do ácido biliar que segam mais eficazes do que as resinas, correntemente, disponíveis. Como corolário, outro ob^ectivo da presente invenção ê o de preparar sequestradores do ácido biliar que possam ser utiliza- - 5 - / ϊ dos em doses mais baixas do que as da colestiramina ou do colestipol. Ainda outro objeetivo é o de preparar sequestradores que não sejam desagradáveis de ingerir, incluindo os sequestrantes que sejam solúveis na água·

Estes e outros objeetivos são alcançados por meio de polímeros que, em contraste com as resinas da técnica anterior, compreendem uma cadeia principal à qual estão ligados grupos pendentes que possuem sítios capazes de formar ligações iônicas e sítios que são capazes de formar ligações de hidrogénio com os respectivos sítios receptores nos aniões dos ácidos conjugados formados por meio das reacções dos ácidos biliares com a glieina e dos ácidos biliares com a taurina· Os polímeros que consideramos que possuem estas propriedades são os que possuem a seguinte fórmula de estrutura geral 1

R

G

R ch2- Fórmula 1 3 na qual, A representa, independentemente, um grupo oxial-quilo de fórmula geral -(GHR^)^-O-, um grupo tioalquilo de fórmula geral -(CHR^)c-S ou um grupo aminoalquilo de fórmula geral -(CHRg)β«-ΝΒ.γ- estando o grupo alquilo ligado ao átomo de azoto da amida; a representa um número inteiro de 0 a cerca de 10 b, c e d representam, independentemente, números inteiros de 1 a cerca de 10; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbonado C^-Cg;

Rg e Rrj representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroearbo-neto comportando eventualmente um heteroátomo; R^, Rjj e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbo-neto comportando eventualmente um heteroátomo; e R^ representa um grupo de fónnula geral

R8 R9 ou

R. 10 em que e representa um número inteiro de 1 a 6 e

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mente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidro-carboneto comportando eventualmente um heteroáto-mo.

Os polímeros da presente invenção podem utilizar-se para a preparação de um medicamento que reduz a concentração do colesterol no sangue em um hospedeiro,

A requerente descobriu também um método para a eliminação dos ácidos biliares do tracto digestivo de um hospedeiro e que reduz a sua concentração de colesterol no sangue e que consiste na ingestão pelo hospedeiro de uma composição não tóxica que contêm um ou mais dos polímeros de fórmula geral (1), em uma quantidade eficaz para eliminar os ácidos biliares do tracto digestivo do hospedeiro,

Em comparação com os compostos da técnica anterior, tais como a colestiramina e o colestipol, que funcionam exclusivamente por meio de ligação iónica, os polímeros da presente invenção são significativamente mais eficazes, pois são capazes de sequestrar substancialmente maiores quantidades de ácido biliares com base no peso da dose do polímero. Os resultados do teste, referidos adiante, mostram que os polímeros da presente invenção são mais eficazes, para um dado peso de dosagem do que os compostos da técnica anterior, mencionados antes, na diminuição dos níveis de colesterol no sangue.

Como via de explicação, os tipos de polímero no âmbito da presente invenção podem descrever-se como possuindo uma cadeia principal, flexível, feita de unidades mo- noméricas, estando pelo menos algumas delas ligadas a cadeias flexíveis altamente móveis que, para efeitos de discussão, podem ser consideradas como tentáculos que contêm átomos ou grupos oligoméricos de átomos que são capazes de formar ligações de hidrogénio e ligações iónicas com os ácidos biliares ou com os seus aniões. Os polímeros deste tipo podem representar -se sob a forma de diagrama, da maneira seguinte:

M

N 0 H -t ~ H Ί - H I η - H sítio(s) sítio(s) sítio(s) sítio(s) sítio(s) de de de de de ligação ligação ligação ligc ição ligação + + + + m n L - o — P *- em que cada um dos símbolos M a Q pode representar as mesmas ou diferentes unidades monomêrieas, com algumas ou todas as unidades contendo tentáculos com sítios de ligação, isto é, os símbolos m a q podem representar zero ou o número inteiro 1.

Além disso, os grupos hidroxilo nas posições 3 e 12 e, nalguns casos, na posição 7, no sistema de anéis esteróides das moléculas do ácido biliar, são todos axiais, projectando-se do mesmo lado ou face da estrutura anelar esterôide· Assim, estes grupos hidroxilo são total e prontamente acessíveis (receptivos) para foimar ligações de hidrogénio com grupos apropriados nos tentáculos. A representação anterior, em diagrama, é meramente ilustrativa. Por exemplo, os tentáculos podem incluir sítios de ligações de hidrogénio adicionais e em posições, relativas aos sítios de ligação iônica, que são diferentes das posições mostradas na representação em diagrama. Também, mais do que um sítio de ligação iônica pode estar presente num tentáculo. Como se indicou por meio da representação em diagrama, a presente invenção inclui no seu âmbito, resinas nas quais muito poucas de todas as unidades monomé-ricas podem ter ligados tentáculos e inclui ainda resinas nas quais as unidades monoméricas e/ou os tentáculos podem ser diferentes, por exemplo, como poderia ser o caso de resinas que são copolímeros, incluindo eopolímeros de dois ou mais monômeros.

Os polímeros da presente invenção são os que possuem uma distribuição de tamanhos das moléculas com uma moda de pelo menos cerca de 80 000 daltons, de preferência pelo menos cerca de 250 000 daltons e vantajosamente menos do que cerca de 5$ em peso dos polímeros possuem uma dimensão de cerca de 50 000 daltons ou menòs. Também, uma composição polimêrica para utilização no tratamento dos seres humanos, de acordo com a presente invenção, não contêm mais do que cerca de 1 000 ppm em peso do monômero, a partir do qual o polímero ê obtido, e com mais preferência quantidades mais pequenas do monômero, como se descreve adiante. Um grupo preferido de polímeros para utilização na prática da presente invenção compreende aaidas polimêrieas, de preferência ami-das polimêrieas solúveis na água ou em dispersões coloidais, - 10 - sendo mais preferidos os polímeros solúveis na água·

Outro aspecto da presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas para utilização no tratamento da hipercolesterolêmia nos mamíferos e que compreendem resinas não tóxicas, de permuta aniónica que contêm sítios de ligação de hidrogénio e sítios de ligação iónica para ligação, respectivamente, a grupos hidroxilo que estão presentes nas moléculas dos ácidos conjugados formados pelas reac-ções dos ácidos biliares com a glicina e dos ácidos biliares com a taurina e seus aniões·

Ainda outro aspecto da presente invenção diz respeito a composições que são eficazes na redução da concentração do colesterol no sangue dos hospedeiros e que contêm polímeros não tóxicos do tipo referido antes, em mistura com um produto que inibe a síntese do colesterol no fígado do hospedeiro, por exemplo, a lovastatina· Usado aqui, o termo "hospedeiro" significa um animal vertebrado vivente·

Como complemento, além de serem altamente eficazes na sequestração dos ácidos biliares no tracto diges tivo e na diminuição da concentração do colesterol no sangue há outras vantagens que resultam da utilização dos polímeros da presente invenção. Por exemplo, o tipo de polímeros da presente invenção ê eficaz e de sabor agradárel e a sua utili zação não ê acompanhada dos numerosos efeitos secundários adversos que se encontram na utilização dos polímeros da técnica anterior·

Como se mencionou antes, as moléculas dos ácidos biliares possuem grupos hidroxilo que são sítios re - 11

ceptivos para a formação de ligações de hidrogénio. Como complemento, as moléculas do ácido biliar possuem grupos que são capazes de formar ligações iônicas. 0 grupo ácido carbo-xílico do ácido glicocôlico e do ácido glicodesoxicôlieo é capaz de se ionizar, deixando a molécula com um grupo earbo-xilato (G00-) carregado negativamente. Coa respeito ao ácido taurocélico e ao ácido taurodesoxicôlieo, cada um destes ácidos possui um grupo -SO^H que é capaz de se ionizar para formar um grupo sulfonato (SOy-) carregado negativamente, ligado à molécula.

Os polímeros da presente invenção comportam grupos pendentes que possuem um primeiro sítio(s) capaz de formar ligações de hidrogénio com os grupos hidroxilo recep-tivos, mencionados antes, das moléculas do ácido biliar e o(s) segundo(s) sítio(s) capaz(es) de formar ligações iônicas com os grupos sulfonato e carboxilato, carregados negativamente, das moléculas do ácido biliar. Particularmente, tem-se obtido bons resultados com a utilização de polímeros que são lineares.

Como se refere, para os símbolos Rg e R^ até R10, na descrição da fôimula 1 e nas reivindicações, o termo "grupo hidrocarbonado" significa um grupo aromático ou um grupo alifático que contêm 1 a cerca de 20 átomos de carbono e apresenta cadeia linear, ramificada ou cíclica. Exemplos de tais grupos são os grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, alcarilo e aralquilo. Para efeitos da presente invenção, os grupos alquilo incluem cadeias simples ou ramificadas com 1 a cerca de 20 átomos de carbono, sendo preferidos os gru- pos alquilo contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono e os denominados grupos alquilo "inferior"; os exemplos específicos incluem os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo e n-hexilo. Para efeitos da presente invenção, os grupos cieloalquilo incluem núcleos cíclicos e bicíclicos com 3 a cerca de 10 átomos de carbono; são preferidos núcleos com menos de cerca de 6 átomos de carbono e os denominados grupos cieloalquilo "inferior"; exemplos específicos incluem os grupos ciclopentilo e ciclo-hexilo. Para efeitos da presente invenção, os grupos arilo incluem hidro-carbonetos aromáticos tais como benzeno; hidrocarbonetos aromáticos alquiieúbstituídos (isto ê, alcarilo), tais como tolueno; hidrocarbonetos alquilo aril-substituídos (isto ê, aralquilo), tais como benzilo; hidrocarbonetos aromáticos aril-substituídos, tais como bifenilo; assim como hidrocarbonetos aromáticos de núcleos condensados, tais como nafta-leno, antraceno e fenantreno e os seus derivados alquilados. A designação "grupo hidrocarbonado contendo heteroátomos", utilizada aqui, refere-se a um grupo hidrocarbonado, como se descreveu antes, que contêm também 1 a 5 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto e de enxofre. 0(s) heteroáto-mo(s) pode(m) estar presentes no grupo hidrocarbonado contendo heteroátomos, como um átomo de ligação numa cadeia de átomos ou como um substituinte ligado a um átomo da cadeia; assim, o heteroátomo pode estar presente, por exemplo, como um grupo amino (primário, secundário ou terciário), um grupo hidroxilo, um grupo etêrico ou um grupo tio.

As amidas poliméricas descritas antes, são polímeros que possuem uma estrutura à qual estão ligados grupos amida possuindo tentáculos pendentes que emanam do azoto amídico, tentáculos que contêm um grupo smino ionizá-vel. Esse grupo amino ê capaz de formar uma ligação iônica com o grupo carboxilato e/ou sulfonato, carregado(s), negativamente, de uma molécula do ácido biliar. Também, quando o símbolo "a" da Fórmula 1 e da fórmula correspondente das reivindicações ê diferente de zero, os tentáculos comportam grupos "A" contendo oxigénio, enxofre ou azoto, polarizáveis que são capazes de formar ligações de hidrogénio com os grupos hidroxilo axiais das moléculas do ácido biliar.

As amidas polimêricas podem incluir grupos "A" iguais ou uma mistura de dois ou três grupos contendo oxigénio, enxofre ou azoto, descritos antes. Os grupos "A" preferidos são os grupos aminoalquilo, tioalquilo e oxialqui lo, em que o grupo alquilo é um grupo alquilo inferior. 0 símbolo R^, na fómula geral 1 e na fórmula correspondente das reivindicações, pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarboneto C^-Cg? representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, especialmente alquilo inferior ou hidrogénio, e com mais preferência, metilo ou hidrogénio. As cadeias das amidas polimêricas construídas com unidades monoméricas de acrilamida ou de metaerilamida são atractivas, também, porque estes monómeros são fáceis de obter, A designação "grupo hidrocarboneto C^-Cg" significa um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto alcarilo ou um hidrocarboneto araiquilo, com 1 a 8 átomos de carbono.

De modo semelhante, R2 Pode representar também um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroearboneto contendo eventualmente um heteroátomo, tal como se descreveu antes; as amidas polimêricas em que R2 representa um átomo de hidrogénio são as preferidas por razões de disponibilidade.

Quando o grupo "A" está presente, isto é, quando o símbolo Ma" não representa zero, cada unidade "A" inclui um grupo alquileno simples ou alquileno substituído, isto ê, (CHR^)^, (CHRçj)c ou (CHRg)^, cada um contendo 1 a cerca de 10 unidades de metileno ou de metileno substituído. 0 grupo alquileno do primeiro grupo ”AM está ligado ao azoto do radical amida e o heteroátomo do último grupo "AM está ligado ao grupo alquileno, ο (0Η2)β, do radical R^. Os exemplos destes grupos alquileno incluem metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-octileno e n-decileno, podendo cada átomo de carbono dos quais pode comportar eventualmente ™ subatituinte hidroearboneto R+, R5 e Rg. Se os símbolos R^, R^ e Rg não representarem átomos de hidrogénio, representam de preferência grupos alquilo inferior, como se descreveu antes.

Adicionalmente, em cada unidade HAM, o grupo alquileno de cadeia linear ou o grupo alquileno substituído está ligado a um átomo de oxigénio, enxofre ou de azoto.

Internamente, nos grupos (A) , os átomos de oxigénio e de 6» enxofre poderão estar sob a forna de ligações éter ou tio-éter. 0 átomo de azoto interno poderá aparecer, por sua vez, como uma ligação à amina secundária ou terciária.

Grupos pendentes dos polímeros de fórmula geral (1) e da correspondente fómula das reivindicações terminam com um grupo contendo azoto capaz de se ionizar e de se ligar, ionicamente aos grupos iônicos das moléculas do ácido biliar, como se referiu antes·

Quando o grupo terminal ê um grupo amino, uma percentagem relativamente elevada destes grupos amino (por exemplo 50% a 70% do número total de grupos amino) ê protonizada no intestino que tipicamente têm um pH de cerca de 7,2 a cerca de 7,5. Esses grupos amino protonados estão carregados positivamente e são capazes de formar ligações iônicas com grupos carregados negativamente das moléculas dos ácidos biliares.

Quando o grupo terminal ê um grupo amónio quaternário, estes grupos transportam uma carga positiva permanente que é capaz de formar ligações iônicas com os grupos carregados negativamente mencionados antes, das moléculas dos ácidos biliares.

Quando o símbolo representa um grupo amino, este pode ser um grupo amino primário (-NH2), secundário (,-R-H) ou terciário (-K-). 0(s) substituinte( s) de um grupo secundário ou terciário pode(m) ser grupo(s) hidrocarbo-nado(s) ougrupo(s) hidrocarbonado(s) contendo heteroátomos, como se descreveu antes. Para os grupos terciários, os subs-tituintes podem ser iguais ou diferentes.

Quando o símbolo R^ representa um grupo

I amónio quaternário, isto ê, -R—— , o(s) substituinte( s) - 16 -

pode(m) ser grupo(s) hidroearbonado(s) ou grupos hidroearbo-nado(s) contendo heteroátomos, como se descreveu antes. Estes grupos substituintes podem ser iguais ou diferentes. Por exem pio, estes grupos substituintes podem ser oligômeros de oxi-rano, 2-metiloxirano, aziridina, 2-metilaziridina, tiirano e 2-metiltiirano. Os substituintes hidrocarbonados preferidos são os grupos alquilo inferior e os oligômeros de oxirano e aziridina, sendo todos esses substituintes iguais ou diferentes. 0 átomo de azoto do grupo terminal da fórmula geral 1 e da correspondente fômula das reivindicações, tem ligado a si, também, um grupo de ligação hidrocarbonado que liga o átomo de azoto do grupo amino ou do grupo amónio quaternário ao heteroátomo do grupo pendente que lhe ê adjacente, por exemplo, o átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto quando o grupo "A” estiver presente, ou com o átomo de azoto do grupo amida, se o grupo "A" não estiver presente. 0 grupo hidrocarbonado de ligação ê um grupo alquilo que consiste em 1 a 6 grupo(s) metileno, sendo o número de grupos metileno indicado na fôimula geral 1 e na correspondente fórmula das reivindicações por ”e”.

Como se mencionou antes, os polímeros dentro do âmbito da presente invenção incluem os copolímeros que podem ser polimerizados a partir de misturas de dois ou mais monómeros e ainda incluem os polímeros nos quais muito poucos de todos os átomos de carbono da cadeia dos polímeros possuem grupos pendentes, ou os polímeros nos quais os grupos pendentes não são os descritos na fórmula geral 1, isto - 17

ê, não são os grupos pendentes de fórmula geral 1 ?2 -—G—N—, ou ambos. Esses eopolímeros podem ser preparados, por exemplo, por meio da copolimerização dos monó-meros que contêm a estrutura da fórmula geral 1 com um ou mais monómeros diferentes que ou não possuem grupos pendentes ou possuem grupos pendentes que não são os grupos: ? !2 —0—R—(A)a-R^ , ou com ambos. De preferência, os polímeros da presente invenção possuem grupos pendentes: 0 Ro II I2 -C-N—(A) -R, em cerca de 30% ou mais dos átomos de car- bono da cadeia do polímero e com mais preferência, em cerca de 50% ou mais dos átomos de carbono da cadeia do polímero. Exemplos de monómeros que podem ser copolimerizados com os monómeros que contêm a estrutura da fórmula geral 1 incluem: hidroximetilmetacrilamida, hidroximetilacrilamida, metaeri-lato de metilo e outros metacrilatos de alquilo inferior, acrilatos de alquilo inferior, acrilamida, metaerilamida e olefinas, por exemplo, etileno e isobutileno.

Um grupo preferido de polímeros da presente invenção compreende aqueles em que: o símbolo "a" representa O a cerca de 5; quando o símbolo ‘'a" não representa O, o símbolo MAM representa um grupo oxialquilo e o símbolo Mbn representa os números inteiros 1 a cerca de 5 e o símbolo representa um átomo de hidrogénio, ou o símbolo r,AH representa um grupo aminoalquilo e o símbolo Hd" representa os números inteiros 1 a cerca de 5 e o símbolo Rg representa - 18 - - 18 - > um átomo de hidrogénio; e quando o símbolo "a" representa zero ou os números inteiros 1 a cerca de 5, então o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e o átomo de azoto do grupo representado pelo símbolo R^ ê uma amina terciária substituída com grupos alquilo inferior ou um grupo amónio quaternário substituído com grupos alquilo inferiores. Os polímeros preferidos são solúveis na água ou são capazes de formar dispersões coloidais, possuem uma moda de peso molecular de pelo menos cerca de 80 000 daltons e possuem pouca ou nenhuma reticula-ção. >

Um grupo particularmente preferido de compos tos de acordo com a presente invenção, compreende aqueles em que: o símbolo "a” representa zero ou o número inteiro 1; quando o símbolo "a" representa o número inteiro 1, o símbolo "A" representa um grupo aminoalquilo, representando o sím bolo "d" os números inteiros 1 a cerca de 5 e representando o símbolo Rg um átomo de hidrogénio; e quando o símbolo "a" representa zero ou o número inteiro 1, então o símbolo R·^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo o grupo de ligação entre o átomo de azoto de R^ e o átomo de azoto de "A" ou o átomo de azoto do grupo amida ê um grupo alquileno de cadeia linear contendo 3 a cerca de 5 átomos de carbono, sendo n-propileno e n-butileno particularmente preferidos, e o átomo de azoto de R^ é uma amina terciária substituída com dois grupos metilo. 0 grupo de compostos - 19 - particularmente preferidos é solúvel na água, possui uma moda de peso molecular de pelo menos cerca de 250 000 daltons e possui pouca ou nenhuma reticulação.

Usada aqui, a expressão "pouca ou nenhuma reticulação" refere-se aos níveis de reticulação e, correspondentemente, aos níveis de reticulação dos monômeros poli-merizados no polímero, de 0 a cerca de 0,5%, em peso do mo-nómero total· Os mais preferidos são os polímeros que possuem 0 a cerca de 0,05% de reticulação e ainda mais preferidos são os polímeros que não possuem reticulação. A níveis de reticulação acima de cerca de 0,5%, a viscosidade do polímero ê suficientemente alta para tornar difícil a preparação do polímero por meio dos processos exemplificados aqui.

Entre os membros de fórmula geral 1 particu- lamente preferidos, estão os homopolímeros da dimetilamino-propilmetacrilamida (DMAPMA) e da dimetilaminopropilacrila-mida (DMAPA) que possuem as seguintes fórmulas de estrutura:

CH 3

H

ch2-C

N—H CH, 2 CH,

DMAPMA

-CH 2

-C

CH3 CH3

DMAPA - 20 -

Exemplos de resinas para utilização na prática da presente invenção estão referidos a seguir. poli(aminometilacrilamida); poli(aminometilmetacrilamida); poli(metilaminometilacrilamida); poli(metilaminometilmetacrilamida); poli(dimetilaminometilmetacrilamida)5 poli(dimetilaminometilmetacrilamida); poli(aminoetilacrilamida); poli(aminoetilmetacrilamida); poli(aminoetilmetacrilamida); poli(metilaminoe tilmetacrilamida); poli(dimetilaminoetilacrilamida); poli(dimetilamino etilmetacrilamida); poli(aminopropilacrilamida); poli(aminopropilmetacrilamida); poli(metilaminopropilacrilamida); poli(metilaminopropilmetacrilamida); poli(dimetilaminopropilacrilamida); poli(dimetilaminopropilmetacrilamida); poli(aminobutilacrilamida); polKmetilaminobutilacrilamida); poli(dimetilaminobutilacrilamida); poli(aminobutilmetacrilamida); poli(metilaminobutilmetacrilamida); poli(dimetilaminobutilmetacrilamida); poli(aminopentilacrilamida);

poli(metilaminopentilacrilamida); poli(dimetilaminopentilacrilamida); poli(aminopentilmetaerilamida); poli(metilaminopentilmetacrilamida); poli(.dimetilaminopentilmetacrilamida); poli((dimetilaminopropilmetacrilamida) -co-( acrilamida)); poli((dimetilaminopropilmetacrilamida) -co-( metacrilamida)); poli(l-amino-3,6-diazaheptilacrilamida); e poli( l-amino-3,6-diazaheptilmetacrilamida).

As amidas poliméricas da presente invenção podem preparar-se por várias vias diferentes* As sínteses que produzem qualquer quantidade significativa de polímeros reticulado deverão ser evitadas, de preferência. Alguns métodos básicos de sínteses, referidos até aqui, podem aplicar-se na preparação dos polímeros da presente invenção. Ilustrativa de métodos conhecidos é a preparação industrial da poli-(dimetilaminopropilmetacrilamida) referida na patente de invenção norte-americana nS. A-4 359 540 e na patente de invenção norte-americana nS. A-4 382 853.

De modo preferido, a síntese deverá ter rendimentos elevados de conversões dos monômeros em polímeros e os polímeros produzidos deverão possuir uma moda de peso molecular de pelo menos cerca de 2,5 x 10^ daltons. (a designação "moda de peso molecular" significa, estatisticamente, o mais provável peso molecular de uma cadeia de polímeros entre polímeros que possuem diferentes pesos moleculares). Como pode existir uma tendência para polímeros de di- - 22 mensões relativamente pequenas para serem absorvidos na parede interior do intestino, onde podem causar perturbações inflamatórias, é preferível que menos de cerca de 5% em peso dos polímeros possuam uma dimensão de cerca de 50 000 dal-tons ou menos.

Gom fins terapêuticos, o polímero deve estar isento de materiais tóxicos, por exemplo, componentes mono-mêricos e oligoméricos que poderiam produzir efeitos tóxicos no organismo. Pode obter-se elevada pureza com conversões elevadas na síntese dos polímeros mas, para utilização fisiológica satisfatória, deverá submeter-se o polímero a rigorosa purificação subsequente â polimerização. Para o tratamento da hipercolesterolêmia nos mamíferos, incluindo os seres humanos, a amida polimérica não contém, de preferência, mais do que cerca de 1 000 partes por milhão de partes (ppm) em peso do monómero do qual é feito o polímero, com mais preferência não mais do que cerca de 100 ppm e, ainda com mais preferência, não mais do que cerca de 30 ppm em peso do monómero.

Uma técnica geral pela qual se podem preparar as amidas poliméricas da presente invenção é o tratamento dum polímero acrílico apropriado, tal como a poli(acrilami-da) ou a poli(metacrilamida), com um oligómero "A" desejado que se sintetizou separadamente. 0 oligómero "A" pode estar ligado ao átomo de azoto da amida, via formaldeído, por meio da metildaçS© do átomo de azoto da amida, seguida do deslocamento nucleófilo por meio do nucleôfilo terminal do oligómero no grupo metilol da amida. Por intermédio deste método - 23 / o formaldeído pode utilizar-se para ligar os tentáculos desejados às cadeias de poliamida. Este processo químico para ligar os tentáculos às cadeias poliméricas lineares, via átomo de azoto da amida, está abrangido pelo âmbito da presente invenção.

Como alternativa, podem polimerizar-se amidas estruturadas e apropriadamente reactivas no último passo do processo. Em geral, esta técnica ê preferida porque podem obter-se conversões mais elevadas de produto ma is puro quando a polimerização se efectua no último passo. Assim, a síntese de várias amidas poliméricas, dentro do âmbito da presente invenção, pode iniciar-se com a preparação de monômeros apropriados.

Determinados monômeros acrilamídicos são, partieularmente, atractivos para a utilização na prática da presente invenção porque estão comercializados e a sua polimerização conduz a amidas poliméricas, que possuem propriedades relativamente boas. Por exemplo, a dimetilaminopropil-acrilamida e a dimetilaminopropilmetacrilamida podem obter--se no comércio e podem ser polimerizadas na presença de um iniciador de radicais livres, para se obterem, respectiva-mente, a poli(dimetilaminopropilacrilamida) e a poli(dimetil-aminopropilmetacrilamida) de elevado peso molecular e conversões elevadas de monômeros em polímeros. Estes polímeros, poli(DMAPA) e poli(DMAPMA), respectivamente, são presentemente as amidas poliméricas, particularmente preferidas, dentro do âmbito da presente invenção.

As resinas da presente invenção podem ser úteis sob a forma de bases livres ou também sob a forma de sais de ácidos e, de preferência, sob a forna de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, isto ê, sais cujos aniões não são tóxicos para o organismo em questão, em doses farmacêuticas de sais, de modo a que as propriedades farmacológicas benéficas inerentes à base livre não sejam viciadas por efeitos secundários atribuíveis aos aniões, Todas estas formas estão dentro do âmbito da presente invenção.

As resinas ou os seus sais ou suas bases podem utilizar-se para tratar os mamíferos, incluindo os seres humanos, sob a forma pura ou como um constituinte de uma composição farmacêutica que inclui um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Dado que as resinas da presente invenção, sob a sua forma de base livre, tendem a eliminar o ião cloro do estômago, o que pode conduzir a um desiquilibrio eleetro-lítico no animal tratado, ê de desejar a conversão parcial das resinas no sal cloreto. Como um exemplo, a forma preferida da poli(dimetilaminopropilmetacrilamida) ê um sal em que 85% dos sítios da amina são convertidos em cloreto por meio de neutralização parcial com ácido clorídrico e 15% dos sítios da amina permanecem sob a forma de base livre. O pH de uma solução aquosa de 1% a 3% desta resina, parcialmente neutralizada, situa-se entre 6,5 e 7,5 em comparação com o da base livre da resina, com um pH de 10,5. Esta formulação tem mostrado essencialmente efeito nulo sobre os níveis electrolíticos do soro, mesmo em doses elevadas de 600 mg/ /kg/dia, em três tipos de animais diferentes: cães, macacos e ratos. - 25

Apesar de os sais da resina aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico serem preferidos, todos os sais de adição são áteis como origens da forma de base livre, mesmo se se deseja o próprio sal particular, apenas como um composto intermédio, como, por exemplo, quando o sal ê formado apenas para fins de purificação e identificação ou quando é utilizado como um composto intermédio na preparação de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por meio de processos de permuta iónica.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos compostos utilizados na prática da presente invenção incluem, por exemplo, os sais derivados dos seguintes ácidos: ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido sulfâmico; e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malônico, ácido benzenossulfó-nico, ácido ja-toluenossulfônico, ácido ciclo-hexilsulfâmico, ácido químico e similares.

Os sais de adição de ácidos da resina da presente invenção preparam-se, quer por meio da dissolução da base livre em solução aquosa ou aquosa-alcoólica ou em outros dissolventes apropriados contendo o ácido apropriado e isolamento do sal por meio da evaporação da solução, quer por meio da reacção da base livre com um ácido no seio de um dissolvente orgânico, caso em que o sal se separa direc-tamente ou pode obter-se concentração da solução.

As amidas poliméricas, descritas antes, são especialmente sequestrantes atractivos do ácido biliar. Os - 26 f 7 v. .*Λ membros preferidos da série são 3 a 6 vezes mais eficazes do que os sequestrantes poliméricos, tais como a colestiramina e o colestipol, descritos na técnica anterior, e as doses terapêuticas eficazes destes compostos podem ser correspondentemente diminuídas. Além disso, as amidas poliméricas são relativamente solúveis na água. A última característica toma os membros do grupo muito mais agradáveis para os doentes ingerirem.

Embora a explicação seguinte não seja limitativa, pensa-se que os polímeros da presente invenção, incluin do as amidas poliméricas descritas antes, sejam mais eficazes do que as resinas conhecidas devido â abertura e flexibilidade das cadeias lineares semelhantes a tentáculos, ligados à cadeia principal do polímero e à acessibilidade dos sítios de ligação (incluindo os sítios de ligação do hidrogénio e os sítios de ligação iônica)· Admite-se também que a geometria dos polímeros da presente invenção aceita e acomoda, prontamente, os aniões do ácido biliar com as suas camadas de hidratação circuhdaites. Além disso, pensa-se que a acessibilidade aos sítios de ligação situados nos tentáculos flexíveis permite aos aniões do ácido biliar competir mais eficazmente em relação àqueles sítios do que os aniões mais pequenos Cl", HC0^“ , HSO^ e HPO^- que estão presentes no intestino. A dosagem dos polímeros da presente invenção que deverá ser apropriada para o tratamento depende da forma de administração, do tipo de polímero escolhido e das carae-terísticas fisiológicas do hospedeiro particular sob trata- - 27

-V mento. A dosagem terapêutica humana baseada em estudos fisiológicos utilizando cães, deverá ser geralmente de cerca de 2 mg a cerca de 125 mg/kg de peso do corpo, por dia, ou cerca de 0,2 g a cerca de 10 g/dia. Considera-se que, mais geralmente, as doses utilizadas deverão ser de cerca de 35 mg a cerca de 50 mg/kg despeso do corpo por dia, cu cerca de 3 g a cerca de 4 g/dia. Os polímeros da presente invenção não são absorvidos do tracto digestivo para o sangue ou para o plasma linfático e, por conseguinte, possuem muita baixa ou nenhuma toxicidade em relação aos mamíferos.

Os polímeros da presente invenção podem administrar-se por qualquer via apropriada* Dado que actuam no tracto digestivo, recomenda-se a administração oral. Os polímeros podem ser ingeridos sob várias formas incluindo a forma pura, ou como uma preparação terapêutica na qual estão combinados com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico do polímero poderá variar, dependendo do tipo de preparação mas geralmente deverá estar compreendida entre cerca de 100 mg e cerca de 10 g por unidade de dosagem.

Como a maior parte dos polímeros da presente invenção é solúvel na água, os diluentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os veículos ou os exeipientes com os quais o polímero pode ser misturado para produzir uma preparação terapêutica incluem um certo número de tipos diferentes de alimentos, tais como produtos vegetais, por exemplo sumos de legumes e legumes cozidos, e frutos, por exemplo sumos de frutos, sumo de maçã e frutos cozidos, e cereais, - 28

etc*. Os polímeros são essencialmente insípidos e tais alimentos constituem os veículos preferidos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Porém, também se pode utilizar um certo número de formulações farmacêuticas convencionais. As preparações terapêuticas sob a forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, elixires e suspensões podem utilizar-se eficazmente. As doses unitárias até cerca de 1 g podem apresentar-se sob a forma de comprimidos.

Os polímeros da presente invenção podem uti-lizar-se em combinação com outros tratamentos concebidos para baixar o nível do colesterol no sangue. Sob forma preferida, um polímero da presente invenção utiliza-se em associação com uma substância que ê eficaz na inibição da síntese do colesterol no fígado de um hospedeiro. Embora se possa utilizar qualquer substância apropriada que possua tais carac-terísticas, ê preferível, que seja eficaz na inibição da formação do colesterol no fígado por meio da inibição do HMG, coenzima A redutase. Um produto particularmente preferido para esta finalidade ê a lòvastatina (por exemplo, ver a patente de invenção norte-americana ηδ. A-4 231 938). Exemplos doutros tipos de material que se podem utilizar são a simivastatina e a pravastatina (por exemplo, ver, res-pectivamente, as patentes de invenção norte-americanas A-4 444 784 e A-4 346 227). Outros tipos de inibidores da biossíntese do colesterol no fígado podem utilizar-se em associação com os polímeros da presente invenção. 0 polímero da presente invenção pode utili- zar-se com a substância que inibe o colesterol, mencionada antes, em fases de tratamento separadas ou sob a forma de uma composição que compreende uma mistura do mencionado antes. Apesar das quantidades dos constituintes que formam a composição poderem variar em larga escala, pensa-se que uma composição que contenha cerca de 95% a cerca de 99*5%, em peso, do polímero da presente invenção e cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso da substância que inibe o colesterol tenha aplicação relativamente grande no tratamento da hiper-eolesterolêmia. Uma forma preferida da composição contém cerca de 97% a cerca de 98,5% em peso do polímero da presente invenção e cerca de 1,5% a cerca de 3% em peso da substância que inibe o colesterol. A dosagem de tais composições pode ser de cerca de 0,5 g a cerca de 4,5 g/dia, de preferência cerca de 1 g a cerca de 2 g/dia.

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar aspectos preferidos da presente invenção. Todas as percentagens e proporções são em peso, a menos que se especifique de outro modo, e todos os reagentes utilizados são de boa qualidade comercial, a menos que se especifique de outro modo.

• ríSS EXEMPLOS 1 a 22

Estes exemplos ilustram a preparação, sob diferentes condições, dos polímeros poli(dimetilaminopropil-metaerilamida), da presente invenção.

Verteu-se em um balão de vidro de 5 litros, de fundo redondo e de quatro gargalos, uma mistura de 1,2254 g (4,9337 x 10”^ moles) do iniciador Vazo 52 (2,2 -azo bis(2,4-dimetilvaleronitrilo)) dissolvidos em 700,0 g (4,111 moles) do monômero dimetilaminopropilmetacrilamida (DMAPMA). A relação molar entre o iniciador Vazo 52 e o monômero era dé 1,2 x 10“^ para 1. Ao balão adicionarám-se 2800 g (155,4 moles) de água desionizada. Preparou-se o frasco com um manto de aquecimento que foi ligado a um microprocessador para controlo do perfil tempo-temperatura, um agitador, um termistor para medir a temperatura, um condensador arrefecido por meio de ãgua fria (2°C), uma entrada de azoto para tomar o sistema livre de oxigénio e uma entrada de amostras coberta com uma tampa de borracha através da qual se tiram as amostras, via seringa de aço inoxidável, de orifício largo. 0 termístor foi ligado ao microprocessador para proporcionar leitura de temperatura ao microprocessador. A velocidade de agitação foi fixada em 65 a 100 r.p.m. e iniciou-se a agitação. Passou-se o azoto através do líquido via um tubo de vidro sinterizado, de pulverização, a um caudal de 1,10 litros por minutos durante 2 horas com a finalidade de desoxigenar eompletamente o líquido e o gás circundante. Reduziu-se o caudal do azoto a 0,20 litro por minuto durante o passo de polimerização, de maneira a que a rotação - 31

- ·—-ψ % do volume do reactor durante o passo de desoxigenação foi de 0,220 por minuto e durante o passo de polimerização foi de 0,040 por minuto.

Pelo procedimento anterior prepararam-se 22 resina® diferentes por meio de 22 polimerizações de DMAPMA e por meio da variação de certos parâmetros da reacção, como se descreve adiante. 0 microprocessador foi programado para aquecer a mistura reaccional, desde a temperatura ambiente até à temperatura à qual se manteve a mistura reaccional como se indica no Quadro 1 adiante, a uma velocidade particular, isto é, a um número pré-determinado de graus Celsius por minuto. Tal velocidade denomina-se "velocidade de subida". 0 Quadro 1, adiante, identifica, para cada uma das polimerizações, a velocidade de subida, a temperatura à qual a mistura se manteve para a polimerização e o tempo de aquecimento da mistura reaccional, medido a partir do instante em que a mistura alcançou, primeiro a temperatura de polimerização até ao instante em que começou o arrefecimento da mistura até à temperatura ambiente. A viscosidade de uma solução de polímero a 20% em âgua varia entre cerca de 6000 e 12000 centipoises à temperatura de 25°C. As propriedades dos compostos finais preparados por este processo estão indicadas no Quadro 1. A coluna intitulada "% COFVER" indica a percentagem de conversão do monômero em polímero. - 32 - ( f / QUADRO 1

POLÍMEROS DMAPMA E PROPRIEDADES

Velocidade de subida % PM C°/Min Temp. Tempo MODA DE MW ^-50 000 Ex Daltons QC Hrs Daltons Mw / Mn % CONVER 1 2 52 20 406100 3,34 88,00 3,32 2 2 52 20 406100 3,46 91,50 3,47 3 2 52 20 208400 3,28 92,30 4,45 4 2 52 20 337500 3,38 91,60 4,23 5 0,17 50,5 138 402639 3,73 97,54 5,35 6 0,17 51,5 138 335323 3,54 97,59 5,60 7 0,25 49,2 113 415840 3,65 98,19 4,40 8 0,25 55 113 275641 2,92 98,59 4,91 9 0,5 52 111 325383 3,07 98,09 4,43 10 0,1 45 100 414384 3,65 98,54 4,11 11 0,1 45 100 414384 3,36 98,04 3,32 12 1,0 45 100 414384 3,61 98,53 4,07 13 1,0 52 96 365215 3,18 98,75 4,30 14 1,0 52 96 306503 2,91 98,42 4,85 15 1,0 52 96 411894 3,09 98,64 3,57 16 1,0 52 96 435879 3,5 98,58 5,01 17 1,0 52 96 364769 3,44 98,26 5,72 18 1,0 52 96 364769 3,68 98,23 6,26 19 1,0 51 96 324300 3,29 98,69 4,87 20 0,5 52 100 291850 3,11 97,37 4,04 21 0,5 51,5 98, 45 402639 3,95 98,10 5,04 22 0,5 52 115, 25 233510 3,29 98,89 6,36 - 33 / / 7:

Gomo se pode ver no Quadro 1 anterior, a moda do peso molecular das resinas da poli(DMAPMA) situa-se entre cerca de 2,3 x 10^ e 4,4 x 10^ daltons. A distribuição da dimensão molecular é larga e a polidispersibilidade (Mw/St^) varia entre cerca de 2,9 e 4,0. A conversão do monô-mero em polímero alcança 97% a 98% de teoria apòs cerca de 100 horas â temperatura de 52°C, como se avaliou por meio de medições capilares GLC.

Para reduzir a quantidade de monômero que não reagiu persistindo com o polímero, diluiu-se a solução aquosa do polímero de uma concentração de cerca de 20% de polímero para cerca de 5% do polímero por meio da adição de âgua desionizada. Depois, passou-se a solução diluída através de uma unidade de ultrafiltração. A ultrafiltração reduziu o teor monomêrico desde cerca de 25000 a 30000 ppm para cerca de 1000 ppm. 0 passo de ultrafiltração pode utilizar--se, também, para preparar uma composição polimérica que contenha menos do que cerca de 5% em peso de polímeros que possuam uma dimensão de 50 000 daltons ou menos.

Os polímeros podem ser desidratados eficazmente por meio de qualquer dos seguintes métodos, para se obter um pô branco: secagem por tambor, secagem por pulverização, liofilização ou secagem por congelação. A maioria dos materiais utilizados nos estudos da alimentação animal, descritos adiante foi desidratada sobre um. secador de tambor, mas os materiais liofilizados possuem a textura mais desejável e a liofilização é o método preferido. 0 pô polimêrico desidratado possui um teor de humidade compreendido entre cerca de 0 e 6% em peso EXEMPLOS 23 e 24

Estes exemplos ilustram a preparação de amostras adicionais de poli(dimetilaminopropilmetacrilamida).

Como se descreveu no Exemplo 1, as seis poli-merizações de 5 litros de BMAPMA efectuaram-se de modo semelhante excepto para o iniciador, o perfil temperatura-polime-rização e a fase aquosa. 0 iniciador Vazo 67 2,2 -azobis(2--metilbutironitrilo) substitui o Vazo 52, na mesma relação _ o molar de 1,2 x 10 J moles do iniciador para os moles do monó-mero. 0 perfil da temperatura da reacção foi de 1,0°C por minuto, de 25° a 70°C, um patamar de 70°C durante quatro horas, uma subida para 95°C com 1,0°C por minuto e um patamar de 95°C durante quatro horas. A fase aquosa, em vez de ser apenas água desionizada, foi uma solução de 4,0% em peso de clorje to de sódio e de 1,33% em peso do agente tensioactivo Trinton X-405, dissolvidos em água desionizada. Com o perfil temperatura-tempo descrito, o tempo total da reacção foi de 9,17 horas, sendo a conversão do monómero em polímero, apro-ximadamente, de 90% da teoria. A conversão medida e as carac-terísticas da dimensão molecular mostram-se no Quadro 2, em que os lotes de resina são identificados como Ex. 23-A, -B, -C e Ex. 24-A, -B, -C. Os três lotes "23" de 5 litros foram combinados para se obter um lote do composto referido aqui, como "Ex. 23” e os três lotes "24” de 5 litros foram combinados para se obter um lote do composto referido aqui, como "Ex. 24". Os lotes combinados foram libertos do / - 35 f ' v 1,2;·?3 κ1 .% monômero e dos oligômeros de baixo peso molecular por meio de ultrafiltração, seguida de concentração e desidratação sobre um secador de tambor, para se obter um p6 ligeiramente cor de canela, para a determinação da eficácia.

Quadro 2 POLI(DMAPMA)

Ex.. MW Escala %MW ^50K Moda de MW M_ Mw/ ML —n— Conv. •AI— W""·"" 23-A 3 998 a 6 258 133 12,53 321 383 90 500 465 000 5,1 86,3 -B 8 193 a 5 720 841 9,69 478 170 121 000 655 000 5,4 91,6 -C 7 117 a 7 313 689 10,56 386 732 110 200 632 400 5,7 92,8 24-A 5 870 a 8 400 000 8,45 317 000 122 200 658 400 5,4 nr1 -B 5 314 a 8,19 10 400 000 373 500 125 400 698 500 5,6 nr1 -C 5 706 a 8,49 317 000 123 500 688 700 5,6 „_5 nr 1 nr - não registado 2

As composições polimérieas de cada um dos 3

Exemplos do Quadro 2 podem ser tratadas adicionalmente por meio de ultrafiltração para reduzir depois o teor de polímeros de baixo peso molecular, isto ê, de maneira a que menos de cerca de 5%, em peso, dos polímeros possuam uma dimensão ./ - 36 *

de 50 000 daltons ou inferior EXEMPLO 25

Este exemplo ilustra outra preparação dos polímeros poli(dimetilaminopropilmetacrilamida) da presente invenção.

Por meio de um método semelhante ao descrito no Exemplo 1, transformou-se o monômero dimetilaminopropil-acrilamida (DMAPA) no seu polímero por intermédio do tratamento de 330,0 g (2,112 moles) de DMAPA com 0,396 g (2,5347 x IO"3 mole) do iniciador 2,2 -azobis(2,4-dimetil-valeronitrilo) à temperatura de 52°0 durante 101 horas. A po-limerizaçao foi conduzida em um balão de vidro de 2 litros, de fundo redondo e com quatro gargalos, com uma solução aquosa a 20$ (peso) do monômero em 1320,0 g (73,271 moles) de água desionizada. Como no Exemplo 1, eliminou-se o oxigénio do líquido com azoto durante 2 horas à temperatura ambiente, com um caudal de azoto de 0,44 litro por minuto e uma velocidade lenta de agitação de cerca de 60 r.p.m. Reduziu-se o caudal de azoto para 0,08 litro por minuto durante o passo de polimerização, de modo a que a rotação do volume do reac-tor ("tura over") durante o passo de desoxigenação foi de 0,220 por minuto e durante o passo de polimerização foi de 0,040 por minuto. 0 perfil temperatura-tempo foi controlada por meio de um microprocessador, como se descreveu no Exemplo 1, como se segue: um aumento de temperatura de 0,1°C por minuto de 25° a 52°C para um tempo decorrido de 4,5 horas e uma temperatura de manutenção de 52° + 1°C durante 101 ho- ras. Arrefeceu-se a solução aquosa da composição polimêrica atê à temperatura ambiente e avaliou-se o peso molecular e a percentagem de conversão do monômero em polímero. A percentagem de conversão foi de 94,6 e a distribuição da dimensão molecular encontrada foi a seguinte:

Dimensão Molecular

Intervalo Moda de w

3 500 a 2 409 000 127 876 59 900 162 500 2,86

MW 50K 20,5% em peso A composição polimêrica do Exemplo 25 pode tratar-se adicionalmente por meio de ultrafiltração para reduzir mais o teor dos polímeros de baixo peso molecular, isto ê, de maneira a que menos de eerea de 5% em peso dos polímeros possuam uma dimensão de 50 000 daltons ou menos. EXEMPLO 26

Este exemplo ilustra a eficácia dos polímeros da presente invenção na diminuição dos níveis de colesterol no plasma dos hospedeiros.

Para avaliar a eficácia das resinas da presente invenção na diminuição dos níveis do colesterol no plasma sanguíneo, avaliaram-se amostras de resinas em testes

in vivo em cães de caça. Cães de caça ("beagle") com o peso de 10 a 13 kg, cada um, foram alimentados com as resinas misturadas com uma dieta semi-sintética com pouco colesterol (descrita adiante). Os animais foram alimentados uma vez por dia. Avaliaram-se os níveis do colesterol do plasma normal, em cada cão, por meio da alimentação de dieta semi-sintêtica sem um sequestrador do ácido bílis, durante seis meses, embora medindo os níveis do colesterol no plasma de amostras de sangue, medições tiradas duas vezes por semana. As amostras de sangue foram tiradas às terças-feiras e às sextas-feiras. Depois de se seguir a pista de cada cão durante seis meses, misturou-se colestiramina (com fins comparativos) com a porção diária da dieta nas doses de 3, 6 e 12 g durante quatro semanas consecutivas, em cada administração, com a finalidade de titular a resposta em função da dose. Apôs a observação dos cães e a sua caracterização pela sua resposta à colestiramina, mantiveram-se os cães sob um regime de 12 g de colestiramina por dia até a amostra de resina da presente invenção ter substituído a colestiramina. Iniciaram-se as doses das amostras de resina com 3 ou 6 g, por dia e monitorou-se o nível do colesterol plasmático durante 21 dias.

Para as substâncias mais eficazes, o nível do colesterol plasmático diminui e estaciona a níveis mais baixos. Para as substâncias menos eficazes, o nível do colesterol plasmático aumenta e os níveis de algumas concentrações plasmáticas mais elevadas. A concentração do "plateau" que ê obtida refere-se à da alimentação de 12 g de colestiramina por dia e o factor eficácia é avaliado por meio da equação - 39

seguinte: ff - Ε

Factor de Eficácia

Ν - A

em que, H = nível do colesterol plasmático em mg/dl de sangue com dieta semi-sintêtica sem um sequestrador do ácido biliar. A = nível do colesterol plasmático em mg/dl de sangue com dieta semi-sintática misturada com 12 g de eolestiramina por dia. B = nível do colesterol plasmático em mg/dl de sangue com dieta semi-sintética misturada com X gramas por dia da amostra de resina da presente invenção. X = gramas da substância experimental misturados com os alimentos, por dia. 0 Quadro 3» adiante, inclui os valores avaliados a partir dos estudos da alimentação, juntamente com os factores de eficácia calculados. Quanto mais elevado for o factor de eficácia, mais potente do que a eolestiramina ê a amostra de resina administrada em regime de 12 gramas por dia. Um factor de eficácia igual a í deveria indicar que a amostra comparativa ê equivalente à eolestiramina. Um factor de eficácia de 5 deveria revelar que, na dose de 1/5, a - 40 - 40 / Λ’ amostra comparativa tem uma eficácia de redução do nível de colesterol do plasma sanguíneo equivalente à do regime de 12 gramas diários de colestiramina. A composição da dieta semi-sintética mostra--se a seguir e ê administrada a cães em uma quantidade (200 a 300 g por cão,por dia) que estabiliza o peso do corpo dos cães.

Composição da Dieta Semi-Sintética 1. Caseína isenta de vitamina 32,01% 2. Dextrose 43,14% 3. Foucinho 12,42% 4* Oleo de fígado de bacalhau 2,39% 5. Fosfato de cálcio 2,72% 6. Farinha de celulose 4»92% 7· Sal de "hegsted" e vitamina mistura n2. 14 2,39

Os resultados avaliados a partir dos estudos da alimentação dos cães estão indicados no Quadro 3* - 41

.f

Pactor de eficácia com 12g/dia Núcleo do colesterol de eolesti- no plasma sanguíneo r amina mc/dl % Dimimlcão Alimentação 140 124 11,4 107 23,6 97 30,7 75 46,4 3,02 165 137 17,0 124 24,8 116 29,7 124 24,8 3,35 144 111 22,9 112 22,2 96 33,3 103 28,5 3,42 78 96 45,8 2,75 89 7,3 76 20,8 73 23,9 75 21,9 3,65 QUADRO 3 Cão Tratamento A controlo colestiramina, 3g/dia colestiramina, 6g/dia colestiramina, 12g/dia polímero,Ex.24,6g/dia B controlo colestiramina, 3g/dia c o1est iramina, 6g/dia colestiramina, 12g/dia polímero,Ex. 24,3g/dia C controlo colestiramina, 3g/dia colestiramina, 6g/dia colestiramina, 12g/dia polímero,Ex. 24,3g/dia poliímero,Ex.23,68/dia D controlo colestiramina, 3g/dia colestiramina, 6g/dia colestiramina, 12g/dia polímero,Ex. 24,3g/dia QUADRO 3 (continuação) % r Núcleo do colesterol Factor de no plasma sanguíneo eficácia Tratamento mg/dl % Diminuição (continuação) controlo .134 colestiramina, 3g/dia 127 5,2 colestiramina, 6g/dia 112 16,4 colestiramina, 12g/dia 95 29,1 polímero,Ex. 23,lg/dia 126 6,0 3,43(3g) 2,46 polímero,Ex. 23,2g/dia 117 12,7 2,32(6g) 2,62 polímero,Ex. 23,3g/dia 81 39,6 5,44 polímero,Ex, 24,3g/dia 100 25,4 3,49 polímero,Ex. 24,6g/dia 71 47,0 3,23 controlo 129 colestiramina, 3g/dia 111 13,9 colestiramina, 6g/dia 104 19,4 colestiramina, 12g/dia 90 30,2 polímero,Ex. 22,6g/dia 56 56,6 3,74 QUADRO 3 (continuação) Núcleo do colesterol Eaetor de no plasma sanguíneo eficácia Cão Tratamento mg/dl % Diminuição (continuação) G controlo 117 colestiramina, 3g/dia 107 8,5 colestiramina, 6g/dia 99 15,4 colestiramina, 12g/dia 85 27,3 polímero,Ex. 23,3g/dia 90 23,1 3,38 polímero,Ex. 24» 3g/dia 88 24,8 3,62 polímero,Ex. 24,6g/dia 52 55,6 4,06 H controlo 140 colestiramina, 3g/dia 132 5,7 colestiramina, 6g/dia 121 13,6 colestiramina, 12g/dia 99 29,3 polímero,Ex. 23,lg/dia 119 15,0 6,63(6g) 6,15 polímero,Ex. 24,3g/dia 101 27,8 3,80 polímero,Ex. 24,6g/dia 85 39,3 2,68

Dos exemplos anteriores, as substancias poli-mêricas da presente invenção são, prontamente, reconhecidas como agentes terapêuticos eficazes no controlo do nível do colesterol no sangue dos mamíferos. EXEMPLO 27

Este exemplo ilustra a preparação de um poli mero da presente invenção que termina em um grupo amina quaternária.

Preparou-se a poli(DMAPMA) em um reactor de 400 litros utilizando-se quantidades dos reagentes proporcionais às do Exemplo 1. Aqueceu-se a mistura reaccional a aproximadamente 0,5°C/minuto atê 52°C e conservou-se a esta temperatura durante 90 horas, apôs o que se deixou arrefecer a mistura. A moda do peso molecular do polímero resultante foi de 327 000 daltons, a ratação Μ^/Μη foi de 3,70, a conversão do monômero em polímero foi de 96,01% e a percentagem do material com um peso molecular inferior a 50 000 foi de 5,29. Purificou-se a poli(DMAPMA) passando-a através de um aparelho de ultrafiltração para substituições de 10 volumes e diluiu-se com uma solução aquosa contendo 4,75% de poli-(DMAPMA) para a preparação do polímero deste exemplo. A poli(DMAPMA) continha menos do que 50 ppm do monômero residual.

Introduziu-se uma amostra de 1831,1 g da solução aquosa da poli(DMAPMA) em uma autoclave Parr, de aço inoxidável, de 2 litros, equipado com um sensor de temperatura e dois orifícios adaptados com válvulas de agulha. Selou -se a autoclave e agitou-se a solução a 100 rpm enquanto se aquecia até à temperatura de 60°C a 0,75°C/minuto. Apôs o conteúdo da autoclave se ter equilibrado à temperatura de 60°C, introduziu-se clorometano gasoso pressurizado no auto- - 45 -

clave através de uma válvula em agulha atê a pressão na au-toclave subir atê 380 KiloPascal (KPa). Pez-se reagir a solução com o clorometano a uma pressão compreendida entre 380 e 210 KPa, adicionando clorometano à medida que a pressão dimi-nuia até o peso de clorometano adicionado ser igual à quantidade teórica de clorometano que poderia reagir com a poli-(D1APMA) presente. Após ter sido adicionada esta quantidade de clorometano, o conteúdo da autoclave reagiu atê a pressão chegar a zero, um tempo total de, aproximadamente, 40 horas. A quantidade total de clorometano adicionada foi de 26,0 gramas ou 0,515 moles. A análise do cloro no conteúdo do auto-clava subsequente à reacção indicou que 82,41% da poli(DMAPMA) original se converteram na forma de amónio quaternário. As propriedades do composto polimérico indicam-se no Quadro 4, a seguir: QUADRO 4a

Percentagem de Polimero com Peso Molecular 1,71 + 03 553000 + 1000 280233 + 4143 731867 + 7257 1432667 + 32331

Inferior a 50 000:

Moda do Peso Molecular Número Médio do Peso Molecular Peso Molecular Médio (Mw): Z-Mêdio do Peso Molecular (Mz) n 2,61 + 0,03 - 46

QUADRO 4b

Análise Elementar L emento Medido Teórico %C 53,30 54,41 %H 9,56 9,588 %S 12,03 12,691 %0 10,91 7,248 %C1 13,79 16,06 EXEMPLO 28

Este exemplo ilustra a preparação do óxido de amina derivado da poli(DMAPMA), outro polímero da presente invenção. Este derivado possui 0 seguinte grupo terminal contendo azoto:

Adicionou-se uma carga de 3000,7 g (0,8370 equivalente de grupos amino) da solução aquisa de poli(DMAPMA) do Exemplo 27 a um balão de 5 litros, de fundo redondo e de 4 gargálos, equipada com um agitador, um condensador, um sensor de temperatura e um orifício de entrada para líquidos. Agitou-se a solução a 155 rpm, enquanto se adicionavam, gota a gota, durante 90 minutos e à temperatura ambiente, 95,05 g de uma solução aquosa de perôxido de hidrogénio a 30% (0,8383 - 47 - mole)· Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, depois aqueceu-se até à temperatura de 40°G durante um período de 2 horas e conservou-se à temperatura de 40°C durante outras 2 horas. 0 espectro de infra-vermelho do composto polimêrico resultante indicou, essencialmente, a conversão completa do óxido de amina. As propriedades do composto polimêrico foram determinadas e indicam-se no Quadro 5, a seguir: QUADRO 5a

Percentagem do Polímero com Peso

Molecular inferior a 50 000 : 3,52

Moda do Peso Molecular : 373000 Número Médio do Peso Molecular (Mn): 187100

Peso Molecular Médio (Mw) : 487900 Z-Mêdio do Peso Molecular (Mz) : 926700 w n 2,61 - 48 -

QUADRO 5¾

Análise Elementar Elemento Medido Seôrico %G 55,21 58,04 %E 9,66 9,74 13,97 15,04 %0 19,59 17,18 EXEMPLO 29

Este exemplo ilustra a preparação de um polímero (DEAPMA) de baixo peso molecular, da presente invenção. A moda do peso molecular deste polímero é de, aproximadamente, 80 000 daltons.

Preparou-se uma solução de um monômero em um balão de 500 ml, introduzindo 100,69 g do monômero DMAPMA no frasco e adicionando, com agitaçao, 1,8389 g (7,4 x 10 mole) do iniciador 2,2-azabis(2,4-dimetilvaleronitrilo). Um balão de reacção de 2 litros, de fundo redondo e de 4 gargalos, equipado com um agitador, um condensador, um sensor de temperatura e orifícios para pulverização de azoto e adição de líquidos foi carregado, separadamente, com 450,10 g do monômero DMAPMA aos quais se adicionaram 975,6 g de água de-sionizada, com agitação. 0 balão de 500 ml e o balão de reacção foram pulverizados com azoto pelo menos com duas vezes o - 49 volume do balão e os conteúdos de ambos os balões foram mantidos sob uma pressão de azoto positiva. Aqueceu-se o conteúdo do balão de reacção a l°0/minuto até à temperatura de 88°C e conservou-se a esta temperatura, enquanto a solução do iniciador foi totalmente transferida, de uma sô vez, do balão de 500 ml para o balão de reacção. 0 conteúdo do balão de reacção foi mantido à temperatura de 88°C durante 15 minutos após a adição do iniciador, depois arrefeceu-se em um banho de gelo até ã temperatura de 52°C e manteve-se a esta temperatura durante 20 horas antes de se deixar arrefecer.

As propriedades da poli(DMAPMA) foram determinadas e indicam--se no Quadro 6, a seguir: QUADRO 6

Percentagem do Polímero com Peso

Molecular Inferior a 50 000 : 33,28+0,83

Moda do Peso Molecular : 76000 Húmero Médio do Peso Molecular (Mn): 42000

Peso Molecular Médio (Mw) : 141000 Z-Médio do Peso Molecular (Mz): 485000 VMn i 3,40

Conversão do Monômero em Polímero 73,56% EXEMPLO 30

Este exemplo ilustra a preparação de um polímero de acordo com a presente invenção, a partir da dimetil-amino-hexilmetacrilamida (DMAHMA). Isto requere uma reacção em dois passos; primeiro para preparar a DMAHMA a partir da dimetilamino-hexilamina e o segundo para polimerizar a DMAHMA.

Equipou-se um balão de 100 ml, de fundo redondo, com um condensador e um orifício para adição de líquido. Neste balão, introduziram-se 14,53 g de cloreto de meta-criloílo (90% de pureza; 0,1251 mole de cloreto de metacri-loílo). Pulverizou-se o balão com um volume de azoto igual a dez volumes do frasco e depois adicionaram-se, gota a gota, com agitação, 16,40 g de dimetilamino-hexilamina (DMAHA; 95% de pureza; 0,1080 mole) ao conteúdo do frasco. Durante a adição, manteve-se a temperatura em 20°C a 25°C por arrefecimento em um bando de gelo e por modulação da velocidade de adição de DMAHA. Gonsiderou-se a reacção completa quando cessou a exotermia. Depois, abriu-se o balão e misturou-se o conteúdo com 30,8 g de água desionizada; a mistura monomêrica resultante continha 43,53% de cloridrato de DMAHMA. 0 recipiente da reacção para a polimerização foi um balão de 250 ml, de fundo redondo e de 3 gargalos, equipado com um agitador, um sensor de temperatura, um condensador e um orifício para pulverização de gás. Em este recipiente, introduziu-se 20,83 g da mistura do cloridrato de DMAHMA preparada antes (0,08373 mole do monómero DMAHMA) e 0,1003 g do iniciador 2,2-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo). - 51 -

Adicionou-se água desionizada para diluir a mistura até 20% de sólidos e a^ústou-se o pH da mistura até 8,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50%. Pulverizou-se o frasco com um volume de azoto de 10 volumes do balão e, depois, man-teve-se sob pressão de azoto positiva durante a reacção. Aque ceu-se o conteúdo do frasco a l°C/minuto até â temperatura de 60°C e conservou-se a esta temperatura durante 20 horas. A solução polimêrica resultante foi ultrafiltrada, indicando--se os parâmetros das dimensões moleculares nos Quadros 7 e 8 para ambos os polímeros: o polímero não tratado e o polímero ultrafiltrado. QUADRO 7

Poli(DMAHMA) como preparada Percentagem do Polímero com Peso

Molecular Inferior a 50 000 : 16,22£ 0,46

Moda do Peso Molecular : 191000 £ 3606 Húmero Médio do Peso Molecular (M„) n : 80953 + 1652 Peso Mólècular Médio (M„,) : w 308867 £ 49533 Z Médio do Peso Molecular (M„): z 755100 £153725 VMn! 3, 8l£ QUADRO 8

Poli(DMAHMA) Apôs ultraíiltracão

Percentagem do Polímero com

Peso Molecular inferior a 50 000: 17,23^· 0,69

Moda do Peso Molecular: 189667 £ 577 Número Médio do Peso Molecular (Mn): 75107 £5299

Peso Molecular Médio (Mw): 273367 £3177 Z Médio do Peso Molecular (Mg): 681167 £4631

Mw/Mn: 3,65£ 0,22 EXEMPLO 31

Este exemplo ilustra a preparação de um polímero ligeiramente reticulado da presente invenção, a partir do monômero reticulado DMAPMA com 0,05% molar de etileno-bis(acrilamida).

Introduziu-se uma carga de 0,2224 g (1,32 x 10’3 mole) de etilenobis(acrilamida) reticulada num balão de 250 ml, de fundo redondo e de 4 gargalos, equipado com um agitador, um condensador, um sensor de temperatura e orifícios de entrada para gás e líquido. Dissolveu-se o agente de reticulação com 51,83 g do monômero DMAPMA, com agitação.

Introduziu-se uma carga de 3,1436 g (1,27 x —2 x 10 mole) do iniciador 2,2-azobis(2,4-dimetilvaleronitri-

lo) em um balão de 2 litros de fundo redondo e de 4 gargalos, equipado com um agitador, um condensador, um sensor de temperatura e orifícios de entrada para gás e líquido. Adicionaram--se ao balão 423,1 g do monômero DMAPMA; agitou-se a mistura durante 45 minutos para dissolver o iniciador. Depois, adi-cionaram-se 1029,0 g de água desionizada ao balão.

Pulverizaram-se ambos os balões com um volume de azoto pelo menos igual a 10 volumes dos balões e manteve--se o balão da reacção sob uma pressão de azoto ligeiramente positiva durante a reacção. Aqueceu-se o conteúdo do balão de 2 litros a l°C/minuto, desde a temperatura de 25°C até â temperatura de 60°C e conservou-se a essa temperatura e iniciou-se imediatamente a adição da solução de agente de reti-culação do balão de 250 ml a aproximadamente 0,13 ml/minuto e continuou-se durante um período de 6,7 horas. Continuou-se a reacção à temperatura de 60°G durante um total de 20 horas desde o início da adição de agente de reticulação. A carga total de DMAPMA representou 2,657 moles de DMAPMA pura e a etilenobis(acrilamida) foi 1,32 x 10“^ moles. Determinaram-se as propriedades da poli(DMAPMA) reticulada, resultante, que se indicam no Quadro 9, a seguir: QUADRO 9 0,0497 9,81+ 0,19 255667 + 577 110300 + 2646 340267 + 5345 713967 + 30974 3,09+ 0,03

Percentagem de Agente de Reticulação

Percentagem do Polímero com Peso Molecular Inferior a 50 000 :

Moda do Peso Molecular: Número Médio do Peso Molecular <Mn):

Peso Molecular Médio (Mw) : Z-Médio do Peso Molecular (Mz): w EXEMPLO 32

Este exemplo ilustra a preparação de um polímero ligeiramente reticulado da presente invenção a partir do monômero DMAPMA reticulado com 0,5% molar de etilenobis(acri-lamida).

Utilizaram-se o equipamento e o procedimento do Exemplo 31 com as excepções seguintes. A solução iniciadora foi preparada com 2,2214 g (1,32 x 10 mole) de etilenobis-(acrilamida) e 101,79 g do monômero DMAPMA e a carga do monômero DMAPMA para o balão de reacção de 2 litros foi de 423,5g; a carga total de DMAPMA foi de 2,939 moles do monômero DMAPMA puro. Os conteúdos dos frascos de reacção foram observados até ao gel no final do período de reacção de 20 horas, depois - 55 / diluiram-se oom 450 g de água desionizada e reaqueeeram-se até à temperatura de 60°C para facilitar a remoção dos balões. Finalmente, diluiu-se a mistura reaccional com água desionizada até 15,67% de sólidos. Determinaram-se as propriedades do polímero que se indicam no Quadro 10, a seguir: QUADRO 10

Percentagem de Agente de Reticulação: 0,449

Percentagem do Polímero com Peso Molecular Superior a 50 000 : 8,79+ 0,06

Moda do Peso Molecular: 304000 Número Médio do Peso Molecular (Mn): 131700 £ 2650

Peso Molecular Médio (M„): w 778366 ± 1069 Z Médio do Peso Molecular (M_) z 2624333 £ 29501 n* 5,9l£ 0,14

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de misturas poliméri-cas constituídas por polímeros formados por unidades com a estru tura R 1 CH~-C-2 J c=o (1) N—R- i 2»>a R 3 na qual A representa, independentemente, um grupo oxi-al- -D / / J quilo, tio-alquilo ou amino-alquilo de formula geral -(CHR4)b-0-, -{CHR5)c-S- ou -(CHRg)d-NR7-, respectivamente, em que o grupo alquilo se liga ao átomo de azoto do radical amina; b, c e d represen tam, cada um, independentemente, um número inteiro de 1 a, aproximadamente, 10 e R^, Rg, Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um hidrocarboneto comportando, eventualmente,. um heteroátomo; a representa zero ou o número inteiro 1; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um hidrocar boneto g; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um hidrocar boneto comportando, eventualmente, um heteroátomo? e R3 representa um grupo de fórmula geral

   (CVe <OÍ2>e OU -N—Rr R. 10 em que e representa um número inteiro de 1 a 6; e Rg, Rg e R1q representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um hidrocarboneto comportan do, eventualmente, um heteroátomo, caracterizado pelo facto de se polimerizar um monõmero ou uma

   mistura de monómeros com a estrutura

   na qual R^, R2/ R^f A e a têm os significados definidos an tes, em condições que permitem a obtenção de uma mistura polimérica não tóxica de polímeros com um peso molecular estatisticamente determinado de 80000 daltons ou superior e com, eventualmente, até,, aproximadamente, 0,5% de ligações cruzadas (reticulação). )
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se obterem misturas poliméricas com, aproximadamente, menos de 5%, em peso, de polímeros com um peso mole cular de 50000 daltons ou inferior.
3. 3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem misturas poliméricas com, aproximadamente, 1000 partes, ou menos, do monómero utilizado na preparação dos polímeros em ppm, em peso, desses polímeros.
4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obterem misturas poliméricas com polímeros de peso molecular de, pelo menos, 250000 daltons aproximadamente e não comportando.mais do que cer ca de 100 partes, em peso, dos monõmeros utilizados na preparação dos polímeros em ppm, em peso, desses polímeros.
5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obterem misturas poliméricas hidrossolúveis ou sob a forma de dispersões co-loidais.
6. 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obterem misturas poliméricas em que as ramificações laterais de fórmula geral O Rn II 1 -C-N-iA^-Rg comportam sítios capazes de formarem ligações iõni cas com os aniões dos ácidos biliares e sítios capazes de formarem ligações de hidrogénio com os grupos hidroxi dos mesmos ácidos, representando os aniões dos ácidos biliares aniões de ácidos conjugados formados pela reacção dos ácidos biliares com a glicina e com a taurina.
7. 7, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obterem mistu-

   ras poliméricas em que os polímeros são copolímeros e em que, pe lo menos, 30%, de preferência pelo menos, 50% das "unidades repe tidas" do esqueleto dos polímeros comporta grupos pendentes (ra- 0 R0 1| I mificaçoes laterais) de formula geral -C-N-(A) -R,. CL J
8. 8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obterem misturas poliméricas em que os polímeros comportam, adicionalmente, unidades de um ou mais comonómeros escolhidos entre hidroxime-tilmetacrilamida, hidroximetilacrilamida, metacrilato de metilo, outros metacrilatos de um alquilo inferior, acrilatos de um alquilo inferior, acrilamida ou metacrilamida.
9. 9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obterem misturas poliméricas constituídas.por polímeros formados por unidades com a estrutura 1 na qual R^ representa um grupo amónio quaternário com um anião associado escolhido entre os ácidos cio rídrico, sulfúrico, fosfórico, sulfâmico, acético, cítrico, láctico, tartãrico, malónico, benzenossulfônico, p-toluenossulfõni-co, ciclo-hexilsulfâmico ou químico.
10. 10.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 1 a 9, caracterizado pelo facto de se obterem misturas po liméricas hidrossolúveis ou sob a forma de dispersões coloidais constituídas por polímeros com, eventualmente, até, aproximada-mente, 0,05% de ligações cruzadas e formados por unidades com a estrutura 1 na qual "a" representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; e Rj representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; o grupo que faz a ligação entre o átomo de azoto do grupo representado pelo símbolo e o hete-roátomo de oxigénio ou de azoto do grupo representado pelo símbolo "A" ou o átomo de azoto do grupo amida é um grupo alquilé-nico de cadeia linear com 1 a, aproximadamente, 8 átomos de car bono; e R^ representa uma amina terciária comportando como substituinte um grupo alquilo inferior ou amónio quaternário com portando como substituinte um grupo alquilo inferior; com a condição de "A" representar um grupo oxi-alquilo e "b" representar um número inteiro de 1 a, aproximadamente, 5 ou "A” representar um grupo amino-alquilo e "d” representar um número inteiro de 1 a, aproximadamente, 5 e R4 ou Rg representar um átomo de hidro génio quando "a" não representa zero.
11. 11.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 1 a 9, caracterizado pelo facto de se obterem misturas po liméricas hidrossolúveis constituídas por polímeros com um peso molecular estatisticamente determinado de, pelo menos, 250000 daltons, aproximadamente, e formados por unidades com a estrutura 1 na qual "a" representa zero ou o número inteiro 1; R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo meti-lo; o grupo que faz a ligação entre o átomo de azoto do grupo representado pelo símbolo e o átomo de azoto do grupo repre sentado pelo símbolo "A" ou o átomo de azoto do grupo amida é um grupo alquilénico de cadeia linear com 3 a, aproximadamen-te, 5 átomos de carbono; e representa um grupo amino terciá rio comportando como substituintes dois grupos metilo; com a condição de "A" representar um grupo amino-alquilo e "d" repre sentar um número inteiro de 1 a, aproximadamente, 5 e Rg repre sentar um átomo de hidrogénio quando "a" representa o número inteiro um.
12. 12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de se obterem misturas poliméricas constituídas por polímeros formados por unidades com a estrutura 1 na qual "a" representa zero ou um número inteiro de 1 a 10; "b", "c" e "d” representam, cada um, independentemente, um número inteiro de 1 a 10; R^ representa um grupo amino terciário ou um grupo amónio quaternário; e o grupo que faz a ligação ê um grupo alquilénico com la 6 átomos de carbono.
13. 13. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de se obterem misturas poliméricas constituídas por polímeros formados por unidades re petidas de dimetilaminopropilmetacrilamida ou de dimetilami- nopropilacrilamida.
14. 14. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 1 a 5, caracterizado pelo facto de se obterem misturas po liméricas constituídas por polímeros que são homopolímeros de dimetilaminopropilmetacrilamida ou homopolímeros de dime-tilaminopropilacrilamida.
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem misturas poliméricas constituí das por polímeros escolhidos entre poli(aminometilacrilamida); poli(aminometilmetacrilamida); poli(metilaminometilacrilamida); poli(metilaminometilmetacrilamida)? poli(dimetilaminometilacrilamida)? poli(dimetilaminometilmetacrilamida)7 poli(aminoetilacrilamida); poli(aminoetilmetacrilamida); poli(metilaminoetilacrilamida); poli(metilaminoetilmetacrilamida); poli(dimetilaminoetilacrilamida); poli(dimetilaminoetilmetacrilamida); poli(aminopropilacrilamida); poli(aminopropilmetacrilamida); poli(metilaminopropilacrilamida); poli(metilaminopropilmetacrilamida); poli(dimetilaminopropilacrilamida); poli(dimetilaminopropilmetacrilamida); poli(aminobutilacrilamida); poli(metilaminobutilacrilamida); poli(dimetilaminobutilacrilamida); poli(aminobutilmetacrilamida); poli(raetilaminobutilmetacrilamida); poli(dimetilaminobutilmetacrilamida); poli(aminopentilacrilamida); poli(metilaminopentilacrilamida); poli(dimetilaminopentilacrilamida); poli(aminopentilmetacrilamida); poli(metilaminopentilmetacrilamida); poli(dimetilaminopentilmetacrilamida); poli((dimetilaminopropilmetacrilamida)-co- (acrilamida)) ; poli((dimetilaminopropilmetacrilamida)-co-(metacrilamida)); poli(l-amino-3,6-diaza-heptilacrilamida); e poli (l-amino-3,6-diaza-heptilmetacrilamida).
16. 16.- Processo para a preparação de composições farma cêuticas capazes de reduzir o colesterol do sangue, caracteriza-do pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, como ingrediente activo, de uma mistura po -6^ /4 t V V limérica constituída por polímeros formados por unidades com a estrutura 1 e preparada pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 15, com acção sequestradora dos ácidos biliares no tubo digestivo, com, eventualmente, uma substância capaz de ini bir a biossíntese do colesterol no fígado do doente e com um veículo aceitável em farmácia. J
17. 17,- Processo de acordo com a reivindicação 16, carac terizado pelo facto de se utilizar como mistura polimérica um homopolímero de dimetilaminopropilmetacrilamida ou de dimetilami nopropilacrilamida com (1) um peso molecular estatisticamente de terminado de, pelo menos, 250000 daltons aproximadamente, (2) me nos de 5%, aproximadamente,. em peso, de macromolêculas com um pe so molecular de 50000 daltons ou menos e, (3) não mais do que, aproximadamente, 1000 partes do monõmero dimetilaminopropilmeta-crilamida ou dimetilaminopropilacrilamida, respectivamente, que não reagiu, em ppm desse polímero.
18. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 16, carac terizado pelo facto de se utilizar como inibidor da biossíntese do colesterol no fígado vim inibidor da HMG-coenzima A-redutase escolhido entre a lovastatina, a simvastatina e a pravastatina, de preferência a lovastatina.
19. 19.- Método para tratar a hipercolesterolemia de um -66-

    r* Ί> animal vertebrado incluindo o homem, caracterizado pelo facto de se administrar, por via oral, a esse vertebrado, como ingrediente activo, uma quantidade diária eficaz compreendida entre, apro ximadamente, 2 e 125 mg, de preferencia entre, aproximadamente, 35 e 50 mg/Kg de peso do corpo do vertebrado, de uma mistura po-limêrica, aceitável sob o ponto de vista farmacológico, constituída por polímeros formados por unidades com a estrutura 1 e preparada pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 15, com acção sequestradora dos ácidos biliares no tubo digestivo, eventualmente de um modo isolado ou sob a forma de uma composição farmacêutica que inclui ainda, eventualmente, um inibidor da síntese do colesterol no fígado como, por exemplo, um inibidor da HMG-coenzima A-redutase.
20. 20.- Método de acordo com a reivindicação 19, caracte rizado pelo facto de se administrar ao homem, por via oral, uma quantidade diária compreendida entre, aproximadamente, 0,2 e lOg, de preferência entre, aproximadamente, 3 e 4 g da mistura polimé-rica.
21. 21.- Método de acordo com a reivindicação 19, caracte rizado pelo facto de se administrar ao homem, por via oral, uma quantidade diária compreendida entre, aproximadamente, 1 e 4,5 g, de preferência entre, aproximadamente, 1,5 e 2 g de um inibidor da HMG-coenzina A-redutase escolhido entre a lovastati- -67-

    na, a simvastatina e a pravastatina, de preferência a lovastati na. >
22. 22.- Método de acordo com uma qualquer das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo facto de se utilizar uma mis tura polimérica constituída por polímeros escolhidos entre poli(aminometilacrilamida); poli(aminometilmetacrilamida); poli(metilaminometilacrilamida)? poli(metilaminometilmetacrilamida); poli(dimetilaminometilacrilamida); poli(dimetilaminometilmetacrilamida); poli(aminoetilacrilamida); poli(aminoetilmetacrilamida); poli(metilaminoetilacrilamida); poli(metilaminoetilmetacrilamida); poli (dimetilaminoetilacrilamida); poli(dimetilaminoetilmetacrilamida); poli(aminopropilacrilamida); poli (aminopropilmetalcrilamida); poli(metilaminopropilacrilamida); poli(metilaminopropilmetacrilamida); poli(dimetilaminopropilacrilamida); poli(dimetilaminopropilmetacrilamida); poli(aminobutilacrilamida); poli(metilaminobutilacrilamida); poli(dimetilaminobutilacrilamida); poli(aminobutilmetacrilamida); poli(metilaminobutilmetacrilamida); poli (dimetilaminobutilmetacrilamida) ; poli(aminopentilacrilamida); poli(metilaminopentilacrilamida); poli(dimetilaminopentilacrilamida); poli(aminopentilmetacrilamida); poli(metilaminopentilmetacrilaraida); poli(dimetilaminopentilmetacrilamida); poli((dimetilaminopropilmetacrilamida)-co-(acrilamida); poli((dimetilaminopropilmetacrilamida)-co-(metacrilamida); poli- (l-amino-3, β-diaza-heptilacrilamida) ; e poli(l-amino-3,6-diaza-heptilmetacrilamida); de preferência constituída por um homopolímero de dimetilami- nopropilmetacrilamida ou um homopolímero de dimetilaminopro- pilacrilamida. Lisboa, 02 de Maio de 1991 .