CN1980645A - 治疗离子平衡紊乱的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗离子平衡紊乱的方法以及组合物。特别是,本发明提供了一类含有钠结合聚合物的组合物及其药物组合物。本发明还公开了利用该类聚合物组合物及其药物组合物获得治疗和/或预防效果的方法。这些方法的实例包括治疗高血压、慢性心力衰竭、末期肾脏疾病、肝硬变、慢性肾功能不全、体液超载或钠超载。
Description
相互参考
本申请是系列号码为10/965,274的美国申请的延续部分,申请日期为2004年10月13日。后者是下列申请的延续部分:美国申请系列号码为10/814,527,申请日期为2004年3月30日;美国申请系列号码为10/814,749,申请日期为2004年3月30日;以及美国申请系列号码为10/813,872,申请日期为2004年3月30日。这些申请均以整体引入作为本申请的参考资料。
发明背景
在美国现在约有五千八百万成年人患有高血压,其直接和间接经济花费每年约为二千五百亿美元。现已知道高血压是中风的主要原因,如果诊断延误会有很高的发病率和死亡率。高血压是一种疾病,其特征是病人具有高的血压,即当收缩压稳定超过140和舒张压稳定超过90时,可以诊断为高血压。许多因素,例如体内液体的体积、体内盐的浓度、肾脏情况、神经系统和血管状态以及体内各种激素的水平都可以影响血压的高低。其中,35%的白人和65%的非洲裔美国人的高血压患者都有盐分/水分保留问题。而高血压和糖尿病是末期肾脏疾病(ESRD)的最主要原因。高血压的非药理学的治疗方法有限制盐分摄入、体重控制和避免生活工作压力过大。限制钠的摄入可以在三分之一的患者中防止高血压,而在另外三分之一的患者中是有益的辅助治疗。
国家心肺和血液研究所(NHLBI)建议作为总体健康饮食的一部分,美国人每天不应摄入超过2.4克(100mmol)的钠,这相当于约6克的氯化钠。但是,平均美国人每天的食物含有约8-12克盐。事实上对末期肾脏疾病患者和具有高血压病风险的人来说推荐的盐的摄入更低。
常见的高血压治疗药物钙通道阻断剂、利尿药、beta-阻断剂、alpha-阻断剂、焦虑治疗药、ACE抑制剂和血管扩张剂。最新的研究建议将利尿药作为优选最初的单独使用药物或者作为高血压病人综合治疗的一部分。
利尿药是一类通过影响肾单位的钠和水分再吸收而增加尿液流动速率的药物。一般来说利尿药可增加人体中钠的排泄速率。钠是决定存在于细胞外的水(细胞外水分)体积的主要因素。因此,利尿药可增加人体钠的排泄而减小细胞外水分的体积。增加钠的排泄可重建体内盐平衡并降低等张度,最终导致降低血压。因为人体将细胞内外的钠浓度控制在一个非常狭窄的范围,钠的排泄会导致损失一定量的水分。根据其作用机理和作用点利尿药可分为以下四大类。
a.碳酸脱水酶阻断剂,例如乙酰唑胺,可阻断NaHCO3和NaCl在近端小管的吸收。
b.袢性利尿药,例如利尿磺胺,作用在汉勒氏袢可抑制Na+/K+/2Cl-输送。
c.噻嗪(thiazide)类利尿药,作用在远端小管可抑制Na+/Cl-共输送。
d.非钾类利尿药,作用在收集导管可降低钠的吸收而不影响钾(K+)的吸收。(即,与其它三类都会增加钾的损失的利尿药相反。)
利尿药并不永远有效,而且还有副作用。由于改变钠运载而引起的离子不平衡容易导致并发症,例如酸中毒或碱中毒。使用利尿药治疗的另外一个限制是“利尿药抗药性”。利尿药抗药性的一种定义是不能在口服每天二次160毫克的利尿磺胺后72小时内排出至少90毫摩尔的钠。这是由于下列一种或几种机理引起的。(1)袢性利尿药的药动力学曲线有变化,(2)远端肾单位有钠吸收补偿,(3)肾单位不敏感。袢性利尿药,例如利尿磺胺,一般可达到一个最高血液浓度而导致有一个最高的钠排出量。这种效应对在低于最高浓度下几乎不反应的病人影响重大。。这些病人可能需要连续输入该药物才能可达需要的钠排出量。尽管科学家做出许多努力改进其药动力学性质和生物利用度,该药物疗效仍然不是很理想。
三分之一具有充血性心力衰竭(CHF)的病人会产生利尿药抗药性,因此医生在给利尿药处方时也要求病人降低钠的摄入。如果病人不能按医嘱降低钠的摄入,利尿药也会失去疗效。
水肿是由于过量钠保留引起异常大量液体积累在体内细胞之间。肾机能不全、肾炎综合症、肾病综合症、心力不全以及肝机能不全可经常伴有水肿。当体内控制钠平衡的机理受到影响时,钠的积累就会导致补偿性的液体积累(严格说是渗透不平衡),表现为水肿。如果病人肾功能正常,可以限制钠的摄入和使用利尿药使身体通过尿液排出更多的水。[Brater,D.C.(1992)“袢性利尿药在健康者和病人中的临床药理(Clinical pharmacology of loop diuretics in health and disease)”Eur Heart J 13 Suppl G:10-4 and Brater,D.C.(1993)“利尿药抗药性:机理和临床意义(Resistance to diuretics:mechanisms and clinicalimplications)”Adv Nephrol Necker Hosp 22:349-69]利尿药对肾功能不全的病人是无效的,而且有一些病人对利尿药没有反应。[Brater,D.C.(1981)“利尿药抗药性:强调药理学的观点(Resistance to diuretics:emphasis on a pharmacological perspective)”Drugs 22(6):477-94 andBrater,D.C.(1985)“袢性利尿药的抗药性:机理和临床治疗(Resistanceto loop diuretics.Why it happens and what to do about it)”Drugs 30(5):427-43]
一些研究表明有可能清除肠道中的钠。但是可能需要每天服用60-100克的树脂,这个数量在现代医学治疗角度来看是太高了。这样高的剂量是因为这些树脂在体外和体内的结合能力太低。尽管是高钠的食物,磺酸树脂只能除去最多1毫当量Na+/克,羧酸树脂只能除去最多2毫当量Na+/克,膦酸树脂只能除去最多0.8毫当量Na+/克。[Fourman,P.(1953)“体内阳离子交换树脂的结合能(Capacity of acationic exchange resin(zeo-karb 225)in vivo)”Br Med J 1(4809):544-6;Heming,A.E.and T.L Flanagan(1953)“选择阳离子交换树脂用于疾病治疗时的考虑因素(Considerations in the selection of cationexchange resins for therapeutic use)”Ann N Y Acad Sci 57(3):239-51;McChesney,E.W.,F.C.Nachod,et al.(1953)“阳离子交换树脂用于除去钠和疾病治疗时的一些因素(Some aspects of caion exchange resinsas therapeutic agents for sodium removal)”Ann N Y Acad Sci 57(3):252-9]一般来说,当树脂用于临床治疗病人时,其钠结合能力只有其体外钠结合能力的约25%或更低。这些树脂口服时像砂子或粉笔一样而且容易引起便秘,使病人很难忍受。[Heming,A.E.and T.LFlanagan (1953)“选择阳离子交换树脂用于疾病治疗时的考虑因素(Considerations in the selection of cation exchange resins for therapeuticuse)”Ann N Y Acad Sci 57(3):239-51]
因此很需要能开发出一种可用于从肠胃道有效地除去盐和/或水分的聚合物组合物。
除了高血压病人,末期肾脏疾病、肾功能不全、慢性腹泻、失禁,充血性心力衰竭、肝硬变、自发性水肿、以及其它疾病的患者都可以从结合肠胃道Na+和/或水分得到益处。
总之,现行在体内降低盐分和/或水分的治疗方法并不理想。因此很需要能开发出一种药物能够选择性地高效率地除去盐和/或水分而对病人没有副作用。
附图的简要说明
图1是显示聚电解质络合物形成的示意图。
图2显示了在不同pH下对于钠的膜渗透性。
发明简述
本发明提供了一种从动物肠胃道除去钠的方法。在本发明某些实施方案中,该方法包括向动物施用有效数量的钠结合聚合物,而且优选该钠结合聚合物在人体内对钠的结合能等于或高于每克聚合物4毫摩尔。在其它一些实施方案中,该方法包括施用有效数量的芯-壳组合物用于从肠胃道除去钠。本文中叙述的方法和组合物可用于治疗各种需要从人体除去钠和/或水分的疾病。可由这里叙述的方法和组合物治疗的疾病包括但不仅限于高血压、慢性心力衰竭、末期肾脏疾病、肝硬变、慢性肾功能不全、体液超载或钠超载。
本发明的详细叙述
钠结合聚合物组合物
本发明提供了用于治疗受试动物的方法、组合物和药盒。这里使用的术语“受试动物”和“动物”包括人类和其它哺乳类动物。本发明特别提供了用于除去钠离子的聚合物组合物。这些组合物可用于从受试动物肠胃道除去钠离子。
本发明的一部分是一种使用钠结合聚合物组合物除去钠离子的方法。在一个实施方案中,该钠结合聚合物组合物具有高的钠结合能和/或选择性,并且在肠胃道中不会将结合的钠显著释放出去。优选该钠结合聚合物组合物能在直肠中不将结合的钠释放出去。更优选该钠结合聚合物组合物不会导入有害离子。优选本发明的聚合物组合物对钠离子具有选择性结合。在一个实施方案中,因为钠结合聚合物组合物对钠的结合具有选择性,该钠结合聚合物组合物不会从体内排出钾。
优选本发明的聚合物组合物对钠具有高结合能和/或选择性。这里的”高结合能”是指每克聚合物在体内能结合4毫摩尔或更多的钠,而这里的体内钠结合能通常是在人体内测定的。测定体内钠结合能的技术是已知的。例如,向病人给药一种钠结合聚合物后病人粪便里钠的含量可用于计算体内钠结合能。体内钠结合能通常是在病人体内测定的,而病人必须具有正常的控制盐排泄的激素的水平,例如,醛甾酮。
在某些实施方案中,本发明聚合物的人体内钠结合量是等于或大于4mmol/g聚合物,优选等于或大于5mmol/g,更优选等于或大于6mmol/g,更优选等于或大于7mmol/g,最为优选等于或大于8mmol/g。在一个优选实施方案中,人体内钠结合量是介于约8mmol/g至约15mmol/g之间。
本发明聚合物的钠结合量也可在体外测定。优选体外测定本发明聚合物的钠结合量是在模拟肠胃道中的生理条件下进行的。在某些实施方案中,体外测定本发明聚合物的钠结合量是在pH约7.5或更低的溶液中进行。在各种实施方案中,在pH约7.5或更低的溶液中测定的钠结合量等于或大于6mmol/g聚合物。优选在pH约7.5或更低的溶液中测定的聚合物体外钠结合量范围介于约6mmol/g聚合物至约15mmol/g聚合物之间。更优选在pH约7.5或更低的溶液中测定的聚合物体外钠结合量等于或大于约6mmol/g。更优选聚合物体外钠结合量等于或大于约8mmol/g。更优选聚合物体外钠结合量等于或大于约10mmol/g。最为优选聚合物体外钠结合量等于或大于约15mmol/g。
如果聚合物组合物具有高的钠结合量,该组合物的给药剂量就可降低。一般来说,聚合物组合物的有效治疗和/或预防剂量是介于约0.5g/天至约25g/天。最为优选的剂量是等于或小于约15g/天。优选的剂量范围是介于约5g/天至约20g/天。更优选的剂量范围是介于约5g/天至约15g/天。更优选的剂量范围是介于约10g/天至约20g/天。最为优选的剂量范围是介于约10g/天至约15g/天。
这里的“有害离子”是指本发明的聚合物组合物在使用过程中不应释放到体内的一些离子。通常组合物的有害离子取决于治疗的疾病、组合物的化学性质和/或组合物的离子结合性质。例如,治疗的疾病是高血压,而组合物是用于除去钠离子,这时有害离子包括氯离子和OH-,因为病人可能会有碱中毒。当治疗的疾病是肾衰竭,有害离子的例子是K+和Ca2+.
优选本发明的聚合物组合物能够保留大量已结合的钠。优选聚合物在上肠胃道内结合钠并在下肠胃道内保留不释放已结合钠。这里的“大量”并不是指能保留全部已结合的钠。优选至少保留一些已结合钠以取得治疗和/或预防的效果。希望能保留约5%至约100%范围之内已结合的钠。优选聚合物组合物能保留约25%的已结合钠。更优选能保留约50%的已结合钠。更优选能保留约75%的已结合钠。而最优选能保留约100%的已结合钠。已结合的钠的保留期最好是该聚合物组合物用于治疗和/或预防的时间。在本实施方案中,该聚合物组合物是用来在肠胃道结合和除去钠,保留期是该组合物在肠胃道的停留时间。
在某一实施方案中,该钠结合聚合物组合物在上肠胃道内用质子交换钠离子并在结肠内将已结合的钠离子保留在聚合物组合物内,结肠内的钠离子浓度远低于其它离子的浓度。其它离子包括K+,Mg++,Ca++,NH4 +,H+,以及酶催化氨基酸去氨基化产生的质子化胺,这些离子都称为“竞争离子”。
在另一实施方案中,相对于竞争阳离子来说,本发明的钠结合聚合物组合物具有很高的钠离子结合,可以在一些环境中,像例如在结肠内,有效地结合钠离子,尽管在该环境中的钠离子:竞争阳离子的比例低至1∶4。
在另一实施方案中,本发明的钠结合聚合物组合物的特征在于在上肠胃道内具有很高的但非特异性的钠离子结合能。由于肠胃道内生理条件的变化,树脂的离子渗透性降低,而从胃到十二指肠的pH变化或从回肠到结肠的pH变化都可以影响到该渗透性变化。在另一实施方案中,肠胃道内的分泌物,像胆汁酸,代谢产物,像脂肪酸,以及局部酶的活性也可引起离子渗透性的变化。
在某一实施方案中,本发明的钠结合聚合物组合物含有酸类树脂并优选带有H+,NH4 +,也可能有K+。其中H+和NH4 +在上肠胃道内基本上由Na+置换。随树脂从上肠胃道进入下肠胃道,树脂的离子渗透性降低。这种渗透性的变化可由肠胃道中不同部分的环境中的生理条件变化来调节。
在另一实施方案中,本发明的钠结合聚合物组合物含有磺酸或膦酸聚合物。
钠结合芯-壳组合物
本发明的芯-壳组合物是用于除去钠。在该芯-壳组合物中,芯部分含有一种对钠具有高结合能的聚合物。在本文中叙述的各种钠结合聚合物组合物都可用作该芯-壳组合物中的芯部分。在某些实施方案中,外壳部分可用于调节竞争溶质通过外壳进入芯部分。在某一实施方案中,膜对于已结合钠的可渗透性会随着该芯-壳组合物在肠胃道内向下移动而降低。这一可渗透性的变化经常是因为外壳部分的疏水性和/或退溶胀作用的增加。优选该芯-壳组合物的外壳部分在肠胃道内停留和通过期间基本上不会崩解。
本文中采用的术语“竞争溶质”是指一类溶质可在和芯部分结合时与钠竞争,而不希望这类溶质接触和结合到芯部分上。一般来说,芯-壳组合物的竞争溶质取决于芯部分的结合特性和/或外壳部分的可渗透性。由于对于来自外部环境中的竞争溶质,芯部分的选择结合特性和/或外壳部分的选择可渗透性降低,可以防止竞争溶质和芯部分的接触和结合。和钠离子相比,竞争溶质经常具有较低的从外面环境通过外壳部分的渗透性。竞争溶质包括但不局限于K+、Mg++、Ca++、NH4 +、H+以及其它质子化胺。
在某一优选实施方案中,该芯-壳组合物在整个肠胃道内结合钠,并可在结肠内防止释放钠。该芯-壳组合物的性质可由其外壳部分调节。该外壳部分在上肠胃道内对钠可渗透,而在下肠胃道内例如近端结肠对钠变的渗透减小。这一外壳部分在肠胃道内对钠可渗透性的调控在此称为“可渗透性陷阱”。
在某些实施方案中,该外壳部分对单价和双价阳离子都可渗透。在某些外壳部分对单价和双价阳离子都可渗透的实施方案中,由于芯部分的结合特性,芯部分只和单价阳离子结合,优选和钠离子结合。在其它一些实施方案中,外壳部分对钠离子具有优先的可渗透性。
更优选在这里叙述的芯-壳组合物以及钠结合聚合物组合物在肠胃道内具有高钠浓度,例如70mM至140mM,的部分结合钠。已结合的钠将会被保留在结合于组合物的状态,不会在肠胃道内具有低钠浓度,例如10mM至40mM,的部分被释放出来。
在某一实施方案中,外壳材料在肠胃(GI)道环境中保护芯部分。例如在某些实施方案中的外壳材料保护芯聚合物的酸基团,防止酸基团暴露于肠胃(GI)道环境中。在某一实施方案中,外壳部分具有肠衣可保护芯部分。合适的肠衣已在文献中已有报道,参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy by A.R.Gennaro(Editor),20thEdition,2000。
在另一实施方案中,外壳材料是设计成可对肠胃道环境的生理变化会有反应使之可渗透性发生变化。外壳材料的可渗透性降低将使亲水性离子在和芯部分结合后不能再通过该外壳膜。优选这一可渗透性的降低是发生在该聚合物组合物的使用过程中,即该聚合物组合物在肠胃道停留过程中。对亲水性离子的可渗透性降低可通过减少或消除该外壳膜渗透的自由体积。后者主要取决于外壳膜的水化率,因此有可能通过引发外壳膜的崩溃几乎停止渗透。显然有多种方法可以用来引发这样的相变化,但是最佳的方法是增大该膜材料的疏水性,以致水合率下降至几乎为零。这个目的可由多种有不同引发机理的方法来完成。
例如,相变化可以是通过改变pH值来引发。肠胃道的pH分布可以作为时间的函数变化,但又出现若干不变量,如表1所示(Fallinborg et al.Aliment.Pharm.Therap.(1989),3,605-613):
表1
肠胃道部分 | pH范围 |
胃 | 1-2 |
十二指肠-末端小肠 | 6-7 |
盲肠-上升结肠 | 7-5.5 |
横向-下降结肠 | 5.5-6 |
粪便 | 6.5 |
当外壳聚合物在任一个这些pH范围中显示出链崩溃时,可改变外壳聚合物的可渗透性。例如,芯-壳颗粒的一种实施方案是在胃中能选择性地结合钠离子,并在小肠和大肠中移动下降时仍能保留于该颗粒芯中,并且在低pH时对溶质具有高的可渗透性,而在中性pH时却对溶质只有很低的可渗透性。外壳聚合物具有疏水基团和在改变pH时会发生离子化的基团就可实现上述情况。例如,采用由疏水单体和碱性单体所组成的聚合物,其中碱性单体能在低pH时会发生离子化但在超过其pKa时保持中性,这样的碱性单体包括:乙烯基吡啶和二烷基氨乙基甲基丙烯酰胺;其中疏水单体包括:长链脂肪醇(甲基)丙烯酸酯、N-烷基(甲基)丙烯酰胺和芳香族单体。pH和外壳溶胀率以及可渗透性之间的关系可以通过疏水单体和可离子化单体之间的平衡来控制。这些体系的实例已有文献报道过。参见Batich et al,Macromolecules,26,4675-4680。在某一实施方案中,该芯-壳组合物的外壳部分的特征在于在低pH范围内,例如pH约l至约5,具有很高的对钠可渗透性。具有这种性能的芯-壳组合物可在胃内结合钠,当其通过下肠胃道pH为中性时可渗透性关闭。
在某一实施方案中,该芯-壳组合物的外壳部分的特征在于,在中性或更高的pH范围内对钠具有高的可渗透性。具有这种性能的芯-壳组合物可在上肠胃道从含有丰富钠的分泌物,例如钠含量约140mM和钾含量约20mM,吸收和结合钠。当该芯-壳组合物进入盲肠pH约5至约6,外壳膜崩溃,其对竞争阳离子的可渗透性降低。当pH变成略微酸性时,外壳膜材料从水化状态进入崩溃的非渗透性状态。在这种情形中,外壳聚合物通常包含均衡量的疏水性和酸性单体。在本实施方案中使用的材料系统已在文献中有过报道。参见Kraft et al.Langmuir,2003,19,910-915;Ito et al,Macromolecules,(1992),25,7313-7316。
在另一实施方案中,该芯-壳组合物的外壳膜可在经过上肠胃(GI)道时通过被动吸收改变其可渗透性。存在于肠胃(GI)道内的成分不管是来自食物所生成的消化代谢物或者来自分泌物等都能按准不可逆方式在外壳之上或在外壳之内被吸附,从而严重地改变外壳膜的渗透性。绝大多数的这些可溶物质带有负电荷,并显示不同程度的疏水性。其中若干种成分具有两亲特性,例如,脂肪酸、胆汁酸、磷脂以及胆汁盐,并具有表面活性剂的特性。表面活性剂能通过疏水相互作用、离子相互作用及其混合相互作用非特定地吸附到表面。在该实施方案中,上述现象可用来在该聚合物组合物结合钠的过程中改变其可渗透性。在某一实施方案中,脂肪酸可用来改变外壳膜的可渗透性,而在另一实施方案中,胆汁酸可用来改变外壳膜的可渗透性。脂肪酸和胆汁酸都可形成聚集体(胶束或囊泡),与具有正电荷的聚合物相混合时都会形成不溶性的配合物。参见Kaneko et al,MacromolecularRapid Communications,2003,24(13),789-792。两种类型的分子呈现出与合成阴离子表面活性剂相似的特性。大量的研究报道,阴离子表面活性剂与带正电荷的聚合物会生成不溶性的配合物。参见Chen,L.et al,Macromolecules(1998),31(3),787-794。在此实施方案中,该外壳材料可选自含有疏水性基团和阳离子基团两者的共聚物,这样该外壳部分便会与在肠胃(GI)道内种带阴离子电荷的疏水物形成一种紧密的配合物,该带阴离子电荷的疏水物,例如有胆汁酸、脂肪酸、胆红素以及相关的化合物。适宜的组合物也包括被称作胆汁酸螯合剂的聚合物材料,例如,报道于下列专利和文献中的材料:美国专利号码5,607,669,6,294,163,5,374,422,Figuly et al,Macromolecules,1997,30,6174-6184。该配合物的形成能引发外壳膜崩溃而降低或停止通过所述膜的渗透率。具有上述性质的芯-壳组合物能在上肠胃道,例如,胃和十二指肠,吸收和结合钠。而在下肠胃道当胆汁酸和脂肪酸结合于外壳膜时,由于外壳膜多孔性被胆汁酸和脂肪酸堵塞,外壳膜对离子包括钠离子的可渗透性降低。胆汁酸以及脂肪酸和外壳膜的相互作用进一步防止胆汁酸以及脂肪酸和芯部分互作用,因此芯部分的钠结合能可以不受影响。
在另一实施方案中,该芯-壳组合物外壳膜的可渗透性也可通过在肠胃道中酶的活性进行调节。已知有许多由普通结肠菌群产生的分泌酶,例如,类菌体、Prevotella、Porphyromonas、和梭形细菌可产生多种分泌酶,包括胶原酶、神经氨酸苷酶、脱氧核糖核酸酶(DANase)、肝素酶、以及蛋白酶。在这一实施方案中,该外壳含有一疏水主链带有悬挂亲水基团,这些亲水基团可在肠道中通过酶催化反应而被切去。随着酶催化反应的进行,该聚合物膜变得越来越疏水,便从一种高度溶胀和高度渗透的材料变成一种完全崩溃的低度水合且具有最低渗透性的膜。亲水基团可以选自通常在肠胃(GI)道中分泌酶的天然底物。这种亲水基团包括氨基酸、肽、碳水化合物、酯、磷酸酯、氧基磷酸单酯、O-及S-偶磷硫代酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、偶氮基团以及其他类似基团。能对该外壳聚合物进行化学修饰的肠道酶的实例包括脂肪酶、磷脂酶、羧酸酯酶、糖苷酶、偶氮还原酶、磷酸酯酶、酰胺酶和蛋白酶,但也并不限于这些。该外壳膜可以对钠来说一直是可渗透性直至芯-壳组合物进入近侧结肠,然后存在于近侧结肠的酶可与外壳膜进行化学反应而降低该外壳膜对钠的可渗透性。
在某些实施方案中,外壳的厚度可介于约0.002微米至约50微米之间,优选介于约0.005微米至约20微米之间。更为优选的厚度是大于约1微米,更优选大于约10微米,甚至更优选大于约20微米,而最为优选大于约40微米。优选外壳的厚度是小于约50微米,更优选小于约40微米,甚至更优选小于约20微米,而最为优选小于约10微米。
通常,芯-壳颗粒大小的变动范围由约200nm至约2mm,更优选约500μm。该类芯-壳颗粒大小优选大于约1μm,更优选大于约100μm,甚至更优选大于约200μm,而最为优选大于约400μm。该类芯-壳颗粒大小优选小于约500μm,更优选小于约400μm,甚至更优选小于约200μm,而最为优选小于约100μm。
钠结合聚合物
在某一实施方案中,用于该聚合物组合物和芯-壳组合物的钠结合聚合物是一种带有磺酸(-SO3 -)、硫酸(-OSO3 -)、羧酸(-CO2 -)、膦酸(-PO3 -)、磷酸(-OPO3 -)、或者氨基磺酸(-NHSO3 -)基团的功能性聚合物。由单体像乙烯磺酸、乙烯膦酸、或乙烯氨基磺酸制备的自由基聚合物也可使用。优选该聚合物能在很宽的pH范围内结合钠。
表2列出了适合于制备钠结合聚合物的单体的一些实例。
表2阳离子交换部分的结构及其理论结合能
其它一些合适的阳离子交换部分如下。
其中,n等于或大于1,Z代表SO3H或者PO3H。优选n等于约50或更高,更优选n等于约100或更高,更优选n等于约200或更高,最优选n等于约500或更高。
合适的膦酸单体包括乙烯膦酸、乙烯-1,1-双膦酸、膦酸羧酸酯的烯键式衍生物、低聚(亚甲基膦酸)、以及羟基乙烷-1,1-双膦酸。这些单体的合成方法是已知的。氨基磺酸(例如Z=SO3H)或者磷酰胺酸(例如Z=PO3H)可通过含胺聚合物或单体的前体与一种磺酰化试剂,例如三氧化硫/胺加合物,或者一种磷酰化试剂,例如P2O5,进行反应来合成。膦酸的酸性质子在pH约6至约7的范围可与阳离子像钠离子交换。
合适单体的另一实例是α-氟丙烯酸酯。这类单体通常可由氯乙酸酯制备。参见KF Pittman,C.U.,M.Ueda,et al,Macromolecules(1980),13(5),1031-1036。其它方法包括功能性化合物的逐步增长聚合,而功能性化合物带有膦酸、羧酸、磷酸、亚磺酸、硫酸、或磺酸基团。例如由Rhodia销售的高密度聚膦酸(商标:Briquest)尤其适用。
本发明的聚合物也包括由天然聚合物合成的离子交换树脂,而天然聚合物可以是糖聚合物和半合成聚合物。这些聚合物可任选地经官能化处理后在其主链或悬挂基团带有离子交换点。糖聚合物的实例可以是一种从植物或动物来源的材料,包括纤维素材料、半纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素、磺酸乙基纤维素、淀粉、木聚糖、支链淀淀粉、软骨素、透明质酸酯、肝素、瓜耳胶、黄原胶、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、壳质素、和聚氨基葡萄糖。最优选的聚合物应在肠胃道的生理条件下不会分解也不会被吸收,例如羧甲基纤维素、聚氨基葡萄糖、和磺酸乙基纤维素。
阳离子和阴离子结合聚合物
在某一实施方案中,本发明可使用酸型树脂,例如质子型磺酸树脂,和强碱型树脂,例如OH-型季铵盐树脂,或弱碱型树脂,例如游离胺树脂。当用H+交换Na+和用OH-交换Cl-时,该组合物释放出水。在另一实施方案中,聚合物含有一种由酸性和碱性基团形成的内盐,无反离子。在本实施方案中,和一种阴离子结合树脂一起使用可增加从体内排泄氯离子,减少肾功能不全病人有酸中毒的危险。而氯离子是在上肠胃(GI)道中最主要的离子。
在某一实施方案中,钠结合聚合物组合物可在等张液体组合物中溶胀使其重量增加约2倍至约100倍。在一种实施方案中,该聚合物是一种酸稳定性液体吸收聚合物,能够在盐水中溶胀增加其重量约10倍至约50倍,并在压力下保持所吸收的液体,例如在因人体结肠中体积减少而产生的压力下。对于具有一定结构的聚合物,液体吸收可以是随pH而变化。因此,盐水的吸收可以只发生在肠胃道,而不发生在胃内。根据聚合物的结构,例如通过包括交联、改变相反离子、改变分子量、改变电荷密度、改变交联密度以及涂覆,改变液体的吸收点。
在某一实施方案中,本发明使用一种酸性形式的阳离子交换树脂和一种碱性形式的阴离子交换树脂,即,聚合物上带正电荷的阴离子交换点由OH-平衡。另外,聚合物可以是在接触到肠胃道液体时可被质子化的游离碱。这些树脂独立地为水溶性的或是交联的材料。优选这二种树脂都是交联的。阴离子(OH-)交换和阳离子(H+)交换的摩尔比应在约0.5至约1.5范围之内,最优选在约0.9至约1.1范围之内。
离子交换树脂可通过自由基聚合、官能单体的共聚合、聚合物后功能化、以及这些方法相结合获得。表2列出了阳离子交换基团的实例。而阴离子交换基团的实例则有胺(-NR3)、季铵(-NR4 +)、脒(-C(=NH)-NH2)、胍(-NH-C(=NH)-NH2)、磷鎓(-PR3 +)。
制备聚合物离子交换树脂的方法对于本领域技术人员来说是已知的。例如参见Ion Exchange,Charles Dickert,Kirk-OthmerEncyclopedia of Chemical Technology,_l995 by John Wiley & Sons,Inc.离子交换树脂可以由几种不同的方法制备,包括本体、溶液、乳浊液、悬浊液、分散、沉淀、以及使用水或有机溶剂。如有必要可以在工艺中使用各种辅剂,包括自由基引发剂、氧化还原引发体系、交联剂、支化剂、链转移剂、悬浮剂、湿润剂、稳定剂、porogen、稀释剂、光和热稳定剂、以及增塑剂。聚合物可以制成各种形状,像粉末、颗粒、薄片、纤维、胶囊、或膜。
优选该聚合物的离子交换能最优化,使聚合物能保持最高量的盐(例如表示为NaCl)。该聚合物的离子交换能越高,用于除去一定量盐的聚合物的剂量会越低。聚合物离子交换能可以表示为每克聚合物的可交换离子量mEq。作为聚合物离子交换能的函数,每克聚合物可吸收的氯化钠的重量可以由下式进行计算。
WNaCl=58.44.10-3/(Can -1+Ccat -1)
其中Can是阴离子交换树脂的交换能,Ccat是阳离子交换树脂的交换能。在本发明优选的实施方案中,WNaCl应介于约0.05至约1,更优选应介于约0.2至约0.7,最为优选应介于约0.3至约0.5。而Can和Ccat应介于约2至约30mEq/g,更优选应介于约5至约25mEg/g,最为优选应介于约10至约20mEq/g。
合适的阴离子交换树脂的实例如下。
在这些结构中,N代表一个氮原子,其连接有取代基以满足氮的原子价。其中取代基的例子包括,但不限于,-NR2、-N+R3、-NR-CH=NR、-NR-C(=NR)NR2,其中R为H、烷基、芳烷基和酰基,而这些取代基可进一步带有取代基。
阴离子交换树脂可由天然聚合物合成,而天然聚合物可以是糖聚合物和半合成聚合物。也可以在其主链或悬挂基团进一步导入胺功能基。阴离子交换树脂可通过在碱性条件下的亲核取代反应来合成。Michael加成反应可用来合成氰乙基纤维素或氨基甲酰纤维素,例如,用纤维素和丙烯腈或丙烯酰胺反应。而一级胺烷基纤维素可以通过活化纤维素与氨烷基卤化物、氨烷基硫酸、或氮丙啶的反应来制取。作为合成氨烷基纤维素另一个方法,氨丙基纤维素可以通过直接还原氰乙基纤维素中的氰基来制取。氨基甲酰纤维素在溴/NaOH(30-120分钟)存在下的Hoffmann重排反应也可产生氨丙基纤维素。活化纤维素和氯甲代环氧丙烷反应,进一步再用各种胺处理可产生O-[2-羟基-3-(ω-氨烷基氨基)丙基纤维素。羧基甲基纤维素钠和过量的氮丙啶在水溶性碳化二亚胺存在下反应可产生低取代(DS<0.02)水溶性2-氨乙基氨基甲酰纤维素。
在某一实施方案中,碱性和酸性离子交换树脂是用一种离子渗透膜包裹起来与肠胃道液体分离。用一种膜包裹树脂可减少因为吸收盐份而产生的pH变化。例如,可以用透析袋、纸袋、微孔基体、聚合物凝胶、空心纤维、泡囊、胶囊、片剂或一种膜来包裹二种类型的树脂。
在某一实施方案中,该除盐聚合物含有一种聚电解质配合物的内盐,可由能从肠胃道除去离子但不会导入有害离子的聚合物以及带有相反电荷的聚合物来制取。这种材料在这里称为聚电解质配合物(PEC)。图1显示了该配合物的形成机理。一种聚阳离子和一种聚阴离子在等当量下混合最终产生不溶性配合物沉淀。
由于带有相反电荷聚合物之间的协同电荷相互作用形成PEC,可以释放出小分子相反离子而降低熵。进一步洗涤和透析可产生一种不含盐的材料。几乎全部的聚合物电荷都在内部得以中和。当该材料和具有有限盐浓度的水溶液接触时,如果盐浓度足够高,聚阳离子和聚阴离子之间的电荷相互作用将被加入电解质的电场所屏蔽。因此,该配合物变为可溶。这时二种聚合物上的每一个电荷都被周围溶液中的相反离子中和。最终的结果是该聚合物通过离子交换过程从水溶液中吸收盐分。当PEC完全溶解时所保持盐的摩尔量应等于原来存在于聚合物配合物中的内盐的摩尔量。
在某一实施方案中,该配合物可以通过将一定摩尔比例的二种聚合物混合而形成一种配合物沉淀,然后再进一步洗涤除去释放的盐分。当口服这种不含盐的聚合物配合物时,聚合物接触肠胃道内容物。生理条件下的离子强度足以克服该PEC内部的电荷相互作用使得每个带电荷的聚合物链变为可溶,同时吸收1当量的盐份(主要是NaCl)。而该聚电解质可在肠胃道内保持可溶,并防止其相反离子再被吸收,最后在粪便中被排出。
PECs的制备和物理化学性质是本领域中已知的。参见A.SMichael et al.J.Phys.Chem.65,1765(1961);J.Phys.Chem.69,1447(1965);J.Phys.Chem.69,1456(1965);J.Phys.Chem.65,1765(1961);Bixler et al.,Encycl.Polym.Sci.Tech.10,765(1969);Kabanov et al.,Chem.Reviews,4,207-283(1982);Tsuchida et al.,J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.,10,3397(1972).PECs已被广泛应用于各种领域,包括药物、酶、细胞和微生物以及胰岛的微胶囊包裹,用作传感器的聚电解质复层,通过形成配合物固定蛋白质,以及再基因疗法中施用聚阳离子络合物作为DNA的载体。在这些已知的应用中,PECs在生理盐浓度条件下保持其固体胶的结构。但是,本发明的PECs在生理盐浓度条件下经历一个由盐引起的重新溶解的过程,使该聚合物能从肠胃道的生理液体中除去盐分。
优选该PECs和组成该PECs的聚合物具备在肠胃道条件下具有除盐性能的条件:该聚合物和其配合物不会被吸收,非刺激性,没有毒性,也不会引起炎症。优选该聚合物从配合物释放后不会产生高渗透压,因此不会引起明显的肠胃道问题,例如,肠子蠕动和渗透性腹泻。小肠内典型的电解质浓度能引起PEC的溶解。该PEC的溶解可在盐浓度范围50-200mM(以NaCl浓度),通常在约100mM浓度下发生。更优选该聚合物无论是作为胶体或是溶液都不会引起便秘,不会影响病人正常排便。
在某些实施方案中,本发明中具有除去盐分的功能的PECs可分为三大种类。(i)二个聚合物都是可溶的,而且二者不同;(ii)一个聚合物是一种交联的胶体,而另一个聚合物是可溶的。其中交联的材料最好是阳离子组分;(iii)二个聚合物是共交联于一种胶体材料中。对于其中二个聚合物是共交联在一个胶体材料内的PEC,在盐存在下可以从崩溃状态转变成为溶胀状态,其中崩溃的胶体(内盐)开始吸收周围的盐,包括NaCl。
每个PEC都有一个盐浓度,超过该盐浓度配合物就会瓦解,即溶胀或溶解。这是PEC的一个特征,可用来控制在肠胃道环境中除去盐分的功能。该溶解盐浓度(或对交联胶体来说是胶体溶胀盐浓度)取决于多个因素,包括二个聚合物上的电荷密度,形成内盐的几何限制(阴离子和阳离子之间电荷密度的匹配),分子量,聚合物主链的总疏水性,以及阳离子点和阴离子点之间的摩尔比。
本发明的聚合物可以是具有中等电荷密度的亲水性聚合物,同时阳离子和阴离子之间的电荷密度失配(mismatch)以及非化学当量比显示在生理条件的盐浓度下聚合物的盐溶解性。优选的电荷密度(以阴离子或阳离子能mEq/g表示)是在约5mEq/g至约25mEq/g范围之内,更为优选在约5mEq/g至约10mEq/g范围之内。优选的阳离子和阴离子之间的电荷密度失配(以阴离子能和阳离子能的比例表示,如果比例不等于1表示电荷密度失配)是在约0.2至约0.8范围之内和在约1.2至约1.8范围之内,更为优选在约0.5至约0.8范围之内和在约1.2至约1.5范围之内。优选的阳离子/阴离子化学当量比是在约1.00+/-0.01至约1.00+/-0.5,更为优选在约1.00+/-0.05至约1.00+/-0.3。
本发明的聚合物可以是均聚合物或共聚合物,其中离子单体的摩尔分数应在约0.10至约1。聚合物结构可以是嵌段共聚合物、星形共聚合物、接枝共聚合物、和梯度共聚合物。已知嵌段共聚合物可以组装形成胶束,而胶束可进一步在芯或外壳微区中交联。这样的嵌段聚合物可通过活性自由基聚合法,例如RAFT或ATRP,制备。当使用可溶性聚合物时,优选的分子量应在约5000克/摩尔至约5,000,000克/摩尔,更优选的分子量应在约50,000克/摩尔至约1,000,000克/摩尔。当使用星形和胶束型聚合物时,优选的分子量应在约50,000克/摩尔至约100,000,000克/摩尔。当聚合物最终交联时,其分子量从定义上可以是无限的。根据本发明的各种实施方案使用的交联聚合物可以采取多种形式,包括直径在约10纳米至约几百微米的珠。
芯-壳组合物的制备
制备合适的芯-壳组合物的工艺方法有反相悬浮法和直接悬浮法。
在反相悬浮法中,用一种嵌段共聚合物作为表明活性剂,亲水性芯部分通过反相自由基聚合法合成。合适的单体有乙烯磺酸、马来酸、乙烯膦酸、丙烯酸、α-氟代丙烯酸、苯乙烯磺酸、丙烯酰胺甲基丙基磺酸(AMPS)、或其盐。外壳部分可由一种嵌段共聚合物制备,其中一部分嵌段含有外壳材料,例如阳离子性和疏水的材料,而另一部分嵌段是可溶性并能和芯聚合物反应。
关于制备芯-壳组合物的进一步的工艺方法在下列和本专利申请一起待批的专利申请中有描述:主题为”离子结合组合物”,代理人审查号码:29329-715.201,申请日期2004年3月30日,申请号码10/814,749。
其中一个有用工艺方法包括将磺酸单体转化为其磺酸酯,单体会有较低的水溶性。这样可改用直接微乳液聚合。对于外壳部分,也可加入第二阶段单体来包裹芯部分形成壳。最终的材料在酸性条件下水解。
在某一实施方案中,该外壳材料是设计成可以和胆汁酸和/或脂肪酸相互作用,特别是以不可逆的方式。可用于外壳的合适胆汁酸粘合剂包括考来烯胺(Cholestyramine)、Welchol、以及在下列文献中描叙的合适组合物:美国专利5633344,Macromolecules,1997,30,6174-84,J.Pharma Sci.,86,1,1997。另一个可用于外壳部分的合适单体的实例是11-三甲基铵基癸基甲基丙烯酸酯。
另一个可用的工艺方法是先合成一种胺功能性聚合物,例如聚烯丙胺、聚乙烯胺、或聚乙烯亚胺。然后再用一种磺化剂,例如SO3/三甲基胺,或用一种膦酰化剂,例如P2O5,进行处理。其它聚合物前体包括聚苯乙烯、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚丙烯、EPDM橡胶、以及类似聚合物。
在另一个工艺方法中,高度磺化或膦酰化的聚合物是通过胺功能性聚合物与乙烯磺酸、乙烯膦酸、或乙烯二膦酸的Michael加成反应制备的。
治疗离子平衡紊乱和体液超载
本发明包括使用上述聚合物的治疗方法。该钠结合聚合物组合物和钠结合芯-壳组合物可用于治疗需要降低体内盐和/或水的生理水平的疾病。本发明的组合物和治疗方法对于患有下列疾病的病人特别有用,但不限于这些疾病,例如充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、慢性肾功能不全、末期肾脏疾病、和肝硬化。有体液超载或钠超载问题的病人也可使用本发明的组合物和治疗方法。另外,本发明的组合物和治疗方法也适合于对糖尿病治疗药物有抗药性同时又有高血压、慢性心力衰竭、末期肾脏疾病、肝硬化、慢性肾功能不全、体液超载、或其组合的病人。本发明的组合物也可用于治疗末端水肿,包括月经前水肿和混合型水肿、有无高血压的怀孕水肿,包括惊厥前期。
在某一实施方案中,使用本发明的组合物可以在一个很长时间内稳定地从病人体内除去少量的盐。在另一实施方案中,当病人患有高血压、慢性心力衰竭、末期肾脏疾病、肝硬化、和/或慢性肾功能不全时,使用本发明的组合物可以除去细胞外水份,并帮助病人控制体液和血压、透析期间增重以及其它和体液超载有关的症状。在另一实施方案中,当病人患有末期肾脏疾病和慢性肾功能不全时,除去钠和氯可帮助解决酸中毒问题。使用本发明的组合物可以预防在病人有心脏问题后产生水肿。另外,本发明的组合物也可用于治疗有体积/盐敏感的舒张心力衰竭的病人。
在末期肾脏疾病的病人中,使用本发明的组合物可除去钠,因此可降低体液超载。除去钠可帮助病人保持血液体积同时控制血压。使用本发明的组合物可以减少治疗高血压药物的剂量甚至取代治疗高血压药物,例如钙小管阻断剂。还能在透析治疗之间减少水体重增加,这对病人的心脏健康、透析治疗的长短、以及总体生活质量都有很大影响。
本发明的聚合物可以用于治疗具有糖尿病和高血压性肾病的病人。通常这些病人因为有肾功能不全经常对利尿药有抗药性。在这些病人中使用本发明的聚合物可以除去钠和进一步降低血压,从而保持肾功能。本发明的聚合物可以单独使用也可以和血管扩张剂一起使用。
本发明的组合物也可以用于治疗高血压病人。其它具有慢性心力衰竭、腹泻、失禁、以及肝硬化的病人也可以使用本发明的组合物而获益。
这里所用的术语“治疗”以及其语法上的同义词是指获得治疗效果和/或预防效果。其中获得治疗效果是指根除或减轻被处理的疾病。例如对一个高血压病人来说,获得治疗效果指根除或减轻高血压。同样,治疗效果也可以是指根除或减轻一个或多个和被处理疾病有关的生理症状,可观察到有所改善,尽管病人仍然还有该疾病。例如,给一个高血压病人服用本发明的聚合物,获得治疗效果不仅仅是指病人血压的降低,也可能是指病人其它和高血压有关的症状,像头痛,有所改善。而预防效果是指向一个有可能发展高血压的病人或是一个具有一个或多个和高血压有关的生理症状但还没有诊断为高血压的病人施用本发明的聚合物。
本发明还提供了一种包含本文中的组合物的药盒。这种药盒包含至少一种本发明的组合物以及说明书,介绍根据文中的各种方法使用该药盒。
组合治疗法
在所有适用的病人中,本发明的聚合物组合物可以和其它治疗药物一起使用。例如,本发明的聚合物组合物可以和常用高血压治疗药物以及常用充血性心力衰竭治疗一起使用。在高血压病人中,该聚合物组合物可以和常用高血压治疗药物一起使用。常用高血压治疗药物包括,但不限于,钙通道阻断剂、利尿药、beta-阻断剂、alpha-阻断剂、治疗焦虑药物、ACE抑制剂、血管扩张剂、和血管紧张素II受体阻断剂。此处所谓的“一起使用”是指以相同剂型同时给药治疗药物,以各自剂型同时给药治疗药物,和分开给药治疗药物。例如,本发明聚合物可以和利尿药同时给药,而该利尿药是和本发明的聚合物组合物制成同一片剂。同样,本发明聚合物可以和另一利尿药同时给药,其中该利尿药是和本发明聚合物制成二个分开的片剂。在另一个方法中,可以先给药本发明聚合物,,然后再给药该利尿药,或者相反。在某一实施方案中,本发明的聚合物组合物可以和一个轻泻药同时给药。
制剂和给药途径
本发明的聚合物组合物和芯-壳组合物以及其药物可接受的盐类可以通过各种给药途径使病人服用,而最优选的给药途径是口服或肠内给药。
此处所谓的“药物可接受的盐”是指这些盐类能够保持本发明聚合物的生理活性及其性质,而这些盐类又不是在生理上不希望的那些。这些盐类可以是无机或有机酸的盐,无机或有机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲基磺酸、p-甲苯磺酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、和马来酸。另外,如果本发明的聚合物带有羧基或其它酸性基团,该聚合物可以和无机或有机碱反应而转化为药物可接受的盐类。合适的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、和三乙醇胺。
如果有必要,本发明的聚合物组合物和芯-壳组合物可以和治疗其它疾病的药物一起使用。根据需要治疗的其它疾病的情况来选择其它疾病的药物和本发明的组合物一起给药。
本发明的聚合物(或药物可接受的盐类)可以直接向病人给药,也可以以药物组合物的形式向病人给药。该药物组合物含有该活性聚合物和一种或多种药物可接受的载剂、赋形剂、或稀释剂的混合物。本发明的药物组合物可以由常规方法制备,并使用一种或多种药物可接受的载剂,包括赋形剂和辅剂,有助于将活性化合物加工成可药物使用的制剂。根据需要的给药途径来选择合适的制剂形式。
对于口服给药,可以将活性化合物和药物可接受的载剂由常规方法容易地配制成合适的制剂形式。使用合适的载剂可以使本发明的化合物配制成各种适合病人口服的制剂,包括片剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浊液、薄片、以及其它口服制剂。在某一实施方案中,这些口服制剂不含有肠溶包衣。药物口服制剂可以通过下列过程制备。首先活性聚合物和固体赋形剂一起混合和碾磨产生一个固体混合物,该固体混合物再加工成颗粒。必要时再加入合适的辅剂,最好压制成片剂或丸剂。合适的赋形剂有填充剂,包括糖类,像乳糖、蔗糖、甘露醇、和山梨醇,纤维素类,像玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、土豆淀粉、凝胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯基砒咯烷酮(PVP)。如果有必要可加入崩解剂,例如交联聚乙烯基砒咯烷酮、琼脂或者藻酸以及其盐,像藻酸钠。
糖衣药丸的芯可以进一步包有包衣。包衣可使用浓糖溶液,而糖溶液还可以任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯基砒咯烷酮、Carbopol胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛,以及漆溶液、合适的有机溶剂或有机溶剂混合物。也可在片剂和丸剂的包衣里加入染料或颜料,用于辨认或区分不同的活性聚合物剂量。
作为口服制剂,本发明的聚合物也可以配制成一种缓释制剂。本领域中已知多种配制缓释制剂的技术和工艺。
本发明聚合物的口服制剂还包括一种由凝胶制成地压下-盖紧(push-fit)胶囊以及软的密封胶囊,而软胶囊是由凝胶和如甘油或山梨醇的增塑剂制成的。压下-盖紧胶囊可以含有活性聚合物、填充剂像乳糖或淀粉、润滑剂像滑石粉或硬酯酸镁、以及任选的稳定剂。而在软胶囊内,活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体中。该液体可以是脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。必要时还可以加入稳定剂。所有的口服制剂应是适于给药的剂量。
有效剂量
本发明的药物组合物包括含有有效剂量的钠结合聚合物的组合物,即用以获得治疗效果和/或预防效果的剂量。对于具体应用来说,实际上有效的剂量取决于病人症状和给药途径。本领域技术人员可以确定有效剂量,尤其是根据本发明公开的内容。对人体的有效剂量也可以通过动物模型来决定。例如,在动物中已发现有效的肠胃道浓度可用来决定人体的剂量。
本领域技术人员能根据常识决定本发明的药物组合物的有效剂量。在某一实施方案中,本发明的钠结合聚合物的有效剂量是可以在高血压病人中降低舒张压和/或收缩压的优选剂量,优选该剂量可以将高血压病人的血压降低至正常范围。在某些实施方案中,血压可以降低约20%至约40%。本发明的钠结合聚合物的有效剂量也可以是可以增加病人排出粪便中钠的量的剂量,优选排出钠的量每天增加约10毫摩尔至约150毫摩尔,更为优选排出钠的量每天增加约20毫摩尔至约100毫摩尔,最为优选排出钠的量每天增加约40毫摩尔至约80毫摩尔。
实施例
实施例1
在体外测定钠结合能
用1M HCl处理树脂材料,然后反复用水洗。一定重量的液体用0.1M NaOH滴定。该树脂材料的钠结合能是用于达到一定pH值(经常是6)所需碱的摩尔量。在另一方法中,树脂材料浸没于1M NaCl溶液中,其中NaCl溶液用缓冲液调节至所需的pH。然后用水洗,再用0.5M KCl处理。释放出来的钠用离子交换色谱测定,再计算钠结合能。下述实施例中的聚合物颗粒的钠(Na)结合能一般介于约6至10毫摩尔/克。
实施例2
钠结合聚合物组合物的制备
A.聚乙烯磺酸聚合物颗粒的合成
乙烯磺酸单体首先在110℃在水中聚合,聚合反应使用过硫酸钠作为自由基引发剂,并在一个压力釜中进行。生成的聚乙烯磺酸低聚物在丙酮中沉淀分离。该低聚物再用氯化亚砜处理,生成乙烯磺酸-共-乙烯磺酰氯共聚物。然后将乙烯磺酸-共-乙烯磺酰氯共聚物溶液分散在甲苯中,再加入二氨基丙烷以形成所需的颗粒。最后生成的颗粒连续地用水和1M HCl洗涤,再用水洗涤。
B.聚乙烯氨基磺酸聚合物颗粒的合成(反相悬浮聚合法)
将100份的乙烯甲酰胺/亚甲基双丙烯酰胺(重量比90/10)溶解于100份的水,再加入1份的过硫酸钠作为引发剂。用高剪切均化器将所得混合物分散于200份的甲苯和1份的作为表面活性剂的山梨醇倍半油酸酯中。将所得乳浊液在80℃继续搅拌8小时。用过滤收集产生的颗粒,再用丙酮洗涤。然后用1M HCl在50℃下水解6小时产生聚乙烯胺交联颗粒。该颗粒用三甲基胺/SO3处理得到所需的聚乙烯氨基磺酸颗粒。
C.聚乙烯氨基磺酸/乙烯硫酸共聚物颗粒的合成
重复上述实施例2B的工艺过程,不同之处在于使用乙烯醋酸酯代替30摩尔%的乙烯甲酰胺。
D.聚乙烯膦酰胺酸聚合物颗粒的合成
重复上述实施例2B的工艺过程,不同之处在于使用P2O5来处理聚乙烯胺基团。
E.N-(二-膦酸乙基)聚乙烯胺颗粒的合成
重复上述实施例2B的工艺过程,但使用二乙基乙烯膦酸酯进一步处理聚乙烯胺交联颗粒。产生的聚合物水解成为其相应的膦酸形式。
F.聚-α-氟丙烯酸颗粒的合成
首先用已知方法[Pittman,C.U.,M.Ueda,et al.(1980).Macromolecules 13(5):1031-1036]由氯醋酸酯和KF制备α-氟丙烯酸。通过直接悬浮法制取颗粒。在直接悬浮法中,首先使用羟乙基纤维素作为悬浮剂,将含有α-氟丙烯酸甲酯/二乙烯基苯/过氧化苯甲酰(重量比=90/9/1)的混合物在高剪切力下分散于水中。将该悬浮液在80℃下搅拌加热10小时。多余的单体用水蒸汽蒸馏除去。生成的颗粒用过滤收集再用HCl水解产生聚-α-氟丙烯酸颗粒。
G.(聚-α-氟丙烯酸)芯-(聚-11-三甲基铵基癸基甲基丙烯酸酯)外壳 颗粒
通过微乳液聚合法制取交联α-氟丙烯酸甲酯聚合物颗粒。在该方法中,首先使用Ultra-Turrax高剪切均化器将含有α-氟丙烯酸甲酯/乙二醇二甲基丙烯酸酯/AIBN/十六醇(重量比=88/9/1/2)的混合物分散于含有0.5重量%SDS的水溶液中。反应混合物在85℃下搅拌加热15小时,再在75℃下搅拌加热5小时。然后加入第二阶段单体混合物,包括25份的11-二甲基氨基癸基甲基丙烯酸酯和5份的二乙烯基苯以及5份的5重量%过硫酸钠水溶液。将所得的分散液冷却至室温,用二甲基硫酸酯处理以转化三甲基铵基硫酸盐中的二氨基。然后用HCl处理所得悬浮液以转化所需酸部分中的芯甲酯。用Malvern激光衍射颗粒分析仪测量颗粒尺寸,所得颗粒的平均尺寸为0.5微米。
H.乙烯基膦酸酯/丙烯酸共聚物颗粒的合成
首先,将乙烯基膦酸酯和丙烯酸用NaOH中和至50摩尔%生成50重量%的水溶液。向该混合物中再加入单体量10重量%的亚甲基二丙烯酰胺。然后,使用1份的山梨醇倍半油酸酯作为表面活性剂,将100份的该单体混合物在200份的己烷中乳化。向悬浮液中加入10份的5重量%过硫酸钠水溶液后,反应在80℃下进行10小时。再加入10份的过硫酸钠水溶液。使用Dean-Stark分水器除去水。生成的颗粒用过滤收集,再依次反复用甲醇和水清洗。
I.乙烯基膦酸酯/α-氟丙烯酸共聚物颗粒的合成
重复上述实施例2H的工艺过程,但使用α-氟丙烯酸代替丙烯酸。
J.聚乙烯基硫酸颗粒的合成
交联聚乙烯基硫酸颗粒用直接悬浮法制取。所得的颗粒用过滤收集,再用甲醇/NaOH碱性水解生成聚乙烯醇颗粒。经反复水洗后的颗粒用三氧化硫/三甲基胺处理产生所需的聚乙烯基硫酸颗粒。
K.制备(聚乙烯基膦酸酯/丙烯酸)芯-(聚苯乙烯/乙烯基吡啶)外壳 颗粒(使用嵌段共聚物工艺)
首先合成双嵌段共聚物,含有第一嵌段和第二嵌段,第一嵌段为聚丙烯酸乙酯,第二嵌段为苯乙烯/4-乙烯基吡啶共聚物(重量比=50∶50)。嵌段比为1∶1.5,总分子量为50,000克/摩尔。然后实施乳液工艺,将1份的嵌段共聚物溶解于100份的去离子水,再加入20份的含有丙烯酸叔丁酯、乙基乙烯基膦酸酯、二甲基丙烯酸乙二酯和过氧化苯甲酰(重量比=78/18/3/1)的混合物。将温度升至70℃后反应进行10小时。残余的单体用Dean-Stark分水器除去。所得颗粒在1MHCl中煮沸过夜,再用NaOH中和,水洗,最后再用稀HCl酸化产生所需的芯-壳颗粒。
L.制备芯-壳颗粒,其具有一个交联聚乙烯基氨基磺酸酯芯和一 个11-二甲基氨基癸基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸月桂酯共聚物外壳
首先,AIBN作为引发剂,含有11-二甲基氨基癸基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸月桂酯(重量比=50∶50,20重量%的DMF溶液)的单体混合物,通过自由基聚合反应合成外壳聚合物。利用Wurster流化床涂布机(2”-4”/6”携带单元)将所得的外壳聚合物溶液喷涂在实施例2B中合成的颗粒上。适当控制该流化床涂布机的操作条件,可在芯颗粒上形成平均5微米厚的包衣。
M.制备芯-壳颗粒(使用胶乳沉积工艺)
通过直接乳化工艺或乳液聚合工艺制取外壳聚合物。让颗粒接触胶乳一段时间,然后再倾析和喷雾干燥。通过改变温度、添加电解质、改变pH、或使用这些方法的结合可以引起胶乳在颗粒表面早期凝聚,因此可以得到较高的外壳沉积率。
N.制备芯-壳颗粒(由聚α-氟丙烯酸芯颗粒和聚烯丙胺/聚苯乙烯磺
酸多层外壳制备)
将在实施例2I中合成的带有负电荷的芯颗粒在室温下在稀释的聚(烯丙胺盐酸盐)水溶液中悬浮20分钟。该颗粒用离心法从溶液分离后再水洗。然后,将该颗粒在稀释的聚苯乙烯磺酸钠水溶液中悬浮20分钟。该颗粒用离心法从溶液分离后再水洗。重复该过程直至在颗粒上形成一个20纳米厚的外壳。
O.制备聚丙烯酸芯-含乳酸外壳颗粒
首先使用已知方法[Kobayashi,et al.Macromolecules 1997,30,2016-2020]合成乳酸的苯乙烯衍生物(糖单体(glycomonomer)。用AIBN作为引发剂,将糖单体、缩水甘油基甲基丙烯酸酯和丙烯酸丁酯在DMF中共聚合产生糖共聚物(glycopolymer)。再将聚丙烯酸颗粒在60℃下在含糖共聚物的DMF溶液中悬浮8小时,使糖共聚物连接于该颗粒。所得芯-壳颗粒用离心法从溶液分离后再用DMF和水洗。
实施例3
测定在代表上肠胃(GI)道生理条件下的钠结合能
将在实施例2A-2O中合成的颗粒在质子化条件下达到平衡,然后再将颗粒加入代表空肠的重构GI液中。该液体含有胆汁酸、脂肪酸、和肠酶类。Na和K正离子浓度分别为80mM和15mM。在37℃下培养30分钟后,颗粒用过滤法分离再用去离子水洗。然后,加入0.5M LiCl溶液用于取代Na和K阳离子。最后计算阳离子结合能。这些颗粒对于钠的结合能介于3毫摩尔/克至10毫摩尔/克,而对于钾的结合能介于0.2毫摩尔/克至2毫摩尔/克。
测定在代表下肠胃(GI)道的生理条件下的钠结合能
将在实例2A-2O中合成的颗粒在一个上肠胃道模拟液体中达到平衡后分离和水洗。然后再将颗粒加入代表结肠环境的模拟液体。该液体中钾离子和钠离子的浓度分别为70mM和0mM。培养30分钟后,颗粒用离心法分离。分析上澄液,测定从颗粒释放的Na并计算Na结合能。市场销售的标定结合能为5毫摩尔/克的酸型聚苯乙烯磺酸树脂作为比较例。本发明所有的颗粒在上肠胃道和下肠胃道模拟液体中均显示对钠具有更好的结合。
实施例4
动物模型实验显示钠结合树脂不会被吸收
在此实验中,饲养在代谢笼内的大鼠给于一次性的3H-或14C-标记树脂。实验使用两组每组六只Sprague-Dawley大鼠。第一组的大鼠口服一次性剂量放射性标记树脂(250毫克/公斤体重),而第二组的大鼠预先服用28天含有未标记树脂的食物(约6克/公斤/天),然后在第29天口服一次性剂量放射性标记树脂(250毫克/公斤体重)。第一组动物是用来测定在未服用过树脂的动物体内的吸收和清除。第二组动物是用来测定在长期服用树脂的动物体内的吸收和清除。这是因为在实际使用中,病人会每天服用树脂。收集尿液和粪便,再分析在服用标记树脂0、6、12、18、24、48和72小时后的放射性标记。动物处死后,通过离心除去血液并获得血浆;收集肠胃(GI)道内容物以及器官组织样品。器官包括胃、盲肠、小肠、大肠、直肠、肝脏、胰脏、肌肉和淋巴结。测定尿液、组织和肠胃(GI)道内容物的重量,并将组织切碎。尿液和血浆中的放射性由液体闪烁计数测定。粪便以及组织和血液均浆样品燃烧后,再用液体闪烁计数测定收集在水相的放射性。非吸收性树脂的特性是:(1)几乎没有尿排泄放射性,两组动物都小于总剂量的0.05%;(2)服用树脂72小时内,两组动物的粪便中回收总剂量97-100%的放射性;(3)服用树脂72小时时,在两组动物的非肠胃道器官组织,像血液、血浆、肝脏、肾脏、胰脏、肌肉和淋巴结中,具有<0.07%总剂量的放射性;(4)服用标记树脂72小时时,在两组动物的肠胃道器官组织,像胃、小肠、大肠、盲肠和直肠中,具有<0.1%总剂量的放射性。
实施例5
人体自愿者实验显示钠结合树脂不会被吸收
制备14C-标记树脂含量为0.2mCi/克树脂。在一个典型的实验设计中,总计二十位自愿者首先服用28天未标记树脂,一天三次,每天3×600毫克,共5400毫克。然后其中十六位自愿者住进位于实验中心的临床代谢单位继续放射性实验。在隔离后第一天的早晨,自愿者口服一次性剂量放射性14C-标记树脂2.4克(4×600毫克胶囊)或每人480μCi的14C。在随后的三天中服用相同剂量的未标记树脂。在服用标记树脂0、4、8、12、24、48、72和96小时后采取血样。同时在服用树脂前以及服用树脂后时间间隔0-24小时、24-48小时、48-72小时和72-96小时内,收集尿液和粪便。粪便和血液均浆样品在干燥和氧化后用闪烁计数测定。血液、尿液和粪便中的放射性用占每个时间间隔剂量的百分比或占总剂量的百分比来表示。非吸收性树脂的特性是:(1)对任何自愿者在任何时间内都没有在血液中检测到14C树脂;(2)对每一个自愿者来说,在服用标记树脂后的96小时内,在尿液中只检测到小于总剂量0.009%的标记树脂;(3)对每一个自愿者来说,在服用14C-标记树脂后的10天内,在粪便中回收>99%的服用剂量。
实施例6
动物模型实验显示树脂的钠结合能
使用动物模型给大鼠或狗喂以含有树脂的食物来显示该树脂的结合钠正离子的能力。本实验先在正常动物中进行以显示树脂的效果。然后在有疾病的动物中进行,由于人为造成的肾功能、肝功能或心脏功能不全,该实验动物具有长期电解质紊乱并导致血管外水肿。
用于测定聚合物相对结合能力的实验使用三组雌性Sprague-Dawley大鼠,每组n=6。这些大鼠饲养在代谢笼内,喂以低钠食物和蒸馏水。钠是通过经口喂食管道喂以200mM溶液,分三次共2.4mEq。在本实验开始的三天内,首先收集基线数据,包括尿液中的钠(mEq/天)和粪便中的钠(mEq/天)。一般尿液中的钠为2.25-2.5mEq/天,粪便中的钠为0.05-0.3mEq/天。在紧接着的三天内,除了分三次经口喂食管道喂以的食盐水外,这三组动物还服用固定剂量的树脂(500、1000、2000毫克/公斤/天)。在最后的三天内,经口喂食管道只喂以食盐水而没有树脂。这个时期和第一个三天相同作为第二个跟踪对照时期。活性树脂在第二个三天时期内可将尿液中钠的量降低至2.25mEq/天或更低,一般为0.25-1.5mEq/天,而将粪便中钠的量升高至2-5mEq/克树脂。尿液和粪便中钠的量通过萃取和离子交换色谱法或火焰光谱法测定。
本实验还使用有肾功能不全的大鼠用以模拟ESRD病人的高血压和体液滞留。使用化学方法(醋酸双氧铀、庆大霉素、头孢噻啶等)或手术方法(5/6肾切除)引起慢性肾衰竭。经过这些化学方法或手术方法处理的动物具有稳定但不全的肾功能。分为三组,每组n=10。像使用正常大鼠的实验一样,在开始的三天内动物任意食用低钠食物和75mM NaCl水溶液,收集尿液和粪便中的基线数据。在日后的三天内,三组动物一天三次经口喂食管道喂以固定剂量的树脂(500、1000、2000毫克/公斤/天),在服用树脂后的三天作为“冲洗(wash out)”期。在整个基线数据时期、服用树脂时期以及冲洗时期,测定尿液和粪便中钠的量。数据显示尿液中钠的量在基线数据时期和冲洗时期一般比较高(4-5mEq/天),而在服用树脂时期比较低(1-2mEq/天)。粪便中钠的量在基线数据时期和最后控制时期一般比较低(0.03-0.5mEq/天),而在服用树脂时期比较高(3.8-5mEq/天)。
实施例7
人体自愿者实验显示树脂的钠结合能
在完成IND所需的树脂药理安全和毒性实验后,对树脂进行了人体自愿者实验,用以了解该树脂在体内的结合能力。本实验在一个临床代谢单位进行,有24位健康受试者参加。受试者具有正常体重、血液和化学指标,没有肠胃(GI)、肾脏和肝脏疾病的历史。经筛选后自愿者被随机分为三组,每组8人。其中随机选出的每组6人服用特定剂量的树脂(25毫克/公斤、70毫克/公斤、140毫克/公斤),另外2人服用安慰剂。自愿者在临床代谢单位住18天,每天有三餐加一顿点心。每天食物中含有控制的5克元素钠。实验设计如下,根据治疗组,第一天自愿者口服一次性剂量的树脂或安慰剂。在日后的七天(第2天至第8天)内,没有树脂或安慰剂。从第5天早晨至第9天早晨,24小时收集尿液和粪便,测定尿液和粪便中钠和钾的量。在第9天至第16天内,每组内所有自愿者根据组别服用相同剂量,原来的剂量分成三天服用。从第13天至第17天,收集尿液和粪便总量。本实验在第18天结束,自愿者离开临床代谢单位。实验结果显示治疗组的粪便中钠的量增加,接近4-5mEq/克树脂。
实施例8
pH触发膜
用二丁基丙烯酰胺和二甲氨乙基甲基丙烯酸酯的共聚物制备膜。测定该膜在不同pH下的可渗透性。用于研究可渗透性的供体溶液是不同PH的50mMNa+缓冲液。图2显示了测定结果。当pH增加时(pH范围5-8),该膜的可渗透性降低。甚至在高pH,该膜变为不可渗透。膜的组成也可影响膜的可渗透性。例如当DBA含量<50%(D2,D3)时,该膜在pH>7.5时变为不可渗透。
本说明书中所记载的全部出版物以及专利申请均以相同的范围作为本申请的参照资料,就像各个单独的出版物或专利申请被特别地及单独地表明作为参照资料一样。
显而易见,本领域技术人员在不违背本专利申请的权利要求的精神或范围的前提下,可以对其进行各种变化和修改,这些也在本发明的范围内。
Claims (44)
1.一种从受试动物体内除去钠的方法,该方法包括向需要的受试动物施用有效数量的钠结合组合物,而该钠结合组合物含有一种钠结合聚合物,该钠结合聚合物在人体内对钠的结合能等于或高于4毫摩尔/克所述聚合物。
2.权利要求1所述的方法,其中所述钠结合组合物在下肠胃道中保留已结合的钠。
3.权利要求2所述的方法,其中所述钠结合组合物在下肠胃道中对所述已结合钠的渗透性降低。
4.权利要求1所述的方法,其中所述钠结合组合物在Na+∶K+=1∶4浓度比的环境中保留大量已结合的钠。
5.权利要求1所述的方法,其中所述钠结合组合物能在等张液体环境中溶胀。
6.权利要求2所述的方法,其中所述钠结合组合物对钠的结合和/或对钠的保留取决于所述聚合物组合物周围环境中的pH值。
7.权利要求2所述的方法,其中该钠结合组合物对钠的结合和/或对钠的保留取决于所述聚合物组合物周围环境中的胆汁酸和/或脂肪酸的浓度。
8.权利要求2所述的方法,其中该钠结合组合物对钠的结合和/或对钠的保留取决于所述聚合物组合物周围环境中肠酶的活性。
9.权利要求1所述的方法,其中所述钠结合组合物含有磺酸或膦酸聚合物。
10.权利要求1所述的方法,其中所述钠结合组合物不会释放出有害离子。
11.权利要求10所述的方法,其中所述有害离子是指K+,Cl-,OH-,和Ca2+中的至少一种。
12.一种从受试动物体内除去钠的方法,该方法包括给有需要的受试动物施用有效数量的钠结合组合物,而该钠结合组合物含有酸性树脂;所述酸性树脂在人体内对钠的结合能等于或高于每克所述树脂4毫摩尔;所述钠结合组合物能在下肠胃道中保留已结合的钠。
13.权利要求12所述的方法,其中所述酸性树脂在其重复单元上带有H+或NH4 +离子。
14.权利要求1或12所述的方法,其中钠结合组合物的所述有效剂量不超过每天15克。
15.权利要求1或12所述的方法,其中所述钠结合组合物可每天除去约50毫摩尔的钠。
16.权利要求1或12所述的方法,其中该钠结合组合物含有至少一种下列聚合物:聚乙烯磺酸聚合物,聚乙烯氨基磺酸聚合物,聚乙烯氨基磺酸/乙烯硫酸共聚物,聚乙烯氨基膦酸聚合物,N-(双-膦酸乙基)聚乙烯胺聚合物,聚α-氟丙烯酸聚合物,乙烯膦酸/丙烯酸共聚物,乙烯膦酸/α-氟丙烯酸共聚物,聚乙烯硫酸聚合物,交联聚乙烯氨基磺酸聚合物,以及聚α-氟丙烯酸聚合物。
17.一种从受试动物体内除去钠的方法,该方法包括向有需要的受试动物施用有效数量的芯-壳组合物,该芯-壳组合物包括阳离子交换芯和半渗透性外壳;所述阳离子交换芯能在上肠胃道中结合钠,而所述半渗透性外壳的特征在于在下肠胃道中对于已结合钠的渗透性降低。
18.权利要求17所述的方法,其中该芯在人体内对钠的结合能等于或高于每克所述树脂4毫摩尔。
19.权利要求17所述的方法,其中当有该外壳部分存在时所述芯在所述上肠胃道中与钠的结合量比没有该外壳部分存在时所述芯与钠的结合量大。
20.权利要求17所述的方法,其中所述半渗透性外壳优先结合氯离子。
21.权利要求17所述的方法,其中所述半渗透性外壳能防止竞争溶质的进入。
22.权利要求17所述的方法,其中所述竞争溶质是K+,Mg++,Ca++,NH4 +,H+以及质子化胺中的至少一种。
23.权利要求21所述的方法,其中所述半渗透性外壳在pH为约1至约5的范围内对于钠离子是可渗透的。
24.权利要求17所述的方法,其中所述芯在所述上肠胃道中优先结合钠,而所述半渗透性外壳在pH为约7以上范围内对于钠离子是可渗透的,但在pH为约5至约6的范围内对离子的渗透性降低。
25.权利要求17所述的方法,其中所述半渗透性外壳的所述渗透性可通过向所述外壳结合胆汁酸和/或脂肪酸来调节。
26.权利要求17所述的方法,其中所述半渗透性外壳的所述渗透性可由肠酶或由结肠菌群产生的酶来调节。
27.权利要求17所述的方法,其中所述芯含有至少一种下列聚合物:聚乙烯磺酸聚合物,聚乙烯氨基磺酸聚合物,聚乙烯氨基磺酸/乙烯硫酸共聚物,聚乙烯氨基膦酸聚合物,N-(双-膦酸乙基)聚乙烯胺聚合物,聚α-氟丙烯酸聚合物,乙烯膦酸/丙烯酸共聚物,乙烯膦酸/α-氟丙烯酸共聚物,聚乙烯硫酸聚合物,交联聚乙烯氨基磺酸聚合物,以及聚α-氟丙烯酸聚合物;所述外壳含有至少一种下列聚合物,聚甲基丙烯酸11-三甲基铵基癸基酯聚合物,苯乙烯/乙烯基吡啶共聚物,甲基丙烯酸11-二甲基氨基癸基酯/甲基丙烯酸月桂酯共聚物,聚烯丙胺/苯乙烯磺酸共聚物。
28.一种从受试动物体内除去钠的方法,该方法包括向有需要的受试动物施用有效数量的盐结合组合物,而该盐结合组合物含有盐结合聚合物;所述盐结合聚合物结合氯离子和钠,并且所述组合物在下肠胃道中保留已结合的钠。
29.权利要求28所述的方法,其中该聚合物在人体内对钠的体内结合能等于或高于每克所述聚合物4毫摩尔。
30.权利要求28所述的方法,其中所述盐结合组合物是聚电解质络合物的内盐,所述络合物由具有相反电荷的聚合物制得。
31.权利要求28所述的方法,其中所述盐结合组合物不会引入有害离子。
32.权利要求31所述的方法,其中该有害离子是K+,Cl-,OH-,和Ca2+中的至少一种。
33.权利要求28所述的方法,其中聚合物组合物的所述剂量不超过每天10克。
34.权利要求33所述的方法,其中所述剂量的聚合物组合物可每天除去约3克或更多的盐。
35.权利要求1,12,17,或28所述的方法,其中受试动物患有高血压、慢性心力衰竭、末期肾脏疾病、肝硬变、慢性肾功能不全、体液超载或钠超载。
36.权利要求35所述的方法,其中从所述受试动物体内除去细胞外水分。
37.权利要求35所述的方法,其中在体液管理、血压控制和/或透析间体重增加方面有有益效果。
38.权利要求1,12,17,或28所述的方法,其中所述受试动物患有疾病,疾病的特征在于在受试动物体内存在异常量的钠和/或水分。
39.权利要求1,12,17,或28所述的方法,其中所述受试动物对利尿治疗具有抗性并患有高血压、慢性心力衰竭、末期肾脏疾病、肝硬变、慢性肾功能不全、体液超载或其组合。
40.权利要求1,12,17,或28所述的方法,其中在很长的一段时间内从所述受试动物体内除去少量的钠。
41.权利要求1,12,17,或28所述的方法,其中对所述受试动物的治疗可在心脏疾病后预防形成水肿。
42.权利要求1,12,17,或28所述的方法,其中所述受试动物患有体积/盐敏感性舒张型心力衰竭。
43.权利要求1,12,17,或28所述的方法,其中所述组合物与利尿药、ACE抑制剂、α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素II受体阻断剂或其组合共同给药。
44.权利要求1,12,17,或28所述的方法,其中所述组合物与轻泻药共同给药。
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