JPS6067490A - アントラサイクリン系抗生物質誘導体及びその製造方法 - Google Patents
アントラサイクリン系抗生物質誘導体及びその製造方法Info
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- JPS6067490A JPS6067490A JP17683383A JP17683383A JPS6067490A JP S6067490 A JPS6067490 A JP S6067490A JP 17683383 A JP17683383 A JP 17683383A JP 17683383 A JP17683383 A JP 17683383A JP S6067490 A JPS6067490 A JP S6067490A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な化合物であるアントラサイクリン系抗生
物質誘導体及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、
低毒性かつ制ガン効果に優れた高分子量アントラサイク
リン系抗生物質誘導体及びその製造方法に関するもので
ある。
物質誘導体及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、
低毒性かつ制ガン効果に優れた高分子量アントラサイク
リン系抗生物質誘導体及びその製造方法に関するもので
ある。
近年、抗生物質の中で優れた制ガン効果を有するものが
種々見出されており、なかでもアドリアマイシンやダウ
ンマイシンなどのアントラサイクリン系抗生物質は、急
性白血病や小児ガンに対する効果が顕著であって、これ
らは臨床的に広く用いられている。
種々見出されており、なかでもアドリアマイシンやダウ
ンマイシンなどのアントラサイクリン系抗生物質は、急
性白血病や小児ガンに対する効果が顕著であって、これ
らは臨床的に広く用いられている。
しかしながら、これらのアントラサイクリン系抗生物質
は優れた制ガン効果を有すると同時に、正常細胞に対し
ても強い毒性を示し、例えば白血球や血／Ｊ％板の減少
、肝障害、その他の副作用が認められている。したがっ
てその使用に際しては、副作用に対して十二分な注意が
必要でちゃ、そのため少量づつ多数回投与するなど煩雑
な方法がとられている。
は優れた制ガン効果を有すると同時に、正常細胞に対し
ても強い毒性を示し、例えば白血球や血／Ｊ％板の減少
、肝障害、その他の副作用が認められている。したがっ
てその使用に際しては、副作用に対して十二分な注意が
必要でちゃ、そのため少量づつ多数回投与するなど煩雑
な方法がとられている。
ところで、前記のような低分子化合物である制ガン活性
物質を高分子化合物に結合させた場合、該制ガン活性物
質は体内で徐々に放出されてその濃度が一定に保たれ、
またそのものの体内分布が変シ、毒性が軽減されて制ガ
ン効果が高まることが期待される。
物質を高分子化合物に結合させた場合、該制ガン活性物
質は体内で徐々に放出されてその濃度が一定に保たれ、
またそのものの体内分布が変シ、毒性が軽減されて制ガ
ン効果が高まることが期待される。
本発明者ら、は、このような事情に鑑み、制ガン活性を
もつアントラサイクリン系抗生物質であるアドリアマイ
シンやダウンマイシンを結合させる高分子化合物につい
て鋭意研究を重ねた結果、ジビニルエーテル−無水マレ
イン酸共重合体は、それ自体優れた制ガン効果を有し、
かつ分子中に多数の酸無水物構造を有しているため、該
アントラサイクリン系抗生物質中のアミノ基と容易に反
応してアミド結合を形成し、しかもこの反応物は温和な
条件下で該アントラサイクリン系抗生物質を徐々に放出
するなど、制ガン活性物質である該アントラサイクリン
系抗生物質の担体として極めて優れていることを見出し
、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
もつアントラサイクリン系抗生物質であるアドリアマイ
シンやダウンマイシンを結合させる高分子化合物につい
て鋭意研究を重ねた結果、ジビニルエーテル−無水マレ
イン酸共重合体は、それ自体優れた制ガン効果を有し、
かつ分子中に多数の酸無水物構造を有しているため、該
アントラサイクリン系抗生物質中のアミノ基と容易に反
応してアミド結合を形成し、しかもこの反応物は温和な
条件下で該アントラサイクリン系抗生物質を徐々に放出
するなど、制ガン活性物質である該アントラサイクリン
系抗生物質の担体として極めて優れていることを見出し
、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式
Ｃ式中のＲは、一般式
Ｏ
］ Ｈ
（ただし、Ｒ′は水酸基又はメチル基である）で示され
るアントラサイクリン系抗生物質残基、ｎば２以上の整
数である〕 で表わされる高分子量アントラサイクリン系抗生物質誘
導体及びその塩類、並びに有機溶媒の存在下、一般式 ％式％ （式中のｎは前記と同じ意味をもつ） で表わされるジビニルエーテル−ｆＭ水ママレイン酸共
重合体、一般式 （式中のＫは水酸基又はメチル基である）で表わされる
アントラサイクリン系抗生物質又はその塩を反応させた
のち加水分解し、次いで所望に応じ塩に変えることを特
徴とする、前記一般式ｑ）で表わされる高分子量アント
ラサイクリン系抗生物質誘導体及びその塩類の製造方法
を提供するものでちる。
るアントラサイクリン系抗生物質残基、ｎば２以上の整
数である〕 で表わされる高分子量アントラサイクリン系抗生物質誘
導体及びその塩類、並びに有機溶媒の存在下、一般式 ％式％ （式中のｎは前記と同じ意味をもつ） で表わされるジビニルエーテル−ｆＭ水ママレイン酸共
重合体、一般式 （式中のＫは水酸基又はメチル基である）で表わされる
アントラサイクリン系抗生物質又はその塩を反応させた
のち加水分解し、次いで所望に応じ塩に変えることを特
徴とする、前記一般式ｑ）で表わされる高分子量アント
ラサイクリン系抗生物質誘導体及びその塩類の製造方法
を提供するものでちる。
本発明に用いるジビニルエーテＡ’−無７にマレイン酸
共重合体は、前記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物で
あって、ジビニルエーテルと無水マレイン酸とを公知の
方法に従って共重合させることにより得られる。
共重合体は、前記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物で
あって、ジビニルエーテルと無水マレイン酸とを公知の
方法に従って共重合させることにより得られる。
このジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体は、そ
れ自体性々の腫瘍に対して優れた制ガン効果を有してお
バなかでも分子量１０万以下、特に６万以下のものは毒
性が極めて低く、ＬＤ５゜も７ＤＯｍ９／Ｋｇ以上であ
って好ましい。
れ自体性々の腫瘍に対して優れた制ガン効果を有してお
バなかでも分子量１０万以下、特に６万以下のものは毒
性が極めて低く、ＬＤ５゜も７ＤＯｍ９／Ｋｇ以上であ
って好ましい。
また、前記共重合体は、その分子中に多数の酸無水物構
造を有しているため、前記のアントラサイクリン系抗生
物質中のアミノ基と容易に反応してアミド結合を形成し
うる。
造を有しているため、前記のアントラサイクリン系抗生
物質中のアミノ基と容易に反応してアミド結合を形成し
うる。
本発明に用いる制ガン活性物質であるアントラサイクリ
ン系抗生物質は、前記一般式（１■）で示される化合物
であって、一般式（ＩＶ）中のＲ′が水酸基であればア
ドリアマイシン、メチル基であればダウンマイシンであ
る。これらは急性白血病や小児ガンなどに対して優れた
制ガン効果を有する。
ン系抗生物質は、前記一般式（１■）で示される化合物
であって、一般式（ＩＶ）中のＲ′が水酸基であればア
ドリアマイシン、メチル基であればダウンマイシンであ
る。これらは急性白血病や小児ガンなどに対して優れた
制ガン効果を有する。
本発明の高分子量アントラサイクリン系抗生物質誘導体
は、例えば付−メチルピロリドンなＦの有機溶媒、トリ
エチルアミンなどの触媒の存在下、前記のジビニルエー
テル−無水マレイン酸共重合体とアントラサイクリン系
抗生物質とを反応させたのち加水分解し、次いでイオン
交換樹脂や限外ろ過膜などを用いて目的物以外のものを
取り除いたのち、凍結乾燥などを行うことによって得ら
れる。また、所望に応じ、前記の加水分解後、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など
の薬理的に許容しうる塩に変えたのち、限外ろ過、凍結
乾燥などを行い、塩として取り出してもよい。
は、例えば付−メチルピロリドンなＦの有機溶媒、トリ
エチルアミンなどの触媒の存在下、前記のジビニルエー
テル−無水マレイン酸共重合体とアントラサイクリン系
抗生物質とを反応させたのち加水分解し、次いでイオン
交換樹脂や限外ろ過膜などを用いて目的物以外のものを
取り除いたのち、凍結乾燥などを行うことによって得ら
れる。また、所望に応じ、前記の加水分解後、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など
の薬理的に許容しうる塩に変えたのち、限外ろ過、凍結
乾燥などを行い、塩として取り出してもよい。
このようにして得られた高分子量アントラサイクリン系
抗生物質誘導体中のアントラサイクリン系抗生物質の含
有量は、好ましくは５〜４０重■チの範囲である。
抗生物質誘導体中のアントラサイクリン系抗生物質の含
有量は、好ましくは５〜４０重■チの範囲である。
この高分子量アントラサイクリン系抗生物質誘導体にお
いては、温和な条件下でも遊離のカルボキシル基が触媒
の役目を果してそのアミド結合を徐々に開裂し、制ガン
活性物質であるアントラサイクリン系抗生物質がゆっく
り放出される。例えばアドリアマイシンとジビニルエー
テル−無水マレイン酸共重合体との結合物の場合、試験
管内の０．１規定、ＰＨ７，２のリン酸緩衝液中におけ
るアドリアマイシンの放出速度は２週間で約２０係であ
った。
いては、温和な条件下でも遊離のカルボキシル基が触媒
の役目を果してそのアミド結合を徐々に開裂し、制ガン
活性物質であるアントラサイクリン系抗生物質がゆっく
り放出される。例えばアドリアマイシンとジビニルエー
テル−無水マレイン酸共重合体との結合物の場合、試験
管内の０．１規定、ＰＨ７，２のリン酸緩衝液中におけ
るアドリアマイシンの放出速度は２週間で約２０係であ
った。
また、ｐ３８８白血病マウスに対する制ガン活性につい
ては、例えばダウンマイシンとジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体との結合物では最高延命率９８％、
ダウノマイシン単独では同４８％であった。
ては、例えばダウンマイシンとジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体との結合物では最高延命率９８％、
ダウノマイシン単独では同４８％であった。
このように、本発明の高分子量アントラサイクリン系抗
生物質誘導体は、制ガン活性物質であるアントラサイク
リン系抗生物質の徐放性に優れ低磁性である上に、それ
自体制ガン活性をもつ該共重合体との相乗効果により、
該アントラサイクリン系抗生物質を単独で用いる場合に
比べて、優れた制ガン効果を有する。
生物質誘導体は、制ガン活性物質であるアントラサイク
リン系抗生物質の徐放性に優れ低磁性である上に、それ
自体制ガン活性をもつ該共重合体との相乗効果により、
該アントラサイクリン系抗生物質を単独で用いる場合に
比べて、優れた制ガン効果を有する。
次に実施例及び参考例によって本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
なお、ジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体をＤ
ＩＶＥＭＡと略記する。
ＩＶＥＭＡと略記する。
実施例１ アドリアマイシン−ＤＩＶＥＭＡ結合物９０
ｍ９のＤ工ｖｙａａＡ（分子１２ａｓｏｏ）を１ ｍｌ
の無水Ｎ−メチルピロリドンに溶解し、かきまぜながら
アドリアマイシン塩酸塩ｑｏｍｇを含有したＮ−メチル
ピロリドン溶液５ｒｌｌを滴下した。次いで触媒として
５０μｌの無水トリエチルアミンを含む１９−メチルピ
ロリドン溶液５ｍｌを１０分間で滴下した。・反応は室
温で１２時間光を遮断して行つｔう反応後、１ｔ！のｎ
−ヘキサン中に激しくかきまぜながら反応液を滴下し、
沈殿した赤い固形物を新しい１１！のｎ−ヘキサンで洗
浄した。この沈殿物を集めて再蒸留水５０ｍ１に浮遊さ
せ、かきまぜながら１重量係炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐｌ（ｙ、０に調整した。１時間後に固形物はすべて
溶解して赤色の溶液となった。次に、未反応のアドリア
マイシンと触媒のトリエチルアミンを除くため、２回強
陽イオン交換樹脂（ダウエックス）２００ｍ９を加えて
１０分間かきまぜたのちろ過し、ｉｏｍｔの水で洗浄し
た。次いでろ液を分子■ト１万の分別に相当する限外ろ
過膜（アミコン社製、ＰＭｌｏ）を用い、再蒸留水によ
シろ過、洗浄した。ろ液の色が完全になくなった時点で
ろ過を止め、ｏ、２２μ孔径のミリポアフィルタ−を通
したのち、凍結乾燥し、１７７ｍ９の赤橙色の綿状固体
物を得た。このものは、４９０ｎｍの可視部の吸収によ
勺求めたところ、 ３１．５重’４％ のアドリアマイ
シンを含んでいた。また、水の他にＤＭＳＱ 、ＤＭＦ
、 Ｎ−メチルピロリドンのような極性溶媒に可溶で
あったが、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ベンゼン
ナトには不溶であった。さらに赤外吸収スペクトルは３
４５０ 、２９３０ 、１７２０ 、１６７０ 、１６
３０．１６１０゜４５８０ 、１５３０ 、１４４０
、１４１０ 、１５８０ 、１２８０゜１２５０ 、１
２００ 、 ＋＋１０ 、１０７０ 、１０１０ 、９
８０ｏｒ戸に吸収をもち、可視゛紫外吸収スペクトルに
は４９１ 、２９２ 、２５３ 、２３４ｎｍに吸収が
あった。
ｍ９のＤ工ｖｙａａＡ（分子１２ａｓｏｏ）を１ ｍｌ
の無水Ｎ−メチルピロリドンに溶解し、かきまぜながら
アドリアマイシン塩酸塩ｑｏｍｇを含有したＮ−メチル
ピロリドン溶液５ｒｌｌを滴下した。次いで触媒として
５０μｌの無水トリエチルアミンを含む１９−メチルピ
ロリドン溶液５ｍｌを１０分間で滴下した。・反応は室
温で１２時間光を遮断して行つｔう反応後、１ｔ！のｎ
−ヘキサン中に激しくかきまぜながら反応液を滴下し、
沈殿した赤い固形物を新しい１１！のｎ−ヘキサンで洗
浄した。この沈殿物を集めて再蒸留水５０ｍ１に浮遊さ
せ、かきまぜながら１重量係炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐｌ（ｙ、０に調整した。１時間後に固形物はすべて
溶解して赤色の溶液となった。次に、未反応のアドリア
マイシンと触媒のトリエチルアミンを除くため、２回強
陽イオン交換樹脂（ダウエックス）２００ｍ９を加えて
１０分間かきまぜたのちろ過し、ｉｏｍｔの水で洗浄し
た。次いでろ液を分子■ト１万の分別に相当する限外ろ
過膜（アミコン社製、ＰＭｌｏ）を用い、再蒸留水によ
シろ過、洗浄した。ろ液の色が完全になくなった時点で
ろ過を止め、ｏ、２２μ孔径のミリポアフィルタ−を通
したのち、凍結乾燥し、１７７ｍ９の赤橙色の綿状固体
物を得た。このものは、４９０ｎｍの可視部の吸収によ
勺求めたところ、 ３１．５重’４％ のアドリアマイ
シンを含んでいた。また、水の他にＤＭＳＱ 、ＤＭＦ
、 Ｎ−メチルピロリドンのような極性溶媒に可溶で
あったが、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ベンゼン
ナトには不溶であった。さらに赤外吸収スペクトルは３
４５０ 、２９３０ 、１７２０ 、１６７０ 、１６
３０．１６１０゜４５８０ 、１５３０ 、１４４０
、１４１０ 、１５８０ 、１２８０゜１２５０ 、１
２００ 、 ＋＋１０ 、１０７０ 、１０１０ 、９
８０ｏｒ戸に吸収をもち、可視゛紫外吸収スペクトルに
は４９１ 、２９２ 、２５３ 、２３４ｎｍに吸収が
あった。
得られたアドリアマイシン−Ｄ工ＶＥＭＡ結合物の赤外
吸収スペクトルを第１図Ａに、可視・紫外吸収スペクト
ルを第１図Ｂに示す。
吸収スペクトルを第１図Ａに、可視・紫外吸収スペクト
ルを第１図Ｂに示す。
（塩型）
実施例１によシ得られたアドリアマイシン−Ｄ工ＶＥＭ
Ａ結合物の水溶液なｏ、ｉ重量係炭酸水素ナトリウム水
溶液でＰＨ７，０に調整したのち、０．２２μ孔径のミ
リポアフィルタ−を通して凍結乾燥しフラ暗赤色の綿状
固体物が実施例１に対して定量的に得られ、このものは
、実施例１で得られた生成物よりも水溶性が高い。その
赤外吸収スペクトルでは＋５８０ｃｍ−’に大きな吸収
が現われ、１７２１：１ｍ−’ における吸収が減少し
た。また、可視・紫外吸収スペクトルは変化しなかった
。
Ａ結合物の水溶液なｏ、ｉ重量係炭酸水素ナトリウム水
溶液でＰＨ７，０に調整したのち、０．２２μ孔径のミ
リポアフィルタ−を通して凍結乾燥しフラ暗赤色の綿状
固体物が実施例１に対して定量的に得られ、このものは
、実施例１で得られた生成物よりも水溶性が高い。その
赤外吸収スペクトルでは＋５８０ｃｍ−’に大きな吸収
が現われ、１７２１：１ｍ−’ における吸収が減少し
た。また、可視・紫外吸収スペクトルは変化しなかった
。
得られた生成物の赤外吸収スペクトルを第２図に示す。
実施例６ アドリアマイシン−Ｄ工Ｖ ＥＭＡ結合物実
施例１と同様にして１ｏｏｍｙのＤＩＶＥＭＡ （分子
−ｆｉ２８５００）と１５ｍｇのアドリアマイシン塩酸
塩とを、トリエチルアミン５．４１Ｌｅを触媒として１
０ｙｎｉの無水Ｎ−メチルピロリドン中で反応させたの
ち、実施例１と同じ処理方法により、赤橙色の綿状固形
物１６０〜を得た。このものは、可視部の吸収スベクト
ルより、アドリアマイシンを９，４重量％含有している
ことが分った。また、その赤外吸収スペクトル及び可視
°紫外吸収スペクトルは実施例１の生成物と同様であっ
た。
施例１と同様にして１ｏｏｍｙのＤＩＶＥＭＡ （分子
−ｆｉ２８５００）と１５ｍｇのアドリアマイシン塩酸
塩とを、トリエチルアミン５．４１Ｌｅを触媒として１
０ｙｎｉの無水Ｎ−メチルピロリドン中で反応させたの
ち、実施例１と同じ処理方法により、赤橙色の綿状固形
物１６０〜を得た。このものは、可視部の吸収スベクト
ルより、アドリアマイシンを９，４重量％含有している
ことが分った。また、その赤外吸収スペクトル及び可視
°紫外吸収スペクトルは実施例１の生成物と同様であっ
た。
実施例１と同様に、５０ｍ９のＤ工ＶＥＭＡ （分子量
２８５００ ）と５ｏｍ９のダウノマイシン塩酸塩とを
、トリエチルアミン１０μｌを触媒として１０ｙ＋／の
無水Ｎ−メチルピロリドン中で反応させたのち、実施例
１と同じ処理方法によシ、赤橙色の綿状固体物１０４ｍ
４？を得た。このものは、可視部の吸収スペクトルよシ
ダウノマイシンを２４．８重１％ 含有していることが
分った。
２８５００ ）と５ｏｍ９のダウノマイシン塩酸塩とを
、トリエチルアミン１０μｌを触媒として１０ｙ＋／の
無水Ｎ−メチルピロリドン中で反応させたのち、実施例
１と同じ処理方法によシ、赤橙色の綿状固体物１０４ｍ
４？を得た。このものは、可視部の吸収スペクトルよシ
ダウノマイシンを２４．８重１％ 含有していることが
分った。
実施例２と同様に、実施例４の生成物を処理して、暗赤
色の綿状固体物を実施例４に対して定量的に得た。この
ものは実施例４の生成物より水溶性カ高＜、その赤外吸
収スペクトルでは１５８０ｏ＋だに大きな吸収が現われ
、１７２０ ｃｍ−”における吸収が減少した。また、
可視・紫外吸収スペクトルは実施例４の生成物と変シな
かった。
色の綿状固体物を実施例４に対して定量的に得た。この
ものは実施例４の生成物より水溶性カ高＜、その赤外吸
収スペクトルでは１５８０ｏ＋だに大きな吸収が現われ
、１７２０ ｃｍ−”における吸収が減少した。また、
可視・紫外吸収スペクトルは実施例４の生成物と変シな
かった。
参考例１
０．１規定、ｐＨ７，２のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）中におけるアドリアマイシン（Ａｄ ） −ＤＩＶ
ＥＭＡ結合物からのアドリアマイシン放出を横割した。
Ｓ）中におけるアドリアマイシン（Ａｄ ） −ＤＩＶ
ＥＭＡ結合物からのアドリアマイシン放出を横割した。
すなわち、実施例１で得た生成物５．’＋ｍ９を溶解さ
せたＰＢ８１０ｍｌの溶液を６７°Ｃに保ち、所定時間
後０，１μでサンプリングし、０．１規定塩酸０．４ｖ
１ｔを加えて該結合物を沈殿させ、遠心分離した上澄液
の可視部（４９０ｎｍ ）の吸光度を測定し、アドリア
マイシン放出量をめた。その結果を第３図に示す。なお
、放出量は６つのサンプルの平均値である。
せたＰＢ８１０ｍｌの溶液を６７°Ｃに保ち、所定時間
後０，１μでサンプリングし、０．１規定塩酸０．４ｖ
１ｔを加えて該結合物を沈殿させ、遠心分離した上澄液
の可視部（４９０ｎｍ ）の吸光度を測定し、アドリア
マイシン放出量をめた。その結果を第３図に示す。なお
、放出量は６つのサンプルの平均値である。
この図から、２週間経過後、約２０係のアドリアマイシ
ンが放出されたことが分る。
ンが放出されたことが分る。
参考例２
アドリアマイシン（Ａｄ ）−Ｄ工Ｖ ＥＭ Ａ結合物
及びダウノマイシン（Ｄａｕ ） −Ｄ工ＶＫＭ Ａ結
合物の制ガン活性評価をｐ３８８白血病マウスを用いて
行った０ ずなわぢ、８〜１０週令の雄のＣＤＦ、 マウスの腹腔
内にＩ Ｘ Ｉ ３６個のｐ３８８白血病細胞を移植し
、２４時間後に前記結合物の溶液を該腹腔内に投与した
。１群６匹のマウスを実験群として用い、生存日数の中
央値を対照群と比較し、次の式にょ９延命率をめた。
及びダウノマイシン（Ｄａｕ ） −Ｄ工ＶＫＭ Ａ結
合物の制ガン活性評価をｐ３８８白血病マウスを用いて
行った０ ずなわぢ、８〜１０週令の雄のＣＤＦ、 マウスの腹腔
内にＩ Ｘ Ｉ ３６個のｐ３８８白血病細胞を移植し
、２４時間後に前記結合物の溶液を該腹腔内に投与した
。１群６匹のマウスを実験群として用い、生存日数の中
央値を対照群と比較し、次の式にょ９延命率をめた。
延命率ＩＬＳ ＝ −×１ｏｏ （％）ただし、Ｔ、治
療群生存日数中央値 Ｃ対照群治療日数中央値 第１表にＡｄ−ＤＩＶＫＭＡ結合物←塩結合物別塩型活
性を、第２表にＤａｕ−Ｄ工ＶＥＭＡ結合物の制ガン活
性を示す。
療群生存日数中央値 Ｃ対照群治療日数中央値 第１表にＡｄ−ＤＩＶＫＭＡ結合物←塩結合物別塩型活
性を、第２表にＤａｕ−Ｄ工ＶＥＭＡ結合物の制ガン活
性を示す。
頚
派
第１図Ａ及びＢはそれぞれ実施例１におけるアドリアマ
イシン−Ｄ工ＶＥＭＡ結合物の赤外吸収スペクトル及び
可視°紫外吸収スペクトル、第２図は実施例２における
アドリアマイシン−Ｄ工ｖＥＭＡ結合物（塩型）の赤外
吸収スペクトルであり、第６図は０，１規定、ｐ＋（７
，２のリン酸緩衝生理食塩水中におけるアドリアマイシ
ン−Ｄ工ＶＫＩφＡ結合物からのアドリアマイシンの放
出量と経過日数との関係を示すグラフである。
イシン−Ｄ工ＶＥＭＡ結合物の赤外吸収スペクトル及び
可視°紫外吸収スペクトル、第２図は実施例２における
アドリアマイシン−Ｄ工ｖＥＭＡ結合物（塩型）の赤外
吸収スペクトルであり、第６図は０，１規定、ｐ＋（７
，２のリン酸緩衝生理食塩水中におけるアドリアマイシ
ン−Ｄ工ＶＫＩφＡ結合物からのアドリアマイシンの放
出量と経過日数との関係を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式 〔式中のＲは、一般式 ○ （ただし、Ｒ′は水酸基又はメチル基である）で示され
るアントラサイクリン系抗生物質残基、ｎは２以上の整
数である〕 で表わされる高分子量アントラサイクリン系抗生物質誘
導体及びその塩類。 ２ 有機溶媒の存在下、一般式 ％式％ （式中のｎは２以上の整数である） で表わされるジビニルニーテルル無水マレイン酸共重合
体に、一般式 （式中のＲ′は水酸基又はメチル基である）で表わされ
るアントラサイクリン系抗生物質又はその塩を反応させ
たのち加水分解し、次いで所望に応じ塩に変えることを
特徴とする、一般式Ｃ式中のＲは、一般式 ■ （ただし、Ｒ′は水酸基又はメチル基である）で示され
るアントラサイクリン系抗生物質残基であり、ｎは前記
と同じ意味をもつ〕 で表わされる高分子量アントラサイクリン系抗生物質誘
導体及びその塩類の製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17683383A JPS6067490A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | アントラサイクリン系抗生物質誘導体及びその製造方法 |
| US06/651,343 US4520162A (en) | 1983-09-24 | 1984-09-17 | Polymeric compounds with sustained anti-tumor activity and a method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17683383A JPS6067490A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | アントラサイクリン系抗生物質誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067490A true JPS6067490A (ja) | 1985-04-17 |
| JPH0349923B2 JPH0349923B2 (ja) | 1991-07-31 |
Family
ID=16020629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17683383A Granted JPS6067490A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | アントラサイクリン系抗生物質誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067490A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63307825A (ja) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Nippon Beet Sugar Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤及びその製法 |
| US5378456A (en) * | 1993-03-25 | 1995-01-03 | American Cyanamid Company | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions |
-
1983
- 1983-09-24 JP JP17683383A patent/JPS6067490A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63307825A (ja) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Nippon Beet Sugar Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤及びその製法 |
| US5378456A (en) * | 1993-03-25 | 1995-01-03 | American Cyanamid Company | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0349923B2 (ja) | 1991-07-31 |
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