JP2004256676A - ポリ（エチレンオキシド）誘導体およびその重合開始剤としての用途 - Google Patents
ポリ（エチレンオキシド）誘導体およびその重合開始剤としての用途 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】ラジカル重合のイニファターとして使用できる新規ポリ（エチレンオキシド）誘導体を提供する。この誘導体により、ＰＥＧセグメントと他のポリマーセグメントからなるブロックコポリマーが得られ、薬物担体、生体に接触する機器等の表面コーティングとして有用である。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるポリ（エチレンオキシド）誘導体：およびその重合開始剤としての使用。
Ａ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｌ−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ａｌｋ）２ （Ｉ）
（式中、Ａはラジカル重合に悪影響を及ぼさない有機基を表し、ＬはＣ２−６アルキレン基または式
で表される基を表し、
ａｌｋは同一もしくは異なるＣ１−４アルキル基を表し、そしてｎは５〜２０００の整数を表す。）
【選択図】 なし
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるポリ（エチレンオキシド）誘導体：およびその重合開始剤としての使用。
Ａ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｌ−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ａｌｋ）２ （Ｉ）
（式中、Ａはラジカル重合に悪影響を及ぼさない有機基を表し、ＬはＣ２−６アルキレン基または式
で表される基を表し、
ａｌｋは同一もしくは異なるＣ１−４アルキル基を表し、そしてｎは５〜２０００の整数を表す。）
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリ（エチレンオキシド）誘導体に関し、より具体的には、特に、イニファターとして使用できるポリ（エチレンオキシド）誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリ（エチレンオキシド）（以下、ＰＥＧと略記する場合あり。）は、その高い親水性、水性媒体中での高い可動性等を考慮して、タンパク質の化学修飾やブロック−もしくはグラフトコポリマーの親水性セグメントとして広範に用いられている。また、後者のブロックコポリマーは各種薬物の生体内への送達用担体として有用であることも当該技術分野で周知である（例えば、特許文献１参照。）。ちなみに特許文献１によると、α−末端にアセタール化ホルミル基を担持するＰＥＧを開始剤として使用し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）をアニオンリビング重合させることにより、ＰＥＧセグメントとよく制御された分子量分布のＤＭＡＥＭＡセグメントを有する下記式（ａ）で表されるブロックコポリマーが得られている。
【０００３】
【化３】
【０００４】
このブロックコポリマーは、α末端に緩和な酸性条件下での加水分解により、タンパク質等のアミノ基に容易に反応しうるホルミル基（−ＣＨＯ）に転化できるアセタール化ホルミル基を有するので、α末端に抗体等を結合でき、該コポリマーを用いて形成される、例えばポリマーミセルを標的指向性にできる等により、特に有用である。
【０００５】
他方、高い反応性を有するラジカルを形成しうる特定の結合（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはモノ−アルキルジチオカルバミル基とベンジル基との結合、あるいは、所謂、アリル位への該ジチオカルバミル基の結合）を含有する化合物もしくはポリマーは、ラジカル重合のための開始剤（またはイニファター）として使用できることが当業者に周知である（例えば、非特許文献１参照。）。また、ポリマーセグメントとしてＰＥＧセグメントを含有する下記式（ｂ）で表されるイニファターも公知である（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００６】
【化４】
【０００７】
【特許文献１】
国際公開第９８／４６６５５号（ＷＯ ９８／４６６５５）
パンフレット（第１８−１９頁、実施例７）
【０００８】
【非特許文献１】
Ｔ． Ｏｔｓｕ ａｎｄ Ａ． Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ．１３６
（１９９８），７６−１３７（８２−８３，１０１，１０７−１０８頁）
【０００９】
【非特許文献２】
Ｙ． Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０（１９９９）９６３−９７０（９６５頁）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
上記特許文献１に記載のアニオンリビング重合によるＤＭＡＥＭＡセグメントの伸長は効果的に進行するが、ジアルキルアミノエチル基以外のエステル形成基を有するメタアクリレートである場合には、必ずしも効果的に目的のブロックコポリマーが得られない場合がある。したがって、本発明の目的は、ＰＥＧセグメントと多様な他のモノマー由来のセグメントを含有するブロックコポリマーを効果的に提供することのできる手段の提供にある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、α末端に各種官能基、特に、通常、ラジカルに対する反応性が知られているアセタール基を有しているにもかかわらず、非特許文献２に記載された式（ｂ）で表されるイニファターの末端メトキシ基がアセタール化ホルミルアルキレンオキシ基で交換された形態にあるポリ（エチレンオキシド）誘導体がラジカル重合のイニファターとして使用できることを見出した。さらに本発明者らは、非特許文献１や同２に記載されたイニファターのごとき、高い反応性を有するラジカルを形成する結合［例えば、
【００１２】
【化５】
【００１３】
］にみられる芳香族環を担持しないポリ（エチレンオキシド）誘導体も、ラジカル重合のイニファターとして使用できることを見出した。また、これらの誘導体は、本発明者らの知る限りでは文献未載の化合物である。
【００１４】
したがって、本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表されるポリ（エチレンオキシド）誘導体が提供される。
【００１５】
一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｌ−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ａｌｋ）２ （Ｉ）
式中、Ａはラジカル重合に悪影響を及ぼさない有機基を表し、
ＬはＣ２−６アルキレン基または式
【００１６】
【化６】
【００１７】
で表される基を表し、
ａｌｋは同一もしくは異なるＣ１−４アルキル基を表し、そして
ｎは５〜２０００、好ましくは５００までの整数を表す。
【００１８】
また、本発明によれば、上記の一般式（Ｉ）で表されるポリ（エチレンオキシド）誘導体のイニファターとしての使用もしくは用途も提供される。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本明細書における「イニファター」の語は、当該技術分野で共通して認識されている意味内容で用いられており、具体的には、ラジカル重合開始剤のうち、一次ラジカル停止能もしくは連鎖移動能、およびこれらの両者の活性の高いものを意味する。
【００２０】
本発明でいう「Ｃ１−８もしくはＣ１−４アルキル基」は分岐もしくは直鎖アルキル基であって、炭素原子数が１〜８個もしくは１〜４個のアルキル基を意味する。限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル等が、Ｃ１−８アルキル基の代表的な例であり、Ｃ１−４アルキル基は、それらのうち、炭素原子が４個以下のものである。
【００２１】
本発明でいう「Ｃ２−６アルキレン基」は、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ヘキサメチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２−）等を代表例として挙げることができる。
【００２２】
以上のような定義に基づいて、本発明に従う一般式（Ｉ）で表されるポリ（エチレンオキシド）誘導体（ＰＥＧ誘導体とも称する。）が解釈されることを前提に、該誘導体について、以下さらに説明する。一般式（Ｉ）におけるＡはラジカル重合に悪影響を及ぼさない有機基であって、本発明の目的に沿う限りいかなる有機基であってもよい。このような有機基に包含される、特に官能基もしくは機能性部分としてはＣ１−８アルキル基の、好ましくは末端もしくは隣接する位置の炭素原子に、ヒドロキシル基、メルカプト基、アセタール化ホルミル基、保護されたアミノ基および保護されたカルボキシル基からなる群より選ばれる１もしくは２個の基を有する置換されたアルキル基を挙げることができる。保護されたアミノ基および保護されたカルボキシル基における保護基としては、必要により加水分解、接触還元等により離脱可能な基であり、通常、ペプチド合成の技術分野で慣用されている保護基を好ましいものとして挙げることができる。
【００２３】
本発明において、特に好ましい官能基もしくは機能性部分であると理解されているのは、アセタール化ホルミル基であって、例えば、式（ＩＩ）：
【００２４】
【化７】
【００２５】
で表される基である。式（ＩＩ）におけるＲ１およびＲ２は、同一もしくは異なり、そしてＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって未置換もしくはメチル置換エチレンを表す。このようなアセタール化ホルミル基は、保護されたホルミル基（ＯＨＣ−）に相当し、緩和な酸性条件下で容易に加水分解されてホルミル基に変換されうる。こうして形成されるホルミル基は、オリゴもしくはポリペプチドまたはタンパク質、アミノ糖、オリゴもしくはポリヌクレオチド等を、それらのアミノ基を介して容易に共有結合しうるので、例えば、一般式（Ｉ）のイニファターから誘導されるブロックコポリマーに生体内の特定の組織、細胞もしくは部位への標的指向性を付与しうる抗体、リガンド等を結合するために都合よく利用できる。
【００２６】
以上のような官能基もしくは機能性部分の導入方法については、当該技術分野で公知であり、例えば、各種ヘテロテレケリックブロックコポリマーの製造法を記載する、ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３３２３３、ＷＯ ９７／０６２０３を参照することができる。
【００２７】
一般式（Ｉ）におけるｎは、５〜２０００、好ましくは５００までのいずれか一つの整数であることができる。このことは、現実には、一般式（Ｉ）のポリ（エチレンオキシド）誘導体は、該式中の−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−セグメントが、複数の異なる整数をもつ、分散性のある混合物として提供されるが、それらのセグメントを有する分子の少なくとも一つが、上記の定義に包含されるものであればよい。しかし、後述するイニファターとして一般式（Ｉ）の誘導体を使用する場合には、実質的に単分散性のポリ（エチレンオキシド）セグメントを有するものを使用することが好ましい。このような単分散性のセグメントは、後述する製造例に従って得ることができる。
【００２８】
一般式（Ｉ）におけるＬは、Ｃ２−６アルキレン基または式
【００２９】
【化８】
【００３０】
（−ＰｈＣＨ２−とも略記する。）で表される基である。Ｃ２−６アルキレン基のうち、Ｃ２アルキレンが都合よく提供できるので好ましい。なお、−ＰｈＣＨ２−基は、メチレン基が後述するＮ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミル（−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ａｌｋ）２に結合する。非特許文献２に記載のイニファターはエステル結合（−ＯＣＯ−）を介してＰｈ部分が結合しているが、本発明に従えば、エステル結合に代わり、エーテル結合（−Ｏ−）を介してＰｈ部分が結合しているため、中間の主鎖がより安定なブロックコポリマーを提供しうる。
【００３１】
この−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ａｌｋ）２における２つのａｌｋは、相互に異なっていることもできるが、好ましくは同一であり、メチルまたはエチル基であることが好ましい。
【００３２】
以上のごとく、一般式（Ｉ）により特定される本発明に従う、ポリ（エチレンオキシド）誘導体は、都合よくは、次の反応スキームに沿って製造できる。
【００３３】
【化９】
【００３４】
【化１０】
【００３５】
以上の反応スキーム中の各反応段階は、それら自体公知の反応であり、後述の製造例および実施例に従い、また、必要により、それらを改良することによって実施できる。
【００３６】
こうして製造される一般式（Ｉ）のポリ（エチレンオキシド）誘導体は、ラジカル重合のイニファターとして使用でき、例えば各種のＰＥＧセグメントとラジカル重合可能なモノマー由来のセグメントとからなるブロックコポリマーを提供できるので、例えば、薬物担体、生体に接触する機器等の表面のコーティングとして有用である。このようなラジカル重合可能なモノマーとしては、特に、光重合性モノマーであれば、それらを一般式（Ｉ）のイニファターと一緒に使用することにより、該モノマー由来のポリマーセグメントを該イニファターの−Ｌ−Ｓ−の結合間に形成しうることが予測できる。こうして、ＰＥＧセグメントと光重合性モノマー由来のセグメントを含有するブロックコポリマーが提供できる。
【００３７】
このような光重合性モノマーとしては、限定されるものでないが、スチレンもしくはベンゼン環に置換基を有するスチレン誘導体（置換基としては、例えば、アミノ基、モノ−もしくはジアルキル置換アミノ基ヒドロキシル基、カルボキシル基が挙げられる。）、アクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に置換基を有していてもよいアルキルアクリレートもしくはアルキルメタクリレート（かようなアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、等が挙げられる。）、酢酸ビニル、ならびにアクリロニトリルが挙げられる。
【００３８】
このようなモノマーと本発明に従うイニファターは上述の非特許文献２に記載されるようなそれ自体公知の重合条件下で反応させることができる。また、後述の実施例に従い、また必要により、それを改変した方法により、該イニファターと該モノマーから誘導されるブロックコポリマーを製造できる。
【００３９】
【実施例】
製造例１：α−アセタール−ω−メタンスルホニル−ポリ（エチレンオキシド）（Ａｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＭＳ：反応スキーム１の（Ｃ）に相当）の製造
アルゴン雰囲気下、室温、ナスフラスコ中において、溶媒テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍｌに開始剤として３，３−ジエトキシ−１−プロパノール１ｍｍｏｌ、カリウムナフタレン１ｍｍｏｌ加え１０分間撹拌しメタル化を行った。そして、エチレンオキシドを１１４ｍｍｏｌ加え、室温中において、二日間撹拌し重合を行った。その後、再メタル化を行うためにカリウムナフタレン０．５ｍｍｏｌ量トリエチルアミン６．０ｍｍｏｌ量加えた。ＴＨＦ５ｍｌに停止剤塩化メチルスルフォニル３．０ｍｍｏｌを溶解させたところに等圧滴下漏斗を用いてポリ（エチレンオキシド）の重合溶液を滴下した後、濾紙を用いて塩を濾過し、ジエチルエーテル沈殿により精製した後、クロロホルム・飽和食塩水抽出を行い、ベンゼン凍結乾燥により回収した。
【００４０】
回収したポリマーのゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）測定、１Ｈ−ＮＭＲ解析を行った。その結果、数平均分子量（Ｍｎ）が約４８００でＭｗ／Ｍｎが１．０３のＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＭＳが約８０％の収率で得られたことが確認できた。また、α末端におけるアセタール基の導入率およびω末端におけるメチルスルフォニル基の導入率は、両者とも１００％であることが確認された。
製造例２：α−アセタール−ω−ジエチルジチオカルバメート−ポリ（エチレンオキシド）（Ａｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＤＴＣ）の製造
Ａｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−Ｍｓ ０．１ｍｍｏｌ（４８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（ＳＴＣ）１ｍｍｏｌ（２２５ｍｇ）をそれぞれアルゴン置換済みナスフラスコ中において、溶媒ＴＨＦ１０ｍｌに溶解させ、ＳＴＣ溶液をシリンジを用いてゆっくりＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−Ｍｓ溶液に加えた。３時間室温にて撹拌後、溶媒ＴＨＦをエバポレートし、クロロホルム・飽和食塩水抽出を行った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後ジエチルエーテル沈殿、ベンゼン凍結乾燥により生成物を回収した。回収したポリマーのＧＰＣ測定、１Ｈ−ＮＭＲ解析を行った。なお、１Ｈ−ＮＭＲのスペクトログラムを図１に示す。図１よりジチオカーバメート（ＤＴＣ）に由来するピークが確認される。また、ＧＰＣ測定より得られるＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＤＴＣの分子量４８００と１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのＰＥＧ主鎖の積分値を基準とし、図１中の▲１▼および▲２▼の積分値からα末端のアセタール基の導入率は約９１％であると算出され、▲７▼および▲８▼の積分値からω末端のＤＴＣの導入率は約８４％と算出される。
製造例２：α−メトキシ−ω−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメート−ポリ（オキシベンジル中断−ＰＥＧ）（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＰＥＧ（ＯＢｚ）−ＤＴＣ）（４）の製造
【００４１】
【化１１】
【００４２】
製造例１に準じて得た化合物（１）２０ｇ（４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌ中の溶液に４−ヒドロキシベンジルアルコール２．０ｇ（１６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３ ５．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下でもとの容量の半分になるまで濃縮した。ジエチルエーテル沈殿を行い化合物（２）を９２％の収率で得た。
【００４３】
化合物（２）１０ｇ（約２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中の溶液に塩化チオニル２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下でもとの容量の約半分になるまで濃縮した。ジエチルエーテル沈殿を行い化合物（３）９．５ｇ（収率９５％）を得た。
【００４４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：
７．２５（ｄ，Ｐｈ）、６．９４（ｄ，Ｐｈ）、４．５１（ｓ，−ＣＨ２Ｃｌ）、４．０−３．４（ｍ，−ＣＨ２−）、３．３８（ｓ，−ＯＣＨ３）。
【００４５】
Ｍｎ（ＧＰＣ）＝５９００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０３
化合物（３）のエタノール１００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメート・３Ｈ２Ｏ ９．９ｇ（４３．９ｍｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ溶液を０℃で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（容量比２０：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカ）で精製し、化合物（４）（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＰＥＧ（ＯＢｚ）−ＤＴＣ）を得た。
【００４６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）
７．２５（ｄ，Ｐｈ）、６．９４（ｄ，Ｐｈ）、４．４３（ｓ，−ＣＨ２Ｓ−）、４．０−３．４（ｍ，−ＣＨ２−）、３．３８（ｓ，−ＯＣＨ３）、１．１８（ｍ，−ＣＨ２ＣＨ３）
Ｍｎ（ＧＰＣ）＝５７００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０２
製造例３：Ａｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＤＴＣをイニファターとして用いたメタクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（ＡＭＡ）のリビングラジカル重合
石英フラスコにＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＤＴＣを０．１ｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）、テトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＤ）を６．２ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）加え、反応容器をアルゴン置換した後、モノマーとしてＡＭＡを６ｍｌ（３８．４ｍｍｏｌ）、溶媒ベンゼンを１ｍｌ加え、アルゴンバブリングを行った後、ＵＶを照射することで重合を開始した（８．６ｍＷ／ｃｍ２）。重合中適時（１時間目、１．５時間目、２時間目、２．５時間目、３時間目、８時間目、２０時間目）サンプリングを行い、ＧＰＣ測定、ＧＣ測定を行った。８時間後に重合溶液の粘性が増し撹拌出来なくなったため、ベンゼンを２ｍｌ加え溶解させた後２０時間まで重合させ、ヘキサン再沈殿を２回行いベンゼン凍結乾燥によりポリマーを回収した。
【００４７】
なお、適時サンプリングを行った試料のＧＣ（ガスクロマトグラフィー）測定では、ＡＭＡと内部標準物質ドデカンが示すクロマトグラフの面積比を決定した。測定条件は次のとおりであった。
【００４８】
注入部温度：１００℃
検出温度：２５０℃
ＩＮＩ時間：５分
ＦＩＮ時間：３分
昇温：３０℃／分
各重合時間に対するモノマー（ＡＭＡ）の転化率を図２に横軸に時間と縦軸に転化率をプロットした曲線として示す。図２より、重合時間が進行するにしたがって直線的にモノマーの転化率が上がることがわかる。また、図３にモノマーの転化率と分子量との関係を示す。図３より、モノマーの転化率が増すにしたがって直線的に分子量が増加していることがわかる。また、得られた、ブロックコポリマーの １Ｈ−ＮＭＲのスペクトログラムを図４に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】製造例２で得られたＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＤＴＣの １Ｈ−ＮＭＲスペクトラムである。
【図２】製造例３における反応時間とモノマー（ＡＭＡ）の転化率の関係を表すグラフである。
【図３】製造例３におけるモノマー（ＡＭＡ）の転化率と得られたコポリマーの分子量の関係を表すグラフである。
【図４】製造例３で得られたブロックコポリマーの １Ｈ−ＮＭＲスペクトラムである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリ（エチレンオキシド）誘導体に関し、より具体的には、特に、イニファターとして使用できるポリ（エチレンオキシド）誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリ（エチレンオキシド）（以下、ＰＥＧと略記する場合あり。）は、その高い親水性、水性媒体中での高い可動性等を考慮して、タンパク質の化学修飾やブロック−もしくはグラフトコポリマーの親水性セグメントとして広範に用いられている。また、後者のブロックコポリマーは各種薬物の生体内への送達用担体として有用であることも当該技術分野で周知である（例えば、特許文献１参照。）。ちなみに特許文献１によると、α−末端にアセタール化ホルミル基を担持するＰＥＧを開始剤として使用し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）をアニオンリビング重合させることにより、ＰＥＧセグメントとよく制御された分子量分布のＤＭＡＥＭＡセグメントを有する下記式（ａ）で表されるブロックコポリマーが得られている。
【０００３】
【化３】
このブロックコポリマーは、α末端に緩和な酸性条件下での加水分解により、タンパク質等のアミノ基に容易に反応しうるホルミル基（−ＣＨＯ）に転化できるアセタール化ホルミル基を有するので、α末端に抗体等を結合でき、該コポリマーを用いて形成される、例えばポリマーミセルを標的指向性にできる等により、特に有用である。
【０００５】
他方、高い反応性を有するラジカルを形成しうる特定の結合（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはモノ−アルキルジチオカルバミル基とベンジル基との結合、あるいは、所謂、アリル位への該ジチオカルバミル基の結合）を含有する化合物もしくはポリマーは、ラジカル重合のための開始剤（またはイニファター）として使用できることが当業者に周知である（例えば、非特許文献１参照。）。また、ポリマーセグメントとしてＰＥＧセグメントを含有する下記式（ｂ）で表されるイニファターも公知である（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００６】
【化４】
【特許文献１】
国際公開第９８／４６６５５号（ＷＯ ９８／４６６５５）
パンフレット（第１８−１９頁、実施例７）
【０００８】
【非特許文献１】
Ｔ． Ｏｔｓｕ ａｎｄ Ａ． Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ．１３６
（１９９８），７６−１３７（８２−８３，１０１，１０７−１０８頁）
【０００９】
【非特許文献２】
Ｙ． Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０（１９９９）９６３−９７０（９６５頁）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
上記特許文献１に記載のアニオンリビング重合によるＤＭＡＥＭＡセグメントの伸長は効果的に進行するが、ジアルキルアミノエチル基以外のエステル形成基を有するメタアクリレートである場合には、必ずしも効果的に目的のブロックコポリマーが得られない場合がある。したがって、本発明の目的は、ＰＥＧセグメントと多様な他のモノマー由来のセグメントを含有するブロックコポリマーを効果的に提供することのできる手段の提供にある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、α末端に各種官能基、特に、通常、ラジカルに対する反応性が知られているアセタール基を有しているにもかかわらず、非特許文献２に記載された式（ｂ）で表されるイニファターの末端メトキシ基がアセタール化ホルミルアルキレンオキシ基で交換された形態にあるポリ（エチレンオキシド）誘導体がラジカル重合のイニファターとして使用できることを見出した。さらに本発明者らは、非特許文献１や同２に記載されたイニファターのごとき、高い反応性を有するラジカルを形成する結合［例えば、
【００１２】
【化５】
］にみられる芳香族環を担持しないポリ（エチレンオキシド）誘導体も、ラジカル重合のイニファターとして使用できることを見出した。また、これらの誘導体は、本発明者らの知る限りでは文献未載の化合物である。
【００１４】
したがって、本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表されるポリ（エチレンオキシド）誘導体が提供される。
【００１５】
一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｌ−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ａｌｋ）２ （Ｉ）
式中、Ａはラジカル重合に悪影響を及ぼさない有機基を表し、
ＬはＣ２−６アルキレン基または式
【００１６】
【化６】
で表される基を表し、
ａｌｋは同一もしくは異なるＣ１−４アルキル基を表し、そして
ｎは５〜２０００、好ましくは５００までの整数を表す。
【００１８】
また、本発明によれば、上記の一般式（Ｉ）で表されるポリ（エチレンオキシド）誘導体のイニファターとしての使用もしくは用途も提供される。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本明細書における「イニファター」の語は、当該技術分野で共通して認識されている意味内容で用いられており、具体的には、ラジカル重合開始剤のうち、一次ラジカル停止能もしくは連鎖移動能、およびこれらの両者の活性の高いものを意味する。
【００２０】
本発明でいう「Ｃ１−８もしくはＣ１−４アルキル基」は分岐もしくは直鎖アルキル基であって、炭素原子数が１〜８個もしくは１〜４個のアルキル基を意味する。限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル等が、Ｃ１−８アルキル基の代表的な例であり、Ｃ１−４アルキル基は、それらのうち、炭素原子が４個以下のものである。
【００２１】
本発明でいう「Ｃ２−６アルキレン基」は、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ヘキサメチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２−）等を代表例として挙げることができる。
【００２２】
以上のような定義に基づいて、本発明に従う一般式（Ｉ）で表されるポリ（エチレンオキシド）誘導体（ＰＥＧ誘導体とも称する。）が解釈されることを前提に、該誘導体について、以下さらに説明する。一般式（Ｉ）におけるＡはラジカル重合に悪影響を及ぼさない有機基であって、本発明の目的に沿う限りいかなる有機基であってもよい。このような有機基に包含される、特に官能基もしくは機能性部分としてはＣ１−８アルキル基の、好ましくは末端もしくは隣接する位置の炭素原子に、ヒドロキシル基、メルカプト基、アセタール化ホルミル基、保護されたアミノ基および保護されたカルボキシル基からなる群より選ばれる１もしくは２個の基を有する置換されたアルキル基を挙げることができる。保護されたアミノ基および保護されたカルボキシル基における保護基としては、必要により加水分解、接触還元等により離脱可能な基であり、通常、ペプチド合成の技術分野で慣用されている保護基を好ましいものとして挙げることができる。
【００２３】
本発明において、特に好ましい官能基もしくは機能性部分であると理解されているのは、アセタール化ホルミル基であって、例えば、式（ＩＩ）：
【００２４】
【化７】
で表される基である。式（ＩＩ）におけるＲ１およびＲ２は、同一もしくは異なり、そしてＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって未置換もしくはメチル置換エチレンを表す。このようなアセタール化ホルミル基は、保護されたホルミル基（ＯＨＣ−）に相当し、緩和な酸性条件下で容易に加水分解されてホルミル基に変換されうる。こうして形成されるホルミル基は、オリゴもしくはポリペプチドまたはタンパク質、アミノ糖、オリゴもしくはポリヌクレオチド等を、それらのアミノ基を介して容易に共有結合しうるので、例えば、一般式（Ｉ）のイニファターから誘導されるブロックコポリマーに生体内の特定の組織、細胞もしくは部位への標的指向性を付与しうる抗体、リガンド等を結合するために都合よく利用できる。
【００２６】
以上のような官能基もしくは機能性部分の導入方法については、当該技術分野で公知であり、例えば、各種ヘテロテレケリックブロックコポリマーの製造法を記載する、ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９６／３３２３３、ＷＯ ９７／０６２０３を参照することができる。
【００２７】
一般式（Ｉ）におけるｎは、５〜２０００、好ましくは５００までのいずれか一つの整数であることができる。このことは、現実には、一般式（Ｉ）のポリ（エチレンオキシド）誘導体は、該式中の−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−セグメントが、複数の異なる整数をもつ、分散性のある混合物として提供されるが、それらのセグメントを有する分子の少なくとも一つが、上記の定義に包含されるものであればよい。しかし、後述するイニファターとして一般式（Ｉ）の誘導体を使用する場合には、実質的に単分散性のポリ（エチレンオキシド）セグメントを有するものを使用することが好ましい。このような単分散性のセグメントは、後述する製造例に従って得ることができる。
【００２８】
一般式（Ｉ）におけるＬは、Ｃ２−６アルキレン基または式
【００２９】
【化８】
（−ＰｈＣＨ２−とも略記する。）で表される基である。Ｃ２−６アルキレン基のうち、Ｃ２アルキレンが都合よく提供できるので好ましい。なお、−ＰｈＣＨ２−基は、メチレン基が後述するＮ，Ｎ−ジアルキルジチオカルバミル（−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ａｌｋ）２に結合する。非特許文献２に記載のイニファターはエステル結合（−ＯＣＯ−）を介してＰｈ部分が結合しているが、本発明に従えば、エステル結合に代わり、エーテル結合（−Ｏ−）を介してＰｈ部分が結合しているため、中間の主鎖がより安定なブロックコポリマーを提供しうる。
【００３１】
この−ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ（ａｌｋ）２における２つのａｌｋは、相互に異なっていることもできるが、好ましくは同一であり、メチルまたはエチル基であることが好ましい。
【００３２】
以上のごとく、一般式（Ｉ）により特定される本発明に従う、ポリ（エチレンオキシド）誘導体は、都合よくは、次の反応スキームに沿って製造できる。
【００３３】
【化９】
【化１０】
以上の反応スキーム中の各反応段階は、それら自体公知の反応であり、後述の製造例および実施例に従い、また、必要により、それらを改良することによって実施できる。
【００３６】
こうして製造される一般式（Ｉ）のポリ（エチレンオキシド）誘導体は、ラジカル重合のイニファターとして使用でき、例えば各種のＰＥＧセグメントとラジカル重合可能なモノマー由来のセグメントとからなるブロックコポリマーを提供できるので、例えば、薬物担体、生体に接触する機器等の表面のコーティングとして有用である。このようなラジカル重合可能なモノマーとしては、特に、光重合性モノマーであれば、それらを一般式（Ｉ）のイニファターと一緒に使用することにより、該モノマー由来のポリマーセグメントを該イニファターの−Ｌ−Ｓ−の結合間に形成しうることが予測できる。こうして、ＰＥＧセグメントと光重合性モノマー由来のセグメントを含有するブロックコポリマーが提供できる。
【００３７】
このような光重合性モノマーとしては、限定されるものでないが、スチレンもしくはベンゼン環に置換基を有するスチレン誘導体（置換基としては、例えば、アミノ基、モノ−もしくはジアルキル置換アミノ基ヒドロキシル基、カルボキシル基が挙げられる。）、アクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に置換基を有していてもよいアルキルアクリレートもしくはアルキルメタクリレート（かようなアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、等が挙げられる。）、酢酸ビニル、ならびにアクリロニトリルが挙げられる。
【００３８】
このようなモノマーと本発明に従うイニファターは上述の非特許文献２に記載されるようなそれ自体公知の重合条件下で反応させることができる。また、後述の実施例に従い、また必要により、それを改変した方法により、該イニファターと該モノマーから誘導されるブロックコポリマーを製造できる。
【００３９】
【実施例】
製造例１：α−アセタール−ω−メタンスルホニル−ポリ（エチレンオキシド）（Ａｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＭＳ：反応スキーム１の（Ｃ）に相当）の製造
アルゴン雰囲気下、室温、ナスフラスコ中において、溶媒テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍｌに開始剤として３，３−ジエトキシ−１−プロパノール１ｍｍｏｌ、カリウムナフタレン１ｍｍｏｌ加え１０分間撹拌しメタル化を行った。そして、エチレンオキシドを１１４ｍｍｏｌ加え、室温中において、二日間撹拌し重合を行った。その後、再メタル化を行うためにカリウムナフタレン０．５ｍｍｏｌ量トリエチルアミン６．０ｍｍｏｌ量加えた。ＴＨＦ５ｍｌに停止剤塩化メチルスルフォニル３．０ｍｍｏｌを溶解させたところに等圧滴下漏斗を用いてポリ（エチレンオキシド）の重合溶液を滴下した後、濾紙を用いて塩を濾過し、ジエチルエーテル沈殿により精製した後、クロロホルム・飽和食塩水抽出を行い、ベンゼン凍結乾燥により回収した。
【００４０】
回収したポリマーのゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）測定、１Ｈ−ＮＭＲ解析を行った。その結果、数平均分子量（Ｍｎ）が約４８００でＭｗ／Ｍｎが１．０３のＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＭＳが約８０％の収率で得られたことが確認できた。また、α末端におけるアセタール基の導入率およびω末端におけるメチルスルフォニル基の導入率は、両者とも１００％であることが確認された。
製造例２：α−アセタール−ω−ジエチルジチオカルバメート−ポリ（エチレンオキシド）（Ａｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＤＴＣ）の製造
Ａｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−Ｍｓ ０．１ｍｍｏｌ（４８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（ＳＴＣ）１ｍｍｏｌ（２２５ｍｇ）をそれぞれアルゴン置換済みナスフラスコ中において、溶媒ＴＨＦ１０ｍｌに溶解させ、ＳＴＣ溶液をシリンジを用いてゆっくりＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−Ｍｓ溶液に加えた。３時間室温にて撹拌後、溶媒ＴＨＦをエバポレートし、クロロホルム・飽和食塩水抽出を行った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後ジエチルエーテル沈殿、ベンゼン凍結乾燥により生成物を回収した。回収したポリマーのＧＰＣ測定、１Ｈ−ＮＭＲ解析を行った。なお、１Ｈ−ＮＭＲのスペクトログラムを図１に示す。図１よりジチオカーバメート（ＤＴＣ）に由来するピークが確認される。また、ＧＰＣ測定より得られるＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＤＴＣの分子量４８００と１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのＰＥＧ主鎖の積分値を基準とし、図１中の▲１▼および▲２▼の積分値からα末端のアセタール基の導入率は約９１％であると算出され、▲７▼および▲８▼の積分値からω末端のＤＴＣの導入率は約８４％と算出される。
製造例２：α−メトキシ−ω−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメート−ポリ（オキシベンジル中断−ＰＥＧ）（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＰＥＧ（ＯＢｚ）−ＤＴＣ）（４）の製造
【化１１】
製造例１に準じて得た化合物（１）２０ｇ（４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌ中の溶液に４−ヒドロキシベンジルアルコール２．０ｇ（１６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３ ５．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下でもとの容量の半分になるまで濃縮した。ジエチルエーテル沈殿を行い化合物（２）を９２％の収率で得た。
【００４３】
化合物（２）１０ｇ（約２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中の溶液に塩化チオニル２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下でもとの容量の約半分になるまで濃縮した。ジエチルエーテル沈殿を行い化合物（３）９．５ｇ（収率９５％）を得た。
【００４４】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：
７．２５（ｄ，Ｐｈ）、６．９４（ｄ，Ｐｈ）、４．５１（ｓ，−ＣＨ２Ｃｌ）、４．０−３．４（ｍ，−ＣＨ２−）、３．３８（ｓ，−ＯＣＨ３）。
【００４５】
Ｍｎ（ＧＰＣ）＝５９００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０３
化合物（３）のエタノール１００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメート・３Ｈ２Ｏ ９．９ｇ（４３．９ｍｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ溶液を０℃で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（容量比２０：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカ）で精製し、化合物（４）（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＰＥＧ（ＯＢｚ）−ＤＴＣ）を得た。
【００４６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）
７．２５（ｄ，Ｐｈ）、６．９４（ｄ，Ｐｈ）、４．４３（ｓ，−ＣＨ２Ｓ−）、４．０−３．４（ｍ，−ＣＨ２−）、３．３８（ｓ，−ＯＣＨ３）、１．１８（ｍ，−ＣＨ２ＣＨ３）
Ｍｎ（ＧＰＣ）＝５７００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０２
製造例３：Ａｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＤＴＣをイニファターとして用いたメタクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（ＡＭＡ）のリビングラジカル重合
石英フラスコにＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＤＴＣを０．１ｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）、テトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＤ）を６．２ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）加え、反応容器をアルゴン置換した後、モノマーとしてＡＭＡを６ｍｌ（３８．４ｍｍｏｌ）、溶媒ベンゼンを１ｍｌ加え、アルゴンバブリングを行った後、ＵＶを照射することで重合を開始した（８．６ｍＷ／ｃｍ２）。重合中適時（１時間目、１．５時間目、２時間目、２．５時間目、３時間目、８時間目、２０時間目）サンプリングを行い、ＧＰＣ測定、ＧＣ測定を行った。８時間後に重合溶液の粘性が増し撹拌出来なくなったため、ベンゼンを２ｍｌ加え溶解させた後２０時間まで重合させ、ヘキサン再沈殿を２回行いベンゼン凍結乾燥によりポリマーを回収した。
【００４７】
なお、適時サンプリングを行った試料のＧＣ（ガスクロマトグラフィー）測定では、ＡＭＡと内部標準物質ドデカンが示すクロマトグラフの面積比を決定した。測定条件は次のとおりであった。
【００４８】
注入部温度：１００℃
検出温度：２５０℃
ＩＮＩ時間：５分
ＦＩＮ時間：３分
昇温：３０℃／分
各重合時間に対するモノマー（ＡＭＡ）の転化率を図２に横軸に時間と縦軸に転化率をプロットした曲線として示す。図２より、重合時間が進行するにしたがって直線的にモノマーの転化率が上がることがわかる。また、図３にモノマーの転化率と分子量との関係を示す。図３より、モノマーの転化率が増すにしたがって直線的に分子量が増加していることがわかる。また、得られた、ブロックコポリマーの １Ｈ−ＮＭＲのスペクトログラムを図４に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】製造例２で得られたＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＤＴＣの １Ｈ−ＮＭＲスペクトラムである。
【図２】製造例３における反応時間とモノマー（ＡＭＡ）の転化率の関係を表すグラフである。
【図３】製造例３におけるモノマー（ＡＭＡ）の転化率と得られたコポリマーの分子量の関係を表すグラフである。
【図４】製造例３で得られたブロックコポリマーの １Ｈ−ＮＭＲスペクトラムである。
Claims (6)
- 下記一般式（Ｉ）で表されるポリ（エチレンオキシド）誘導体：
Ａ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｌ−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ａｌｋ）２ （Ｉ）
式中、Ａはラジカル重合に悪影響を及ぼさない有機基を表し、
ＬはＣ２−６アルキレン基または式
ａｌｋは同一もしくは異なるＣ１−４アルキル基を表し、そして
ｎは５〜２０００の整数を表す。 - ＬがＣ２−６アルキレン基である請求項１記載のポリ（エチレンオキシド）誘導体。
- Ａが未置換もしくは置換されたＣ１−８アルキル基であり、置換された場合の置換基がヒドロキシル基、メルカプト基、アセタール化ホルミル基、保護されたアミノ基および保護されたカルボキシル基からなる群より選ばれる請求項１または２記載のポリ（エチレンオキシド）誘導体。
- Ａが置換されたＣ１−８アルキル基であり、置換基が式
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、未置換もしくはメチル置換エチレンを表す）のアセタール化ホルミル基である請求項１〜３のいずれかに記載のポリ（エチレンオキシド）誘導体。 - 請求項１〜４のいずれかに記載のポリ（エチレンオキシド）誘導体からなるイニファター。
- 一緒に用いられるモノマーがスチレンもしくはそのベンゼン環に置換基を有するスチレン誘導体、アクリル酸、メタクリル酸、アルキル基に置換基を有していてもよいアクリレートもしくはメタクリレート、酢酸ビニルおよびアクリロニトリルからなる群より選ばれる請求項５記載のイニファター。
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