KR20050064075A - 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물 - Google Patents
이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 이트라코나졸과 폴리락트산 유도체 또는 이트라코나졸과 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체로 구성되거나, 이트라코나졸과 카르복시산 말단에 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체로 구성됨으로써, 수용액 내에서 고분자 미셀 또는 나노파티클을 형성하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 이트라코나졸의 용해성이 향상되어 다량 봉입이 가능하고, 상기 이트라코나졸이 수용액 중에서 미세한 입자 형태로 존재할 뿐 아니라 안정성이 커서 정맥주사로도 사용할 수 있으며, 혈중농도를 오래 지속시킬 수 있어서 이트라코나졸 투입 횟수를 줄일 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 이트라코나졸과 폴리락트산 유도체 또는 이트라코나졸과 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체로 구성되거나, 이트라코나졸과 카르복시산 말단에 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체로 구성됨으로써, 수용액 내에서 고분자 미셀 또는 나노파티클을 형성하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
이트라코나졸(itraconazole)은 아졸류 항진균제로 수용액에서 불용성인 삼환계 아졸 화합물이다. 상기 유형의 불용성 아졸 화합물로는 질산 옥시코나졸, 비포나졸, 이소코나졸, 질산 이소코나졸, 테르코나졸(terconazole), 클로트리마졸, 질산 에코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 질산 미코나졸, 질산 세르타코나졸(sertaconazole), 이트라코나졸 및 사퍼코나졸 등이 있으며, 이트라코나졸은 상기한 삼환계 아졸 화합물 중에서도 진균증 치료에 탁월한 약효를 나타내는 것으로 알려진 약물이다.
이러한 이트라코나졸은 화학명 (±-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3온으로 나타내며, 분자식 C35H30C12N8O
4 와 분자량 705.64를 갖고, 성상은 백색 내지 엷은 노랑색을 띠는 분말이다. 물에는 녹기 어렵고(1 ㎍/㎖ 이하), 알코올에는 약간 녹으며(300 ㎍/㎖), 염화메틸렌에는 잘 녹고(239 ㎎/㎖), 약염기성(pKa = 3.7) 약물로 위액과 같은 낮은 pH 상황에서 거의 이온화된다. 약리적으로는 경구, 주사 및 국소 적용시 광범위한 영역에서 항진균력을 나타내는 것으로 알려져 있으며, 이트라코나졸의 유효혈중농도는 0.25 ∼ 0.5 mcg/mL인 것으로 알려져 있다(The Annals of Pharmacotherapy. 2001, June, Vol 35).
제제학적인 측면에서 이트라코나졸은 pH 의존성이고 물에 녹기 극히 어려운 난용성 또는 불용성 약물로 효과적인 제형으로 개발하는데 많은 어려움이 있다. 일반적으로 난용성 약물의 경우 고형제제로부터의 용해가 느리고 흡수과정에서 용해가 율속단계로 작용하게 되므로 용해속도가 약효의 발현시간, 강도 및 지속시간에 직접적인 영향을 미치게 된다. 따라서, 난용성 약물의 제제화에는 약물의 용해속도를 높이고자 하는 시도가 필요하다.
일반적으로 난용성 약물의 용해속도를 높이기 위한 약제학적인 방법으로는 약물의 입자경, 결정다형, 무정형, 혼합분쇄, 고-고용체 복합물, 포접화합물, 용매화화합물, 단백결합, 첨가제와의 상호작용 등의 방법이 알려져 있다. 그러나, 상기한 약제학적 방법들이 많이 알려져 있다 해도 구체적인 약물의 물성 등을 고려하여 용해속도를 증가시키는 것은 특정 약물에 있어서는 용이하지 않다. 특히, 난용성 약물의 용해속도를 증가시키기 위한 제제공정에서는 제제의 용이성을 포함한 많은 제제학적인 요소들도 고려되어야 한다
이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 증가시키기 위해 사이클로덱스트린이나 그 유도체를 이용하여 복합체를 형성하는 방법이 시도되었고(국제특허공개 제85-002767호), 국제특허공개 제93-15719호에는 이트라코나졸을 아세트산, 포름산 등 분자량이 작은 휘발성 유기산 용매에 첨가하는 방법이 시도되었다(국제특허공개 제96-39835호). 또한, 인지질(phospholipid)과 용매시스템을 이용하여 이트라코나졸을 함유하는 외용 리포좀 제제를 제조함이 개시되어 있다.
그러나, 상기 제조방법들은 난용성인 이트라코나졸의 용해도 개선의 한계, 경구투여의 부적합성, 제조방법 상의 어려움이 있다는 단점이 있어서 상품으로 가치를 인정받고 있지 못하다.
한편, 국제특허공개 제94-05263에는 친수성 폴리머인 히드록시 프로필메틸셀룰로오스와 약물을 함유하는 약제 코팅층을 약 25 ∼ 30 메쉬의 매우 작은 슈가-스피어(sugar sphere)에 코팅하여 약물의 용해도와 생체이용율을 증가시킨 경구용 비드제형 약물을 개시하고 있는데, 얀센사가 개발하여 스포라녹스(Sporanox??)라는 캅셀형 제제로 시판하고 있으나, 이건 특허에 개시된 캅셀형 제제인 얀센의 스포라녹스??는 약물 비드 간의 점착을 방지하기 위해서 약제 코팅층 위에 밀봉코팅을 하고 이를 다시 캅셀에 충전해야 하는 등의 번거로운 제조과정을 거쳐야 하고 약물이 붕해되는데 있어 음식물에 의한 영향이 비교적 크다는 단점이 있다. 이외에도, 국제특허공개 제97-44013호에는 이트라코나졸과 수용성 고분자의 고체분산체가 245 ∼ 265 ℃의 온도에서 용융-압출(melt-extrusion)법을 사용하여 제조함이 개시되어 있으며, 상기 제제는 약물의 생체이용률을 증가시키고 음식물에 의한 영향을 거의 받지 않는 특징이 있지만 그 제조과정이 약물의 융점 이상의 고온에서 수행되기 때문에 약물의 안정성에 영향을 미칠 수 있을 뿐 아니라 용융 압출물의 제조가 용이하지 않다는 단점이 있다.
따라서, 이러한 문제점들을 해결하여 제조과정이 용이하고 이트라코나졸의 용해도를 향상시켜 생체이용률을 증가시키면서 안정성이 확보된 이트라코나졸 제제의 필요성이 급증하고 있는 추세이다.
대한민국 공개특허 제1999-51527호에서는, 수용성 당류를 이트라코나졸과 함께 용융시키고 이 용융혼합물을 냉각시켜 이트라코나졸의 입자경을 감소시키고 결정성을 변화시켜 용해도 및 용해속도를 증가시키는 기술에 관해 개시하고 있다.
대한민국 공개특허 제1999-62448호에서는 이트라코나졸 1중량부에 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머 0.5 ∼ 5.0 중량부를 염화메틸렌, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 중에서 선택된 1종 이상의 용매에 용해, 분산, 분무건조시켜 고체분산체를 형성하여 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 경구용 제제를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 이 특허문헌에서는 고체분산체의 형성으로 1 ∼ 5 ㎛의 작은 입자분포를 갖는 구형의 무정형 입자가 형성되어 친수성 담체와 밀접하게 접촉하게 됨으로써 용해도와 초기 용출율이 증가됨이 개시되어 있다.
그리고, 이트라코나졸의 생체이용율을 향상시키기 위한 효과적인 제형개발과 관련된 선행기술로는 다음과 같은 것들이 있다.
대한민국 공개특허 제1999-1564호에서는, 분무건조를 이용하여 난용성 약물인 이트라코나졸의 입자경을 감소시키고 결정화도를 낮춰서 용해도 및 용해속도를 증가시키는 방법을 기술하고 있다. 여기서 이트라코나졸의 입자도는 약 0.5 ∼10 ㎛의 범위 내에 있고 평균입자크기가 약 3.7 ㎛로, 이트라코나졸 원료에 비해 입자경이 7배 감소하고 이에 따라 용해도는 62 배 증가하는 것으로 나타나 있다. 그러나, 이 기술의 경우 분무속도에 영향을 받아서 분무속도가 너무 느리면 용매가 너무 빨리 증발하여 약물의 손실이 많고, 분무속도가 빠르면 용매가 증발하기 전에 서로 엉겨 입자크기가 증가하는 문제가 있어서 입자사이즈 분포가 제조조건에 따라 크게 좌우될 수 있으므로, 제조시 마다 균일하지 않은 입자분포를 갖게 되고 이에 따라 용출율 또한 균일하지 않게 된다는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 종래 이트라코나졸 제형에 비해 용해도 및 안정성이 향상된 약학적 조성물을 제조하기 위해 연구 노력하였으며, 폴리락트산 유도체 단독 또는 폴리락트산 유도체와 양친성 블록 공중합체를 함께 사용하거나, 카르복시산 말단에 금속 이온이 결합된 폴리락트산 유도체와 양친성 블록공중합체를 함께 사용할 경우 이트라코나졸의 용해성이 증가하여 수용액 내에서 고분자 미셀 또는 나노파티클 등의 미세한 입자로 존재하며, 상기한 이트라코나졸의 안정성이 증가함을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 이트라코나졸을 효과적으로 가용화시키며 체액 및 수용액에서 안정한 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 이트라코나졸 0.1 ∼ 20.0 중량%, 카르복시산 말단기를 가지는 폴리락트산 유도체 20.0 ∼ 99.9 중량% 및 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 0.0 ∼ 79.9 중량%를 포함하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 이트라코나졸 0.1 ∼ 20.0 중량%, 카르복시산 말단에 2가 또는 3가의 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체 20.0 ∼ 99.8 중량%, 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 0.1 ∼ 79.9 중량%를 포함하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 포함한다.
이와 같은 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 이트라코나졸과 폴리락트산 유도체 또는 폴리락트산 유도체와 양친성 블록 공중합체로 구성되거나, 이트라코나졸과 카르복시산 말단에 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체로 구성됨으로써, 수용액 내에서 고분자 미셀 또는 나노파티클을 형성하여 난용성인 이트라코나졸의 용해성을 향상시킬 수 있어 다량으로 봉입할 수 있다. 또한, 본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 상기 이트라코나졸이 수용액 중에서 미세한 입자 형태로 존재할 뿐 아니라 안정성이 커서 정맥주사로도 사용할 수 있으며, 혈중농도를 오래 지속시킬 수 있는 효과가 있다.
먼저, 본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 이트라코나졸 0.1 ∼ 20.0 중량%, 카르복시산 말단기를 가지는 폴리락트산 유도체 20.0 ∼ 99.9 중량% 및 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 0.0 ∼ 79.9중량%를 포함한다.
본 발명에서 고분자 미셀 형성에 적절한 폴리락트산 유도체로는 수평균 분자량 500 ∼ 2,500 달톤인 것을 사용할 수 있으며, 수평균 분자량이 800 ∼ 1,500 달톤인 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
이러한 폴리락트산 유도체로서 구체적으로 예를 들면, D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체 등 중에서 선택된 하나의 폴리락트산 말단에, 카르복시산 또는 카르복시산의 알칼리 금속염이 결합된 것을 사용할 수 있다. 상기 알칼리 금속염은 나트륨, 칼륨 또는 리튬 등의 1가 금속이온 중에서 선택된 것이다.
이와 같이 본 발명에서 사용하고자 하는 폴리락트산 유도체는 하나 이상의 카르복시산기 또는 카르복시산 알칼리 금속염을 가지고 있으므로 그 자체로도 pH 4.0 이상의 수용액에서 친수성기로 작용하여 고분자 미셀을 형성할 수 있다.
상기한 폴리락트산 유도체를 단독으로 사용할 경우에도 수용액 내에서 고분자 미셀을 형성한 이트라코나졸을 함유하는 약학적 조성물을 제조할 수 있지만, 여기에 양친성 블록 공중합체를 첨가할 경우에는 수용액의 pH에 상관없이 고분자 미셀을 형성할 수 있다. 따라서, 생분해성 고분자는 일반적으로 pH 10 이상에서 가수분해되므로, 상기 고분자 혼합 조성물은 pH 1 ∼ 10 범위에서 사용할 수 있으며, 상기 고분자들이 생분해성 고분자임을 고려할 때, pH 4 ∼ 8의 범위에서 제조 및 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 이트라코나졸 0.1 ∼ 20.0 중량%, 카르복시산 말단기를 가지는 폴리락트산 유도체 20.0 ∼ 99.8 중량% 및 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 0.1 ∼ 79.9 중량%를 포함하여 구성될 경우 수용액의 pH에 상관없이 고분자 미셀을 형성할 수 있다.
바람직하기로는, 본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물이 상기 이트라코나졸은 0.1 ∼ 15.0 중량%, 상기 폴리락트산 유도체는 40.0 ∼ 80 중량% 및 상기 양친성 블록 공중합체는 5.0 ∼ 59.9 중량%를 포함하는 경우이다.
이러한 본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 구성하는 양친성 블록 공중합체로는, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)이 A-B 형태로 연결된 이중 블록 공중합체이며, 비이온성인 것을 특징적으로 사용한다. 또한, 상기 양친성 블록 공중합체는 수용액 상에서 소수성 블록(B)이 코어(core)를 형성하고, 친수성 블록(A)이 쉘(shell)을 형성하는 코어-쉘(core-shell) 형태의 고분자 미셀을 형성한다. 이러한 양친성 블록 공중합체 친수성 블록과 소수성 블록의 조성비가 2∼8 : 8∼2 인 것을 사용하는데, 바람직하게는 조성비가 4∼7:6∼3 인 것이 좋다.
상기 친수성 블록은 물에 녹는 고분자로서 구체적으로, 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아마이드 및 모노메톡시폴리알킬렌글리콜 등 중에서 선택된 것을 사용하는데, 모노메톡시폴리알킬렌글리콜을 사용하면 보다 바람직하다. 상기한 친수성 블록은 수평균 분자량이 1,000 ∼ 10,000 달톤인 것을 사용하며, 바람직하기로는 1,000∼ 5,000 달톤인 것이 좋다.
상기 소수성 블록은 물에 녹지 않으며, 생체적합성이 우수하고, 생분해성인 고분자로서 구체적으로, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리다이옥산-2-온, 폴리카프로락톤, 폴리락틱-co-글리콜라이드, 폴리락틱-co-카프로락톤 폴리락틱-co-다이옥산2-온, 폴리D-락트산, 폴리L-락트산 및 폴리DL-락트산 등 중에서 선택된 것을 사용하는데, 폴리D-락트산, 폴리L-락트산 또는 폴리DL-락트산을 사용하면 보다 바람직하다. 상기한 소수성 블록은 수평균 분자량이 1,000 ∼ 10,000 달톤인 것을 사용하며, 바람직하기로는 1,500 ∼ 2,500 달톤인 것이 좋다.
첨부도면 도 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 양친성 블록 공중합체로 구성된 코어-쉘형 담체의 소수성 코어에 이트라코나졸이 봉입되고 양친성 블록 공중합체 사이에 카르복시산 말단기를 가진 폴리락트산 유도체가 끼어들어 수용액에서 미셀을 형성하게 된다.
본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로하는 약학적 조성물의 수용액 중 미셀의 입자크기는 사용하는 고분자의 분자량 및 폴리락트산 유도체와 상기 양친성 블록 공중합체의 조성비에 따라서 크기의 조절이 가능하여, 그 입자 크기를 10 ∼ 200 ㎚ 범위로 조절할 수 있으며, 바람직하기로는 10 ∼ 100 ㎚ 범위를 갖는 고분자 미셀을 형성시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 이트라코나졸 0.1 ∼ 20.0 중량%, 카르복시산 말단에 2가 또는 3가의 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체 20.0 ∼ 99.8 중량%, 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 0.1 ∼ 79.9 중량%를 포함하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 포함한다.
더욱 바람직하기로는, 본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물이 이트라코나졸 0.1 ∼ 15.0 중량%, 카르복시산 말단기 당량에 대하여 0.5 ∼ 4.0 당량의 2가 또는 3가의 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체 40.0 ∼ 99.8 중량% 및 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 0.1 ∼ 59.9 중량%를 포함하는 경우이다.
상기한 폴리락트산 유도체와 양친성 블록 공중합체는 상기 설명한 것과 동일한 종류 및 특징을 가지는 것을 사용할 수 있다. 특히, 폴리락트산 유도체의 카르복시산 말단에 2가 또는 3가의 금속이온이 결합된 것을 사용하는데, 상기 금속이온은 폴리락트산의 카르복시산 말단기 당량에 대하여 0.5 ∼ 4.0 당량에 해당하는 2가 또는 3가의 금속이온으로써, 구체적으로 칼슘(Ca2+), 마그네슘(Mg2+), 바륨(Ba2+), 망간(Mn2+), 니켈(Ni2+), 구리(Cu2+), 아연(Zn
2+), 크롬(Cr3+), 철(Fe3+) 및 알루미늄(Al3+) 등 중에서 선택된 하나를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 칼슘(Ca2+)이 좋다.
상기 금속이온은 황산염, 염산염, 탄산염, 인산염 및 수산화물의 형태로 상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산의 혼합 고분자 조성물에 첨가되며, 바람직하게는 염화칼슘(CaCl2), 염화마그네슘(MgCl2), 염화아연(ZnCl2), 염화알루미늄(AlCl3), 염화철(FeCl3), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산마그네슘(MgCO
3), 인산칼슘(Ca3(PO4)2), 인산마그네슘(Mg3(PO4)2
), 인산알루미늄(AlPO4), 황산마그네슘(MgSO4), 수산화칼슘(Ca(OH)2), 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 수산화알루미늄(Al(OH)3) 또는 수산화아연(Zn(OH)2)을 사용할 수 있다.
첨부도면 도 2에서 알 수 있듯이, 상기 금속이온은 혼합 미셀의 폴리락트산 카르복시산 말단기의 1가 금속 양이온과 치환되어 금속이온 결합을 형성하여 고분자 미셀 또는 나노파티클을 형성하므로 고분자 미셀 또는 나노파티클의 안정성을 더욱 향상시키는 역할을 한다.
또한, 상기 2가 또는 3가 금속이온이 첨가되는 당량은 폴리락트산 유도체의 카르복시산 말단기의 당량에 대하여 0.5 ∼ 4.0 당량을 첨가하는데, 바람직하게는 금속이온을 상기 폴리락트산 유도체의 카르복시산 말단기 당량에 대하여 0.5 ∼ 2.0 당량을 사용하는 것이 좋다. 상기 2가 또는 3가 금속이온의 당량의 조절에 따라 고분자 미셀 또는 나노파티클 내부에 함입되어 있는 이트라코나졸의 방출 속도를 조절할 수 있다. 즉, 2가 또는 3가 금속이온이 폴리락트산 유도체의 카르복시산 말단기의 당량에 대하여 0.5 당량 미만으로 포함되면, 폴리락트산 유도체의 카르복시산 말단기와 결합되는 2가 또는 3가 금속이온의 수가 적어 이트라코나졸의 방출 속도가 증가하게 되며, 4.0 당량을 초과하여 포함되면, 폴리락트산 유도체의 카르복시산 말단기와 결합되는 2가 또는 3가 금속이온의 수가 많아 이트라코나졸의 방출 속도가 지연된다. 이에, 혈액 내 약물의 방출속도를 증가시키기 위해서는 적은 당량의 금속이온을 사용하며, 약물의 방출 속도를 지연시키기 위해서는 많은 당량의 금속이온을 사용할 수 있다.
본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
먼저, 일정 비율의 양친성 블록 공중합체, 폴리락트산 유도체 및 이트라코나졸을 유기 용매에 용해시킨 후, 유기용매를 증발시키고 얻어진 혼합물을 수용액에 가하여 이트라코나졸을 함유한 고분자 미셀을 제조한다.
이때, 2가 또는 3가의 금속이온으로 고정된 고분자 미셀 또는 나노파티클은 상기 고분자 미셀에 2가 또는 3가 금속이온을 첨가하여 폴리락트산 유도체의 카르복시산 말단기를 고정하여 제조할 수 있다.
보다 상세히 설명하면, 일정 비율의 상기 폴리락트산 유도체, 양친성 블록 공중합체 및 난용성 약물을 함께 아세톤, 에탄올, 메탄올, 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세트산 및 다이옥산으로 이루어진 그룹 중 하나 또는 그 이상의 혼합 용매에 녹여서 균일한 용액을 제조한 다음, 유기용매를 제거하고, 난용성 약물인 이트라코나졸과 폴리락트산 유도체, 양친성 블록 공중합체가 균일하게 혼합된 혼합물을 제조한다. 상기 혼합물을 pH 4 ∼ 8 인 수용액을 가하고, 0 ∼ 60 ℃에서 이트라코나졸 함유 혼합 고분자 미셀 수용액을 제조한다. 상기 이트라코나졸 함유 고분자 미셀 수용액은 동결 건조하여 고체 형태의 미셀 조성물로 제조될 수 있다.
또한, 상기 이트라코나졸 함유 고분자 미셀 수용액에 상기 2가 또는 3가 금속이온을 포함한 수용액을 가하고, 실온에서 0.1 ∼ 1 시간 동안 천천히 저어 준 다음, 동결 건조하여 고체 형태의 금속 양이온으로 고정시킨 고분자 미셀 또는 나노 파티클 조성물로 제조된다.
본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물의 수용액 중 입자의 크기는 10 ∼ 200 nm 범위로 형성되며, 특히, 10 ∼ 100 nm 범위로 형성될 경우 입자의 크기가 미세하여 주사제형 및 경구제형으로 사용할 때 보다 바람직하다.
즉, 본 발명에서는 이트라코나졸을 인체에 경구 또는 비경구로 투여하기 위하여, 이트라코나졸을 고분자 미셀 또는 나노파티클의 코어부에 함유시켜 가용화하도록 하였다. 특히, 2가 또는 3가의 금속이온의 사용으로 고정된 고분자 미셀 또는 나노파티클은 체내에 투여될 경우 오랜 시간동안 혈중에 체류하게 되므로 이트라코나졸의 약리효과가 증대될 뿐 아니라, 그 투여횟수를 현저히 줄일 수 있다는 효과가 있다.
비경구 투여는 난용성 약물을 혈관, 근육, 피하, 복강, 경비, 직장, 눈 또는 폐 등의 경로로 투여하며, 경구 투여는 본 발명의 고분자 조성물에 난용성 약물을 혼합한 후 정제 또는 캅셀 형태, 또는 수용액으로 직접 투여하는 것이 가능하다
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 양친성 블록공중합체 및 폴리락트산 유도체는 국제특허공개 제03/033592호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1 ∼ 2
다음 표 1에 나타낸 바와 같은 사용량으로 이트라코나졸과 폴리락트산 유도체를 염화메틸렌 2 mL을 가해 완전히 녹인 후 환저플라스크를 이용하여 상기 염화메틸렌을 제거하고, 여기에 정제수를 가하여 완전히 녹이고 pH 5.5 ∼ 7.0 가 되도록 탄산수소나트륨을 가한 후, 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음 동결 건조하여 분말형의 이트라코나졸이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
실시예 3 ∼ 8
다음 표 1에 나타낸 바와 같은 사용량으로 이트라코나졸과 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체를 염화메틸렌 2mL을 가해 완전히 녹인 후 환저 플라스크를 이용하여 상기 염화메틸렌을 제거하고, 여기에 정제수를 가하여 완전히 녹이고 pH 5.5 ∼ 7.0 가 되도록 탄산수소나트륨을 가한 후, 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음 동결 건조하여 분말형의 이트라코나졸이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
비교예 1
다음 표 1에 나타낸 바와 같은 사용량으로 이트라코나졸과 양친성 블록공중합체를 염화메틸렌 2 mL을 가하여 완전히 녹인 후 환저플라스크를 이용하여 상기 용매를 완전히 제거하고 정제수를 가하여 완전히 녹인 후, 공극크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 다음 동결 건조하여 분말형의 이트라코나졸이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
| 구분 | 조성성분(mg) | ||
| 이트라코나졸 | 폴리락트산 유도체1) | 양친성 블록공중합체2) | |
| 실시예 1 | 15.0 | 85.0 | - |
| 실시예 2 | 5.0 | 95.0 | - |
| 실시예 3 | 15.0 | 65.5 | 19.5 |
| 실시예 4 | 15.0 | 47.6 | 37.4 |
| 실시예 5 | 15.0 | 42.5 | 42.5 |
| 실시예 6 | 15.0 | 34.0 | 51.0 |
| 실시예 7 | 5.0 | 47.5 | 47.5 |
| 실시예 8 | 15.0 | 95.0 | 51.0 |
| 비교예 1 | 15.0 | - | 85.0 |
| 1)D,L-PLA-COONa, 수평균분자량 1,150달톤2)모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드, 수평균분자량 2,000-1,766달톤 | |||
실시예 9 ∼ 11: 금속 이온염으로 고정시킨 나노 파티클 조성물의 제조
단계 1: 다음 표 2에 나타낸 사용량의 이트라코나졸, 폴리락트산 유도체 및 양친성 블록 공중합체 혼합물을 염화메틸렌 2 mL을 가해 완전히 녹인 후 환저플라스크를 이용하여 상기 염화메틸렌을 제거한 것을 정제수를 가하여 완전히 녹여서 혼합 미셀 수용액을 제조하였다.
단계 2: 염화칼슘 사용량에 해당하는 0.1 M 무수 염화칼슘 수용액를 상기 단계 1에서 제조한 상기 혼합 미셀 수용액에 가한 후 실온에서 20 분간 교반하고 pH 5.5 ∼ 7.0 가 되도록 탄산수소나트륨을 가한 다음 공극 크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과한 후 동결 건조하여 분말형의 이트라코나졸이 함유된 고분자 나노파티클 조성물을 제조하였다.
| 구분 | 사용량(mg) | |||
| 이트라코나졸 | 폴리락트산 유도체1) | 양친성 블록공중합체2) | 금속이온염3) | |
| 실시예 9 | 5.0 | 47.5 | 47.5 | 2.29 |
| 실시예 10 | 2.3 | 75.1 | 22.6 | 3.62 |
| 실시예 11 | 15.0 | 75.1 | 85.0 | 2.29 |
| 1)D,L-PLA-COONa, 수평균분자량 1,150달톤2)모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드, 수평균분자량 2.000-1,766달톤3)염화칼슘 | ||||
비교예 2
이트라코나졸 10 mg과 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 400 mg을 에탄올과 염화메틸렌 혼합 용매에 녹이고, 환저 플라스크를 이용하여 상기 유기용매를 완전히 제거한 균일한 혼합물을 제조하며, 여기에 정제수를 가하여 녹인 후 프로필렌글라이콜 25 mg을 가하고 염산 3.8 ㎕을 가한 다음 공극 크기가 200 nm인 필터를 이용하여 여과하여 사이클로 덱스트린에 가용화된 이트라코나졸 조성물을 제조하였다.
실험예 1 : 이트라코나졸 봉입량 측정
상기 실시예 1과 3 ∼ 6 및 비교예 1의 고분자 혼합 미셀 또는 나노입자 조성물을 다음 표3에 명시한 HPLC 조건에 따라 이트라코나졸의 농도를 측정한 후 아래의 계산 방법으로 약물의 봉입량을 계산하였으며, 그 결과는 다음 표 4에 나타내었다.
| 구분 | 조건 |
| 용리액 | 54% 아세토니트릴/ 46% 물/ 0.05% 디에틸아민 |
| 칼럼 | C18, 내경4mm, 길이 25cm (바이닥, 미국) |
| 검출파장 | 258nm |
| 유속 | 0.8 ml/분 |
| 온도 | 상온 |
| 주입부피 | 80㎕ |
| 머무름 시간 | 18분 |
| 실시예 1 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | 비교예 1 | |
| 이트라코나졸봉입량(%) | 11.6 | 12.6 | 14.5 | 14.2 | 12.0 | 0.5 |
| 입자크기(㎚) | 100 | 100 | 36 | 34 | 27 | - |
상기 표 4에 나타낸 바와 같이 이트라코나졸을 가용화 하는데 있어 카르복시말단기를 가진 폴리락트산 유도체가 효과적이며, 특히 폴리락트산 유도체가 40 ∼ 60중량% 에 달하는 경우(실시예 4 ∼ 6)에는 이트라코나졸의 봉입량이 높은 약학적 조성물을 만들 수 있음을 알 수 있으며, 이때 수용액 중 입자의 크기는 100 nm 미만으로 미세한 입자이므로 정맥 주사 제형으로 적합할 것으로 사료된다.
실험예 2 : 안정성 실험
실시예 2, 7 및 실시예 9 의 조성물을 공극 크기가 200 nm인 필터로 여과한 것을 정제수로 희석하여 이트라코나졸 농도가 3.3 mg/mL이 되도록 만든 것을 검액으로하여, 25 ℃에서 이트라코나졸의 농도 변화를 상기 표 3의 조건인 HPLC로 측정한 후 다음 식에 의하여 농도변화를 계산한 후 그 결과를 다음 표 5에 나타내었다.
| 구분 | 농도변화(%) | |||
| 실시예 7 | 실시예 2 | 실시예 9 | ||
| 시간(시) | 0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 2 | 99.2 | 98.0 | 99.6 | |
| 24 | 95.2 | 93.0 | 97.6 | |
상기 표 5에서 보는 바와 같이 폴리락트산 유도체 단독 사용한 미셀 조성물(실시예 2)에 비해 카르복시산 말단기를 갖는 폴리락트산 유도체와 양친성 블록 공중합체를 사용한 혼합 미셀 조성물(실시예 7 및 9)의 경우 안정성이 증가하였음을 알 수 있다. 특히, 양친성 블록 공중합체인 모노 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드와 칼슘이온을 가한 경우(실시예 9) 고분자 나노 입자 조성물의 안정성이 더욱 증가하였음을 알 수 있다.
실험예 3 : 정맥 투여에 의한 생체이용율 시험
체중이 230 ∼ 250 g인 수컷 쥐 (male Sprague-Dawley rats)를 구입 후 약 2주간 적응시킨 후 실험에 사용하였으며, 시료로는 상기 실시예 9 및 비교예 2에 따라 제조된 조성물을 사용하였다.
수컷 쥐의 대퇴동맥과 대퇴정맥에 가는 관을 삽입하고 준비된 시료를 이트라코나졸 10 mg/kg의 용량으로 대퇴정맥 내로 15초간 주입하였다. 주입 후 대퇴동맥으로 1분, 5분, 15분, 30분, 60분, 120분, 180분 및 300분에 전혈 0.3 ml을 취하여 원심분리한 후 상층의 맑은 혈장을 검체로 하였다.
혈장 100 ㎕를 뚜껑 달린 유리관에 넣고 내부 표준물질로 케토코나졸을 아테토니트릴에 용해한 후 0.1 ㎍ 해당량 및 pH 10으로 만든 0.1M-카보네이트 완충용액 50 ㎕와 헵탄/이소아밀알콜(90/10) 혼합액 7 ml을 가하고 10초간 격렬히 교반한 후 10분 동안 가볍게 흔들어준 후 1200 g에서 10분간 원심분리한 상층액을 취하여 질소 분위기 40 ℃에서 용매를 완전히 휘발시킨 후 여기에 HPLC 이동상 125 ㎕를 가해 녹인 것을 상기 표 3의 조건에 따라 HPLC로 분석하였으며, 결과는 첨부도면 도3에 나타내었다.
도 3에서 보는 바와 같이 본 발명의 실시예 9를 정맥에 투여했을 때 항상 유효 혈중농도를 초과하는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 실시예 9가 기존에 개시되어있는 베타 사이클로 덱스트린을 이용하여 이트라코나졸을 가용화시킨 비교예 2에 비하여 혈중농도가 높음을 알 수 있다.
실험예 4 : 경구 투여에 의한 생체이용율 시험
상기 실험예 3에 사용한 쥐를 구입 후 약 2주간 적응시킨 후 실험에 사용하였으며, 시료로는 본 발명의 실시예 2 및 비교예 2에 따라 제조된 조성물을 사용하였다.
준비된 시료를 이트라코나졸 10 mg/kg의 용량으로 존대를 이용하여 투여 한 후 30분, 60분, 120분, 180분, 300분 후에 꼬리정맥으로 혈액을 취하여 상기 실험예 3에 명시한 방법에 따라 분석하였으며, 그 결과는 첨부도면 도4에 나타내었다.
도 4에서 보는 바와 같이 본 발명의 실시예 2를 경구로 투여했을 때 30분이후 부터는 유효 혈중농도를 달성하는 것을 알 수 있으며, 또한, 본 발명의 실시예 2가 기존의 베타사이클로덱스트린을 이용하여 이트라코나졸을 가용화시킨 비교예 2에 비하여 생체 이용율이 높은 것을 알 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 수용액 내에서 고분자 미셀 또는 나노파티클을 형성하여 난용성인 이트라코나졸의 용해성을 향상시킬 수 있어 다량 봉입이 가능하고, 수용액 중에서 미세한 입자 형태로 존재할 뿐 아니라 안정성이 커서 정맥주사로도 사용할 수 있는 효과가 있다. 또한, 상기한 바와 같은 안정성의 향상으로 이트라코나졸의 혈중농도를 오래 지속시킬 수 있어서, 이트라코나졸의 약리 효과가 증대될 뿐 아니라, 그 투여횟수를 현저히 줄일 수 있다는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 이트라코나졸이 양친성 블록 공중합체로 구성된 코어-쉘형 담체의 소수성 코어에 봉입되고 양친성 블록 공중합체 사이에 카르복시산 말단기를 가진 폴리락트산 유도체가 끼어들어 있는 미셀의 모형도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 이트라코나졸을 포함하는 양친성 블록공중합체와 폴리락트산 유도체로 구성된 미셀 중 폴리락트산 유도체들의 카르복시산 말단이 칼슘이온으로 고정된 나노입자 모형도를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 9에 따라 제조된 나노 파티클 조성물과 비교예 2에 따라 제조된 사이클로덱스트린을 이용하여 가용화한 조성물을 정맥투여시 혈액중 시간에 따른 이트라코나졸의 농도변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 미셀 조성물과 비교예 2에 따라 제조된 사이클로덱스트린을 이용하여 가용화한 조성물을 경구투여시 혈액중 시간에 따른 이트라코나졸의 농도변화를 나타낸 그래프이다.
Claims (18)
- 이트라코나졸 0.1 ∼ 20.0 중량%, 카르복시산 말단기를 가지는 폴리락트산 유도체 20.0 ∼ 99.9 중량% 및 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 0.0 ∼ 79.9중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 수용액에서 미셀을 형성하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 폴리락트산 유도체는 수평균 분자량 500 ∼ 2,500 달톤인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 폴리락트산 유도체는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체 중에서 선택된 하나의 폴리락트산 말단에, 카르복시산 또는 카르복시산의 알칼리 금속염이 결합된 폴리락트산 유도체인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 블록은 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아마이드 및 모노메톡시폴리알킬렌글리콜 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 소수성 블록은 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리다이옥산-2-온, 폴리카프로락톤, 폴리락틱-co-글리콜라이드, 폴리락틱-co-카프로락톤 폴리락틱-co-다이옥산2-온, 폴리D-락트산, 폴리L-락트산 및 폴리DL-락트산 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 블록과 소수성 블록은 각각 수평균 분자량 1,000 ∼ 10,000 달톤인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록과 소수성 블록의 조성비가 2∼8 : 8∼2 인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이트라코나졸은 0.1 ∼ 15.0 중량%, 상기 폴리락트산 유도체는 40.0 ∼ 80 중량%, 상기 양친성 블록 공중합체는 5.0 ∼ 59.9 중량%인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물
- 이트라코나졸 0.1 ∼ 20.0 중량%, 카르복시산 말단에 2가 또는 3가의 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체 20.0 ∼ 99.8 중량%, 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 0.1 ∼ 79.9 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 수용액에서 미셀 또는 나노파티클을 형성하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 상기 친수성 블록은 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아마이드 및 모노메톡시폴리알킬렌글리콜 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 상기 소수성 블록은 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리다이옥산-2-온, 폴리카프로락톤, 폴리락틱-co-글리콜라이드, 폴리락틱-co-카프로락톤 폴리락틱-co-다이옥산2-온, 폴리D-락트산, 폴리L-락트산 및 폴리DL-락트산 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 상기 친수성 블록과 소수성 블록은 각각 수평균 분자량 1,000 ∼ 10,000 달톤인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록과 소수성 블록의 조성비가 2∼8 : 8∼2 인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 10 항 에 있어서, 상기 2가 또는 3가 금속이온이 칼슘(Ca2+), 마그네슘(Mg2+), 바륨(Ba2+), 망간(Mn2+), 니켈(Ni2+), 구리(Cu 2+), 아연(Zn2+), 크롬(Cr3+), 철(Fe3+) 및 알루미늄(Al3+) 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 상기 금속이온은 상기 폴리락트산 유도체의 카르복시 말단기 당량에 대하여 0.5 ∼ 4.0 당량인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 이트라코나졸 0.1 ∼ 15.0 중량%, 카르복시산 말단기 당량에 대하여 0.5 ∼ 4.0 당량의 2가 또는 3가 금속이온이 결합된 폴리락트산 유도체 40.0 ∼ 99.8 중량% 및 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 0.1 ∼ 59.9 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸을 유효성분으로 하는 약학적 조성물.
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