KR101784296B1 - 온도감응형 복합체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따른 온도감응형 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 온도감응형 복합체는 상온에서는 액체 상태를 유지하며 체내 전달 시 고형화되면서 기존 온도감응형 고분자 복합체 보다 현저히 우수한 기계적 물성의 개선을 보이므로 인하여 약물 전달체의 체내 안정도 및 약물 방출의 지속성을 증진시킬 수 있다.

Description

온도감응형 복합체 및 이의 제조방법{Temperature-sensitive composite and producing method thereof}
본 발명은 온도감응형 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
온도에 민감한 하이드로젤은 작용 원리에 대한 기초 연구가 발표되면서 여러 가지 응용개발 사례가 보고되고 있다. 그 예로 온도 상전이를 나타내는 플루오닉(Pluronic) F-127과 점도를 조절하는 히알루론산 나트륨(Sodium hyaluronate)을 혼합하여 실온에서는 액체 상태를 유지하고 주사 등으로 체내에 전달되었을 때는 고형화되어 상처 부위에 안정화되는 고분자체계가 보고되었다[특허문헌 1]. 또한, 플루오닉(Pluronic) F-127과 히알루론산 나트륨을 공중합시켜 항암제 전달체로 사용한 연구 예가 보고되었다[비특허문헌 1]. 최근에는 본 발명자들에 의하여 표면이 플루오닉 F-68로 이루어진 약물(exenatide: 당뇨병 치료체) 함유 나노입자와 플루오닉 F-127로 이루어진 나노입자/하이드로젤 복합체를 제조하여 1회 투여 시 혈당 조절 효과가 3 일 이상 지속되는 연구 결과가 발표되었다[비특허문헌 2].
그러나 상기와 같은 약물 전달체는 환부에서 유지되는 전달체의 고분자 농도에 좌우되기 때문에 체내 투여 후 쉽게 용해(혹은 와해) 되어 불안정성으로 인하여 빠른 약물 방출 형태를 나타내고, 특히 수용성 약물이나 단백성 약물 및 항체들이 충진되어 있는 경우 수용액에서의 우수한 용해도로 인하여 빠른 약물 방출이 야기되어 원하는 약효를 구현하기가 어렵다. 이를 극복하기 위한 방안으로, 약물의 반복투여가 요구되며, 고가의 단백성 약물이나 항체의 경우 치료 비용의 상승이 예상된다. 이를 극복하기 위하여 특허문헌 1에서는 온도감응성 고분자에 약물을 담지한 여러 가지 나노입자를 혼합하여 사용하였으나 고분자와 나노입자의 혼합성 부재로 괄목할 만한 효능 증진을 추구하지 못하였다.
따라서 체내에서의 안정성을 증가시키며, 분말 형태로 준비하였을 때 우수한 수용액 상에서의 재분산 기능을 유지하며, 약물 방출율을 자유로이 조절하여 지속적인 약물 방출 형태를 나타낼 수 있는 새로운 형태의 온도 감응형 복합체에 대한 개발의 필요성이 요구되고 있다.
대한민국 공개특허 제2007-0100701호
Chem Pharm Bull 57(5) 453-458 (2009) European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 88, 664-669 (2014).
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하고자 연구 노력한 결과, 온도 상전이를 나타내는 생체적합성 고분자와 약물을 포함하는 나노입자; 및 희석제를 포함하는 새로운 형태의 지속적인 약물 방출 형태를 나타낼 수 있는 온도감응형 복합체를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 체내에서의 안정성을 유지하며, 분말 형태로 준비하였을 때 우수한 수용액 상에서의 재분산 기능을 나타내며, 약물 방출률을 자유로이 조절하여 지속적인 약물 방출 형태를 나타낼 수 있는 온도 감응형 복합체 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명은 온도 상전이를 나타내는 생체적합성 고분자와 약물을 포함하는 나노입자; 및 희석제를 포함하는 온도감응형 복합체를 제공한다.
본 발명에 기재된 용어 "온도 상전이"라 함은 온도 상전이 고분자(예, Pluronic)가 용액 상태에서 일정 온도 이하에서는 액체(Sol) 상태를 유지하고 있다가 일정 온도 이상으로 환경이 유지될 때 고형화(Gel)로 변화되는 Sol-Gel 상 전이를 의미한다. 이는 Pluronic의 CMC(critical micelle concentration)가 온도에 의하여 변화하기 때문이다(비특허문헌 2 참조).
상기 온도 상전이를 나타내는 생체적합성 고분자는 약물이 담지되어 있고 약물을 둘러싸고 있는 형태로 입자 표면에 회합 가능하도록 하며, 구체적으로는 PEO-PPO-PEO 공중합체(poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) copolymer)일 수 있다.
상기 PEO-PPO-PEO 공중합체는 하기 화학식 1로 표시되는 트리블록(triblock) 공중합체일 수 있다.
[화학식 1]
HO-(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)c-H
상기 화학식 1에서, b는 10 또는 그 이상의 정수이고, a+c는 이들 말단 부분((C2H4O)a 및 (C2H4O)c)이 상기 PEO-PPO-PEO 공중합체의 5 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 90 중량%를 포함하도록 하는 수이다.
상기 PEO-PPO-PEO 공중합체의 성질은 폴리옥시프로필렌 블록 및 폴리옥시에틸렌 블록의 비율, 즉 상기 화학식 1에서 b 및 a+c의 비율에 좌우된다. 상기 PEO-PPO-PEO 공중합체는 공지된 문헌에 기재된 방법으로 제조하거나 미리 제조되어 상업적으로 시판되는 제품을 사용할 수 있다. 본 발명의 제조방법에서 사용하는 PEO-PPO-PEO 공중합체는 특별히 제한되지는 않으나 예를 들면 약 1,000 내지 약 16,000의 분자량을 가질 수 있다.
한편, 상기 PEO-PPO-PEO 공중합체는 폴록사머(poloxamer) 또는 플루로닉(pluronic)으로도 알려져 있다. 폴록사머는 실온에서 고체이고, 물과 에탄올에 용해되는 성질을 갖는다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 PEO-PPO-PEO 공중합체로 플루오닉(Pluronic) F-68, 플루오닉(Pluronic) F-127, 플루오닉(Pluronic) F-188, 플루오닉(Pluronic) F-237, 플루오닉(Pluronic) F-338 및 플루오닉(Pluronic) F-407로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 등을 사용할 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 플루오닉 F-188이란 상기 화학식 1에서 b가 30이고 a+c가 75인 화합물로서 분자량이 약 8,350인 폴록사머를 의미한다. 또한, 플루오닉 F-127은 20 wt%일 때 상온(25 ℃) 에서 젤 (고형화)이 생성된다. 이의 농도가 15wt%로 희석되면 30 ℃ 근처에서 젤을 형성하는 성질을 갖는다.
상기 약물은 특별한 약물로 제한되지는 않지만 난용성 약물, 수용성 약물, 단백질 약물, 분자영상용 조영제 등을 포함한다. 상기 난용성 약물은 수용해도가 낮아 가용화하기 어려운 약물을 지칭하는 것으로, 소수성 약물을 의미하기도 하며, 예를 들어 항암제 또는 동맥경화증, 고지혈증 등과 같은 심혈관계 질환 치료제 등이 있으나 이에 한정되지 않고, 가용화가 어려운 모든 난용성 약물을 포함할 수 있다. 구체적으로는, 상기 난용성 약물은 예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀, 타목신, 아나스테로졸, 카보플라틴, 토포테칸, 벨로테칸, 이마티닙, 이리노테칸, 플록수리딘, 비노렐빈, 겜시타빈, 루프롤리드(leuprolide), 플루타미드, 졸레드로네이트, 메토트렉세이트, 캄토테신, 시스플라틴, 빈크리스틴, 히드록시우레아, 스트렙토조신, 발루비신, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 또는 로수바스타틴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 수용성 약물은 용해도가 높은 약물을 지칭하는 것으로, 예를 들어 부피바케인, 로피바케인, 독소루비신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 단백질 약물은 대부분이 표면 전하를 가지게 되며 단백질이 가지는 등전위점에 따라 생리적 조건에서 양전하를 가지거나 음전하를 가지며, 이온성 약물로도 지칭될 수 있다. 상기 단백질 약물로는 익스에나티드(Exenatide), 에리스로포이에틴(Erythropoietin), 혈관표피성장인자(Vascular endothelial growth factor, VEGF), TGF-베타 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 온도 상전이를 나타내는 생체적합성 고분자와 약물을 포함하는 나노입자는 온도 상전이를 나타내는 생체 적합성 고분자가 약물 주위를 둘러싸거나 쉘 형태로 담지한 나노입자로서, 구체적으로 본 발명자에 의해 앞서 합성된 약물이 포함된 나노 입자가 봉입(encapsulation)되어 있으며 표면에 PEO-PPO-PEO 공중합체가 회합(association)된 생체적합성 나노입자[구체적인 내용은 국내 특허 공개 제2013-0084916호에 기재된 내용과 같음], PEO-PPO-PEO 공중합체 매트릭스로 이루어진 쉘 내에 나노 지질 핵이 존재하고 약물이 상기 나노 지질 핵의 표면에 흡착되어 존재하는 나노 입자[구체적인 내용은 국내 특허 공개 제2007-0099767호에 기재된 내용과 같음] 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 희석제는 점도를 조절하여 적정 농도로 희석시켜 상온에서는 액상을 유지하고 체온에서는 젤과 같은 고형상을 유지하도록 하며, 예를 들면 히알루론산 나트륨(Sodium hyaluronate); 또는 생체적합성 및 수용성의 점도 조절이 가능한 고분자와 약물을 포함하는 나노입자; 등일 수 있다. 희석제로 사용되는 나노입자로 구체적으로 본 발명자에 의해 앞서 합성된 국내 특허 공개 제2007-0099767호의 PEO-PPO-PEO 공중합체 매트릭스로 이루어진 쉘 내에 나노 지질 핵이 존재하고 약물이 상기 나노 지질 핵의 표면에 흡착되어 존재하는 나노 입자일 수 있다. 특히, 생체적합성 및 수용성의 점도 조절이 가능한 고분자는 플루오닉(Pluronic) F-68, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol, PVA), 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 및 폴리비닐아세테이트(poly vinyl acetate)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 플루오닉 F-68은 35 wt%의 수용액이 50 ℃ 이상에서 젤을 형성하는 성질을 갖는다.
본 발명에 따른 온도감응형 복합체는 상온에서 액상을 유지하고 체온에서는 젤과 같은 고형상을 유지하며, 안정성 및 재분산능을 나타내고, 지속적인 약물 방출 형태를 나타내므로 약물 전달체로 사용 가능하다.
따라서, 본 발명은 상기 온도감응형 복합체를 포함하는 약물 전달체를 포함한다.
또한, 본 발명은
온도 상전이를 나타내는 생체적합성 고분자와 약물을 포함하는 나노입자를 제조하는 단계; 및
상기 나노입자 및 희석제를 혼합하는 단계
를 포함하는 온도감응형 복합체의 제조방법을 제공한다.
상기에서 온도감응형 복합체와 관련하여 기술한 모든 내용이 온도감응형 복합체의 제조방법에 그대로 적용 또는 준용될 수 있다.
먼저, 온도 상전이를 나타내는 생체적합성 고분자와 약물을 포함하는 나노입자를 제조하는 단계로서, 온도 상전이를 나타내는 생체 적합성 고분자가 약물 주위를 둘러싸거나 쉘 형태로 담지한 나노입자를 제조한다.
구체적으로 본 발명자에 의해 앞서 합성된 국내 특허 공개 제2013-0084916호의 온도 상전이법을 이용하여 약물이 포함된 나노 입자가 봉입(encapsulation)되어 있으며 표면에 PEO-PPO-PEO 공중합체가 회합(association)된 생체적합성 나노입자를 제조하거나, 국내 특허 공개 제2007-0099767호의 미세 캡슐화방법을 이용하여 PEO-PPO-PEO 공중합체 매트릭스로 이루어진 쉘 내에 나노 지질 핵이 존재하고 약물이 상기 나노 지질 핵의 표면에 흡착되어 존재하는 나노 입자를 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기에서 제조된 나노입자 및 희석제를 혼합하여 온도 감응형 복합체를 제조한다.
이러한 방법으로 수득된 본 발명의 온도감응형 복합체는 체내 투여를 위하여 수용액 등의 용액에 분산 시 용해되는 과정에서 쉽게 재분산될 수 있으며, 또한, 인체에 유해한 영향을 줄 수 있는 유기 용매나 기타 부형제를 사용하지 않고 체내 잔류 시에도 문제가 없는 생체적합성 고분자를 사용하여 간단한 방법으로 제조할 수 있어 안정성 및 공정 용이성을 모두 달성할 수 있다. 또한, 안정성이 향상되어 약제학적 제제로도 다양하게 이용 가능하다.
본 발명의 온도감응형 복합체는, 안정성을 유지하며, 분말 형태로 준비하였을 때 우수한 수용액 상에서의 재분산 기능을 나타내며, 약물 방출률을 자유로이 조절하여 지속적인 약물 방출 형태를 나타내는 약물 전달체로 사용될 수 있다.
특히, 본 발명에 다른 온도감응형 복합체의 구성성분인 나노입자는 표면이 친수성인 플루오닉 고분자로 이루어져 있어 용해도가 낮은 소수성 약물의 전달에도 아주 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 국내 공개특허 제2007-0100701호에 따른 온도 감응형 복합체의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1, 2에 따른 온도 감응형 나노입자/희석제 복합체의 모식도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에 따른 온도 감응형 나노입자/희석제 복합체의 모식도이다.
도 4는 실시예 1에 따라 제조된 온도감응형 복합체의 TEM(Transmittance Electron Microscopy) 사진이다[SH Network에 나프록센을 함유하는 나노입자(점선 동그라미로 표시)가 분산되어 있음].
도 5는 히알루론산 나트륨과, 플루오닉 F-127에 약물이 담지된 나노입자로 이루어진 나노입자의 복합체가 실온(25 ℃)에서 체온(37.5 ℃)로 변화할 때 나타나는 기계적 강도의 변화에 대한 그래프이다 (실시예 1 및 2).
도 6은 히알루론산 나트륨과, 플루오닉 F-127로 이루어진 복합체가 실온(25 ℃)에서 체온(37.5 ℃)로 변화할 때 나타나는 기계적 강도의 변화에 대한 그래프이다 (비교예 1 및 2).
도 7은 실시예 1 및 비교예 1의 복합체에서 실온과 체온에서 시간에 따른 약물(naproxen)의 방출 형태를 나타낸 그래프이다[SH+NPs with F-127: 실시예 1, SH+ F-127: 비교예 1].
도 8은 실시예 2 및 비교예 2의 복합체에서 실온과 체온에서 시간에 따른 약물(naproxen)의 방출 형태를 나타낸 그래프이다[SH+NPs: 실시예 2, SH+ F-127: 비교예 2].
도 9는 실시예 3의 플루오닉 F-127 및 약물로 이루어진 나노입자와 플루오닉 F-68 및 약물로 이루어진 나노입자의 복합체가 실온(25 ℃)에서 체온(37.5 ℃)로 변화할 때 나타나는 기계적 강도의 변화에 대한 그래프이다.
도 10은 비교예 3의 플루오닉 F-127과 플루오닉 F-68로 이루어진 고분자 복합체가 온도가 실온(25 ℃)에서 체온(37.5 ℃)로 변화할 때 나타나는 기계적 강도의 변화에 대한 그래프이다.
도 11은 실시예 3 및 비교예 3의 복합체에서 실온과 체온에서 시간에 따른 약물(Doxorubicin)의 방출 형태를 나타낸 그래프이다[NPs with F-127+NPs with F-68: 실시예 3, F-127+ F-68: 비교예 3].
도 12는 실시예 3 및 비교예 3의 복합체에서 실온과 체온에서 시간에 따른 약물(Docetaxel)의 방출 형태를 나타낸 그래프이다[NPs with F-127+NPs with F-68: 실시예 3, F-127+ F-68: 비교예 3].
이하, 본 발명에 따르는 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 히알루론산 나트륨( SH )과 플루오닉 F-127로 이루어지고 소수성 약물(나프록센)을 담지한 나노입자로 구성된 온도감응형 복합체 제조
플루오닉 F-127 및 약물을 포함하는 나노입자는 국내 특허 공개 제2013-0084916호에 기재되어 있는 온도 상전이법을 이용하여 제조하였다.
간략히 0.4 g의 나프록센 및 0.1 g의 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400)을 12시간 동안 혼합하여 균일한 혼합체를 제조하였다. 상기 혼합체에 0.4 g의 폴록사머(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 트리블록 공중합체, 플루오닉 F-127)를 첨가하여 70 ℃에서 10분 동안 가열하고 5분 동안 교반한 후 혼합물이 완전히 용융되어 액상의 점성체가 되면 교반을 중지하고 실온에서 냉각하여 나노 입자를 얻었다.
별도로, 50 mg의 히알루론산 나트륨을 증류수 10 ml에 첨가하여 히알루론산 나트륨 수용액을 제조한 후, 이 수용액에 상기에서 제조한 나노입자 2 g을 추가로 혼합하여 혼합체 수용액을 제조하였다.
필요에 따라 제조된 혼합체 수용액을 동결건조하여 보관하였다. 사용시에 수용액에 재분산하여 사용할 수 있다. 이렇게 플루오닉 F-127로 이루어지고 소수성 약물(나프록센)을 담지한 나노입자로 구성된 온도감응형 복합체를 제조하였다.
상기 온도감응형 복합체의 기계적 성질을 측정하고(이의 결과는 오차 범위 내로 도 5와 동일한 결과를 보임), 시간 변화에 따른 약물 방출 변화를 측정하였다 (도 7).
실시예 2: 히알루론산 나트륨( SH )과 플루오닉 F-127로 이루어지고 이온성 약물( 부 피바케인)을 담지하는 나노입자로 구성된 온도감응형 복합체 제조
플루오닉 F-127 및 약물을 포함하는 나노입자는 국내 특허 공개 제2007-0099767호에 기재되어 있는 미세 캡슐화 방법을 이용하여 제조하였다.
초음파를 이용하여 20 wt%의 레시틴 수용액을 제조하였다. 이 경우 65 nm 정도의 레시틴 나노입자가 생성된다. 이렇게 얻어진 레시틴 나노입자 수용액 1 ml에 0.1 g의 부피바케인을 첨가하여 혼합하였다. 15 wt% 플루오닉 F-127 수용액을 제조하고, 플루오닉 F-127 수용액 1 ml을 상기 레시틴/약물 혼합액과 혼합한 후, 동결건조하여 약물이 충진된 핵/쉘 형태의 나노입자를 제조하였다.
별도로, 50 mg의 히알루론산 나트륨을 증류수 10 ml에 첨가하여 히알루론산 나트륨 수용액을 제조한 후, 이 수용액에 상기에서 제조한 약물이 충진된 핵/쉘 형태의 나노입자 2 g을 추가로 혼합하여 혼합체 수용액을 제조하였다.
필요에 따라 제조된 혼합체 수용액을 동결건조하여 보관하였다. 사용시에 수용액에 재분산하여 사용할 수 있다. 이렇게 플루오닉 F-127로 이루어지고 이온성 약물(부피바케인)을 담지하는 나노입자로 구성된 온도감응형 복합체를 제조하였다.
상기 온도감응형 복합체의 기계적 성질을 측정하고(도 5) 시간 변화에 따른 약물 방출 변화를 측정하였다 (도 8).
실시예 3: 플루오닉 F-127과 약물을 포함하는 나노입자 및 플루오닉 F-68과 약물을 포함하는 나노입자로 이루어진 온도감응형 복합체 제조
플루오닉 F-127과 약물을 포함하는 나노입자는 국내 특허 공개 제2013-0084916호에 기재되어 있는 온도 상전이법을 이용하여 제조하였다.
75 mg의 도세탁셀(docetaxel) 및 0.1 g의 솔루톨(solutol)을 12시간 동안 혼합하여 균일한 혼합체를 제조하였다. 상기 혼합체에 0.4 g의 폴록사머(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 트리블록 공중합체, 플루오닉 F-127)를 첨가하여 70 ℃에서 10분 동안 가열하고 5분 동안 교반한 후 혼합물이 완전히 용융되어 액상의 점성체가 되면 교반을 중지하고 실온에서 냉각하여 플루오닉 F-127 및 도세탁셀 함유 나노 입자를 제조하였다.
플루오닉 F-68과 약물을 포함하는 나노입자는 국내 특허 공개 제2007-0099767호에 기재되어 있는 미세 캡슐화 방법을 이용하여 제조하였다(희석제 제조).
초음파를 이용하여 20 wt%의 레시틴 수용액을 제조하였다. 이 경우 65 nm 정도의 레시틴 나노입자가 생성된다. 이렇게 얻어진 레시틴 나노입자 수용액 1 ml에 50 mg의 독소루비신(Doxorubicin)을 첨가하여 첨가하여 혼합하였다. 15 wt% 플루오닉 F-68 수용액을 제조하고, 플루오닉 F-68 수용액 1 ml을 상기 레시틴/약물 혼합액과 혼합한 후, 동결건조하여 약물이 충진된 핵/쉘 형태의 플루오닉 F-68 및 독소루비신 함유 나노입자를 제조하였다.
상기 플루오닉 F-68 및 독소루비신 함유 나노입자(희석제)와 플루오닉 F-127 및 도세탁셀 함유 나노입자를 2:8의 중량 비율로 혼합하여 수용액에 첨가하여 25 wt% 수용액을 제조하였다.
필요에 따라 제조된 혼합체 수용액을 동결건조하여 보관하였다. 사용시에 수용액에 재분산하여 사용할 수 있다. 이렇게 플루오닉 F-127과 약물을 포함하는 나노입자 및 플루오닉 F-68과 약물을 포함하는 나노입자로 이루어진 온도감응형 복합체를 제조하였다.
상기 온도감응형 나노입자 복합체의 기계적 성질을 측정하고(도 9) 시간 변화에 따른 약물 방출 변화를 측정하였다(도 11, 도 12).
비교예 1: 히알루론산 나트륨(SH), 플루오닉 F-127 및 약물로 구성된 온도감응형 고분자 복합체 제조(약물이 플루오닉 F-127에 담지되지 않음)
2 g의 플루오닉 F-127, 0.1g 나프록센 및 50 mg의 히알루론산 나트륨을 증류수 10 ml에 첨가하여 수용액을 제조한 후 나프록센이 분산되어 있는 고분자 혼합체 수용액을 제조하였다.
이렇게 제조된 온도감응형 고분자 복합체의 기계적 성질을 측정하고(이의 결과는 오차 범위 내로 도 6과 동일한 결과를 보임), 시간 변화에 따른 약물 방출 변화를 측정하였다(도 7).
나프록센의 낮은 용해도 때문에 고분자 복합체 내에서 석출이 일어남을 확인하였다.
비교예 2: 히알루론산 나트륨(SH), 플루오닉 F-127 및 약물로 구성된 온도감응형 고분자 복합체 제조
2 g의 플루오닉 F-127, 0.1g 부피바케인 및 50 mg의 히알루론산 나트륨을 증류수 10 ml에 첨가하여 수용액을 제조한 후 부피바게인이 분산되어 있는 고분자 혼합체 수용액을 제조하였다.
이렇게 제조된 온도감응형 고분자 복합체의 기계적 성질을 측정하고(도 6) 시간 변화에 따른 약물 방출 변화를 측정하였다 (도 8).
비교예 3: 플루오닉 F-68, 플루오닉 F-127, 독소루비신 및 도세탁셀로 이루어진 온도감응형 고분자 복합체 제조
1.6 g의 플루오닉 F-127, 0.4 g의 플루오닉 F-68, 50 mg 독소루비신 및 75 mg의 도세탁셀을 증류수 10 ml에 첨가하여 수용액을 제조한 후 독소루비신 및 도세탁셀이 분산되어 있는 고분자 혼합체 수용액을 제조하였다.
이렇게 제조된 온도감응형 고분자 복합체의 기계적 성질을 측정하고(도 10) 시간 변화에 따른 약물 방출 변화를 측정하였다(도 11, 도 12).
도세탁셀의 낮은 용해도 때문에 고분자 복합체 내에서 석출이 일어남을 확인하였다.
실험예 1; 온도감응성 복합체의 온도 변화에 따른 기계적 성질 변화
상기에서 제조한 실시예 1, 2의 온도감응형 복합체 및 실시예 3의 온도감응형 나노입자 복합체, 비교예 1, 2 및 3에서 제조한 복합체를 각각 20 wt% 복합체 수용액으로 제조하여 온도는 25 ℃ 및 37.5 ℃를 유지하면서 기계적 물성을 측정하였다.
복합체의 기계적 성질은 인스트론(instron)에 부착된 500N load cell(AG-X, Shimadzu, Japan)을 이용하여 측정하였다. 직경 5 mm로 복합체를 유지한 후 위에서 수직으로 압력을 가하였다. 이때, crosshead speed는 1 mm/minute이며 strss-strain curve를 작성하였다(도 5, 6, 9 및 10). 그래프에서 얻어지는 기울기가 가파를수록 기계적 물성이 우수함을 나타내며, 이를 근거로 체온으로 온도가 유지될 때 실시예 1~3의 온도감응형 복합체가 비교예 1~3의 온도감응형 고분자 복합체 보다 월등히 우수한 기계적 강도를 유지함을 알 수 있고 본 발명의 복합체가 체내에 전달되면 우수한 안정성이 유지됨을 예상할 수 있다.
실험예 2: 온도감응성 복합체에 봉입된 약물의 방출 패턴
본 발명의 온도감응형 복합체로부터의 약물의 방출 패턴을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
상기에서 제조한 실시예 1, 2의 온도감응형 복합체 및 실시예 3의 온도감응형 복합체, 비교예 1, 2 및 3에서 제조한 온도감응형 고분자 복합체를 각각 20 mg씩 재어 투석 비닐막(dialysis bag, 분자량 여과 한계 - 100,000)에 넣고, 이를 20 ml의 인산염완충용액(PBS, pH 7.4)에 함침시켰다. 온도는 25 ℃ 및 37.5 ℃를 유지하면서 600 rpm으로 인산염완충용액을 교반하였다. 일정한 시간이 지나면 인산염 완충용액 5 ml를 취하여 방출된 약물 위의 양을 HPLC로 측정하였다. 시료 채취 후에는 남은 인산염 완충용액을 모두 제거하고 신선한 인산염완충용액으로 교체하였다.
상기 실험결과(도 7, 8, 11, 및 12)를 참조하면, 수용성 약물인 bupivacaine(도 8)과 doxorubicin(도 11)의 경우 체온(37 ℃)에서의 방출이 젤 형성으로 인하여 감소되며 지속성 형태를 나타내기 시작하였다. 또한, 실시예 1~3의 온도감응형 복합체가 비교예 1~3의 온도감응형 고분자 복합체 보다 우수한 지속성을 나타내었다.
또한, 소수성 약물(naproxen 및 docetaxel)의 경우 약물의 낮은 용해도로 인하여 비교예 1~3의 온도감응형 고분자 복합체에서는 석출이 발생되어 실험을 지속하지 못하였다(도 7 및 도 12). 이를 통하여 실시예 1의 온도감응형 복합체의 경우 나노입자가 소수성 약물을 담지하여 수용액상의 안정도 및 용해도를 유지시키고 있어 기존의 온도감응형 고분자 복합체 보다 우수한 기능성을 나타내었다.

Claims (8)

  1. 온도 상전이법 또는 미세 캡슐화 방법에 의해 제조된, 플루오닉(Pluronic) F-127가 약물 주위를 둘러싸 약물을 담지한 나노입자; 및
    점도 조절이 가능한 희석제
    를 포함하되, 상온에서는 액상(sol)을 유지하고, 체온에서는 고형상(gel)을 유지하며, 지속적으로 약물 방출이 가능한 온도감응형 복합체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물은 난용성 약물, 소수성 약물, 수용성 약물, 단백질 약물 및 분자영상용 조영제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 온도감응형 복합체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 점도 조절이 가능한 희석제는
    히알루론산 나트륨(Sodium hyaluronate);이거나
    플루오닉(Pluronic) F-68, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 생체적합성, 수용성의 점도 조절이 가능한 고분자와 약물을 포함하는 나노입자;인
    온도감응형 복합체.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 따른 온도감응형 복합체를 포함하는 약물 전달체.
  8. 온도 상전이법 또는 미세 캡슐화 방법에 의해 제조된 플루오닉(Pluronic) F-127가 약물 주위를 둘러싸 약물을 담지한 나노입자를 제조하는 단계; 및
    상기 나노입자 및 점도 조절이 가능한 희석제를 혼합하는 단계
    를 포함하는 상온에서는 액상(sol)을 유지하고, 체온에서는 고형상(gel)을 유지하며, 지속적으로 약물 방출이 가능한 온도감응형 복합체의 제조방법.
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