JP2003533492A - 安定な高分子ミセル形態の薬物組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、パクリタキセルの様な疎水性薬物を含有する組成物であって、生体適合性を有しており、且つ安定な組成物に関するものである。上記組成物は、水溶液又は体液中で注射可能な高分子ミセル溶液を形成しており、疎水性薬物、即ち、パクリタキセル、及びパクリタキセルの様な疎水性薬物に親和性又は吸引性を有する疎水性基がその末端に組込まれた両親媒性ブロック共重合体を含有する凍結乾燥物である。本発明は、滅菌容器内で３年以上の貯蔵寿命、及び注入液で３日以上の安定性を提供するものであり、副作用が最小限に抑えられ、バイオアベイラビリティが改善されたものである。

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は、水性環境下でミセルを形成し得る、生体適合性且つ安定な高分子薬
物組成物に関するものであり、この組成物は、親水性ポリ（アルキレングリコー
ル）成分及び疎水性生分解性成分を有する両親媒性ブロック共重合体を含有して
おり、当該共重合体の疎水性生分解性成分は、疎水性薬物に対して親和性又は吸
引性を有する改変基でキャップされており、疎水性薬物は、上記ミセルの疎水性
コア内に物理的に捕捉されているものである。上記ミセル形成組成物は、親水性
環境下で疎水性薬物を安定化し得るので、安定な疎水性薬物含有ミセル溶液を形
成することができる。

【０００１】 背景技術 多くの重要な薬物は疎水性であり、水に殆ど溶解しない。この様な薬物から所
望の治療効果を得る為には、通常、薬物を可溶化して患者に投与する必要がある
。この目的の為に、以下の使用を基礎として多数の方法が開発されている:補助
溶液；界面活性剤；塩及び溶媒和物等の、薬物の可溶化形態；プロドラッグ複合
体等の、化学的に改変された薬物の形態；水溶性高分子−薬物の複合体；リポソ
ーム等の特別な薬物運搬体等。上記方法はいずれも、一つ以上の特定の問題を抱
えている。例えば疎水性薬物を溶解する為の、界面活性剤の使用に基づく方法は
、大部分の界面活性剤が比較的毒性が高い為、希釈すると疎水性薬物が沈澱して
しまうという問題点がある。欧州特許EP 0645145号は、代表的な難水溶性薬物で
あるパクリタキセルを可溶化する方法として、ポリオキシエチレンひまし油誘導
体（Cremophor EL^TM）を用いる方法を開示している。しかしながら、これらの界
面活性剤は過敏反応等の有害な副作用により、その使用が制限されている。これ
らは、ミセルの安定性が非常に低い為、ミセル溶液を貯蔵するか若しくは長時間
放置すると薬物が沈殿してしまうので使用が制限されている。

【０００２】 近年、高分子ミセルは、疎水性薬物の潜在的な担体として研究されている。高
分子ミセルの製造、特性及び薬剤学的応用に関して多くの研究がなされている。
例えばM. Jones, et al., Polymericmicelles a new generation of colloidal
drug carriers, Eur. J. Pharm. Biopharm.48(1999) 101-111。高分子ミセルは
、二つの大きな側面において興味深い特性を提供している：（ａ）これらは、難
溶性又は疎水性薬物をその疎水性内部コア内に溶解させることができ、（ｂ）in
vivoでＲＥＳ（細網内皮系）又はＭＰＳ（単核食細胞系）による薬物の吸収を
妨げることができる。

【０００３】 疎水性（コア）と親水性（シェル）領域を有する両親媒性ブロック共重合体に
より、結果的に、高分子ミセルは水性媒体内でコア−シェル構造が形成されると
いう特徴がある。水難溶性薬物は、上記ミセルの疎水性コア内に捕捉される。従
って、親水性Ａブロックと疎水性Ｂブロックを有するＡ−Ｂ、Ａ−Ｂ−Ａ、また
はＢ−Ａ−Ｂ型ブロック共重合体の開発に関し、多くの研究がなされている。高
分子ミセルを薬物担体として使用する為には、疎水性Ｂ（内部ミセルコアブロッ
ク）は、ポリ−ＤＬ−ラクチド、ポリ−γ−カプロラクトン又はポリ（（−ベン
ジル−Ｌ−アスパラギン酸塩）等の生分解性高分子を含有することが好ましく、
親水性Ａ（外部ミセルシェルブロック）は、ポリエチレングリコール等の、血漿
蛋白質及び細胞膜と相互反応し得る高分子が好ましい。

【０００４】 高分子ミセルは、その粒径が小さい（＜１００ｎｍ）為、体内循環時間を長く
することができ、その親水性シェルによってＭＰＳによる捕捉を最小限にするこ
とができ、高分子量である為、腎臓の排泄を抑制することができる（K. Kataoka
, Design of nanoscopic vehicles for drug targeting based on micellizatio
n of amphiphilic block copolymers, J. Macromol. Sci. Pure Appl. Chem A3
1(1994) 1759-1769）。更にH. Maedaは、癌化学療法で巨大分子の透過性が増強
され、持続する（EPR）効果を支持する実験的証拠を示した。腫瘍部位の血管は
、正常血管に比べて漏れ易く透過選択性が低い為、血管透過性が上昇して腫瘍内
のリンパ排泄が欠如すると、癌細胞内には薬物含有高分子ミセルが蓄積すると説
明している（H. Maeda, The tumor blood vessel as an ideal target formacro
molecular anticancer agents, J. Control. Rel.19(1992) 315-324）。

【０００５】 高分子ミセルを用いた種々の薬剤学的応用のなかでも、上述した長所、例えば
in vivoにおける長期間の体循環及びEPR効果による薬物目標によって、研究は、
高分子ミセルを用いた非経口投与に集中している。

【０００６】 パクリタキセル及びその誘導体を含むタキサンは、微小管の集合を妨げること
によって細胞増殖を阻害し、抗癌活性を発揮するもので、抗癌剤として使用され
ているが、その製造方法及び化学療法の適用について幅広く研究されている。こ
れらは現在、イチイの木の樹皮又は葉からの抽出法、組織培養の生物学的方法又
は化学的合成法等によって供給されるといった様々な手段によって入手可能であ
る。パクリタキセルは実際に、水に対する溶解度が極めて低い（０．０１ｍｇ／
ｍＬ未満の溶解度）ので、患者には、非経口投与の目的で、注射液で薬物を溶解
するか分散させた幾つかの組成物が試みられている。ブリストル・マイヤーズス
クイブ社は、パクリタキセル含有注射用組成物としてタクソール（R）（Taxol（
R））を販売しており、この製剤が、ＦＤＡによってヒトへの適用が認可された
唯一の製剤である。タクソール（R）は、パクリタキセルとポリエトキシ化ヒマ
シ油誘導体（Cremophor（R）EL, BASF Aktiengesellschaft）の混合物をアルコ
ールに溶解した溶液である。しかしながら、Cremophor（R）ELは、アナフィラキ
シー反応を含む様々な副作用を招く恐れがある。更にタクソール（R）製剤中のC
remophor（R） ELは、注入袋又はプラスチック製チューブから注入液中に有害な
可塑剤が漏出する危険もある。

【０００７】 この様なタクソール（R）製剤の欠点を克服すべく、多くの調査研究が鋭意検
討されており、その結果、パクリタキセルを含む幾つかの組成物がタクソール（
R）製剤の代替品として知られている。米国特許第5,877,205号によれば、パクリ
タキセルを有機溶媒に溶解し、二次溶媒を加えて溶液内の薬物を安定化させた後
、最後に希釈して水性脂質エマルジョン形態とする方法で製剤化した組成物を開
示している。また、米国特許第5,922,754号では、パクリタキセル、酸、水、及
びトリアセチン（triacetin）、アルコール及びソルトール^TM（Solutol^TM）（BA
SF、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエチレングリコールエステル）等の幾
つかの有機溶媒の混合物を含む他の組成物を開示している。

【０００８】 タクソール（R）製剤の溶液は２７時間安定であるのに対し、上述した製剤の
溶液は、室温で７２時間（３日）以上沈澱することがなく安定であるけれども、
当該製剤は依然として、ジメチルアセトアミドの様な有機溶媒を含有しているか
、またはCremophor EL（LD₅₀［mouse,iv］=2.5g/kg）より毒性が強いソルトール^TM （ポリオキシ20ステアレートのLD₅₀［mouse, iv］=0.87g/kg）を過剰量含有し
ている為、人体に適用するには大きな制約がある。［LD₅₀ from Handbook of Ph
armaceutical Excipients, 2^nded., American Pharmaceutical Association］。

【０００９】 従って、高分子ミセルは、特にパクリタキセル又は他の抗癌剤の様な水難溶性
薬物を運ぶ担体として非常に優れた利点を有していると思われるが、注入液内又
は体液内での安定性という問題は残っている。X. Zhangらは、ポリラクチドとモ
ノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）のジブロック共重合体がパクリ
タキセルの担体として有用であると報告した（X. Zhang et al., Development o
f amphiphilic diblock copolymers as micellar carriers of taxol, Int. J.
Pharm.132(1996) 195-206）。この製剤は、水性媒体中の高分子ミセル内に薬物
を組込むことによってパクリタキセルを可溶化する。上記製剤は、この製剤に使
用した物質が無毒性であり、その加水分解物は体外に排泄され易いという長所を
有しており、従って、タクソール（R）製剤の様なパクリタキセルを含む組成物
における従来技術の欠点を克服するものであり、この製剤は、米国特許第5,877,
205号及び第5,922,754号に開示された。しかしながら、X. Zhangらが開示した製
剤は、ミセルの形成が不安定な為、当該ミセルから薬物が４８時間内に水性注入
液中に析出してしまうという欠点は依然として抱えたままである。

【００１０】 高分子ミセルは、その粒径が小さく、溶解度が高く、滅菌が容易で、薬物の放
出を制御できる等顕著な利点を有している為、水難溶性薬物の理想的な担体と考
えられるが、当該担体が抱える物理的安定性により、薬剤学使用の適用が制限さ
れている。

【００１１】 発明の詳細な説明 本発明は、水性媒体中に高分子ミセルを含む疎水性薬物の安定性を改善するこ
とを提供するものである。本発明の組成物は、当該化合物を何ら変性させること
なしに、滅菌容器中で３年以上保存することができるので、水性注入液内に形成
された本発明の高分子ミセルは７２時間（３日）以上安定である。更に本発明の
製剤は、患者への副作用がなく、しかも当該製剤を静脈投与すると、パクリタキ
セル等の薬物は高い血漿濃度を示している為、バイオアベイラビリティの改善を
も提供するものである。

【００１２】 本発明は、疎水性薬物が薬物担体ミセルに共有結合せず物理的に捕捉されてい
る、改変された生分解性高分子薬物担体ミセルを含有する、安定な生分解性高分
子ミセルタイプの薬物組成物を提供するものである。このミセルは、水に溶解し
、安定な注射溶液を形成し得る。上記薬物担体ミセルは、親水性ポリ（アルキレ
ングリコール）Ａブロック成分；及びポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポ
リ(ラクチック−コ−グリコール酸)、ポリ（ε−カプロラクトン）よりなる群か
ら選択される生分解性疎水性高分子Ｂブロック成分を有する両親媒性ブロック共
重合体を含有しており、当該両親媒性ブロック共重合体は、ミセルコア内に含ま
れる疎水性薬物に対して吸引性または親和性を有する末端基で改変された末端部
位を有している。

【００１３】 更に本発明は、１）疎水性薬物に対して親和性又は吸引性を有する末端基を有
する様に改変された両親媒性ブロック共重合体を製造する工程、２）疎水性薬物
及び上記改変されたブロック共重合体を有機溶媒に溶解した後、当該溶媒を蒸発
させることにより、薬物−高分子マトリックスを製造する工程、３）薬物／改変
された高分子マトリックスを水に溶解し、ミセル水溶液を製造する工程、４）上
記ミセル水溶液を凍結乾燥した後、適切に滅菌することにより、最終製剤を製造
する工程を包含する薬剤学的組成物の製造方法を提供するものである。

【００１４】 本発明の両親媒性ブロック共重合体ミセル組成物は、ミセル内に疎水性薬物を
物理的に封入しており、当該共重合体の末端基の改変による親和性又は付着性に
よって薬物の安定性が改善されている為、疎水性薬物の溶解に非常に有用である
。この様にして得られた疎水性薬物含有生分解性高分子ミセル組成物は、水に溶
解して溶液を形成し、in vivoでの薬物の継続的な放出に適している為、薬物の
治療効果を高めることができる。この様な治療効果は、親水性及び疎水性ブロッ
クの分子量及び相対比を調節することによって最大にすることできる。更に本発
明の組成物は、滅菌容器内で３年以上保存可能であり、水性注入液で形成された
本発明の高分子ミセルは７２時間（３日）以上安定である。更に本発明の製剤は
、患者への副作用が最小限に抑えられているか全くなく、上記製剤の静脈内投与
により、血漿濃度が高くなる為、バイオアベイラビリティが改善された製剤を提
供するものである。

【００１５】 水溶液又は体液で安定な高分子ミセルを形成し得る本発明の生分解性高分子ミ
セルタイプの薬物組成物は、そのなかに、一種以上の疎水性薬物が物理的に捕捉
された、改変された生分解性両親媒性ブロック共重合体を含有しているので、投
与時には、当該疎水性の生分解性高分子は、in vivoで、単純な加水分解により
、毒性のない小分子に分解される。

【００１６】 上記の改変された両親媒性ブロック共重合体は、親水性ポリ（アルキレングリ
コール）成分及び疎水性生分解性高分子成分を含有するものである。本発明のブ
ロック共重合体において、親水性成分に適したポリアルキレングリコールは、ポ
リエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール及びモノアシル
オキシポリエチレングリコールよりなる群から選択されるものであり、ポリアル
キレングリコールの分子量は２００〜２０，０００ダルトンの範囲が好ましく、
より好ましくは、１，０００〜１５，０００ダルトンである。

【００１７】 本発明の共重合体の疎水性生分解性高分子成分は、ポリラクチド、ポリカプロ
ラクトン、ラクチドとグリコリドの共重合体、ラクチドとカプロラクトンの共重
合体、ラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンの共重合体、ポリオルトエステ
ル、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリ（アミノ酸）及びポリカーボネートよ
りなる群から選択されるものである。好ましくは、本発明の共重合体の疎水性生
分解性高分子成分は、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ラクチドとグリコリ
ドの共重合体、ラクチドとカプロラクトンの共重合体、及びラクチドと１，４−
ジオキサン−２−オンの共重合体よりなる群から選択されるものである。上記疎
水性生分解性高分子成分の分子量は５００〜２０，０００ダルトンの範囲内であ
ることが好ましく、より好ましくは１，０００〜１０，０００ダルトンの範囲内
である。

【００１８】 上式１に関連してより詳細に説明すると、親水性ポリアルキレングリコールの
末端で見出される通常のヒドロキシ基は、例えばモノメトキシポリアルキレング
リコール（ｍＰＥＧ）で見出された様に、Ｃ_１−４アルキル基でブロックされ若
しくはキャップされてエーテルキャッピングを形成し得るか、モノアシルオキシ
ポリアルキレングリコールで見出された様にＣ_１−４アシル基でエステルキャッ
ピングを形成し得る。より詳細に説明していくが、ポリラクチドの様な疎水性高
分子ブロックの末端のヒドロキシ基は、アシル化によりキャップされてエステル
キャッピングを形成するが、当該アシル基は、アルキル、アリール、アルカリル
又はアラルキルの様な２〜１０の炭素原子を有している。疎水性ブロックの組込
みはメトキシ基であることが好ましく、疎水性ブロックの末端キャッピングはア
セチルオキシ又はベンゾイルオキシ基であることが好ましい。

【００１９】 上記親水性ブロック共重合体は、米国特許第5,683,723号及び第5,702,717号に
記載された方法によって製造することができ、本明細書で参考文献として援用し
ている。これらは例えば、触媒としてスタナスオクトエイト（stannous octoate
）の存在下に、ラクチド、カプロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オン、又
はグリコリド等のモノマーの一つを、ポリエチレングリコール誘導体と開環バル
ク重合させることによって製造することができる。ポリ（アミノ酸）ブロックを
有するブロック共重合体は、アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物をポリエチレングリ
コール誘導体と反応させることによって製造する。上記親水性ポリエチレングリ
コールブロックは、好ましくはブロック共重合体の３０〜７０重量％、最も好ま
しくは４０〜６０重量％の範囲である。

【００２０】 本発明によってもたらされる安定性の改善は、ブロック共重合体を改変するこ
とによって達成され、末端基の少なくとも一つは、疎水性薬物に対して親和性又
は吸引性を有しており、ミセル及びその中に捕捉された薬物の安定性を著しく改
善するものである。

【００２１】 水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下の薬物は全て、本発明の高分子ミセル
内に組込まれ得る“疎水性薬物”又は“水難溶性薬物”として使用することがで
きる。疎水性薬物の例としては、抗癌剤、抗炎症剤、抗真菌剤、制吐剤、抗高血
圧剤、性ホルモン及びステロイドを含む薬物が挙げられる。上記疎水性薬物の代
表例としては、パクリタキセル,タキソタン（taxotane）、カンプトテシン、ド
キソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、マイト
マイシン、メトトレキセート及びエトポシド（etoposide）等の抗癌剤；インド
メタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルビプロフェン、ジクロフェナ
ク、ピロキシカム、テノキシカム、ナプロキセン、アスピリン及びアセトアミノ
フェン等の抗炎症剤；イトラコナゾール、ケトコナゾール及びアンフォテリシン
等の抗真菌剤；テストステロン、エストロゲン、プロゲステロン及びエストラジ
オール等の性ホルモン；デキサメタゾン、プレドニゾロン及びトリアムシノロン
等のステロイド；カプトプリル、ラミプリル、テラゾシン、ミノキシジル、及び
プラゾシン等の抗高血圧剤；オンダンセトロン及びグラニセトロン等の制吐剤；
メトロニダゾール及びフシジン酸等の抗真菌剤；サイクロスポリン；プロスタグ
ランジン；及びビフェニルジメチルジカルボン酸が挙げられる。本発明は、特に
パクリタキセル、タキソタン、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン
、５−ＦＵ、エトポシド、及びカンプトテシン等の抗癌剤；テストステロン、エ
ストロゲン、及びエストラジオール等の性ホルモン；イトラコナゾール、ケトコ
ナゾール、及びアンホテリシン等の抗真菌剤；トリアムシノロンアセトニド、ヒ
ドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン等のステロイ
ド；サイクロスポリン；及びプロスタグランジンを投与するのに有用である。上
記疎水性薬物は、ブロック共重合体と薬物の全重量に対して５０重量％以下の範
囲で、高分子ミセル組成物内に組込むことができる。

【００２２】 本発明の一実施態様は、 ａ）タキサン誘導体；及び ｂ）下式（Ｉ）で表されるブロック共重合体 を含む、水溶液又は体液で安定な高分子ミセルを形成し得る薬剤学的組成物を提
供するものである。

【００２３】

【化３】

【００２４】 式中、 Ｒ_１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４のアシル、または

【００２５】

【化４】

【００２６】 であり、 Ｒ_２はアルキル、アリール、アルカリル及びアラルキルよりなる群から選択さ
れるＣ_１〜Ｃ_９のメンバーであり、 ｘは２０〜３００の整数であり、 ｙは１５〜７０の整数である。

【００２７】 代表的なアルキル基はメチル、エチル、プロピル及びブチルである。代表的な
アリールはフェニル、及びチエニル、フリル、ピリジニル等の機能的に同等な複
素環式基である。代表的なアラルキル基はベンジルであり、代表的なアルカリル
基はトリルである。好ましくは、Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_２はメチルまたはフェ
ニルである。

【００２８】 本発明のブロック共重合体は、スタナスオクトエイトの存在下に、ＤＬ−ラク
チド、グリコリド、ε−カプロラクトン、又はｐ−ジオキサノン等の複素環式エ
ステル化合物（ラクトン類）をポリエチレングリコール又はモノメトキシポリエ
チレングリコールと開環バルク重合させることによって製造することができ、上
記共重合体の末端は、パクリタキセル等の疎水性薬物と親和性又は吸引性を有す
るベンゾイル基又はアセチル基等の基で記載した方法でキャップされる。この様
にして得られた本発明のブロック共重合体の一例は、上式（Ｉ）で表される。上
記ブロック共重合体の末端に末端基を導入する方法は“合成例１ａ，１ｂ、及び
２”に記載されている。

【００２９】 ［ベンゾイル基について］ ｍＰＥＧ＋ＤＬ−ラクチド→ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−ＯＨ （ヒドロキシ基を有するブロック共重合体） ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−ＯＨ＋Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_５（ベンゾイルクロリド
）→ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_５（ベンゾイルオキシ基を有す
るブロック共重合体） ［アセチル基について］ ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−ＯＨ＋Ｃ１−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_３（アセチルクロリド）→
ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_３（アセチルオキシ基を有するブロッ
ク共重合体） 上記のケースにおいて、ブロック共重合体及び末端基は、エステル結合［−Ｏ
−（Ｃ＝Ｏ）−］で結合しており、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒで表
すことができる。ここで、ＲはＣＨ_３、Ｃ_６Ｈ_５、エチル、プロピル等である。

【００３０】 本発明のブロック共重合体を改変するもう一つの方法はイソシアネートを使用
する方法である： ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−ＯＨ＋Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ_３（エチルイソシアネート
）→ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_３（エチルカルバモ
イルオキシ基を有するブロック共重合体）、又は ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−ＯＨ＋Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ_６Ｈ_５Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３（メ
チルイソシアナトベンゾエート）→ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−
Ｃ_６Ｈ_５Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３（メトキシカルボニルフェニルカルバモイルオ
キシ基を有するブロック共重合体） 上記のケースにおいて、ブロック共重合体及び末端基は、カルバメート（ウレ
タン）結合［−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−］で結合しており、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｏ
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒで表すことができる。ここで、Ｒはアルキル、アリール
、アルカリル又はアラルキルよりなる群から選択されるＣ_１〜Ｃ_９のメンバーで
ある。代表的なアルキル基はメチル、エチル、プロピル及びブチルである。代表
的なアリールは、フェニル、及びチエニル、フリル、ピリジニル等の機能的に同
等な複素環式基である。代表的なアラルキル基はベンジルであり、代表的なアル
カリル基はトリルである。好ましくは、Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_２はメチルまた
はフェニルである。

【００３１】 より具体的には、前述の方法で合成したブロック共重合体（１０〜２００ｍｇ
）をアセトニトリル、ジクロロメタン、又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の
有機溶媒（１〜５ｍＬ）に溶解する。パクリタキセル等の水難溶性薬物（２〜５
０ｍｇ）を同じ有機溶媒に溶解した後、高分子溶液と混合する。温度を高めて有
機溶媒を蒸発させることにより、均質な薬物−高分子マトリックスが得られる。
上記薬物−高分子マトリックスを水に溶解し、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）よりも
高いポリマー濃度で水性ミセル溶液を製造する。水性媒体内で球形を有する高分
子ミセルは、疎水性内部コアと親水性外部シェルという二つの異なる領域からな
るものである。この様な特別な構造は、疎水性ポリラクトンブロック及び親水性
ポリエチレングリコールブロックからなる両親媒性高分子の性質に起因するもの
である。パクリタキセル等の疎水性薬物は、上記球形ミセルの内部コアに組込ま
れる。共重合体の疎水性部分によって形成される疎水性コア内にパクリタキセル
を含む安定なミセル組成物は、水性ミセル溶液を凍結乾燥することによって製造
される。

【００３２】 上記方法によって製造される凍結乾燥組成物は、水性媒体、例えば０．９％塩
化ナトリウム（通常の生理食塩水）、５％デキストロース、注射用の５％デキス
トロース及び０．９％塩化ナトリウム水溶液、又は５％デキストロースのリンゲ
ル注射液に溶解し、パクリタキセルの最終濃度を０．１〜３．０ｍｇ／ｍＬ、よ
り好ましくは０．２〜１．５ｍｇ／ｍＬとすることができる。上記希釈溶液は２
５℃の恒温器に保管する。所定時間のインターバル毎に、上記溶液をシリンジで
０．５ｍＬ採取した後、０．４５μｍのＰＶＤＦシリンジフィルタ（Milipore,
Cat No. SLHV004NL）で濾過する。透明溶液中の薬物濃度を高性能液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）分析で測定する。

【００３３】 パクリタキセルは通常、約１７５ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与する。体重７０ｋ
ｇの成人の場合、表面積及び全血量は夫々、約１．８ｍ^２び５Ｌである。パクリ
タキセルを所定の投与量で一つの塊（bolus）で静脈投与すると、パクリタキセ
ルの初期血漿濃度は０．０４〜０．０８ｍｇ／ｍＬの範囲である。従って、０．
０４〜０．０８ｍｇ／ｍＬの希釈濃度における安定性試験は、体温（３７℃）で
も行われる。

【００３４】 薬物濃度の測定には、ＨＰ１１００シリーズのＨＰＬＣシステム（Hewlett-Pa
ckard）を使用する。ピークの検出及び積分は、ＬＣ Ｒｅｖ.Ａ.０６.０１のHP
Chemstationを用いて行なう。クロマトグラフィーによる分離は、００Ｇ−４０
１２−Ｅ０（Phenomenex社）カラム（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）を使用する
。パクリタキセル及び内部標準物質は、流速１．５ｍＬ／分にて、アセトニトリ
ル：水（４５：５５，ｖ／ｖ）の移動相で溶出させる。紫外線（ＵＶ）分析は２
２７ｎｍの波長で測定する。内部標準物質としては、プロピル−ｐ−ヒドロキシ
ベンゾエートを使用する。

【００３５】 上記ブロック共重合体内の末端キャッピング基は、水性媒体で形成されるミセ
ルのコア領域に捕捉された疎水性薬物を安定化させるのに重要な役割を果たして
いる。疎水性薬物に対して吸引性又は親和性を有する基で末端がキャップされて
いないポリエチレングリコール及びポリラクトンのブロック共重合体を用いた製
剤では、ミセルが不安定な為、当該薬物は、４８時間以内にミセルから水性注入
液中に沈殿してしまうという欠点がある。注入液中の薬物の沈澱を防止する為、
本発明のブロック共重合では、疎水性薬物に対して親和性又は吸引性を有する末
端キャッピング基で末端のヒドロキシ基が改変されている。この様に薬物と、高
分子の末端キャッピング基との親和性又は吸引性により、疎水性薬物は、ミセル
の疎水性コア内に長時間とどまることになる。その結果、上記組成物により、注
入療法に対して長期間の安定性が提供される。更に本発明の薬剤学的組成物は、
パクリタキセルを４０％重量％まで組込むことができる。

【００３６】 一般に、先行技術の製剤は、有機溶媒内に濃縮された溶液組成物として供給さ
れており、これらは使用前に水性媒体で希釈する。これとは対照的に、本発明の
最終製剤は、滅菌容器内での凍結乾燥組成物である。注入前における通常の注射
液の適切な濃度である０．１〜３．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．２〜１．
５ｍｇ／ｍＬの濃度で、容易に溶解し得る。上記組成物は溶媒を含有していない
ので、凍結乾燥固体状態で極めて安定に保管することができる結果、本発明の組
成物は、保管中の温度変化によって薬物が変性したり沈澱する等の恐れを防ぐこ
とができ、その為、上記組成物は先行技術製剤に比べて、より長期間保管するこ
とが可能になる。

【００３７】 本発明の高分子ミセル溶液は、注入液の状態で、室温（２５℃）で７２時間（
３日）以上、沈澱することなく安定である。上記組成物を０．０４〜０．０８ｍ
ｇ／ｍＬのパクリタキセル濃度、即ち、タクソール（R）注射の推奨投与量を一
つの塊で静脈注射したときの初期血漿濃度に希釈すると、当該組成物は、上述し
た末端キャッピング基を有しない高分子で製剤化された組成物に比べて、より安
定である。更に本発明の組成物によれば、以下に記載する様に、ラットを用いた
薬物動力学的実験でパクリタキセルの血漿濃度が改善されている。

【００３８】 本発明の製剤は、人体に適用するに当たり、潜在的な有害物質、例えば様々な
副作用を招く有機溶媒又はCremophor EL等を含有していない。上記組成物内に導
入された高分子は生体適合性で、且つ、既にＦＤＡから人体への適用が認可され
た物質であり、その加水分解産物は体外へ速やかに排泄される。

【００３９】 薬物動力学実験は、体重２００〜２５０ｇのSprague-Dawleyラットを用いて行
なった。上記の方法で製剤化した凍結乾燥組成物を、パクリタキセルの濃度が１
．０ｍｇ／ｍＬとなる様に通常の生理食塩水に溶解し、パクリタキセルの投与量
２０ｍｇ／ｋｇで尾静脈に注射する。所定の時間毎に、尾静脈からヘパリン添加
管で血液サンプルを採取した。これらは、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した
。分離した血漿中に、内部標準物質であるビフェニルジメチルジカルボキシレー
トを加え、ＨＰＬＣ分析を行なった。酢酸エチルを用いて血漿から薬物を抽出し
、溶媒を蒸発乾固させた。この様にして得られる乾燥生成物をアセトニトリル−
水で溶解した後、上述した方法により、パクリタキセルの血漿濃度をＨＰＬＣで
測定した。標準溶液は、既知量のパクリタキセルを、血漿、アセトニトリル、及
び内部標準物質に溶解して製造した。安定化試験用のＨＰＬＣ分析は、上述した
ＨＰＬＣシステムで行なった。クロマトグラフィーによる分離は、ＶＹＤＡＣ（
Hesperia）２１８ＭＲ５４ Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）を使
用した。パクリタキセル及び内部標準物質を、アセトニトリル：水の移動相を用
い、流速１．０ｍＬ／分にて、３０：７０（ｖ／ｖ）〜６０：４０（ｖ／ｖ）の
リニアグラジエントにより４０分間かけて溶出させた。紫外線（ＵＶ）分析は、
波長２２７ｎｍにて行った。内部標準物質として、ビフェニルジメチルジカルボ
キシレートを使用した。

【００４０】 発明を実施する為の最良の形態 以下、本発明を実施例に基づいて、より詳細に説明するが、これによって本発
明の範囲が限定されるものではない。

【００４１】 実施例 合成実施例１ａ：モノメトキシポリエチレングリコールと、ベンゾイルオキシ
末端基を有するポリラクチドのジブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｂｚ） 酢酸エチルで再結晶したモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧの分
子量は２，０００である）及びＤＬ−ラクチドを２５ｇ、並びに５ｍＬトルエン
に溶解したスタナスオクトエイト０．２５ｇを、機械的撹拌器及び蒸留セットを
備えた反応器に加え、過剰量のトルエンを１２０℃で蒸発させた。上記反応は減
圧（２５ｍｍＨｇ）下に実施した。６時間の重合反応後、減圧を解除してベンゾ
イルクロリド５０ｍＬを加え、ベンゾイル基で末端のヒドロキシ基を水素原子に
置換した。次に、この反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。得られた反応生
成物をクロロホルムに溶解した後、冷却したジエチルエーテル（４℃）中に注ぎ
、重合体を析出させた。析出した重合体をジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧
（０．１ｍｍＨｇ）下で２４時間乾燥した。上記ブロック共重合体（ｍＰＥＧ−
ＰＬＡ−Ｂｚ）の分子量を核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法で測定した。このＮＭＲ
スペクトルを図１に示す。

【００４２】 合成実施例１ｂ：モノメトキシポリエチレングリコールと、ベンゾイルオキシ
末端基を有するポリラクチドのジブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｂｚ） 酢酸エチルで再結晶したモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧの分
子量は２，０００である）及びＤＬ−ラクチドを２５ｇ、並びに５ｍＬのトルエ
ンに溶解したスタナスオクトエイト０．２５ｇを、機械的撹拌器及び蒸留セット
を備えた反応器に加えた。過剰量のトルエンを１２０℃で蒸発させた。上記反応
は、減圧（２５ｍｍＨｇ）下に実施した。６時間の重合反応後、この反応生成物
をクロロホルムに溶解した後、冷却したジエチルエーテル（４℃）中に注いで重
合体を析出させた。この析出した重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）をジエチルエーテ
ルで２回洗浄し、減圧（０.１ｍｍＨｇ）下で２４時間乾燥した。

【００４３】 ベンゾイル基で末端のヒドロキシル基を水素原子に置換する為、上記の様にし
て得られた重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）（３０ｇ）及びベンゾイルクロリド（６
０ｍＬ）を反応器に加え、１００℃で５時間撹拌した。この反応生成物をクロロ
ホルムに溶解した後、冷却したジエチルエーテル（４℃）中に注いで重合体を析
出させた。この析出した重合体をジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧（０．１
ｍｍＨｇ）下で２４時間乾燥させた。上記ブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ
−Ｂｚ）の分子量を核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法で測定した。このＮＭＲスペク
トルを図１に示す。

【００４４】 合成実施例２：モノメトキシポリエチレングリコールと、アセチルオキシ末端
基を有するポリラクチドのジブロック共重合体 ベンゾイルクロリドの代わりにアセチルクロリド（５０ｍＬ）を使用し、アセ
チル基で末端ヒドロキシ基を水素原子に置換したこと以外は上記合成実施例１ａ
と同様に処理することにより、ジブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−Ａｃ）
を製造した。このＮＭＲスペクトルを図２に示す。

【００４５】 比較合成実施例１：モノメトキシポリエチレングリコールとポリラクチドのジ
ブロック共重合体 酢酸エチルで再結晶したモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧの分
子量は２，０００である）及びＤＬ−ラクチドを２５ｇ、並びに５ｍＬのトルエ
ンに溶解したスタナスオクトエイト０.２５ｇを、撹拌器及び蒸留セットを備え
た反応器に加えた。過剰量のトルエンを１２０℃で蒸発させた。上記反応は減圧
（２５ｍｍＨｇ）下に実施した。６時間の重合化反応後、この反応生成物をクロ
ロホルムに溶解した後、冷却したジエチルエーテル（４℃）中に注いで重合体を
析出させた。析出した重合体をジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧（０．１ｍ
ｍＨｇ）下で２４時間乾燥した。上記ブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）の
分子量を核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法で測定した。このＮＭＲスペクトルを図３
に示す。

【００４６】 実施例１ａ〜２：注入液中での組成物の安定性 合成実施例１ａ、１ｂ、及び２で製造した重合体（１９０ｍｇ）をアセトニト
リル（２ｍＬ）に溶解した。パクリタキセル（１０ｍｇ）をアセトニトリル（１
ｍＬ）に溶解し、上記重合体溶液と混合した。窒素気流下に有機溶媒を６０℃で
蒸発させ、減圧（０．１ｍｍＨｇ）下で２４時間乾燥することにより、均質な薬
物-重合体マトリックスを得た。上記薬物−重合体マトリックスを蒸留水（２ｍ
Ｌ）に溶解し、水性ミセル溶液を製造した。次に、この溶液を−５０℃で２４時
間凍結乾燥した。

【００４７】 上記製剤を注射用濃度（パクリタキセル濃度１．０ｍｇ/ｍＬ）に希釈する為
、上記の方法で製造した凍結乾燥組成物（１００ｍｇ）及び生理食塩水（５ｍＬ
）をバイアル中に加え、ボルテックスミキサーで混合した。次に、この希釈した
溶液を２５℃の恒温器に入れた。所定時間毎にこの溶液をシリンジで０．２ｍＬ
採取し、０.４５μｍのＰＶＤＦシリンジフィルタ（Milipore, Cat No. SLHV004
NL）で濾過した。溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ分析で測定した。その結果を表１
に示す。

【００４８】 比較実施例１ 比較合成実施例１で製造した重合体を使用し、実施例１と同様にして凍結乾燥
組成物及びミセル溶液を製造した。安定性試験の結果を表１に示す。

【００４９】 比較実施例２（タクソール（R）製剤） タクソール（R）（ブリストル・マイヤーズスクイブ社）製剤を、通常の生理
食塩水で注入濃度（パクリタキセル１ｍｇ／ｍＬ）に希釈した後、実施例１と同
様にして安定性試験を実施した。その結果を表１に示す。

【００５０】

【表１】

【００５１】 表１に示す様に、パクリタキセルに化学的吸引性を有する末端官能基を導入し
た高分子を用いた組成物にパクリタキセルが捕捉されたときには、薬物の９０％
以上が、注入液の濃度（１．０ｍｇ/ｍＬ）で、高分子ミセル内に２５℃で３日
間残存していたのに対し、Cremophor ELを含むタクソール（R）製剤（ブリスト
ル・マイヤーズスクイブ社）又は官能基を導入しない組成物の場合には７０％以
下の薬物しか残っていなかった。

【００５２】 実施例３〜４：血漿濃度における組成物の安定性 実施例１ａ及び２で製造した水性ミセル溶液０．５ｍＬを通常の生理食塩水（
１２．５ｍＬ）で希釈することにより、０．０４ｍｇ／ｍＬのパクリタキセル濃
度を得た。この濃度は、パクリタキセルの通常投与量（１７５ｍｇ／ｍ^２）にて
一つの塊でｉｖ注射したときの血漿濃度以下である。この希釈した溶液を３７℃
の恒温器に入れた。所定時間毎に、０．５ｍＬの溶液をシリンジで採取し、０.
４５μｍのＰＶＤＦシリンジフィルタ（Milipore, Cat No. SLHV004NL）で濾過
した。次に、溶液内の薬物濃度をＨＰＬＣ分析で測定した。この結果を表２に示
す。

【００５３】 比較実施例３ 比較実施例１で製造した水性ミセル溶液を用い、実施例３と同様にして安定性
試験を行なった。その結果を表２に示す。

【００５４】 比較実施例４（タクソール（R）製剤） タクソール（R）（ブリストル・マイヤーズスクイブ社）製剤を、通常の生理
食塩水で０．０４ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈した後、実施例３と同様にして安定性
試験を実施した。その結果を表２に示す。

【００５５】

【表２】

【００５６】 表２に示す様に、本発明の製剤は、パクリタキセルの通常投与量（１７５ｍｇ
／ｍ^２）にて一つの塊でｉｖ注射すると、初期の薬物血漿濃度以下の濃度におけ
る安定性が改善した。

【００５７】 実施例５〜６：ラットを用いたパクリタキセルの血漿濃度 実施例１ａ及び２で製造した凍結乾燥組成物を通常の生理食塩水に溶解するこ
とにより、１．０ｍｇ／ｍＬ濃度の注射用パクリタキセル組成物を製造した。前
述した薬物動力学試験に従って、体重２００〜２５０ｇのSprague-Dawleyラット
の尾静脈中に、上記組成物を２０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルの投与量で注射し
た。所定時間毎に、血液サンプルを尾静脈からヘパリン添加チューブで採取した
。この薬物血漿濃度を上記の方法によってＨＰＬＣで測定し、得られた結果を表
３に示す。

【００５８】 比較実施例５ 比較製造例１で製造した水性ミセル溶液を用い、実施例５と同様にして薬物動
力学試験を行なった。その結果を表３に示す。

【００５９】 比較実施例６（タクソール(R)製剤） タクソール(R)（ブリストル・マイヤーズスクイブ社）製剤を、通常の生理食
塩水で１．０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈し、実施例５と同様にして薬物動力学試験
を実施した。その結果を表３に示す。

【００６０】

【表３】

【００６１】 表３に示す様に、本発明の製剤は、タクソール（R）製剤又は重合体の末端に
疎水性基を導入しない組成物に比べ、ラットにおける薬物血漿濃度に優れていた
。換言すれば、本発明製剤を静脈注射することにより、パクリタキセルのバイオ
アベイラビリティが改善される。

【００６２】 産業上の利用可能性 従って、上記の結果は、本発明の薬物含有組成物が生体適合性を有しており、
且つ安定であるという利点を明白に有していることを実証するものである。本発
明の組成物は、水溶液又は体液中で注射可能な高分子ミセル溶液を形成しており
、その末端に、パクリタキセル及び疎水性薬物に対して吸引性を有する基が導入
された両親媒性ブロック共重合体を含有する凍結乾燥生成物である。本発明の組
成物は、i）滅菌容器内で３年以上の貯蔵寿命を有しており、ii)注入液で３日以
上安定であり、iii)有害な賦形剤又は有機溶媒を使用しないので副作用が最小限
に抑えられており、iv)血漿中のパクリタキセル濃度が高い為、バイオアベイラ
ビリティが改善されているという特徴がある。

【００６３】 上述した特定の実施態様に基づいて本発明を説明したが、当業者であれば、種
々の改変及び変更を行うことができ、この様な態様も、添付の特許請求の範囲に
記載された本発明の範囲内に包含されるものと理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−ＢｚのＮＭＲスペクトルである。

【図２】 図２は、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−ＡｃのＮＭＲスペクトルである。

【図３】 図３は、ｍＰＥＧ−ＰＬＡのＮＭＲスペクトルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ユ ゼ ウォン 大韓民国 305−348 テジョン ユソン− ク ファン−ドン 63−２ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA29 BB11 BB13 CC01 CC03 CC04 CC07 CC27 CC30 CC31 CC35 DD23 EE20E EE23 EE24E EE30 EE49 FF15 FF36 FF43 FF63 GG05 GG06 4C086 AA01 AA02 BA02 MA02 MA05 MA17 MA44 MA66 NA02 NA03 ZB26

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 体液または水性媒体中で高分子ミセルを形成し得る組成物で
   あって、該組成物は、親水性Ａブロック成分及び疎水性生分解性Ｂブロック成分
   を有する両親媒性ブロック共重合体を含有し、且つ、該共重合体の生分解性Ｂブ
   ロック成分が、疎水性薬物に対して吸引性(attraction)を有する末端基で改変さ
   れているものである組成物。
2. 【請求項２】 前記両親媒性ブロック共重合体が、ＡＢ型ジブロック及びＢ
   ＡＢ型トリブロック共重合体よりなる群から選択されるものである請求項１に記
   載の組成物。
3. 【請求項３】 前記両親媒性ブロック共重合体が、下式（Ｉ）で表されるも
   のである請求項１に記載の組成物。 【化１】 式中、 Ｒ_１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４のアシル、または 【化２】 であり、 Ｒ_２はメチル、エチル、プロピル及びブチル等のアルキル；フェニル及びチエ
   ニル、フリル、ピリジニル等の機能的に同等な複素環式基等のアリール；ベンジ
   ル等のアラルキル及びトリル等のアルカリルよりなる群から選択されるＣ_１〜Ｃ_９ のメンバー、 ｘは２０〜３００の整数、及び ｙは１５〜７０の整数である。
4. 【請求項４】 Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_２はメチルまたはフェニルである請
   求項３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記親水性Ａブロック成分が、ブロック共重合体の全重量に
   対して４０〜８０重量％の範囲である請求項２に記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記親水性Ａブロック成分が、ポリ(エチレングリコール)又
   はモノメトキシポリ(エチレングリコール)である請求項２に記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記ブロック共重合体の平均分子量が１，０００〜１５，０
   ００ダルトンである請求項１に記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記疎水性生分解性Ｂブロック成分が、ポリラクチド、ラク
   チドとグリコリドの共重合体、カプロラクトンとグリコリドの共重合体、ポリカ
   プロラクトン、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ラクチドと１，４−ジオキサ
   ン−２−オンの共重合体、及びカプロラクトンと１，４−ジオキサン−２−オン
   の共重合体よりなる群から選択されるものである請求項１に記載の組成物。
9. 【請求項９】 水性環境下で安定な高分子ミセルを形成し得る疎水性薬物含
   有高分子組成物であって、該組成物が、疎水性薬物及び請求項１〜８のいずれか
   に記載の組成物を含有しており、該薬物が、前記疎水性Ｂブロック成分及び共重
   合体の末端疎水性基で形成される疎水性コアに、共有結合されずに物理的に捕捉
   されているものである組成物。
10. 【請求項１０】 前記疎水性薬物の含有量が、ブロック共重合体と薬物の全
    重量に対して５０重量％以下である請求項９に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 前記疎水性薬物が１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有するも
    のである請求項９に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 前記疎水性薬物が、抗癌剤、抗真菌剤、ステロイド、抗炎
    症剤、性ホルモン、免疫抑制剤、抗ウィルス剤、麻酔剤、制吐剤、及び抗ヒスタ
    ミン剤よりなる群から選択されるものである請求項９に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 前記疎水性薬物が、パクリタキセル等のタキサン誘導体、
    カンプトテシン、ドキソルビシン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、サイ
    クロスポリンＡ、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、イ
    ンドメタシン、テストステロン、エストラジオール、デキサメタゾン、プレドニ
    ゾロン、及びトリアムシノロンアセトニドよりなる群から選択されるものである
    請求項９に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記疎水性薬物がタキサン誘導体である請求項１３に記載
    の組成物。
15. 【請求項１５】 前記タキサン誘導体がパクリタキセルである請求項１４に
    記載の組成物。
16. 【請求項１６】 水性媒体に溶解し、タキサン誘導体の濃度が０．１〜３ｍ
    ｇ／ｍＬの範囲である請求項１４に記載の組成物を含有するタキサン誘導体の非
    経口投与用水性製剤。
17. 【請求項１７】 前記水性媒体が、０．９％塩化ナトリウム(通常の生理食
    塩水)、５％デキストロース、注射用の５％デキストロース及び０．９％塩化ナ
    トリウム水溶液、並びに５％デキストロースのリンゲル注射液よりなる群から選
    択されるものである請求項１６に記載の水性製剤。
18. 【請求項１８】 水性環境下に安定な高分子ミセルを形成し得る請求項９に
    記載の組成物を製造する方法であって、下記工程を包含する方法： ａ）請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体及び疎水性薬物を有機溶媒に
    溶解した後、該溶媒を蒸発させて薬物−高分子の混合物を調製する工程； ｂ）該薬物-高分子の混合物を水性環境下に溶解して安定なミセル溶液を得る
    工程；及び ｃ）該ミセル溶液を凍結乾燥する工程。
19. 【請求項１９】 前記疎水性薬物の含有量が、該ブロック共重合体と薬物の
    総重量に対して５０重量％以下である請求項１８に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 前記疎水性薬物が１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有するも
    のである請求項１８に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 前記疎水性薬物が、タキサン誘導体、カンプトテシン、ド
    キソルビシン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、サイクロスポリンＡ、ア
    ンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、インドメタシン、テス
    トステロン、エストラジオール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、及びトリア
    ムシノロンアセトニドよりなる群から選択されるものである請求項２０に記載の
    方法。
22. 【請求項２２】 前記疎水性薬物がタキサン誘導体薬物である請求項２１に
    記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記タキサン誘導体薬物がパクリタキセルである請求項２
    ２に記載の組成物。