KR20020096515A - 수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 블록과,방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록공중합체 - Google Patents

수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 블록과,방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록공중합체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약물 전달 시스템에 사용하는 양친성 블록 공중합체에 관한 것으로, 본 발명의 블록 공중합체는 수용성 폴리알킬렌글리콜의 중합체인 친수성 블록과, 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의 불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어짐을 특징으로 한다.
본 발명의 블록 공중합체는 체액 또는 수용액에서 고분자 미셀을 형성할 수 있으며, 난용성 약물을 미셀 내부에 안정하게 봉입하여 가용화시킬 수 있고, 생체에 투여되었을 때 약물의 혈중 농도를 지속적으로 높게 유지할 수 있다.

Description

수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 블록과, 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의 불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록 공중합체 {Amphiphilic block copolymer consisting of hydrophilic polyalkylene glycol block and hydrophobic block, copolymer of aromatic side chain - containing α-hydroxyl acid derivatives and lactides}
본 발명은 약물 전달 시스템에 사용하는 양친성 블록 공중합체(amphiphilic block copolymer)에 관한 것이다.
약물 전달 시스템은 약물의 효능 및 효과를 극대화하고, 약물의 부작용을 최소화할 수 있도록 설계한 제형이다. 특히 물에 잘 용해되지 않는 수(水)난용성 약물은 약물 전달 시스템에 의해 가용화됨으로써 그 효능이 현저하게 향상될 수 있다.
수난용성 약물의 대표적인 예로, 항암제인 파클리탁셀(paclitaxel)은 물에 대한 용해도가 0.01 ㎎/㎖ 이하로 지극히 낮아서, 주사제 형태로 체내에 투여하는데 어려움이 있다. 파클리탁셀의 생체 흡수율을 높이기 위해, 파클리탁셀과 계면활성제의 혼합물을 에탄올에 용해시킨 주사제가 제안되기도 했지만, 계면활성제로 사용한 크레모포어(polyoxyethylated castor oil; Cremophor EL)가 체내에 축적되면서 호흡 곤란, 혈압 저하, 혈관 부종 및 과민 반응 등의 여러 부작용을 나타내는 문제점이 있다. 따라서, 최근 수난용성 약물을 가용화하기 위한 방법으로, 생분해성 고분자로 이루어진 양친성 고분자 미셀(micelle)의 제조, 분석 및 약제학적 응용에 관하여 많은 연구가 세계적으로 활발히 진행되고 있다 (M. Jones,et al.,Eur. J. Pharm. Biopharm. 48:101-111, 1999). 고분자 미셀은 수난용성 약물의 가용화 및 특정 표적 부위로의 약물 수송을 위한 새로운 약물 전달 수단으로 많은 주목을 받고 있다. 고분자 미셀은 계면활성제 등으로 이루어지는 저분자 미셀에 비해 일반적으로 물리적 안정성과 역학적 평형지수가 우위를 나타낸다는 장점이 있다.
일반적으로 고분자 미셀은 친수성 고분자과 소수성 고분자로 이루어진 양친성 블록 공중합체를 이용하여 제조된다.
친수성 고분자는 생체 내에서 혈중 단백질 및 세포막과 직접 접촉하게 되므로, 생체 적합성과 함께 친수성을 가지는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol ;PEG) 또는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(monomethoxy glycol) 등이 사용되어 왔다.
소수성 고분자는 소수성 약물과의 친화성을 향상시키며, 폴리락타이드 (polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리(락틱-글리콜라이드)(poly lactic-glycolide), 폴리카프로락톤(polycaprolatone), 폴리아미노산(poly amino acid), 폴리오르소에스터(polyorthoester) 등이 사용되어 왔다.
고분자 미셀을 약물전달 시스템으로 사용한 예로, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 폴리락타이드의 이중 블록 공중합체를 파클리탁셀의 담체로 사용하는 방법이제시된 바 있다(Zhang X.et al., Int. J. Pharm., 132:195-206, 1996). 또한, 메톡시폴리에틸렌글리콜과 폴리카프로락톤의 이중 블록 공중합체를 이용하여 인도메타신(indomethacin)을 가용화하는 기술이 개발되었다(Shin I. G.et al., J. Contr. Rel., 51:13-22, 1998).
그러나, 이들 제형은 약물의 봉입량이 매우 적으며, 주사제 농도로 희석하여 투여 후 내핵에 함유된 약물이 48시간 이내에 수용액 상에서 침전으로 석출되므로, 약물의 효과가 지속될 수 없다는 문제점을 여전히 갖고 있다.
수용액 상에서 미셀의 안정성을 향상시키기 위해, 각 고분자의 분자량을 증가시킴으로써 고분자의 소수성을 증가시키는 방법이 있으나, 분자량이 증가됨에 따라 생분해 효율이 저하되어, 체외로의 배설이 어렵고 장기에 축적되어 독성을 나타낼 수 있다는 문제점이 있다.
한편, H. Fukuzaki 등은 건조한 질소를 흘려주는 조건 하에서 만델릭산(mandelic acid) 또는 페닐젖산(phenyl lactate)을 락타이드와 함께 공중합하는 방법을 공지하였다(Fukuzaki H.et al., Eur. Polym. J., 26:1273-1277, 1990). 이렇게 공중합된 고분자는 분자량을 증가시키지 않아도, 각각의 단량체의 구성비를 조절하여 물성 및 생분해 속도를 변화시킬 수 있다. 이는 단량체들의 구성비에 따라 결정화도, 소수성 정도 및 고분자의 전이온도에 변화가 생기게 되고, 결과적으로 구조적 불안정성의 주원인인 가수분해속도를 조절할 수 있다는 것에 근거한 것이다.
이와 같이 고분자 미셀의 구조적 안정성을 향상시키는 방법을 개발함으로써,생체 적합성을 지니면서 수난용성 약물의 생체 흡수율을 높일 수 있는 약물 전달 시스템에 대한 발명이 요구되어지고 있다.
본 발명의 목적은 수난용성 약물의 효과적인 담체로 사용될 수 있는 양친성 블록 공중합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 양친성 블록 공중합체 및 수난용성 약물을 포함하는, 체액 또는 수용액에서 고분자 미셀을 형성할 수 있는 약물 함유 고분자 미셀 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 친수성 블록과 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록 공중합체에 관한 것이다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체는 수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 고분자 블록과, 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의 불규칙 공중합체인 소수성 고분자 블록으로 이루어짐을 특징으로 한다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체는 친수성 고분자(A)와 소수성 고분자(B)로 구성된 A-B형의 이중 블록 공중합체이거나, A-B-A 및 B-A-B형의 삼중 블록 공중합체이다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체에서, 친수성 블록의 함유량은 40 내지 95 중량%이며, 소수성 블록의 함유량은 5 내지 60 중량%이다.
본 발명의 친수성 블록을 이루는 수용성 폴리알킬렌글리콜은 생체 적합성과함께 친수성을 지니고 있어, 고분자 미셀의 외핵을 이루게 되며 생체 내에서 혈중 단백질 및 세포막과 직접 접촉하게 된다.
본 발명의 수용성 폴리알킬렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 중에서 선택된 한 물질을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 친수성 블록의 중량 평균 분자량은 200 내지 50,000 달톤이며, 바람직하게는 200 내지 20,000 달톤이다.
본 발명의 소수성 블록은 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의 불규칙 공중합체로, 본 발명의 블록 공중합체가 수난용성 약물에 대해 친화력을 갖도록 소수성을 제공한다. 수용액 내에서 소수성 블록은 물과의 접촉을 피해 안쪽으로 모여 내핵을 이루고, 친수성 블록은 물과의 친화력이 강하여 외핵을 형성함으로써, 구형의 양친성 고분자 미셀이 생성된다. 따라서, 물과의 친화력이 떨어지는 수난용성 약물은 고분자 미셀의 내핵의 소수성 고분자에 의해 둘러싸이면서 미셀 내에 봉입될 수 있다.
일반적으로 소수성은 락타이드의 메틸기에 의해 나타나기도 하나, 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체가 지닌 페닐 기 등의 방향족 기는 락타이드의 메틸기보다 소수성이 높다. 따라서 본 발명의 소수성 블록은 락타이드계 단량체로만 구성되던 기존의 소수성 고분자에 비해 난용성 약물과의 친화력이 크기 때문에, 본 발명의 블록 공중합체는 약물을 안정하게 함유할 수 있다.
또한, 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체의 페닐 기는 미셀의 크기를 증대시키게 되므로, 미셀 내에 필요한 양의 약물이 충분히 함유될 수 있게 한다.
방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체의 또다른 장점은, 소수성 고분자 내에서 그 함유량이 증가함에 따라 소수성 고분자의 가수분해속도를 감소시킬 수 있다는 것이다. 그러므로 소수성 블록의 단량체 구성비, 즉 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의 비율을 조절함으로써, 소수성 부분의 분해 속도를 낮추고 고분자 미셀의 안정성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 소수성 블록에서, 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체의 함유량은 10∼90 중량%이고 바람직하게는 20∼70 중량%이며, 락타이드의 함유량은 10∼90 중량%이고 바람직하게는 30∼80 중량%이다.
본 발명의 소수성 블록에서 사용가능한 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체는, 소수성이 큰 만델릭산 또는 페닐젖산 중에서 선택된 한 물질을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 소수성 블록의 중량 평균 분자량은 500 내지 50,000 달톤이며, 바람직하게는 1,000 내지 50,000 달톤이다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체의 구조는 하기 화학식 1과 같다.
상기 화학식에서, R1은 CH3또는 CH3-C(=O)-[O-CHR2-C(=O)]y 이고, x는 20-300의 정수이고, y는 15-70의 정수이다. 만델릭산과 락타이드로 이루어진 공중합체의 경우, R2는 CH3또는 C6H5이고, 페닐젖산과 락타이드로 이루어진 공중합체의 경우, R2는 CH3또는 CH2(C6H5)이다.
이하 본 발명의 블록 공중합체의 제조 방법을 상세히 설명한다.
소수성 블록의 제조시, 방향족 기 함유 α-하이드록시산과 락타이드를 축중합한다. 즉, 만델릭산 또는 페닐젖산 중 선택된 한 물질과 락타이드를 정량하여 반응기에 가한 후, 반응 온도로 가열된 기름 중탕기에서 중합한다. 반응 중에 건조 질소를 흘려 주어서, 고온에 의한 고분자 반응 물질의 산화분해를 최소화시키고 부산물로 생성되는 수분의 제거를 용이하게 한다. 중합 온도 및 중합 시간으로 공중합체의 분자량을 조절하며, 촉매는 사용하지 않는다. 반응 온도는 150-250 ℃이고, 바람직하게는 180-210 ℃이다. 고온 하에서는 중합 반응 속도가 빨라지는 이점이 있지만, 단량체 및 합성된 고분자의 열분해를 동반할 수 있다.
합성된 불규칙공중합체는 아세틸 클로라이드(acetyl chloride)와 반응시켜, OH 말단기에 아세틸기를 첨가한다. 이때, 아세틸화 반응 및 이후의 블록 공중합체의 합성은 수분 및 불순물이 없는 조건에서 진행되어야 하므로, 고분자에 포함된 수분 및 유기용매는 고온 진공 하에 제거하고, 반응에 사용되는 용매는 정제과정을 거쳐 수분을 완전히 제거한다. 아세틸화시킨 불규칙공중합체를 싸이오닐 클로라이드(thionyl chloride)와 반응시켜 카르복실기의 말단기에 아실기를 가지게 한다. 이러한 보호기를 첨가함으로써 불규칙공중합체는 수용성 폴리알킬렌글리콜과 화학결합하여 양친성 블록 공중합체를 형성할 수 있다.
합성된 블록공중합체 10-200 ㎎과 수난용성 약물 2-50 ㎎을 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 등의 유기용매에 녹여서 용액을 교반하여 혼합시킨다. 이렇게 혼합된 유기용액에서 용매를 제거하기 위해 60 ℃에서 질소를 흘리면서 건조시켜 매트릭스(matrix)를 제조한다. 수난용성 약물과 고분자의 매트릭스를 증류수에 녹인 후 동결 건조시켜, 수난용성 약물이 도입된 고분자 미셀 조성물을 얻는다. 상기 고분자 미셀 조성물은 생리 식염수와 같은 수용액에 희석하여 주사제 제형으로 사용될 수 있다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체를 이용하여 고분자 미셀 조성물의 형태로 투여될 수 있는 수난용성 약물은 파클리탁셀, 캄토테신(camtothecin), 플로로우라실(5-florouracil), 독소루비신(doxorubicin), 도노마이신(donomycin), 시스플라틴 (cisplatin), 미토마이신(mitomycin), 메토트렉세이트(methotrexate) 등의 항암제, 인도메타신, 이부프로펜(ibuprophen), 케토프로펜(Ketoprophen), 디클로페낙(dichlo-phenac), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 나프록센(naproxen), 아스피린 (aspirin), 아세토아미노펜(acetoaminophen) 등의 항염증제, 이트라코나졸(itra-conazol), 케토코나졸(ketoconazole) 등의 항진균제, 테스토스테론 (testosterone), 에스트로겐(estrogen), 프로게스테론(progesterone) 등의 성 호르몬, 덱사메타손 (dexamethazone), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone) 등의 스테로이드, 캡토프릴(captopril), 라미프릴 (ramipril), 테라조신(terazosin), 미녹시딜(minoxidil), 프라조신(prazosin) 등의 항고혈압제 및 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron) 등의 항구토제 등이 있다.
수난용성 약물을 주사제 등 비경구 투여하는 방법에 있어서, 통상적으로 첨가되는 부형제는 대부분 독성을 나타내기 때문에, 생체 적합성과 구조적 안정성을 동시에 지닌 고분자 미셀을 이용하여 부작용을 극소화하고 약물의 효능을 증대시킬 수 있다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체를 이용한 고분자 미셀은 기존의 수난용성 약물의 주사제 제형에 비해, 그 구성 성분의 소수성이 현저히 증대되어 수용액 상에서 구조적으로 매우 안정하므로, 생체 내 투약 후 약물의 혈장 농도를 높은 수준으로 유지할 수 있다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체를 이용한 고분자 미셀은 수용액 상에서 물리적으로 안정하여, 약물이 고분자 미셀로부터 침전으로 석출되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체를 이용한 고분자 미셀은 크기가 증대되어, 약물의 함유가 용이해질 수 있다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체를 이용한 고분자 미셀은 생분해성 고분자로 이루어지므로, 생체 기관 및 조직과의 친화성이 뛰어나며, 일정기간 후에는 안전한 단량체로 가수분해되어 배출된다.
이하 본 발명은 실시예에 의해 더 상세히 설명되나, 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1] 폴리(락타이드-만델릭산)과 메톡시폴리에틸렌글리콜로 이루어진 블록 공중합체 제조
교반기와 질소 가스 주입관이 설치된 3구 둥근바닥 플라스크에 락타이드 50 g과 만델릭산 50 g을 가한 다음, 200 ℃로 가열된 기름중탕기에서 질소를 반응물 속으로 직접 흘려주면서 16시간 동안 중합하였다. 그 다음, 진공펌프를 이용하여 8시간 동안 중합하였다. 합성된 공중합체는 아세톤에 용해시킨 후, 증류수에 천천히 가하여 침전 석출시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 고분자를 여과하고, 진공오븐에서 24시간 건조하였다.
합성된 공중합체 15 g을 1구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 180 ℃로 기름 중탕하면서 진공조건에서 수분 및 유기용매를 제거하였다. 상온으로 식힌 후, 아세톤 50 ㎖에 녹이고, 아세틸클로라이드 3 ㎖를 첨가하고 질소를 흘려 주면서 상온에서 5시간 반응시켰다. 고분자 반응물에서 아세톤과 아세틸클로라이드를 120 ℃에서 진공조건으로 제거하였다. 합성된 고분자는 아세톤에 용해시킨 후, 증류수에 천천히 가하여 침전 석출시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 고분자를 여과하고, 진공오븐에서 24시간 건조하였다.
건조된 소수성 블록 12 g을 1구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 180 ℃로 기름 중탕하면서 진공조건에서 수분 및 유기용매를 제거하였다. 60 ℃으로 식힌 후, 톨루엔 50 ㎖에 녹이고, 싸이오닐클로라이드 5 ㎖를 가하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 진공 조건에서 싸이오닐클로라이드를 제거하고 분자량이 2000인 메톡시폴리에틸렌글리콜 10 g을 가한 다음, 60 ℃에서 5시간 반응시켰다. 합성된 공중합체는 클로로포름에 용해시킨 후, 디에틸에테르에 천천히 가하여 침전 석출시킨다. 이과정을 2회 반복하여 고분자를 여과하고, 진공오븐에서 24시간 건조하였다.
[실시예 2] 폴리(락타이드-페닐젖산)과 메톡시폴리에틸렌글리콜로 이루어진 블록 공중합체 제조
교반기와 질소 가스 주입관이 설치된 3구 둥근바닥 플라스크에 락타이드 50 g과 페닐젖산 50 g을 가한 다음, 200 ℃로 가열된 기름중탕기에서 질소를반응물 속으로 직접 흘려주면서 16시간 동안 중합하였다. 그 다음, 진공펌프를 이용하여 8시간 동안 중합하였다. 합성된 공중합체는 아세톤에 용해시킨 후, 증류수에 천천히 가하여 침전 석출시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 고분자를 여과하고, 진공오븐에서 24시간 건조하였다.
합성된 공중합체 15 g을 1구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 180 ℃로 기름 중탕하면서 진공조건에서 수분 및 유기용매를 제거하였다. 상온으로 식힌 후, 아세톤 50 ㎖에 녹이고, 아세틸클로라이드 3 ㎖를 첨가하고 질소를 흘려 주면서 상온에서 5시간 반응시켰다. 고분자 반응물에서 아세톤과 아세틸클로라이드를 120 ℃에서 진공조건으로 제거하였다. 합성된 고분자는 아세톤에 용해시킨 후, 증류수에 천천히 가하여 침전 석출시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 고분자를 여과하고, 진공오븐에서 24시간 건조하였다.
건조된 소수성 블록 12 g과 메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량:2,000) 10 g을 1구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 180 ℃로 기름 중탕하면서 진공조건에서 수분 및 유기용매를 제거하였다. 상온으로 식힌 후, 아세톤 50 ㎖에 녹인 다음, 디사이클로헥실카보디아마이드(dicyclohexylcarbodiamide; DCC)를 실시예 3에서 얻어진 고분자의 1.5배 몰수만큼 첨가하여, 24시간 반응시켰다. 반응 후, 고분자 용액은 글라스필터로 여과하여 부산물을 제거하고, 클로로포름에 용해시킨 후, 디에틸에테르에 천천히 가하여 침전 석출시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 고분자를 여과하고, 진공오븐에서 24시간 건조하였다. 합성된 블록공중합체는 핵자기공명(Nuclear Magnetic Resonance) 및 젤 투과 크로마토그래피(Gel Permeation Chromtography)에 의해 분석하였다.
[비교예] 메톡시폴리에틸렌글리콜과 락타이드로 이루어진 블록 공중합체의 제조
메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량:2,000) 25 g과 락타이드 25 g을 교반기가 장치된 100㎖ 용량의 둥근바닥 플라스크에 가하였다. 스태너스 옥토에이트 0.25 g을 톨루엔 5 ㎖에 용해시켜 가한 후, 증류관을 장치하여 반응용기를 120 ℃로 기름중탕하여 과량의 톨루엔을 증류하였다. 계속해서 25 mmHg로 감압 하에 6시간 반응시킨 후, 얻어진 고분자를 클로로포름에 용해시키고 디에틸에테르에 천천히 가하여 고분자를 석출시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 고분자를 여과하고, 진공 오븐에서 24시간 건조하였다.
[실시예 3] 약물-고분자 미셀 조성물 제조
실시예 1, 2 및 비교예에서 합성된 블록공중합체 90 ㎎과 파클리탁셀 10 ㎎을 아세토니트릴 2 ㎖에 녹여 혼합하였다. 이렇게 혼합된 유기용액으로부터 용매를 제거하기 위해, 60 ℃에서 질소를 흘리면서 건조시켜 매트릭스를 제조하였다. 상기 매트릭스를 증류수 2 ㎖에 녹인 다음, 동결 건조시켜 파클리탁셀-고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
[실시예 4] 약물의 혈중농도 측정
본 발명의 블록 공중합체를 이용한 파클리탁셀-고분자 미셀 조성물이 약물의 혈중농도를 높게 유지할 수 있는지 확인하기 위해, 각각의 파클리탁셀-고분자 미셀 조성물을 동물에 투약한 후, 약물의 혈중농도를 측정하였다. 실험대상으로 체중 200∼250 g의 스프래그 도울리 래트(Sprague-Dawley rat)를 사용하였으며, 약물-고분자 미셀 조성물은 생리 식염수를 첨가하여 약물을 1 ㎎/㎖의 농도로 희석하고 kg 당 20㎖씩 꼬리 정맥에 주사하였다.
투약 후, 정해진 시간 간격으로 꼬리 정맥에서 혈액을 일정량 채취하였다. 채취된 혈액을 2000 rpm에서 5 분간 원심분리하여 혈장을 얻은 후, 내부표준물질로서 비페닐디메틸디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate)를 일정량 가하였다. 약물 추출을 위해 용매로 에틸아세테이트, 디메틸에테르, 디클로로메탄 및 아세토니트릴 등을 사용하였다. 추출하여 얻은 유기층 용액을 건조 증발시켜 얻은 물질을 아세토니트릴과 정제수의 혼합용액에서 용해시켜 HPLC(high performance liquid chromatography)로 분석할 시료를 준비하였다. 표준용액은 과량의 혈장에 내부 표준물질과 아세토니트릴 등의 유기용매에 용해된 표준량의 파클리탁셀을 가해 혼합한 후, 상기와 동일한 방법을 통해 얻었다. HPLC 수행시, 물질의 이동상은 아세토니트릴:정제수의 부피비를 40분간 30:70 ~ 60:40의 범위에서 정해진 시간마다 직선 기울기로 변화시켰다. 액체 유속은 1.0 ㎖/분이며, 227 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다. 상기 조건에서 준비한 용액들을 Vydac 218MR54 C18 칼럼을 사용하여 HPLC를 수행하였다.
각 실시예와 비교예에 있어서, 미셀의 크기와 약물 투여 후 혈중 약물 농도의 변화를 측정하여 표 1에 나타내었다.
정맥 내 주사 후 래트의 혈액 내에서 파클리탁셀의 농도 변화
블록 공중합체의 구성 성분 미셀의크기(nm) 약물 농도 (mg/㎖)
3 min 1 hr 3 hr 6 hr
실시예 1: (락타이드-만델릭산)-메톡시폴리에틸렌글리콜 106 253.5 116.4 58.7 32.9
실시예 2: (락타이드-페닐젖산)-메톡시폴리에틸렌글리콜 102 248.7 109.5 48.9 27.7
비교예 : 락타이드-메톡시폴리에틸렌글리콜 50 91.9 4.9 2.6 1.1
상기 결과를 통해, 본 발명의 양친성 블록 공중합체를 이용하여 제조된 고분자 미셀에는 기존보다 많은 양의 약물을 함유시킬 수 있으며, 생체 내 투약 후 약물 농도도 현저하게 높은 수준으로 유지됨을 알 수 있다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체를 수난용성 약물의 담체로 이용한 고분자 미셀은 생체에 무해하고, 필요한 양의 약물을 충분히 함유시킬 수 있으며, 약물의 구조적 안정성을 증대시키는 효과가 있다.
본 발명에 따른 고분자 미셀 조성물은 주사제로 투여했을 때, 약물의 혈중 농도를 향상시킨다.

Claims (12)

  1. 수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 블록과, 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의 불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록 공중합체.
  2. 제 1항에 있어서, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)이 A-B형, A-B-A 형 또는 B-A-B 형 중의 선택된 한 형태로 연결된 양친성 블록 공중합체.
  3. 제 2항에 있어서, 수용성 폴리알킬렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 중에서 선택된 하나의 물질임을 특징으로 하는 양친성 블록 공중합체.
  4. 제 2항에 있어서, 친수성 블록이 40 내지 95 중량%이며, 소수성 블록이 5 내지 60 중량%임을 특징으로 하는 양친성 블록 공중합체.
  5. 제 4항에 있어서, 친수성 블록의 중량 평균 분자량은 200 내지 50,000 달톤임을 특징으로 하는 양친성 블록 공중합체.
  6. 제 4항에 있어서, 소수성 블록의 중량 평균 분자량은 500 내지 50,000 달톤임을 특징으로 하는 양친성 블록 공중합체.
  7. 제 4항에 있어서, 소수성 블록은 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체 10 내지 90 중량%와 락타이드 10 내지 90 중량%로 이루어짐을 특징으로 하는 양친성 블록 공중합체.
  8. 제 7항에 있어서, 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체는 만델릭산 또는 페닐젖산 중에서 선택된 하나의 물질임을 특징으로 하는 양친성 블록 공중합체.
  9. 제 8항에 있어서, 하기 화학식 1의 구조를 가진 양친성 블록 공중합체.
    상기 화학식에서, R1은 CH3또는 CH3-C(=O)-[O-CHR2-C(=O)]y 이고, x는 20-300의 정수이고, y는 15-70의 정수이다. 만델릭산과 락타이드로 이루어진 공중합체의 경우, R2는 CH3또는 C6H5이고, 페닐젖산과 락타이드로 이루어진 공중합체의 경우, R2는 CH3또는 CH2(C6H5)이다.
  10. 수용성 폴리알킬렌글리콜의 중합체인 친수성 블록과, 방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의 불규칙 공중합체인 소수성 블록을 공중합하여 양친성 블록 공중합체를 제조하는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 양친성 블록 공중합체 및 수난용성 약물을 포함하고, 체액 또는 수용액에서 고분자 미셀을 형성할 수 있는 약물 함유 고분자 미셀 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 수난용성 약물은 파클리탁셀, 캄토테신, 플로로우라실, 독소루비신, 도노마이신, 시스플라틴, 미토마이신, 메토트렉세이트 등의 항암제, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙, 피록시캄, 테녹시캄, 나프록센, 아스피린,아세토아미노펜 등의 항염증제, 이트라코나졸, 케토코나졸 등의 항진균제, 테스토스테론, 에스트로겐, 프로게스테론 등의 성 호르몬, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 등의 스테로이드, 캡토프릴, 라미프릴, 테라조신, 미녹시딜, 프라조신 등의 항고혈압제, 온단세트론, 그라니세트론 등의 항구토제임을 특징으로 하는 고분자 미셀 조성물.
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