KR100288002B1 - 폴리엘락타이드와 폴리에틸렌옥사이드의 스타형 공중합체 - Google Patents

폴리엘락타이드와 폴리에틸렌옥사이드의 스타형 공중합체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체적합성이 우수한 폴리엘락타이드를 폴리에틸렌옥사이드와 결합시킨 스타형 블록 공중합체에 관한 것이다.
본 발명의 스타형 공중합체는 폴리엘락타이드의 말단기를 카르복실기로 치환시킨 후 폴리에틸렌옥사이드의 히드록시기와 축합반응에 의해서 합성할 수 있다.
본 발명에 의해 폴리엘락타이드와 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 스타형 공중합체는 폴리엘락타이드와 폴리에틸렌 옥사이드의 분자량 또는 모양에 따라서 물성, 탄성, 분해속도를 조절할 수 있어 인체삽입용 약물전달 제재인 나노 입자 및 마이크로 입자, 설하흡수체 및 경피흡수재, 봉합사, 조직재생을 위한 지지체, 단백질수송을 위한 운반체, 필름형 약물전달 제재로 이용할 수 있다.

Description

폴리엘락타이드와 폴리에틸렌옥사이드의 스타형 공중합체
본 발명은 생체적합성이 우수한 폴리엘락타이드(Poly-L-lactic acid, 이하 PLLA라 명명)를 폴리에틸렌 옥사이드(Polyethylene oxide, 이하 PEO라 명명)와 결합시켜 아래와 같은 구조식을 가진 스타형 폴리엘락타이드-폴리에틸렌옥사이드 공중합체(이하 PLE라 명명)에 관한 것이다.
[구조식 1]
폴리엘락타이드-폴리에틸렌옥사이드의 공중합체
여기서, R은 엘락타이드의 개환중합시 사용한 알코올 개시제를 나타내며 m은 폴리에틸렌 옥사이드의 중합도를 나타내며 10 ~ 4,500의 값을 가지고, n은 폴리엘락타이드의 중합도를 나타내며 10 ~ 30,00의 값을 가진다.
폴리엘락타이드는 에스테르 결합이 생체 내에서 가수분해와 에스테르 분해효소에 의하여 분해되는 고분자로써 인체에 대한 독성이 극히 낮아 60년대부터 봉합사 등 여러 외과적 치료에 사용되어 왔으며 70년대 말 Beck 등에 의하여 스테로이드 계통의 약물을 위한 약물 전달제재로써 개발되면서 관심과 연구가 고조되기 시작하여 폴리엘락타이드를 에멀션 타입의 나노입자로 만들고 혈액 내에서의 반감기를 증가시키기 위하여 폴리에틸렌과의 블록 공중합체에 관한 많은 연구가 보고되고 있다.
폴리엘락타이드의 성질을 유지하면서 생체 내에서의 분해도와 혈액내의 반감기를 증가시키기 위한 방법으로 스타형 중합체들에 대한 연구들이 발표되고 있다. 1989년 양 실린(Yang Shilin)은 여러 가닥의 사슬을 가지는 폴리에틸렌 글리콜을 개시제로 이용하여 폴리엘락타이드를 합성하는 연구를 보고하였으며(Journal of polymer Science : Part A : polymer chemistry, 27, 2151-2159, 1989.), 1991년 비트(P. Vit)는 6개의 히드록시기(OH) 그룹을 가지는 글루코우즈와 같은 다가 알코올을 이용하여 스타형 및 빗 모양의 폴리락타이드 공중합체를 합성하였으며(Journal of controlled release, 16, 27-42, 1991), 1992년 김 영하(Young Ha Kim)는 펜타에리트리톨(pentaerythritol) 을 개시제로 이용하여 스타형 폴리엘락타이드와 알코올의 공중합체 합성에 관한 연구를 보고하였다(Makromol. chem. 193, 1623-1631, 1992).
1994년 MIT의 Langer는 폴리에틸렌 옥사이드의 양단에 여러 가닥의 폴리엘락타이드가 결합된 아령형(dumbbell-type)의 블록공중합체 합성에 관한 연구를 보고 하였다(Science, 263(18), 1600-1603, 1994). 그리고 1997년 CRS(Controlled release Society) 심포지움에서는 독일 필립 대학교의 키셀(Kissel)은 폴리에틸렌에 락타이드를 중합시킨 스타형 공중합체에 관하여 발표하였다.
본 발명은 생분해성 의료용 고분자로써 생체적합성이 우수하여 약물방출조절형 제재 및 조직재생을 위한 지지체로서 널리 사용되지만 기계적 물성이 약하고 분해속도가 느리며 탄성이 없는 폴리엘락타이드에 폴리에틸렌 옥사이드로 공중합체를 합성하여 상기에서 열거한 폴리엘락타이드의 단점을 해결하여 약물방출조절형 제재를 개발하고자 한다.
제1a도는 폴리엘락타이드의 말단기가 1개인 선형 폴리엘락타이드-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체를 나타낸 개략도이고,
제1b도는 폴리엘락타이드의 말단기가 4개인 스타형 폴리엘락타이드-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체를 나타낸 개략도이고,
제1c도는 4가 폴리엘락타이드의 말단기를 8개로 만든 후 8개의 PEO를 결합시킨 스타형 폴리엘락타이드-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체를 나타낸 개략도이고,
제1d도는 폴리엘락타이드의 말단기가 8개인 스타형 폴리엘락타이드-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체를 나타낸 개략도이다.
제2도는 알코올 개시제로서 1-도데카놀(R-OH로 표시)과 스테니어스 옥테이트(Sn(Oct)2)를 이용하여 엘락타이드(L-lactide)의 개환반응 메카니즘을 나타낸 구성도로서 (a)는 반응의 처음 단계로 스테니어스 옥테이트와 개시제와 엘락타이드의 화합단계를 나타낸다.
본 발명의 생분해성 스타형 폴리엘락타이드-폴리에틸렌옥사이드 공중합체(PLE)를 합성하기 위해서는 먼저 1-도데카놀, 펜타에리쓰리톨, 트리펜타에리쓰리톨 등과 같은 알코올 개시제를 이용하여 엘락타이드의 개환중합을 해야한다. 도 2에 알코올 개시제인 1-도데카놀과 스테니어스 옥테이트(Sn(Oct)2)를 이용한 락타이드의 개환중합 반응 메카니즘을 나타내었다. 이 반응은 (a)부분에서 엘락타이드가 스테니어스 옥테이트와 복합체(complex)를 형성하는 것으로부터 시작되어 계속해서 단량체인 엘락타이드가 스테니어스 옥테이트와 복합체(complex)를 이루며 엘락타이드가 개환이 되는 것을 나타내는 반응 메카니즘이다.
상기와 같이 중합되어 다음의 구조식으로 나타낼 수 있는 폴리엘락타이드는 핵자기 공명 분석(H-NMR)을 이용하여 합성의 여부를 확인하고, 이들의 분자량 및 다른 성질들은 점도계와 시차주사 열량계법(Differential scanning calorimetry, 이하 DSC라 명명)을 이용하여 확인한다.
폴리엘락타이드이 구조식
여기서 R은 엘락타이드의 개환중합시 사용한 알코올 개시제를 나타내며, n은 폴리엘락타이드의 중합도를 나타내며 10 ~ 3,000의 값을 가진다.
그 후 디시클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide, 이하 DCC라 명명)를 이용하여 다음의 구조식을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 폴리엘락타이드 말단에 붙여서 공중합체를 합성한다.
[구조식 3]
폴리에틸렌옥사이드의 구조식
여기서 m은 폴리에틸렌 옥사이드의 중합도를 나타내며 10 ~ 4,500의 값을 가진다.
이하 본 발명을 다음의 실시예와 시험예에 의하여 설명하고자 한다. 그러나 이들은 본 발명의 설명을 용이하게 하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명의 기술적 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 1-PLLA의 제조
5,000 mg의 엘락타이드를 유리 반응기에 넣고 41.2 mg의 1-도데카놀(1-Dodecanol)과 80 mg의 스테니어스 옥테이트(Staneous octate, Sn(Oct)2)를 1~2㎖의 톨루엔에 녹여서 반응물로 사용하며 주사기를 이용하여 반응기에 주입하였다. 반응물들을 다 넣은 후 진공펌프를 이용하여 반응물에 함유된 수분 및 톨루엔을 3시간 동안 제거한 후 토치를 이용하여 진공상태에서 반응기를 봉합하고 120℃의 실리콘 오일에 담궈 5시간 동안 교반하며 반응시킨다. 2시간 후부터 무색의 액체에서 흰색의 고분자가 형성되기 시작하는데 5시간이 지나면 반응물이 모두 흰색의 고분자 생성물로 바뀌게 된다. 반응이 끝난 후 반응기를 실리콘오일에서 꺼내어 봉합된 부분을 떼어낸 후 생성된 고분자를 디클로로 메탄(Dichloromethane)을 이용하여 녹인 다음 메탄올에 침전시킨다. 남아있는 1-도데카놀 및 SnOct2가 메탄올에 녹으면 고분자막 여과지를 이용하여 여과시켜서 반응물을 얻은 후 진공에서 하루동안 건조시켜 폴리엘락타이드를 얻는다.
[실시예 2] 1-PLE의 제조
실시예 1에서 합성된 폴리엘락타이드(PLLA) 1몰을 디메틸아미노피리딘(Dime thylaminopyridine, 이하 DMAP라 명명) 1.5몰과 수시닉 안하이드라이드(succinic anhydride, 이하 SA라 명명) 1.5몰을 이용하여 폴리엘락타이드의 말단을 카르복실화 시킨 후 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 DMAP를 이용하여 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)와 폴리엘락타이드(PLLA)를 DCC : DMAP : PLLA : PEO = 6 : 1: 4 : 8의 몰 비로 반응시킨다. 이때 사용한 용매는 디클로로 메탄이었으며 반응후 미 반응물질을 제거하기 위하여 혼합비 4:1(v/v)인 메탄올과 에테르의 혼합물에 부어서 반응물을 침전시킨 후 여과를 하고 다시 혼합비 2:1(v/v)인 노르말 헵탄(n-heptane)과 에틸아세테이트(ethylacetate)에 침전시켜 정제한 후 여과하여 진공에서 24시간 동안 상온건조 시켰다.
[실시예 3] 4-PLE의 제조
말단을 카르복실화 시키고 분자량이 49,200 인 것으로 1도데카놀을 사용하는 대신 펜타에리쓰리톨을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 실시하여 얻은 4가 폴리엘락타이드(4-PLLA) 1g과 한쪽이 메틸기로 치환 되어있는 분자량 5,000인 폴리에틸렌 옥사이드 0.5g를 80℃에서 진공펌프를 이용하여 30분 동안 건조를 시킨 후 아르곤(Argon) 기류하에서 두 고분자를 용매 디클로로 메탄 20ml에 녹여 반응기에 넣고 DCC와 DMAP 역시 각각 디클로로 메탄에 녹여 반응기에 넣고 24시간 동안 서서히 교반을 시키면서 반응을 시킨다. 이때 사용한 물질의 몰 비율은 DCC : DMAP : PLLA : PEO = 1 : 0.25 : 1 : 5 이며 반응이 끝난 후 미 반응물질을 제거하기 위하여 혼합비 4:1(v/v)인 메탄올과 에테르의 혼합물에 부어서 반응물을 침전시킨 후 여과를 하고 다시 혼합비 2:1(v/v)인 노르말 헵탄과 에틸아세테이트에 침전을 시켜 정제한 후 여과하여 진공에서 24시간 동안 상온건조 시켰다.
[실시예 4] 4-PLE-2의 제조
1,3,5-시클로헥산트리카르복실산(1.3.5-cyclohexanetricarboxylic acid, CTA)을 이용하여 4가 폴리엘락타이드(4-PLLA)의 말단에 각각 2개씩의 카르복실 그룹을 가지며 분자량이 49,200인 폴리엘락타이드 1g과 한쪽이 메틸기로 치환이 되어 있는 분자량 2,000인 폴리에틸렌 옥사이드 0.5g와 80℃에서 진공펌프를 이용하여 30분 동안 건조시킨 후 아르곤 기류하에서 용매 디클로로 메탄 20ml에 녹인 후 반응기에 넣고 DCC와 DMAP를 각각 용매 디클로로 메탄에 녹여 반응기에 넣어 24시간 동안 서서히 교반하면서 반응을 시킨다. 이때 사용한 물질의 몰 비율은 DCC : DMAP : PLLA : PEO = 1 : 0.25 : 1 : 5 이며 반응이 끝난 후 미 반응물질을 제거하기 위하여 혼합비 4:1(v/v)인 메탄올과 에테르의 혼합물에 부어서 반응물을 침전시킨 후 여과를 하고 다시 혼합비 2:1(v/v)인 노르말 헵탄과 에틸아세테이트에 침전을 시켜 정제한 후 여과하여 진공에서 24시간 동안 상온건조 시켰다.
[시험예 1]
중합된 폴리엘락타이드와 폴리엘락타이드-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체가 제대로 합성이 되었는지를 확인하고 어느 정도 결합이 되었는지를 확인하기 위해서 핵자기 공명법(1H-NMR)을 이용하였다. 합성된 폴리엘락타이드의 경우 5.2 ppm에서 CH- 에 의해 나타나는 피크(peak)와 1.6 ppm에서 CH3-에 의해 나타나는 피크를 나왔으며 폴리엘락타이드-폴리에틸렌 옥사이드 블록 공중합체의 경우 폴리에틸렌 옥사이드에 의해서 나오는 CH2-CH2- 피크가 3.7 ppm에서 나타난 것으로 보아 성공적으로 공중합체가 얻어졌음을 알 수 있다.
한편, 공중합체의 결합(coupling) 정도를 알아보기 위해서 분자량 2,000의 폴리에틸렌 옥사이드와 분자량 2,000의 폴리엘락타이드를 반응을 시킨 후 핵자기 공명법을 이용해서 정량분석을 해보았다. 이 결과 98%의 폴리에틸렌 옥사이드가 폴리엘락타이드와 결합되었음을 알 수 있었다. 이렇게 해서 얻어진 결합도를 이용하여 4가와 1가 폴리엘락타이드를 분자량 2,000의 폴리에틸렌 옥사이드와 결합을 시킨 후 H-NMR 분석을 하였으며 아래 표 1에 이를 나타내었다.
[시험예 2]
합성된 고분자의 분자량을 알기 위해서 겔 투과 크로마토그래피(Gel permeation chromatography, 이하 GPC라 명명)를 이용하였다. 용매는 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, THF)을 사용하였으며 40℃에서 기준시료로 폴리스티렌을 이용하여 측정하였다. 이를 통해서 공중합체의 합성은 저 분자량의 폴리엘락타이드가 고 분자량의 폴리엘락타이드 보다 반응도가 높다는 것을 알 수 있었으며 아래 표 1에 폴리엘락타이드와 폴리엘락타이드-폴리에틸렌 옥사이드 블록 공중합체의 분자량을 나타내었다.
* 4-PLLA는 알코올 개시제로 펜타에리쓰리톨을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조한 것.
** 8-PLLA는 알코올 개시제로 트리펜타에리쓰리톨을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 실시하여 제조한 것.
*** 8-PLE는 알코올 개시제로 트리펜타에리쓰리톨을 사용한 것 이외에는 실시예 3과 동일하게 실시하여 제조한 것.
MnG: GPC에 의해 측정된 수 평균 분자량
MwG: GPC에 의해 측정된 무게 평균 분자량
Mn1): [η]=2.21 ×10-4Mn0.770에 의해 얻어진 수 평균 분자량
Mn2): 분자량 2,000인 폴리에틸렌 옥사이드와 결합 후 H-NMR에 의해 계산된 수 평균 분자량
MWD : Molecular weight distribution의 약어로써, 분자량분포도를 나타낸다.
[시험예 3]
폴리엘락타이드-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체의 용액특성 및 폴리엘락타이드의 가지 수를 용매 클로로포름으로 점도계 Ubbelohde를 이용하여 25℃에서 측정하여 아래의 표 2에 나타낸 값과 같은 고유점도를 얻을 수 있는데 얻어진 고유점도는 고분자의 가지 수에 영향을 받기 때문에 이를 이용하여 폴리엘락타이드의 가지수를 추측할 수 있다.
이를 나타내는 수치가 g 값인데 이 값은 분자의 가지수 및 가지의 형태가 분자의 삼차원적인 구조에 미치는 영향을 나타내 주는 수치이며, 이의 실험치는 gexp= [η]s/[η]l이고 이론치는 gtheo,1= (3-2)/ 2와 gtheo,2= 6/(+1)(+2) 등이 있다. gtheo,1값은 θ 컨디션에서의 스타형 고분자들의 값을 이론적으로 계산한 값이며 gtheo,2의 경우는 가장 일반적인 분자량분포도를 가지는 스타형 고분자에 적용을 할 수 있는 이론적 값이다. 4가 폴리엘락타이드의 경우 gtheo,2의 값에 가까우므로 이를 적용하는 것이 더욱 실제값과 가까운 값을 가질 수 있음을 알 수 있다. 이론치에 의한 값과 실험치에 의해서 나타난 값이 4가 폴리엘락타이드의 경우 거의 일치하기 때문에 4가 폴리엘락타이드는 4개의 가지 수를 가짐을 알 수 있다.
g1= g1/2
g'exp= [η]s/[η]l
gtheo,1= (3-2)/ 2: θ 컨디션에서의 스타형 고분자에 적용되는 이론치
gtheo,2= 6/(+1)(+2) : 가장 일반적인 분자량 분포도를 가지는 스타형 고분자에 적용되는 이론치
[시험예 4]
시차주사 열량계법(DSC)을 이용하여 합성된 폴리엘락타이드 중합체의 녹는점(Tm), 유리전이 온도(Tg), 엔탈피 변화(△H) 등의 열적특성을 관찰하여 표 3에 나타내었다. 표 3에서 보듯이 선형 폴리엘락타이드 보다는 스타형 폴리엘락타이드의 경우가 녹는점이 낮았으며 폴리엘락타이드-폴리에틸렌 옥사이드 블록 공중합체의 경우 폴리엘락타이드 보다 낮은 녹는점과 유리전이 온도를 보였다.
본 발명에 의해 만들어진 스타형 폴리엘락타이드-폴리에틸렌 옥사이드 블록 공중합체는 폴리엘락타이드와 폴리에틸렌 옥사이드의 분자량 및 함유량에 따라 서로 다른 기계적 물성, 열적특성 등을 가지는 물질을 합성할 수 있으며 이들의 특성에 맞는 인체삽입용 약물전달 제재인 나노 입자 및 마이크로 입자, 설하흡수제 및 경피흡수제재, 봉합사, 조직재생을 위한 지지체, 단백질수송을 위한 운반체, 필름형 약물전달 제재 등에 사용될 수 있다.

Claims (4)

  1. 스타형 폴리엘락타이드 말단에 폴리에틸렌 옥사이드를 결합하여 아래의 구조식을 이루는 폴리엘락타이드와 폴리에틸렌 옥사이드의 스타형 공중합체.
    여기서, R은 엘락타이드의 개환중합시 사용한 알코올 개시제를 나타낸 것이며, P는 상기 알코올 개시제의 종류에 따라 정해지는 수이고, m은 폴리에틸렌 옥사이드의 중합도를 나타내고 10 ~ 4,500의 값을 가지며, n은 폴리엘락타이드의 중합도를 나타내며 10 ~ 3,000의 값을 가진다.
  2. 제1항에 있어서, 스타형 폴리엘락타이드는 말단기(P)가 1~16개인 것을 특징으로 하는 폴리엘락타이드와 폴리에틸렌 옥사이드의 스타형 공중합체.
  3. 제1항에 있어서, 폴리엘락타이드는 분자량이 1,000 ~ 200,000인 것을 특징으로 하는 폴리엘락타이드와 폴리에틸렌 옥사이드의 스타형 공중합체.
  4. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌옥사이드는 분자량이 500 ~ 200,000인 것을 특징으로 하는 폴리엘락타이드와 폴리에틸렌 옥사이드의 스타형 공중합체.
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