RU2193574C2 - Полиоксиэтилен, имеющий сахар на одном конце и другую функциональную группу на другом конце, и способ его получения - Google Patents

Полиоксиэтилен, имеющий сахар на одном конце и другую функциональную группу на другом конце, и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2193574C2
RU2193574C2 RU97118657/04A RU97118657A RU2193574C2 RU 2193574 C2 RU2193574 C2 RU 2193574C2 RU 97118657/04 A RU97118657/04 A RU 97118657/04A RU 97118657 A RU97118657 A RU 97118657A RU 2193574 C2 RU2193574 C2 RU 2193574C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polyethylene oxide
group
polymer
alkyl
following formula
Prior art date
Application number
RU97118657/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97118657A (ru
Inventor
Казунори КАТАОКА
Юкио НАГАСАКИ
Масао КАТО
Теруо ОКАНО
Теруо НАКАМУРА
Original Assignee
Казунори Катаока
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Казунори Катаока filed Critical Казунори Катаока
Publication of RU97118657A publication Critical patent/RU97118657A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2193574C2 publication Critical patent/RU2193574C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • C08G65/2603—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen
    • C08G65/2606—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение представляет гетерохелатный олигомер или полимер следующей формулы:
Figure 00000001

где А обозначает остаток сахара, L обозначает связывающую группу, представляемую следующей формулой:
Figure 00000002

где R1 и R2, независимо, обозначают низший алкил, аралкил или арил, Х обозначает одинарную связь или -СН2-СН2-, Z обозначает группу, образующую ненасыщенный сложный эфир или простой эфир, или функциональную группу, такую как галоген, которая связана с -СН2-СН2-, n обозначает целое число, равное 5-10000, a m обозначает целое число, равное 0 или 2-10000, а также представляет способ получения вышеуказанного олигомера или полимера, и кроме того, высокомолекулярных мицелл с использованием полиэтиленоксид-полиэфирного блоксополимера, который имеет сахаридный остаток на своем конце. Указанный олигомер или полимер проявляет превосходную биодоступность и будет использоваться в таких областях, как производство носителей для доставки лекарственных веществ или диагностических реагентов. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл.

Description

Данное изобретение относится к олигомеру или полимеру (гетеротелехелатные олигомер или полимер), который имеет сахар на одном конце и другую функциональную группу на другом конце, и способу получения указанных олигомера или полимера.
Полиэтиленоксид обладает такими свойствами, как растворимость в воде и неиммуногенность, и отмечается его применение в биологических и медицинских разработках, такое как использование в качестве модификатора для биологически активных веществ, таких как белки и лекарственные вещества.
Например, известно, что когда белок модифицируется пропиленгликолем, его иммуногенность заметно снижена (Protein Hybrid, Yuji Inada, Hiromoto Maeda and Kyoritsu Shuppan (1988)). Когда полиэтиленоксид связан с белком таким образом, функциональная группа для реакции с концевой группой белка должна быть на конце полиэтиленоксида. В основном на поверхности белка присутствуют разные функциональные группы, такие как карбоксильные группы, аминогруппы, гидроксильные группы и меркаптогруппы, и выбор функциональной группы для реакции с полиэтиленоксидом часто имеет огромное влияние на физиологическую активацию такого белка.
В настоящее время большинство полиэтиленоксидных производных, которые разрабатываются, имеют на обоих концах гидроксильные группы или нереактивную алкоксильную группу на одном конце и гидроксильную группу на другом конце. Так как гидроксильная группа имеет низкую реактивность по сравнению с альдегидной группой и аминогруппой, были предприняты попытки превратить ее в другую функциональную группу (Synth. Commun. , 22 (16), (1992), 2417-2424 (1992); J. Bioact. Compat. Polym., 5 (2) 227-231 (1990). Путь реакции или использования полиэтиленоксида был к сожалению крайне ограничен, когда он используется в качестве модификатора белка вышеупомянутым образом.
Кроме того, недавно было показано значение гетеросвязывания для связывания белка, имеющего определенную функцию, с соединением, имеющим другую функцию, такую как функция антитела через полиэтиленоксид. В этом случае приобретает большое значение полиэтиленоксидное производное, имеющее разные функциональные группы на двух концах. Метод с использованием полиэтиленоксида, имеющего гидроксильную группу на обоих концах, в качестве сырьевого материала применяется для синтеза этого типа гетерополиэтиленоксида (Poly(ethyleneglycol) Chemistry; JM/Harris, Plenum Press, 1992). Продукт, полученный по этому варианту метода, является, однако, смесью непрореагировавшего вещества, побочных продуктов реакции и перереагировавшего вещества, модифицированного на его обоих концах, и поэтому этот продукт нуждается в очистке с помощью колоночной операции или тому подобного, так чтобы мог быть выделен желаемый продукт, и этот процесс вызывает большие проблемы, связанные с выходом продукта и его чистотой.
Чтобы преодолеть проблемы такого рода, авторы этого изобретения недавно полимеризовали полиэтиленоксид с солью щелочного металла аминосоединения или спирта, имеющих функциональную группу, служащую инициатором, и открыли способ синтезировать гетерополиэтиленоксид, имеющий разные функциональные группы на двух концах, такие как аминогруппа, альдегидная группа, меркаптогруппа, карбоксильная группа и гидроксильная группа, с хорошим количественным выходом (Japanese Patent Application No. 5-009168; Tokugan 5-194977; Tokugan 6-94532; Tokugan 6-117262; and Tokugan 6-228465).
Однако, количественный синтез гетерополиэтиленоксида, имеющего сахарный остаток на одном конце, все же еще не был осуществлен. Из-за характерного взаимодействия и сродства между определенным типом сахара и каждой составляющей частью организма, могут быть получены соединения, имеющие характерное сродство к биологическим компонентам и высокую биодоступность, если сахарная группа может быть количественно введена на один конец полиэтиленоксида и реактивная функциональная группа на другой конец; такое соединение должно стать материалом, который, как можно ожидать, будет применяться для носителей для доставки лекарственных соединений, которые обладают свойствами нацеленной доставки и для предшественников диагностических веществ и тому подобного.
Объектом этого изобретения является поэтому получение (гетеротелехелатных) полиэтиленоксидных производных и полиоксиэтилен-полиэфирных производных, имеющих остаток сахара на одном конце и реактивную функциональную группу, но не сахар, на другом конце, и получение способа производства таких производных селективно, относительно легко и эффективно.
Авторы этого изобретения обнаружили, что с помощью применения живой полимеризации для сахаров, гидроксильные группы которых селективно защищены, и этиленоксида и лактона или лактида в качестве циклических мономеров, можно легко получить гетеротелехелатный олигомер и полимер, которые имеют сахар на одном конце и реактивную функциональную группу, но не сахар, на другом конце, и которые имеют узкое распределение молекулярного веса и желаемую степень полимеризации. Полученное таким образом полиэтиленоксидное производное, как ожидается, проявит превосходную биоактивность и его будет удобно использовать в качестве вещества или предшественника в области биохимии и/или для лечения в медицине.
Это изобретение представляет полиэтиленоксидное производное, которое может быть представлено следующей формулой (I):
Figure 00000006

где А обозначает сахарный остаток, представляемый следующей формулой
Figure 00000007

где группы R независимо обозначают следующее: один из R обозначает связывание ковалентной связью с соседней метиленовой группой через кислородный атом; что касается остальных R, они иногда обозначают водородный атом, C1-5-алкил, C1-5-алкилкарбонил или три-С1-5 -алкилсилил (эти алкилы могут быть одинаковыми или разными),
а иногда два из указанных R в соединении в то же время образуя ацеталь вместе с атомом кислорода, с которым эти R связываются, обозначают С3-5-алкилиден или бензилиден, чей митин может быть замещен C1-3-алкилом, а обозначает целое число, равное 0 или 1, b обозначает целое число, равное 2 или 3, а с обозначает целое число, равное 0 или 1.
n обозначает целое число, равное 5-10000,
L обозначает связывающую группу, представляемую следующей формулой
Figure 00000008

где R1 и R2 независимо обозначают атом водорода, C1-6-алкил, арил или C1-3-алкиларил,
m обозначает целое число, равное 0 или 2-10000,
Х обозначает одинарную связь или -СН2-СН2-, а
когда Х является одинарной связью, Z обозначает атом водорода, щелочной металл, акрилоил, метакрилоил, циннамоил, п-толуолсульфонил, аллил, карбоксиметил, карбоксиэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, винилбензил, ди-С1-5-алкилокси-С2-3-алкил или альдегид-С2-3-алкил, тогда как, когда Х является -СН2-СН2-, a m равно 0, Z обозначает гидроксил, меркаптогруппу, аминогруппу или атом галогена.
В другом аспекте это изобретение представляет способ получения полиэтиленоксидного производного, представляемого вышеприведенной формулой (I), процесс которого состоит из следующих стадий:
Стадия 1:
Этиленоксид полимеризуется в присутствии инициатора полимеризации, представляемого следующей формулой (II)
Figure 00000009

где группы R независимо обозначают следующее:
один из R обозначает щелочной металл (M), т.е. натрий, калий или цезий;
что касается других R, они иногда обозначают C1-5-алкил, C1-5-алкилкарбонил или три-С1-5-алкилсилил (эти алкилы могут быть одинаковыми или разными),
а иногда два из указанных R в соединении, в то же время образуя ацеталь вместе с атомом кислорода, с которым эти R связываются, обозначают С3-5-алкилиден или бензилиден, чей митин может быть замещенным C1-3-алкилом; а обозначает целое число, равное 0 или 1, b обозначает целое число, равное 2 или 3, а с обозначает целое число, равное 0 или 1.
Стадия 2:
Если необходимо, олигомер или полимер, полученные на вышеизложенной стадии 1, представляемые следующей формулой (III)
Figure 00000010

где А и n имеют те же значения, что и в формуле (I) или
(I) гидролизуется, или
(II) приводится в реакцию с
Figure 00000011

где R1 и R2 имеют те же определения, что и в формуле I, так что могут быть получены олигомер или полимер, представляемые следующей формулой (IV):
Figure 00000012

где А, L, m и n имеют те же определения, что и в формуле (I).
Стадия 3:
Если необходимо, олигомер или полимер, полученные на стадии (I) или стадии (2), приводятся в реакцию или с
I) акриловой кислотой, метакриловой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой или их реактивным производным, или с
II) галогенидом, представляемым следующей формулой (V)
halo-E, (V)
где halo обозначает хлор, бром или иод, Е обозначает аллил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, винилбензил, N-фталимидэтил, N-фталимидпропил или N-фталимидбутил.
Стадия 4:
Если необходимо, группы R остатка сахара А удаляют, за исключением вышеупомянутой связи.
При представленном выше способе это изобретение дает новый гетеротелехелатный полиэтиленоксид или полиэтиленоксид-полиэфирное производное, представляемое формулой (I), которое является монодисперсионным или мономодальным полимером или олигомером, имеющим любую степень полимеризации, в зависимости от назначения, и изобретение также представляет способ эффективного производства указанного полимера или олигомера.
Производное, представляемое формулой (I), может использоваться в качестве носителя для основы или доставки лекарственного вещества различного рода лекарственных средств. Когда соответствующий белок, например, антитела и тому подобное, связывают через функциональную группу этого производного, указанное производное, как ожидается, сможет применяться в качестве носителя, имеющего свойства обеспечивать целевую доставку лекарственных веществ или других активных веществ или в качестве диагностического реагента. В частности, производное, в котором m в формуле (I) обозначает целое число, равное 2-10000, имеет применение в качестве носителя для вспомогательных средств для лекарств, так как такое производное образует стабильные высокомолекулярные мицеллы в водном растворителе.
Выражение "высокомолекулярная мицелла" означает мицеллу, имеющую большой молекулярный вес. Это полимерная мицелла, представляющая собой блоксополимер, включающий гидрофильные и гидрофобные сегменты. В контексте данной заявки, этот термин относится к полимерной мицелле, состоящей из блок-сополимера формулы 1, приведенной в представленном описании, когда m находится в интервале от 2 до 10000. Мицелла, описываемая в данном изобретении, может быть приготовлена из блок-полимера формулы 1, когда m находится в интервале от 2 до 10000 в соответствии с общепризнанной технологией, как иллюстрируется приведенными в настоящем описании Примерами 14 и 15.
По определению, "водный растворитель" является растворителем, смешанным с водой. Растворитель может быть растворимым в воде и нерастворимым в воде. Он может быть летучим или нет. Это может быть органический растворитель, такой как водный диметилацетамид, как описано в указанных выше примерах 14 и 15. Водным растворителем может быть жидкая среда, например, вода. Если мицеллу предполагается использовать в медицине, предпочтительнее использовать растворитель, который нетоксичен и совместим с жидкостями организма.
Фиг. 1 представляет хроматограмму проникновения в гель гетеротелехелатного полиэтиленоксида (т.е. образец из примера 1, упомянутый выше), который количественно имеет остаток 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-D-глюкофуранозы на α-конце и гидроксильную группу на ω-конце (Условия: колонка: TSK-Gel (G4000 Н•L, G3000 Н•L, G2500 Н•L); элюент: ТГФ (содержащий 2% триэтиламин); скорость потока: 1/мл/мин).
Фиг.2 показывает спектр протонного ядерно-магнитного резонанса гетеротелехелатного полиэтиленоксида (т.е., образца из примера 1, упомянутого выше), который количественно имеет остаток 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-D-глюкофуранозы на α-конце и гидроксильную группу на ω-конце.
Фиг. 3 представляет хроматограмму проникновения в гель гетеротелехелатного полиэтиленоксида (образец из примера 2, упоминаемого позднее), который количественно имеет остаток 3,5-О-бензилиден-1,2-О-изопропилиден-D-глюкофуранозы на α-конце и гидроксильную группу на ω-конце (рабочие условия те же, что и на фиг.1).
Фиг.4 представляет спектр протонного ядерно-магнитного резонанса гетеротелехелатного полиэтиленоксида (образец из примера 2, приводимого далее), который количественно имеет остаток 3,5-О-бензилиден-1,2-О-изопропилиден-D-глюкофуранозы на α-конце и гидроксильную группу на ω-конце.
Фиг. 5 представляет хроматограмму проникновения в гель гетеротелехелатного полиэтиленоксида (образец из примера 3, приводимого далее), который количественно имеет остаток 1,2;3,4-ди-O-изопропилиден-D-галактопиранозы на α-конце и гидроксильную группу на ω-конце (рабочие условия те же самые, что и на фиг.1, за исключением того, что в качестве элюента используется ТГФ).
Фиг. 6 представляет спектр протонного ядерно-магнитного резонанса гетерохелатного полиэтиленоксида (образец из примера 3, приводимого далее), который количественно имеет остаток 1,2:3,4-ди-O-изопропилиден-D-галактопиранозы на α-конце и гидроксильную группу на
Figure 00000013
-конце.
Фиг.7 представляет спектр протонного ядерно-магнитного резонанса глюкозы (образец из примера 4, приводимого далее), которая количественно имеет полиэтиленоксидную цепь на гидроксильной группе в 6-м положении.
Группа А в полиэтиленоксидном производном по формуле (I) этого изобретения может быть или получена из натурального продукта или быть производным натурального продукта или химической синтетической, поскольку она является остатком моносахарида, представляемого формулой
Figure 00000014

где R, a, b и с имеют те же значения, что и выше.
Примеры сахаров из природных продуктов, из которых может быть соответственно получен такой сахарный остаток, включают, но не ограничиваются ими, следующие: глюкозу, галактозу, фруктозу, рибозу, арабинозу, ксилозу, ликсозу, аллозу, альтрозу, гулозу, идозу и талозу. Что наиболее предпочтительно среди этих вариантов, зависит от объекта применения полиэтиленоксидного производного этого изобретения и поэтому не может ограничиваться. С точки зрения доступности сырьевого материала обычно предпочтительнее, однако, глюкоза, галактоза, манноза, фруктоза, рибоза и ксилоза. С такой точки зрения особенно предпочтительны глюкоза и галактоза.
Группы R в вышеприведенных остатках сахаров, которые предназначаются для защиты всех гидроксильных групп остатка сахара, когда производное по формуле (I) подвергается дальнейшим реакциям, являются или такими группами, которые можно селективно удалять, когда необходимо, или атомами водорода, за исключением единственного R, который является связыванием ковалентной связью указанного остатка сахара с α-концевой метиленовой группой из полиэтиленоксидного сегмента производного по формуле (I) через кислородный атом, с которым указанный R связан. Конкретные примеры такой защищающей группы включают C1-5-алкильные, C1-5-алкилкарбонильные и три-С1-5-алкилсилильные группы. Алкильная часть этих групп может быть алкилом с прямой или разветвленной цепью, например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, вт-бутилом, трет-бутилом, пентилом или изопентилом. Что касается три-С1-5-алкилсилила, три алкильные части в нем могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительные примеры этой группы включают триметилсилил, триэтилсилил и трипропилсилил, в которых их алкильные части подобны одна другой.
В другом случае два из указанных R вместе при образовании ацеталя
Figure 00000015

вместе с атомом кислорода, с которым эти R связаны, обозначают С3-5-алкилиден, такой как изопропилиден, 1-бутилиден, 2-бутилиден или 3-пентилиден и бензилиден, метин которых может быть замещенным C1-3-алкилом, таким как бензилиден
Figure 00000016

и метилбензилиден
Figure 00000017
.
Когда два R образуют эти ацетали, эти группы R могут быть селективно с легкостью удалены и соответственно может быть легко получен остаток сахара, где R обозначает атом водорода (у гидроксильной группы удалена защита).
Значки а, b и с в вышеприведенной формуле обозначают целые числа, которые меняются в зависимости от вида сахара, выбранного в качестве исходного материала. Знак а является 0 или 1, b равен 2 или 3, а с является 0 или 1, когда в качестве исходного материала используется, например, глюкоза, а равно 0, b равно 3 и с равно 0 в случае D-глюкопиранозы в форме внутримолекулярного гемиацеталя, тогда как в случае D-глюкофуранозы а равно 0, b равно 2 и с равно 1. Поэтому обе эти формы включены в вышеуказанный остаток сахара.
Когда в качестве исходного материала используется галактоза, с другой стороны, а равно 0, b равно 3 и с равно 0.
Знак n в сегменте - (CH2CH2O)n-1-, произведенным из этиленоксида в формуле (I), может теоретически быть любым числом, когда отношение количества этиленоксида (мономера) к инициатору полимеризации регулируется при способе производства этого изобретения посредством живой полимеризации. Чтобы успешно осуществить предмет этого изобретения, n предпочтительно должно быть целым числом, равным 5-10000.
Когда n меньше 5, обычно трудно сохранить узкое распределение молекулярного веса олигомера (или полимера), имеющего такое число n, и таким образом, может быть трудно получить монодисперсный или мономодальный олигомер (или полимер).
С другой стороны, n является целым числом, равным, самое большее, 10000. Как установлено выше, способ производства этого изобретения может, теоретически, дать полимер высокой степени полимеризации. Когда нужно использовать полиэтиленоксидное производное этого изобретения в качестве предшественника для носителя для включения лекарственных веществ или тому подобного, однако предпочтительно, чтобы n было не более 10000.
В связи с этим необходимо иметь в виду, что изобретатели намереваются использовать производное этого изобретения в качестве промежуточного соединения, из которого получаются дополнительно оксиэтиленовые и эфирные сегменты. Более конкретно, однако, n в производном по формуле (I) этого изобретения, предпочтительно, является целым числом, равным 10-200, более предпочтительно, 20-50.
Знак L в сегменте (также называемым полиэфирным сегментом), производным лактида или лактона по формуле (I)
Figure 00000018

обозначает
Figure 00000019

Вышеуказанные R1 и R2 независимо обозначают атом водорода, C1-6-алкил, арил или C1-3-алкиларил.
Примеры C1-6-алкила включают низшие алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вт-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил и гексил. Предпочтительным примером арила является фенил, а примеры C1-3-алкиларила включают бензил, этилбензол и тому подобное.
Эти сегменты обычно получали из лактида α-гидроксикарбоновой кислоты. Учитывая биодоступность, их, предпочтительно, получают из гликолевой кислоты, молочной кислоты, 2-гидроксиизомасляной кислоты, или такого лактида, который включает две из этих кислот в соединении. Другими словами, предпочтительно, чтобы R1 и R2 независимо обозначают атом водорода, метильную или изопропильную группу.
Сегмент
Figure 00000020

является необязательным. Символ m может обозначать 0 (указанный сегмент отсутствует) или целое число, равное 2-10000, и может образовывать блокполимер. Когда образуется блоксополимер, этот сегмент обычно дает полиэтиленоксидное производное этого изобретения с гидрофобной частью. Предпочтительное значение m поэтому зависит от цели использования производного (блоксополимера) этого изобретения или свойств групп R1 и R2. Обычно, однако, m предпочтительно равно 5-200, более предпочтительно, 10-100.
Знак Х в формуле -X-Z (I) является или одинарной связью в случае, когда Z непосредственно ковалентно связан с атомом кислорода в ω-положении следующих сегментов.
Figure 00000021

или с этиленом (-СН2-СН2-). Поэтому когда m равно 0, эта этиленовая группа может быть получена из -СН2-СН2-ОН, который образуется вследствие присоединения этиленоксида.
Когда Х является одинарной связью, Z может быть атомом водорода или щелочного металла. В этом случае соединение этого изобретения получается как продукт реакции или его гидролизат от живой полимеризации, при которой используются анион сахарного остатка А в качестве инициатора полимеризации, этиленоксид в качестве мономера и, в зависимости от обстоятельств, лактид или лактон. Типичные примеры щелочного металла поэтому включают натрий, калий и цезий.
Когда Z не является атомом щелочного металла и водорода, полиэтиленоксидное производное этого изобретения представляет простые и сложные эфиры разного рода, имеющие разные функциональные группы, которые образуются с помощью ω-концевой гидроксильной группы. Z поэтому может быть группой, которая способна к образованию сложного эфира, такого как акрилоил (-СОСН=СН2), метакрилоил (-СОС (СН3)=СН2), циннамоил
Figure 00000022

и п-толуолсульфонил
Figure 00000023
.
С другой стороны, примеры такого Z, который может образовывать или включать аллил (-СН2-СН= СН2), карбоксиметил (-СН2СOOН), карбоксиэтил (-СН2СН2СООН), этоксикарбонилметил (-СН2СООС2Н5), этоксикарбонилэтил (-СН2СН2СООС2Н5), 2-аминоэтил (-СН2СН2NН2), 3-аминопропил (-СН2СН2СН2NН2), 4-аминобутил (-СН2 (СН2)2CH2NH2) и винилбензил
Figure 00000024
и ди-С1-5-алкилокси-С2-3-алкил, такой как 2,2-диметилоксиэтил (-СН2-СН (ОСН3)2), 2, 2-диэтоксиэтил (-СН2СН(ОС2Н5)2) и 3, 3-диметоксипропил (-СН2СН2СН(ОСН3)2) и альдегид-С2-3 алкил (- (СН2)1-2CHO).
Кроме того, когда Х обозначает -СН2-СН2-, a m обозначает 0 (ноль), Z может быть гидроксилом, меркаптогруппой (-SH), аминогруппой (-NH2) и галогеном, таким как хлор, бром и йод. Производное по формуле (I), имеющее эти заместители, может быть получено из сульфированного соединения с ω-концевым п-толуолом путем известной реакции. Табл.1 представляет конкретные примеры полиэтиленоксидных производных (соединений) этого изобретения, которые образованы с вышеуказанными заместителями.
Полиэтиленоксидные производные, представляемые данным изобретением, можно эффективно получать с помощью процесса этого изобретения, который включает следующие стадии:
Стадия 1:
Гликозид с щелочным металлом (например, натрием, калием или цезием) по формуле (II)
Figure 00000025

где R, a, b и с имеют те же значения, что и вышеуказанные,
подвергается живой полимеризации с этиленоксидом в качестве инициатора реакции.
Гликозид щелочного металла по формуле (II) можно получить путем защиты гидроксильных групп моносахарида, за исключением одной гидроксильной группы, и затем металлизации моносахарида. Эта металлизация может быть осуществлена путем использования в качестве металлизатора щелочного металла, такого как натрий, калий, органического соединения металла, такого как натрийнафталин, калийнафталин, кумилкалий, кумилцезий и гидроксид металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия.
Полученное таким образом соединение по формуле (II), предпочтительно, может приводиться в реакцию с этиленоксидом или в отсутствие растворителя, или в безводном апротонном растворителе в широком интервале температур - 50-300oС, предпочтительно, 10-60oС, более удобно, при комнатной температуре (20-30oС). Реакция может быть проведена или под давлением, или при сниженном давлении. Приемлемые растворители, хотя и не ограничиваются ими, включают бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран и ацетонитрил. Используемые реакторы, хотя и не ограничиваются, в частности, ими, включают круглодонные колбы, автоклав и устойчивые к давлению запаиваемые трубки. Реактор, предпочтительно, непроницаем для воздуха, и более предпочтительно, заполнен инертным газом. Реакционный раствор имеет концентрацию, равную от 0,1 до 95% по весу, предпочтительно, от 1 до 80% по весу, более предпочтительно, от 3 до 10% по весу.
Полученный таким образом полимер по формуле (III) сам включается в производные по формуле (I) данного изобретения. Кроме того, когда полимер гидролизуется, или когда удаляются защитные группы гидроксилов из сахаридного остатка, может быть получено производное данного изобретения, где значение m равно 0, a -X-Z обозначает атом водорода в формуле (I).
Стадия 2:
Олигомеру или полимеру, представляемым формулой (III)
Figure 00000026

где А и n имеют те же значения, что и выше, а М обозначает натрий, калий или цезий, дают прореагировать с циклическим мономером, представляемым следующей формулой:
Figure 00000027

где R1 и R2 имеют те же значения, что и выше.
Хотя температура реакции не ограничена, эта стадия может выполняться при комнатной температуре, как стадия 1. Кроме того, эта стадия может осуществляться путем добавления циклического мономера к реакционной смеси со стадии 1.
Количество мономера, используемого на стадиях 1 и 2, может регулироваться в зависимости от степени полимеризации, которая обозначается числом n и m в желаемой формуле I. На стадии 1, например, отношение соединения по формуле (II) к используемому этиленоксиду при молярном соотношении составляет от 1: 1 до 1:10000, предпочтительно, 1:5-1:10000, наиболее предпочтительно, от 1:20-200 до 1:50-200.
Стадия 3:
Блоколигомер или блоксополимер по формуле (IV), полученный на стадии 2, сам включается в производные по формуле (I) данного изобретения. Кроме того, когда указанный олигомер или полимер гидролизуется или при условиях, когда защищающие группы гидроксильных групп в сахаридном остатке удаляются, могут быть получены производные данного изобретения, в которых m в формуле (I) обозначает целое число, равное 2-10000, a -X-Z обозначает атом водорода.
На стадии 3 алкоксид щелочного металла по вышеприведенной формуле (III) или (IV) гидролизуется, чтобы стать ω-концевой гидроксильной частью, которая 1) приводится в реакцию с акриловой кислотой, метакриловой кислотой или п-толуолсульфоновой кислотой в инертном органическом растворителе с образованием соединения этерифицированного на ω-конце или 2) ей дают прореагировать с галогенидом по формуле (V)
halo - Е, (V)
где halo и Е имеют те же значения, что и выше,
с образованием соединения, этерифицированного на ω-конце.
Эти реакции могут проводиться путем известных процессов образования сложного и простого эфиров. Конкретные процессы показаны в примерах, приводимых далее. Что касается органической кислоты в вышеприведенной стадии 1), удобно использовать реактивное производное ангидрида кислоты или галогенида кислоты.
В случае введения, например, меркаптогруппы на ω-конец после тозилирования ω-конца гидролизата по формуле (III) или (IV) с помощью п-толуолсульфонилхлорида, тиоэфирная группа вводится на ω-конец путем реакции с электрофильным веществом, таким как тиоацетат натрия, тиоацетат калия или гидросульфид калия; затем гидролиз ω-концевого тиоэфира выполняется в то же самое время, что и удаление защиты у сахаридного остатка путем обработки щелочью или кислотой, и получается соединение, показанное в формуле (I). А также, другой способ получения соединения, показанного в формуле (I), состоит в реакции соединения гидролизата по формуле (III) или (IV) с эфиром п-толуолсульфоновой кислоты, имеющим S-S связь, таким как дитиодиэтанолдитозилат, а затем реакции восстановления с получением концевой меркаптогруппы и последующего удаления защитных групп у сахаридного остатка путем оработки кислотой и щелочью.
В случае введения на ω-конец, например, аминогруппы гидролизат по формуле (III) или (IV) реагирует с электрофильным веществом, N-(2-бромэтил)фталимидом, N-(3-бромпропил)фталимидом, 1-бром-2-(бензоламид)этаном, N-(2-бромэтил)бензилкарбаматом, затем производится гидролиз ω-концевой имидной связи в то же время, что и удаление защиты сахаридной группы путем обработки щелочью или кислотой, и получается соединение, показанное в формуле (I).
В случае введения, например, альдегидной группы на ω-конец проводится реакция с галогенированным алкилом, имеющим ацетальную группу, таким как 2,2-диметоксиэтилхлорид, 2,2-диэтоксиэтилхлорид, 2,2-диметоксиэтилбромид, 2,2-диэтоксиэтилбромид или 3,3-диметоксипропилхлорид, затем проводится гидролиз ω-концевого ацеталя в то же время, что и удаление защиты сахаридного остатка, путем обработки щелочью или кислотой, и получают соединение, показанное в формуле (I).
Стадия 4:
Когда защищающие группы сахаридного остатка удаляются, когда необходимо, олигомер или полимер, полученные выше, дают производные по формуле (I) данного изобретения, в которых защищающие группы R (но не связь) сахаридного остатка удалены (в результате R обозначает атом водорода). Две из защищающих групп R, предпочтительно вместе образуют ацеталь, так что защищающие группы R удаляются селективно. Что касается реакции удаления, удобен кислотный гидролиз с использованием трифторуксусной кислоты.
Реагентом, используемым при гидролизе R сахаридного остатка и защищающих групп (когда группа Z имеет защищающие группы) других частей, может быть кислота, такая как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, муравьиная кислота и фтористоводородная кислота, а также вышеназванная трифторуксусная кислота, или щелочь, такая как гидроксид натрия и гидроксид калия. А также может использоваться восстанавливающее вещество, такое как гидрид лития-алюминия.
При этом способе гидролиза полученный полимер, такой как вышеуказанный, растворяется в 0,01N-1,0N, предпочтительно в 0,1N-5N, кислоте или щелочи. Температура реакции равна 0-100oС, предпочтительно 10-80oС и наиболее предпочтительно 20-40oС; время реакции составляет от 1 минуты до 200 часов, предпочтительно, от 30 минут до 100 часов и наиболее предпочтительно, 1-2 часа.
С помощью гидролиза таким способом могут быть селективно получены полиэтиленоксидное производное, показанное в формуле (I) и количественно имеющее сахаридную группу на одном конце и другую, но не сахаридную, группу на другом конце.
После окончания реакции полиэтиленоксидное производное, которое является ее целью, может быть выделено в виде осадка путем подмешивания реакционного раствора в раствор, в котором полиэтиленоксид не расворяется, такой как диэтилэфир, изопропиловый спирт или гексан. А также, оно может быть выделено и очищено с использованием методов, таких как диализ, ультрафильтрация, обработка адсорбентом и способ с колоночной хроматографией.
Таким образом данное изобретение обеспечивает мономодальные производные, представляемые формулой (I), которые имеют узкое распределение молекулярного веса и желаемый молекулярный вес. Эти производные являются новыми гетероциклическими олигомерами или полимерами, которые, как ожидается, должны обладать превосходной биодоступностью.
Последующее является конкретными примерами данного изобретения. Эти примеры, однако, не предназначены для ограничения изобретения.
Типичная схема реакции приведена в конце описания.
Для облегчения понимания этого изобретения последующие схемы реакций для синтеза бивалентных гетерополи(этиленгликол)ей, имеющих восстановленную карбогидратную группу на одном конце, и это является способом этого изобретения.
Пример 1: Получение 1,2; 5,6-ди-О-изопропилиден-D-глюкофуранозо-3-0-полиэтиленоксида
Figure 00000028

1) После того как 100 г D-глюкозы растворятся в 660 мл ацетона и добавления 80 г хлорида цинка и 2,7 мл 85% водного раствора фосфорной кислоты, в этой смеси происходила реакция в течение 32 часов при комнатной температуре. Затем непрореагировавшую глюкозу отфильтровывали, отфильтрованный раствор нейтрализовали 2,5 N водным раствором гидроксида натрия. Соль отфильтровывали и доводили до твердого состояния под вакуумом. Остаток растворяли в 100 мл воды, продукт извлекали хлороформом (100 мл•3), и после дегидратации его доводили до твердого состояния под вакуумом и получали твердое желтое вещество. Это вещество перекристаллизовывали с помощью лигроина и получали 1,2; 5,6-ди-О-изопропилиден-D-глюкофуранозу (ДИГ) со следующей формулой. Выход составил 63,6 г (43,6%).
Figure 00000029

2) В реакционный сосуд добавляли 260 мг ДИГ, 20 мл ТГФ, 2 мл раствора 0,5 моля калийнафталина на литр тетрагидрофурана, перемешивали в течение 3 минут в атмосфере аргона и получали 3-0-калий-1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-D-глюкофуранозу. К этому раствору добавляли 5,7 г этиленоксида и перемешивали при комнатной температуре при давлении 1 атм. После прохождения реакции в течение двух дней добавляли небольшое количество воды и реакцию останавливали; затем реакционный раствор выливали в эфир, и осаждался полученный полимер. Полученный осадок очищали с помощью лиофильной сушки из бензола. Выход составил 5,6 г (94%). Полученный полимер по хроматографии проникновения в гель был мономодальным, молекулярный вес полимера составил 2500 (фиг.1).
По спектру протонного ядерно-магнитного резонанса в дейтериевом хлороформе полученного полимера было подтверждено, что полимер является гетерохелатным олигомером, количественно имеющим 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-D-глюкофуранозную группу на α-конце и гидроксильную группу на ω-конце, и имеющий полиэтиленоксид (ПЭО) (фиг. 2). Индекс среднего молекулярного веса этого полимера, определенный с помощью интегрального отношения спектра, был равен 2400.
Пример 2: Получение 3,5-O-бензилиден-1,2-O-изопропилиден-D-глюкофуранозо-6-0-полиэтиленоксида
Figure 00000030

1) ДИГ, 10 г, растворяли в 40 мл метанола, добавляли 50 мл 0,8% водного раствора серной кислоты, и эту смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 23 часов; затем добавляли карбонат бария и эту смесь нейтрализовали после кипячения в течение 10 минут, соль отфильтровывали. К полученному белому твердому веществу (7,5 г) после отгонки растворителя добавляли 18 мл бензальдегида и 6,0 г хлорида цинка и эту смесь энергично перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Полученный образец перекристаллизовывали из бензола и получали 3,5-О-бензилиден-D-глюкофуранозу (БИГ) со следующей формулой. Выход составил 1,8 г (17,5%).
Figure 00000031

2) В реакционный контейнер добавляли 308 мг БИГ, 20 мл ТГФ, 2 мл раствора 0,5 моля калийнафталина на литр тетрагидрофурана и перемешивали в течение 3 минут в атмосфере аргона; образовывалась 6-0-калий-3,5-O-бензилиден-1,2-О-изопропилиден-D-глюкофураноза. К этому раствору добавляли 5,3 г этиленоксида и перемешивали при комнатной температуре и давлении 1 атм. После проведения реакции в течение 2 дней добавляли небольшое количество воды и реакция останавливалась; затем реакционный раствор выливали в эфир и полученный полимер осаждался. Полученный осадок очищали путем лиофильной сушки из бензола. Выход составил 3,5 г (63%). Полученный полимер по хроматографии проникновения в гель был мономодальным, индекс среднего молекулярного веса полимера составлял 1800 (фиг.5).
По спектру протонного ядерно-магнитного резонанса в дейтериевом хлороформе полученного полимера было подтверждено, что этот полимер являлся гетеротелехелатным олигомером, количественно имеющим 3,5-O-бензилиден-1,2-O-изопропилиден-D- глюкофуранозную группу на α-конце и гидроксильную группу на ω-конце, и имеющий полиэтиленоксид (ПЭО) (фиг.4). Индекс среднего молекулярного веса блоксополимера, определенный с помощью интегрального спектра, был равен 2000.
Пример 3: Получение 1,2;3,4-ди-О-изопропилиден-D-галактопиранозо-6-О-полиэтиленоксида
Figure 00000032

1) Галактозу, 50 г, растворяли в 1 л ацетона; добавляли 100 г медьсерного ангидрида и 5 мл концентрированной серной кислоты и эту смесь взбалтывали и давали прореагировать в течение 24 часов при комнатной температуре. После того как реакция завершалась, непрореагировавший материал отфильтровывали и профильтрованный раствор нейтрализовали водным раствором гидроксида кальция. Ненужную соль отфильтровывали, затем растворитель удаляли под вакуумом и растворитель перегоняли; была получена 1,2;3,4-ди-О-изопропилиден-D-галактопираноза, показываемая нижеследующей формулой. Выход составил 35 г (48%).
Figure 00000033

В реакционный контейнер добавляли 180 мг вышеуказанного соединения, 15 мл ТГФ и 2 мл раствора 0,5 моля калий-нафталина на литр тетрагидрофурана и встряхивали в течение 3 минут в атмосфере аргона; получали 6-О-калий-1,2; 3,4-ди-O-изопропилиден-D-галактопиранозу. К этому раствору добавляли 4,4 г этиленоксида и взбалтывали при комнатной температуре и давлении 1 атм. После реакции в течение 2 дней добавляли небольшое количество воды и реакция останавливалась; затем реакционный раствор выливали в эфир и полученный полимер осаждался. Полученный осадок очищали путем лиофильной сушки из бензола. Выход составил 1,7 г (38%). Полученный полимер по хроматографии проникновения в гель был мономодельным, индекс среднего молекулярного веса этого полимера был равен 3500 (фиг.5).
По спектру протонного ядерно-магнитного резонанса в дейтериевом хлороформе полученного полимера было подтверждено, что полимер является гетерохелатным олигомером, количественно имеющим 1,2;3,4-ди-О-изопропилиден-D-галактопиранозную группу на α-конце и гидроксильную группу на ω-конце, и имеющий полиэтиленоксид (ПЭО) (фиг.6). Индекс среднего молекулярного веса этого полимера, определенный с помощью интегрального отношения спектра, был равен 3300.
Пример 4: Получение соединения, представляемого следующей формулой
Figure 00000034

Полиэтиленоксидное производное, 50 мг, полученное в примере 2, растворяли в 90 об.% трифторацетате и оставляли стоять на 40 минут при комнатной температуре. После реакции растворитель отгоняли под вакуумом и очищали с помощью гельфильтрации. Выход составил 47 мг (94%). По спектру протонного ядерно-магнитного резонанса в дейтериевом хлороформе полученного полимера было подтверждено, что полимер является глюкозой, имеющей полиэтиленоксидную цепь, количественно в положении 6 гидроксильной группы, у которой полностью исчез пик бензилидена на сахаридной группе и изопропилиденовой защитной группы, и которая сохраняла полиэтиленоксидную (ПЭО) единицу (фиг.7).
Пример 5: Получение соединения, представляемого нижеследующей формулой
Figure 00000035

Полиэтиленоксидное производное, 50 мг, полученное в примере 1, растворяли в 90 об.% трифторацетате и оставляли стоять на 40 минут при комнатной температуре. После реакции растворитель отгоняли под вакуумом и очищали с помощью гельфильтрации. Выход составил 40 мг (80%). По спектру протонного ядерно-магнитного резонанса в дейтериевом хлороформе полученного полимера было подтверждено, что полимер является глюкозой, имеющей полиэтиленоксидную цепь, количественно в положении 3 гидроксильной группы, у которой полностью исчез пик двух изопропилиденовых защитных групп сахаридной группы, и которая сохраняла полиэтиленоксидную (ПЭО) единицу (фиг.7).
Пример 6: Получение соединения, представляемого нижеследующей формулой
Figure 00000036

Полиэтиленоксидное производное, 50 мг, полученное в примере 3, растворяли в 90 об.% трифторацетате и оставляли стоять на 40 минут при комнатной температуре. После реакции растворитель отгоняли под вакуумом и очищали с помощью гельфильтрации. Выход составил 45 мг (90%). По спектру протонного ядерно-магнитного резонанса в дейтериевом хлороформе полученного полимера было подтверждено, что полимер является глюкозой, имеющей полиэтиленоксидную цепь, количественно в положении 6 гидроксильной группы, у которой полностью исчез пик изопропилиденовой защитной группы и бензилиденовой группы у сахаридной группы, и которая сохраняла полиэтиленоксидную (ПЭО) единицу (фиг. 7).
Пример 7: Получение соединения, представляемого нижеследующей формулой
Figure 00000037

В реакционный контейнер добавляли соединение, 308 мг, 20 мл ТГФ и 2 мл раствора 0,5 моля калий-нафталена на литр тетрагидрофурана и перемешивали 3 минуты в атмосфере аргона, получалась 6-O-калий-3,5-O-бензилиден-1,2-O-изопропилиден-D- глюкофураноза. К этому раствору добавляли 5,3 г этиленоксида и перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре и давлении 1 атм. К этому реакционному раствору добавляли 10 мл диметилсульфоксидного раствора, содержащего 0,2 г этилового эфира 2-бромпропионата кислоты, и этот раствор подвергали химической модификации при реакции в течение 24 часов при комнатной температуре. Этот раствор выливали в эфир и осаждался полученный полимер. Полученный осадок очищали путем лиофильной сушки из бензола. Выход составил 3,0 г (48%). Полученный полимер по хроматографии проникновения в гель был мономодальным, индекс среднего молекулярного веса полимера был равен 2000.
По спектру протонного ядерно-магнитного резонанса в дейтериевом хлороформе полученного полимера было подтверждено, что полимер является гетерохелатным олигомером, количественно имеющим 3,5-O-бензилиден-1,2-О-изопропилиден-D- глюкофуранозную группу на сахаридном остатке и 3-этоксиоксопропильную группу на ω-конце, у которого показан пик на основе введенного пропионатэтилового эфира, введенного, как показано (1,2, 2,3 и м.д.) в дополнение к пику (3,6 м.д. (ПЭО)): 1,2, 1,5 м.д. (изопропилиден), 3,8, 4,0, 4,2, 4,4, 4,5, 4,6, 6,0 м.д. (глюкофураноза), размещенных на полиоксиэтиленовой цепи и 3,5-O-бензилиден-1,2-О-изопропилиден-D- глюкофуранозной группе.
Пример 8: Получение соединения, представляемого нижеследующей формулой
Figure 00000038

Полиэтиленоксидное производное, 50 мг, полученное в примере 7, растворяли в 90 об.% трифторацетате и оставляли стоять на 40 минут при комнатной температуре. После окончания реакции растворитель отгоняли под вакуумом и очищали с помощью гельфильтрации. Выход составил 43 мг (86%). По спектру протонного ядерно-магнитного резонанса в дейтериевом хлороформе полученного полимера было подтверждено, что этот полимер является гетерохелатным олигомером, количественно имеющим глюкозную группу, связанную в 6 положении на α-конце и 3-карбоксиэтильную группу на ω-конце, у которого полностью исчезли пик изопропилиденовой защитной группы и бензилиденовой защитной группы сахаридной группы, и который сохраняет полиэтиленоксидную (ПЭО) часть.
Пример 9: Получение соединения, представляемого нижеследующей формулой
Figure 00000039

1) В реакционный контейнер добавляли соединение, полученное на стадии (1) примера 2, 308 мг, 20 мл ТГФ и 2 мл раствора 0,5 моля калийнафталина/л тетрагидрофурана и взбалтывали в течение 3 минут в атмосфере аргона, получалась 6-O-калий-3,5-O-бензилиден -1,2-O-изопропилиден-D- глюкофураноза. К этому раствору добавляли 5,3 г этиленоксида и взбалтывали в течение 2 дней при комнатной температуре и давлении 1 атм. К этому реакционному раствору добавляли 10 мл диметилсульфоксидного раствора, содержащего 0,4 г N-(2-бромэтил)фталимида, происходила реакция в течение 24 часов при комнатной температуре и химическая модификация. Этот раствор выливали в эфир и полученный полимер выпадал в осадок. Полученный осадок очищали путем лиофильной сушки из бензола.
2) Полученное полиэтиленоксидное производное, 50 мг, растворяли в 90 об. % трифторацетате и оставляли стоять на 40 минут при комнатной температуре. После окончания реакции растворитель отгоняли под вакуумом и проводили очистку гельфильтрацией. Выход составил 40 мг (80%). По спектру протонного ядерно-магнитного резонанса в дейтериевом хлороформе полученного полимера, этот полимер сохранял полиэтиленоксидную единицу, полностью исчезали пики изопропилиденовой защитной группы и бензилиденовой защитной группы сахаридной группы, и показан новый пик на базе аминоэтильной группы (2,75, 3,06 м.д.), и таким образом было подтверждено, что он является гетерохелатным олигомером, имеющим глюкозную группу, связанную в 6 положении на α-конце и 2-аминоэтильную группу на ω-конце.
Пример 10: Получение соединения, представляемого нижеследующей формулой
Figure 00000040

В реактор загружали 308 мг соединения, полученного таким же образом, как и на стадии (1) из примера 2, 20 мл ТГФ и 2 мл 0,5 моль/л тетрагидрофуранового раствора нафтален-калия, и полученный раствор перемешивали в течение трех минут в атмосфере аргона, и таким образом получалась 6-калий-3,5-O-бензилиден-1,2-O-изопропилиден-D-глюкофураноза. К этому раствору добавляли 5,3 г этиленоксида и раствор затем перемешивали при комнатной температуре и давлении 1 атм. После реакции в течение двух дней добавляли 2,0 г ангидрида метакриловой кислоты и раствор дополнительно подвергали реакции в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем реакционную жидкость выливали в эфир, так что образованный полимер мог осаждаться. Полученный осадок очищали путем лиофильной сушки из бензола. Выход составил 4,2 г (75%). Полученный полимер по хроматографии проникновения в гель был мономодальным и имел индекс среднего молекулярного веса, равный 1800.
Спектр протонного ядерно-магнитного резонанса полученного полимера в дейтериевом хлороформе показал, что этот полимер был гетеротелехелатным олигомером, который количественно имел элемент полиэтиленоксида (ПЭО), 3,5-O-бензилиден-1,2-O-изопропилиден-D- глюкофуранозный остаток на α-конце и метакрилоильную группу на
Figure 00000041
-конце. Что касается введения метакрилоильной группы, оно было также подтверждено по наблюдению поглощения эфирного карбонила около 1700 см-1 в инфракрасном спектре поглощения.
Спектр ЯМР (δ, м.д.): 1,3 (с), 1,5 (с), 1,9 (с), 3,7 (с), 3,9 (с), 4,0 (с), 4,2 (с), 4,4 (с), 4,6 (д), 5,6 (c)
Пример 11: Получение соединения, представляемого нижеследующей формулой
Figure 00000042

Растворяли 50 мг полиэтиленоксида, полученного в примере 10, в 97 об.% уксусной кислоте, и полученный раствор оставляли стоять на 40 минут при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняли и раствор очищали путем гельфильтрации. Выход составил 45 мг (90%). Спектр протонного ядерно-магнитного резонанса полученного полимера в дейтериевом хлороформе показал, что этот полимер был глюкозой, которая имела полиэтиленоксидный (ПЭО) элемент и у которой полностью исчезли пики бензилиденовой и изопропилиденовой защищающих групп сахаридного остатка, и которая количественно имела полиэтиленоксидную цепь у гидроксильной группы в 6 положении. Что касается остающейся метакрилоильной группы, она была подтверждена также наблюдением поглощения эфирным карбонилом около 1700 см-1 в инфракрасном спектре поглощения.
Спектр ЯМР (δ, м.д.): 1,9 (с), 3,7 (с), 4,6 (с) (β), 4,8 (с), 5,2 (с) (α), 5,6 (с), 6,2 (с).
Пример 12: Получение соединения, представляемого нижеследующей формулой
Figure 00000043

В реактор загружали 130 мг соединения, полученного на стадии (1) из примера 4, 20 мл ТГФ и 1 мл тетрагидрофуранового раствора нафтален-калия 0,5 моля/л, и полученный раствор перемешивали в течение трех минут в атмосфере аргона, и таким образом получали 3-О-калий-1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-D-глюкофуранозу. К этому раствору добавляли 3,1 г этиленоксида, и все затем перемешивали при комнатной температуре при 1 атм. После двухдневной реакции добавляли 20 мл раствора L-лактида, растворенного в ТГФ (2 моль/л), и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, так чтобы он мог полимеризоваться. После того как реакция завершалась, реакционную жидкость выливали в 15 л 2-пропанола, так что образованный полимер мог осаждаться. После выделения путем центрифугирования полученный полимер очищали посредством лиофильной сушки из бензола. Выход составил 7,6 г (85,8%). Полученный полимер по хроматографии проникновения в гель был мономодальным и имел индекс среднего молекулярного веса, равный 19000.
Спектр протонного ядерно-магнитного резонанса полученного полимера в дейтериевом хлороформе показал, что этот полимер был блоксополимером, имеющим как сегменты полиэтиленоксида (ПЭО), так и полилактида (ПЛА), и этот полимер количественно имел 1,2;5,6-ди-О-изопропилиден-D-глюкофуранозный остаток на α-конце и гидроксильную группу на ω-конце. Длина сегментов ПЭО и ПЛА составляла соответственно 6300 и 12000 по индексу среднего молекулярного веса.
Спектр ЯМР (δ, м.д.): 1,3 (д), 1,5 (д), 1,6 (с), 3,6 (с), 3,9 (с), 4,0 (с), 4,1 (с), 4,2 (с), 4,6 (с), 5,2 (с), 5,8 (с).
Пример 13: Получение соединения, представляемого нижеследующей формулой
Figure 00000044

Растворяли 40 мг блоксополимера, полученного в примере 12, в 2 мл раствора трифторуксусной кислоты в воде 8:2 (об./об.), и полученный раствор перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре.
Реакционный водный раствор по каплям добавляли в 20 мл 2-пропанола при - 20oС, так что полимер мог осаждаться. После центрифугирования полимер очищали посредством сушки при пониженном давлении. Выход составил 31,1 мг (78,0%). Что касается индекса среднего молекулярного веса выделенного полимера, с помощью хроматографии проникновения в гель и ЯМР было обнаружено, что длина сегментов ПЭО и ПЛА составила соответственно 6300 и 11500, и что главная цепь почти не утяжелялась путем обработки 80% трифторуксусной кислотой. С помощью ЯМР было обнаружено, с другой стороны, что признак изопропилидена, который был защищающей группой сахаридного остатка, исчез, а вместо него наблюдался признак аномерного протона восстановленного сахарида, и подтверждалось количественное удаление защиты.
Спектр ЯМР (δ, м.д.): 1,6 (с), 3,6 (с), 4,5 (м), 5,2 (с), 6,1 (с) (β), 6,4 (с) (α).
Пример 14: Получение высокомолекулярных мицелл
Растворяли 100 мг полимера, полученного в примере 12, в 20 мл диметилацетамида, и полученный раствор диализировали в воду в течение 24 часа с применением диализной пробирки, имеющей дифференциацию молекулярного веса, равную 12000-14000 (воду меняли через 3, 6 и 9 часов). Когда этот раствор анализировали с помощью динамического рассеяния света, было подтверждено образование мицелл, имеющих средний размер частиц, равный 40 нм. Критическая концентрация мицелл этих высокомолекулярных мицелл равнялась 5 мг/л.
Пример 15: Получение высокомолекулярных мицелл
Высокомолекулярные мицеллы получали из полимера, полученного в примере 13, тем же самым способом, что и в примере 14, и таким образом изготавливали стабильные мицеллы, имеющие средний размер частиц, равный 40 нм, и критическую концентрацию мицелл, равную 5 мг/л.
Промышленное применение
Это изобретение представляет мономодальный гетерохелатный олигомер или полимер, который имеет полиэтиленоксидный сегмент или как полиэтиленоксидный сегмент, так и полиэфирный сегмент, и который имеет сахаридный остаток на одном конце сегмента и другую функциональную группу на другом конце. Предвидится по его составляющим компонентам, что вышеназванный олигомер или полимер будет демонстрировать превосходную биодоступность. Кроме того, благодаря различным функциональным группам на двух концах, указанный олигомер или полимер, как ожидают, будут использоваться сами по себе или с использованием функциональных групп на обоих концах, в качестве носителей для лекарственных веществ или других активных веществ. Это изобретение поэтому имеет перспективы в области производства олигомеров или полимеров, медикаментов и диагностических реагентов.

Claims (14)

1. Полиэтиленоксидное производное, которое представлено следующей формулой I:
Figure 00000045

где А обозначает остаток сахара, представляемый следующей формулой:
Figure 00000046

где группы R независимо обозначают следующее: один из R обозначает связывание ковалентной связью с соседней метиленовой группой через кислородный атом; что касается остальных R, они иногда обозначают водородный атом, C1-5-алкил, С1-5-алкилкарбонил или три-С1-5-алкилсилил, при этом эти алкилы могут быть одинаковыми или разными, а иногда два из указанных R в соединении в то же время образуя ацеталь вместе с атомом кислорода, с которым эти R связываются, обозначают С3-5-алкилиден или бензилиден, чей митин может быть замещен C1-3-алкилом;
а обозначает целое число, равное 0 или 1;
b обозначает целое число, равное 2 или 3;
с обозначает целое число, равное 0 или 1;
n обозначает целое число, равное 5-10000;
L обозначает связывающую группу, представляемую следующей формулой:
Figure 00000047

где R1 и R2 независимо обозначают атом водорода, C1-6-алкил, арил или С1-3-алкиларил;
m обозначает целое число, равное 0 или 2-10000;
Х обозначает одинарную связь или -CH2-CH2-,
а когда Х является одинарной связью, Z обозначает атом водорода, щелочной металл, акрилоил, метакрилоил, циннамоил, п-толуолсульфонил, аллил, карбоксиметил, карбоксиэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, винилбензил, ди-С1-5-алкилокси-С2-3-алкил или альдегид-С2-3-алкил, тогда как, когда Х является -CH2-CH2-, а m равно 0, Z обозначает гидроксил, меркаптогруппу, аминогруппу или атом галогена; в том случае, когда m равно 0, с равно 0 и Х обозначает одинарную связь, Z не является водородом, карбоксиметилом, карбоксиэтилом или альдегид-С2-3-алкилом и когда m равно 0, с равно 0 и Х обозначает -CH2-CH2-, Z не является гидроксилом.
2. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где m обозначает 0 (ноль).
3. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где m обозначает целое число, равное 2-10000.
4. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где остаток сахара А получен из моносахаридов, выбираемых из группы, состоящей из глюкозы, галактозы, маннозы, фруктозы, рибозы и ксилозы.
5. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где группы R, кроме связи в остатке сахара, каждая обозначает атом водорода.
6. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где два из R, кроме связи в остатке сахара образуют в соединении, один или два вида, выбираемых из группы, состоящей из изопропилидена, бензилидена, 1-бутилидена, 2-бутилидена, 3-пентилидена и метилбензилидена.
7. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где n обозначает целое число, равное 10-200.
8. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где Х является одинарной связью, а Z обозначает атом водорода или калий.
9. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где Х является одинарной связью, а Z обозначает акрилоил, метакрилоил или п-толуолсульфонил.
10. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где Х является одинарной связью, а Z обозначает аллил, карбоксиметил, карбоксиэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, 2-аминоэтил или винилбензил.
11. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где Х является -CH2-CH2-, m является 0, а Z обозначает меркаптогруппу, хлор, бром или йод.
12. Полиэтиленоксидное производное по п. 1, где остаток сахара А является глюкозой или галактозой, группы R, кроме связи в сахаридном остатке, обозначают или атом водорода, или два R в соединении обозначают один или два вида изопропилидена и бензилидена, n обозначает целое число, равное 10-200, m обозначает целое число, равное 5-200, L представляет собой формулу
Figure 00000048

а Z обозначает атом водорода, ион калия, акрилоил, метакрилоил или п-толуолсульфонил, аллил, карбоксиметил, карбоксиэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил или винилбензил.
13. Способ получения полиэтиленоксидного производного по п. 1, отличающийся тем, что включает следующие стадии:
стадия 1: этиленоксид полимеризуется в присутствии инициатора полимеризации, представляемого следующей формулой II:
Figure 00000049

где группы R независимо обозначают следующее: один из R обозначает щелочной металл (М), т. е. натрий, калий или цезий, что касается других R, они иногда обозначают С1-5-алкил, С1-5-алкилкарбонил или три-С1-5-алкилсилил (эти алкилы могут быть одинаковыми или разными), а иногда два из указанных R в соединении, в то же время образуя ацеталь вместе с атомом кислорода, с которым эти R связываются, обозначают С3-5-алкилиден или бензилиден, чей митин может быть замещенным С1-3-алкилом;
a обозначает целое число, равно 0 или 1;
b обозначает целое число, равное 2 или 3;
с обозначает целое число, равное 0 или 1;
стадия 2: при необходимости, олигомер или полимер, полученные на вышеизложенной стадии 1, представляемые следующей формулой III:
Figure 00000050

где А обозначает остаток сахара, представляемый следующей формулой:
Figure 00000051

где группы R независимо обозначают следующее: один из R обозначает связывание ковалентной связью с соседней метиленовой группой через кислородный атом; что касается остальных R, они иногда обозначают водородный атом, С1-5-алкил, C1-5-алкилкарбонил или три-С1-5-алкилсилил, при этом эти алкилы могут быть одинаковыми или разными, а иногда два из указанных R в соединении в то же время образуя ацеталь вместе с атомом кислорода, с которым эти R связываются, обозначают С3-5-алкилиден или бензилиден, чей митин может быть замещен C1-3-алкилом;
а обозначает целое число, равное 0 или 1;
b обозначает целое число, равное 2 или 3;
с обозначает целое число, равное 0 или 1;
n обозначает целое число, равное 5-10000;
или (I) гидролизуется, или (II) приводится в реакцию с
Figure 00000052

где R1 и R2 независимо обозначают атом водорода, C1-6-алкил, арил или C1-3-алкиларил,
так что могут быть получены олигомер или полимер, представляемые следующей формулой IV:
Figure 00000053

где L обозначает связывающую группу, представляемую следующей формулой
Figure 00000054

m обозначает целое число, равное 0 или 2-10000;
А и n имеют определенные выше значения,
стадия 3: при необходимости, олигомер или полимер, полученные на стадии (1) или стадии (2) приводятся в реакцию или с I) акриловой кислотой, метакриловой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой или их реактивным производным, или с II) галогенидом, представляемым следующей формулой V
halo-E,
где halo обозначает хлор, бром или йод, Е обозначает аллил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, винилбензил, N-фталимидэтил, N-фталимидпропил или N-фталимидбутил;
стадия 4: при необходимости, группы R остатка сахара А удаляют, за исключением вышеупомянутой связи.
14. Полимерная мицелла, образованная производным по п. 3 в водном растворителе в качестве носителя для лекарственных или других активных веществ.
RU97118657/04A 1995-04-14 1996-04-12 Полиоксиэтилен, имеющий сахар на одном конце и другую функциональную группу на другом конце, и способ его получения RU2193574C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP89373/1995 1995-04-14
JP8937395 1995-04-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97118657A RU97118657A (ru) 1999-08-10
RU2193574C2 true RU2193574C2 (ru) 2002-11-27

Family

ID=13968897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97118657/04A RU2193574C2 (ru) 1995-04-14 1996-04-12 Полиоксиэтилен, имеющий сахар на одном конце и другую функциональную группу на другом конце, и способ его получения

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5973069A (ru)
EP (1) EP0852243B1 (ru)
JP (1) JP4036472B2 (ru)
KR (1) KR19990007804A (ru)
CN (1) CN1085690C (ru)
AT (1) ATE226966T1 (ru)
AU (1) AU5289096A (ru)
BR (1) BR9604895A (ru)
CA (1) CA2218140A1 (ru)
DE (1) DE69624581T2 (ru)
DK (1) DK0852243T3 (ru)
ES (1) ES2185769T3 (ru)
HU (1) HU221090B1 (ru)
MX (1) MX9707887A (ru)
NO (1) NO974728L (ru)
NZ (1) NZ304991A (ru)
PT (1) PT852243E (ru)
RU (1) RU2193574C2 (ru)
SI (1) SI9620064A (ru)
WO (1) WO1996032434A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2538211C2 (ru) * 2012-09-12 2015-01-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук Способ получения углеводсодержащих полимеров

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861459B2 (en) * 1999-07-09 2005-03-01 Construction Research & Technology Gmbh Oligomeric dispersant
US6908955B2 (en) * 1999-07-09 2005-06-21 Construction Research & Technology Gmbh Oligomeric dispersant
US6133347A (en) * 1999-07-09 2000-10-17 Mbt Holding Ag Oligomeric dispersant
JP2001048978A (ja) 1999-08-04 2001-02-20 Nano Career Kk オキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
JP2001208754A (ja) * 2000-01-26 2001-08-03 Kazunori Kataoka 生物学的な被検体を検出するための組成物
JP2001247591A (ja) * 2000-03-02 2001-09-11 Natl Inst Of Advanced Industrial Science & Technology Meti 重合性グルコフラノース誘導体およびその製造方法
WO2001086301A1 (fr) * 2000-05-11 2001-11-15 Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. Composition polymère pour former la surface d'un biocapteur
JP4063510B2 (ja) * 2001-07-13 2008-03-19 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
ATE406436T1 (de) 2001-07-26 2008-09-15 Transparent Inc Konstrukt aus kultivierten zellen mit spheroiden von kultivierten tierzellen und verwendung davon
WO2003018665A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Bioartificial Gel Technologies Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
AU2003221336A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-22 Toudai Tlo, Ltd. Brush-like structured surface of poly(ethylene oxide) having elevated density
DE60318942T2 (de) * 2002-05-08 2009-02-26 Medical Enzymes Ag Schutzreagenzien enthaltend aktive kohlenhydrate für chemische modifizierungen, deren herstellung und verwendung
WO2005073370A1 (ja) * 2004-01-31 2005-08-11 Transparent Inc. 酵素複合体
US7351787B2 (en) * 2004-03-05 2008-04-01 Bioartificial Gel Technologies, Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
JP5201572B2 (ja) 2005-06-09 2013-06-05 ナノキャリア株式会社 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法
JP5277439B2 (ja) 2006-03-01 2013-08-28 国立大学法人 東京大学 核酸内包高分子ミセル複合体
CN101394866B (zh) * 2006-03-06 2011-07-27 那野伽利阿株式会社 疏水性化合物的稳定剂
EP2011516A4 (en) 2006-04-24 2010-06-23 Nanocarrier Co Ltd PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A POLYMERIC MICELLE THAT CONTAINS A CHEMICAL PRODUCT OF LOW MOLECULAR WEIGHT ENCAPSULATED IN IT
JP5294858B2 (ja) 2006-07-18 2013-09-18 ナノキャリア株式会社 生理活性ポリペプチドまたはタンパク質内包高分子ポリマーミセルおよびその製造方法
US8153110B2 (en) 2006-11-22 2012-04-10 The University Of Tokyo Environment-responding siRNA carrier using disulfide-cross-linked polymeric micelle
US20080161535A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wiggins Michael S Thickening and wetting agents
US20100184886A1 (en) * 2007-07-12 2010-07-22 Huiguang Kou Nitrocellulose based dispersant
US8075909B2 (en) 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
WO2009133968A1 (ja) 2008-04-30 2009-11-05 国立大学法人東京大学 電荷変換型三元系ポリプレックス
ES2425772T3 (es) 2008-06-24 2013-10-17 Nanocarrier Co., Ltd. Composición líquida que comprende un compuesto de coordinación de cisplatino
JP5651468B2 (ja) 2008-06-26 2015-01-14 独立行政法人科学技術振興機構 Ｍｒｉ造影能を有する重合体−金属錯体複合体、並びにそれを用いたｍｒｉ造影用及び／又は抗腫瘍用組成物
WO2011021398A1 (ja) * 2009-08-21 2011-02-24 出光興産株式会社 重合性基を有する糖誘導体及びそれを用いたレジスト材料
WO2011043980A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Sanford Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
JP4829351B2 (ja) 2010-02-05 2011-12-07 ナノキャリア株式会社 易崩壊型ポリマーミセル組成物
US20110262347A1 (en) 2010-04-08 2011-10-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
WO2011145745A1 (ja) 2010-05-21 2011-11-24 独立行政法人科学技術振興機構 物質内包ベシクル及びその製造方法
CA2804815C (en) 2010-07-09 2016-06-07 The University Of Tokyo Nucleic acid delivery composition and carrier composition, pharmaceutical composition using the same, and method for nucleic acid delivery
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
JP6049854B2 (ja) 2013-03-01 2016-12-27 国立研究開発法人科学技術振興機構 物質内包ベシクル及びその製造方法
US10023693B2 (en) 2013-03-25 2018-07-17 Nof Corporation Hydrophilic polymer derivative having benzylidene acetal linker
EP2997979A4 (en) 2013-05-17 2016-10-12 Nanocarrier Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON POLYMER MICELLES
JP2015046867A (ja) 2013-07-31 2015-03-12 株式会社リコー 撮像装置
JP6108369B2 (ja) 2013-08-06 2017-04-05 国立研究開発法人科学技術振興機構 核酸内包高分子ミセル複合体及びその製造方法
US9801958B2 (en) 2013-08-23 2017-10-31 The University Of Tokyo Polymer nanoparticle composite and composition for MRI imaging including same
JP5971264B2 (ja) 2014-01-10 2016-08-17 Ｊｆｅスチール株式会社 極厚肉油井管用ねじ継手
EP3313447A2 (en) 2015-06-25 2018-05-02 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
DE102017003004A1 (de) * 2017-03-23 2018-09-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena Kationische Polymere mit D-Fructose-Substituenten
WO2018204392A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
EP3921329A1 (en) 2019-02-04 2021-12-15 University of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
EP3808757A1 (en) 2019-10-14 2021-04-21 École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Renewable monomer and polymer thereof
CN112029084B (zh) * 2020-08-31 2021-10-26 华南理工大学 一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0042505B1 (de) * 1980-06-20 1984-04-11 Th. Goldschmidt AG Verfahren zur Herstellung von Polymerisaten mit mindestens einer endständigen primären Hydroxylgruppe
EP0154316B1 (en) * 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
GB8427886D0 (en) * 1984-11-03 1984-12-12 Manchester Inst Science Tech Formation of polyols
JPS61152393A (ja) * 1984-12-26 1986-07-11 株式会社日立製作所 複合材の切断方法および切断金型
US5037969A (en) * 1986-07-03 1991-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Glycosyl derivatives and use thereof
JPS63152393A (ja) * 1986-07-03 1988-06-24 Takeda Chem Ind Ltd グリコシル誘導体
EP0442804B1 (fr) * 1990-02-14 1996-08-28 Elf Atochem S.A. Macromonomères multiséquencés fonctionnalisés et leur procédé de fabrication
DE4039193A1 (de) * 1990-12-08 1992-06-11 Bayer Ag In wasser dispergierbare, elektrolytstabile polyetherester-modifizierte polyurethanionomere
EP0546122A1 (en) * 1990-08-30 1993-06-16 The Biomembrane Institute Inhibition of metastasis potential and invasiveness by oligosaccharides or oligosaccharide antigens or antibodies
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
JP2593032B2 (ja) * 1992-02-07 1997-03-19 新技術事業団 両末端ヘテロ官能性ポリエーテル並びに該ポリエーテルを製造する方法及び重合開始剤
DE4313117C2 (de) * 1993-04-22 1995-09-28 Grillo Werke Ag Fettsäureester von Methylglukosid-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
DE4317231A1 (de) * 1993-05-24 1994-12-01 Wolff Walsrode Ag Thermoplastische Celluloseetherester-Mischpfropfpolymerisate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3465307B2 (ja) * 1993-08-05 2003-11-10 日本油脂株式会社 ポリアルキレンオキシド誘導体および製造方法
JP3407397B2 (ja) * 1994-05-06 2003-05-19 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体および製造方法
JP3508207B2 (ja) * 1994-05-30 2004-03-22 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
JP3508234B2 (ja) * 1994-09-22 2004-03-22 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2538211C2 (ru) * 2012-09-12 2015-01-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук Способ получения углеводсодержащих полимеров

Also Published As

Publication number Publication date
HU221090B1 (en) 2002-08-28
WO1996032434A1 (fr) 1996-10-17
EP0852243B1 (en) 2002-10-30
NZ304991A (en) 2000-02-28
BR9604895A (pt) 1999-11-30
DK0852243T3 (da) 2003-02-24
ATE226966T1 (de) 2002-11-15
HUP9801120A3 (en) 1998-12-28
EP0852243A4 (en) 1998-08-26
CA2218140A1 (en) 1996-10-17
DE69624581D1 (de) 2002-12-05
NO974728L (no) 1997-12-05
ES2185769T3 (es) 2003-05-01
SI9620064A (sl) 1998-06-30
DE69624581T2 (de) 2003-05-15
MX9707887A (es) 1997-11-29
CN1085690C (zh) 2002-05-29
KR19990007804A (ko) 1999-01-25
EP0852243A1 (en) 1998-07-08
PT852243E (pt) 2003-03-31
US6090317A (en) 2000-07-18
AU5289096A (en) 1996-10-30
NO974728D0 (no) 1997-10-13
US5973069A (en) 1999-10-26
JP4036472B2 (ja) 2008-01-23
CN1187212A (zh) 1998-07-08
HUP9801120A2 (hu) 1998-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2193574C2 (ru) Полиоксиэтилен, имеющий сахар на одном конце и другую функциональную группу на другом конце, и способ его получения
JP3855279B2 (ja) ヘテロテレケリックブロックコポリマーおよびその製造方法
EP1345982B1 (en) Synthesis of high molecular weight non-peptidic polymer derivatives
US6348558B1 (en) Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
US7259224B2 (en) Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
AU2002246705A1 (en) Synthesis of high molecular weight non-peptidic polymer derivatives
Yoshida et al. Synthesis of polymethacrylate derivatives having sulfated maltoheptaose side chains with anti‐HIV activities
JP2001048978A (ja) オキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
US6590043B1 (en) Methacrylic polymer having a terminal functional group and composition thereof
AU741670B2 (en) Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end, and a method for the production thereof
AU1010002A (en) Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end, and a method for the production thereof
JP3832633B2 (ja) アミノ基含有ポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
NZ501973A (en) Means of applying living polymerisation to sugars whose -OH groups are selectively protected for producing heterotelechelic polyethylene oxide derivatives
WO1999001479A1 (en) Chitosan derivatives and methods of manufacturing the same
JP6500318B2 (ja) ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法
KR100288002B1 (ko) 폴리엘락타이드와 폴리에틸렌옥사이드의 스타형 공중합체
JP3394591B2 (ja) ラクトン化合物の開環重合によるポリエステル型マクロモノマーの製造方法
AU744832B2 (en) Heterotelechelic block copolymers and process for preparing same
Beezer Development of novel poly (glycidol) hydrogels for applications in regenerative medicine and drug delivery
NZ502021A (en) Heterotelechelic block copolymer and a polymeric micelle comprising the heterotelechelic block copolymer in an aqueous solvent
EP0394068A1 (en) Styrene derivatives having n-acetylchito-oligosaccharide chains and method for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060413