HU221090B1 - Polyethylene oxides having saccharide residue at one end and different functional group at another end, process for producing and micelle containing the same - Google Patents

Polyethylene oxides having saccharide residue at one end and different functional group at another end, process for producing and micelle containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU221090B1
HU221090B1 HU9801120A HUP9801120A HU221090B1 HU 221090 B1 HU221090 B1 HU 221090B1 HU 9801120 A HU9801120 A HU 9801120A HU P9801120 A HUP9801120 A HU P9801120A HU 221090 B1 HU221090 B1 HU 221090B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
polyethylene oxide
alkyl
polymer
Prior art date
Application number
HU9801120A
Other languages
English (en)
Inventor
Masao Kato
Yukio Nagasaki
Teruo Nakamura
Teruo Okano
Original Assignee
Kataoka Kazunori
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kataoka Kazunori filed Critical Kataoka Kazunori
Publication of HUP9801120A2 publication Critical patent/HUP9801120A2/hu
Publication of HUP9801120A3 publication Critical patent/HUP9801120A3/hu
Publication of HU221090B1 publication Critical patent/HU221090B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • C08G65/2603—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen
    • C08G65/2606—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

A találmány heterotelekelikus oligomerre vagy polimerre vonatkozik,amely az (I) általános képlettel ábrázolható, (I) ahol A jelentése cukorcsoport, L jelentése összekötő csoport, amelylehet vagy ahol R1 és R2 jelentése lehet egymástól függetlenül rövid szénláncúalkil-, aralkil- vagy arilcsoport, X jelentése vegyértékkötés vagy–CH2CH2– csoport, és amikor X jelentése vegyértékkötés, akkor Zjelentése hidro- génatom, alkálifématom, akriloil-, metakriloil-,cinnamoil-, para-toluolszulfonil-allil-, karboxi-metil-, karboxi-etil-, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-etil-, 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, 4-amino-butil-, vinil-benzil-, di(1–5 szén- atomosalkoxi)-(2–3 szénatomos alkil)-csoport, vagy aldehid-(2–3 szénatomosalkil)-csoport, és amikor X jelentése – CH2CH2– csoport és m értéke 0,akkor Z jelentése hidroxil-, merkapto-, aminocsoport vagy halogénatom.n értéke 5–10 000 közötti egész szám, és m értéke 0 vagy 2–10 000közötti egész szám. A találmány az ilyen oligomer vagy polimerelőállítására szolgáló eljárásra, valamint terminális cukorcsoportottartal- mazó polietilén-oxid-poliészter blokkpolimer felhasználásávalelőállított nagymolekulájú micellára is vonatkozik. A találmányszerinti oligomer vagy polimer vivőanyagként használható hatóanyag-leadáshoz vagy diagnosztikai rea- gensekhez. ŕ

Description

A találmány tárgya olyan oligomer vagy polimer (heterotelekelikus oligomer vagy polimer), amely egyik végén egy cukrot, a másik végén egy attól eltérő reakcióképes csoportot tartalmaz. A találmány az ilyen oligomer vagy polimer előállítására szolgáló eljárást is felöleli.
A polietilén-oxid vízoldható és nem immunogén, ezért ismert biológiai és géntechnológiai alkalmazása, ismert továbbá biológiailag aktív anyagok, például fehérjék és gyógyszerhatóanyagok módosítására történő alkalmazása.
Ismert például, hogy ha fehérjét polietilénglikollal módosítanak, akkor annak immunogén tulajdonságai lényegesen csökkennek [lásd Protein Hybrid, Yuji Inada, Hirotomo Maeda és Kyoritsu Shuppan (1988)]. Ha a polietilén-oxidot kapcsolják ily módon fehérjéhez, akkor a polietilén-oxid végén szükség van egy olyan reakcióképes csoportra, amely a fehérje végével reagál. A fehérje felszínén általában különböző reakcióképes csoportok, például karboxilcsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy merkaptocsoport van jelen, és a polietilén-oxiddal történő reakcióban a részt vevő reakcióképes csoport kiválasztásának rendszerint nagy hatása van a fehérje fiziológiai aktiválására.
A jelenleg ilyen célra használt polietilén-oxid-származékok legnagyobb része mindkét végén hidroxilcsoportot tartalmaz, vagy egyik végén egy nem reakcióképes alkoxicsoportot, és a másik végén egy hidroxilcsoportot. Mivel a hidroxilcsoport reakciókészsége aldehidcsoporthoz vagy aminocsoporthoz viszonyítva alacsony, számos próbálkozás történt a hidroxilcsoport más reakcióképes csoporttal történő átalakítására [lásd Synth. Commun., 22(16), 2417-2424 (1992); J. Bioact. Compat. Polym., 5(2) 227-231 (1990)]. A reakció fajtája és a polietilén-oxid alkalmazása így azonban hátrányos korlátok közé szorul, amikor azt a korábban említett módon fehérje módosítására használják.
Nemrégiben ismerték fel a heterokötés jelentőségét olyan esetben, amikor egy bizonyos csoportot tartalmazó fehérje egy másik csoportot tartalmazó vegyülettel, például egy antitesttel polietilén-oxidon keresztül kapcsolódik. Ebben az esetben fontos, hogy a polietilén-oxid-származék a két végén különböző reakcióképes csoportokat tartalmazzon. Az ilyen típusú heteropolietilén-oxid előállításához alkalmazott eljárásban kiindulási anyagként mindkét végén hidroxilcsoportot tartalmazó polietilén-oxidot alkalmaztak [lásd (Poly(ethylene glycol) Chemistry; J. M. Harris, Plenum Press, 1992]. Az ilyen fajta eljárással előállított termék azonban egy keverék, amely tartalmazza az el nem reagált anyagot, a mellékreakciókban keletkező anyagot, és továbbreagált anyagot, amely mindkét végén módosult, ezért az így előállított keveréket kolonnán végzett művelettel vagy hasonló módon tisztítani kell, annak érdekében, hogy a kívánt termék izolálható legyen. Az ilyen eljárás mind a kitermelés, mind a tisztaság szempontjából nagy problémát jelent.
Az említett problémát sikerült kiküszöbölni, amikor felismertük, hogy polietilén-oxid polimerizálható, iniciátorként reakcióképes csoportot tartalmazó amin vagy alkohol alkálifémsóját használjuk. Felismerésünk alapján kidolgoztunk egy eljárást olyan heteropolietilén-oxid előállítására, amely kvantitatív mennyiségben tartalmaz a két végén különböző reakcióképes csoportokat, például aminocsoportot, aldehidcsoportot, merkaptocsoportot, karboxilcsoportot vagy hidroxilcsoportot [lásd JPA-5-009168, Tokugan 5-194977, Tokugan 6-94532, Tokugan 6-117262 és Tokugan 6-228465.]
Olyan heteropolietilén-oxidot azonban, amely az egyik végén cukormolekulát tartalmaz, kvantitatív módon mind ez idáig nem sikerült előállítani. Az ilyen típusú cukor és a testben lévő egyes komponensek közötti jellegzetes kölcsönhatás és affinitás miatt ha a polietilén-oxid egyik végére kvantitatívan be tudunk vinni egy cukoré soportot és a másik végére egy reakcióképes csoportot, akkor olyan vegyületet tudunk előállítani, amelynek jellemző affinitása van a biológiai komponensekkel szemben, és nagy a biohasznosulása. Az ilyen vegyület feltehetőleg jól alkalmazható célzott tulajdonságú hatóanyag-leadáshoz vivőanyagként, és prekurzorként diagnosztikai termékekhez, valamint hasonló felhasználási területeken.
A találmány célja ezért olyan heterotelekelikus polietilén-oxid-származék és polietilén-oxid-poliészterszármazék előállítása, amely az egyik végén egy cukormolekulát tartalmaz, és a másik végén a cukortól eltérő valamely más reakcióképes csoportot. Ugyancsak célul tűztük ki az ilyen származékok szelektíven, könnyen és hatékonyan történő előállítását.
Felismertük, hogy ha élő polimerizációt alkalmazunk olyan cukrokkal, amelyek hidroxilcsoportjait szelektíven védjük, és etilén-oxiddal, valamint laktonokkal vagy laktidokkal mint gyűrűs monomerekkel, akkor könnyen elő tudunk állítani olyan heterotelekelikus oligomereket és polimereket, amelyek egyik végükön cukrot, a másik végükön a cukortól eltérő reakcióképes csoportot tartalmaznak, és amelyek molekulatömegeloszlása szűk, és amelyek a kívánt polimerizációs fokkal rendelkeznek.
Az így előállított polietilén-oxid-származékokról feltételezzük, hogy kiváló biohasznosulásuk van, és hogy jól használhatók a biokémiában és/vagy az orvosi kezelésben különböző anyagként vagy prekurzorként.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletű polietilén-oxid-származék,
A-fCHzCHzOj^C—L-O)—X-Z (I) ahol
A jelentése egy (A) általános képletű cukormaradék, z--0-λ (^H2)a OR OR
HU 221 090 Β1 ahol az egyik R jelentése kovalens kötés a szomszédos (1) általános képletben lévő metiléncsoporttal, a többi R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkil-karbonil- vagy 5 tri(l—5 szénatomos alkil)-szilil-csoport, ahol az alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy eltérők, vagy adott esetben az R-ek közül két szubsztituens együtt, miközben az R-ekhez kapcsolódó oxigénatommal acetálcsoportot alkotnak, 3-5 szénatomos 10 alkilidén- vagy benzilidéncsoportot alkotnak, ahol a metincsoport 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet;
a értéke 0 vagy 1, b értéke 2 vagy 3, és 15 c értéke 0 vagy 1, n 5 -10 000 közötti egész szám,
L jelentése egy
R1 R2 20 —CH—O-C—CH vagy —(CH,+II 24 o
általános képletű összekötő csoport, ahol R1 és R2 25 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport, m értéke 0 vagy 2-10 000 közötti szám,
X jelentése vegyértékkötés vagy -CH2CH2- csoport, 30 és amikor X jelentése vegyértékkötés, akkor Z jelentése hidrogénatom, alkálifématom, akriloil-, metakriloil-, cinnamoil-, para-toluolszulfonil-, allil-, karboxi-metil-, karboxi-etil-, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-etil-, 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, 35 4-amino-butil-, vinil-benzil-, di(l -5 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkilj-csoport, vagy aldehid-(2-3 szénatomos alkilj-csoport, és amikor X jelentése -CH2CH2- csoport és m értéke 0, akkor Z jelentése hidroxil-, merkapto-, aminocso- 40 port vagy halogénatom.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti (I) általános képletű polietilén-oxid-származék előállítására, amelyre jellemző, hogy a következő lépéseket végezzük:
1. lépés: 45 etilén-oxidot polimerizálunk egy (II) általános képletű polimerizációs iniciátor jelenlétében,
X-o->
CH—(QH fg— CH—CH2OR
OR
OR (Π)
OR ahol az egyik R szubsztituens alkálifémet (M) jelent, 55 (például nátrium-, kálium- vagy céziumatomot), a többi R pedig adott esetben 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkil-karbonil- vagy tri(l—5 szénatomos alkil)szilil-csoportot, ahol az alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy eltérők, vagy adott esetben az R-ek közül két 60 szubsztituens együtt, miközben az R-ekhez kapcsolódó oxigénatommal acetálcsoportot alkotnak, 3-5 szénatomos alkilidén- vagy benzilidéncsoportot jelentenek, ahol a metincsoport adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van; a értéke 0 vagy 1; b értéke 2 vagy 3; és c értéke 0 vagy 1;
2. lépés:
adott esetben az előző 1. lépés szerint előállított (III) általános képletű oligomert vagy polimert,
A-(CH2CH2O)n_1-CH2CH2OM+ (III) ahol A és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, (i) hidrolizáljuk, vagy
R1— CH^ ^C=O O=c^ ^CHR2 vagy c=o (CH2)4 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1 és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és így (IV) általános képletű oligomert vagy polimert állíthatunk elő,
O
A—(CH2CH2O)^-(C—L-O)m M+ (IV) ahol A, L, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben,
3. lépés:
adott esetben a fenti 1. vagy 2. lépés szerint előállított oligomert vagy polimert reagáltatjuk (i) akrilsavval, metakrilsavval vagy para-toluolszulfonsavval, vagy (ii) egy (V) általános képletű halogeniddel,
Halo-E (V) ahol haló jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és E jelentése allil-, karboxi-metil-, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-etil-, vinil-benzil-, Ν-ftálimid-etil-, Nftálimid-propil- vagy N-flálimid-butil-csoport;
4. lépés:
adott esetben az A cukorcsoport R csoportjait eltávolítjuk a fent említett kötés kivételével.
A fentebb ismertetett módon a találmány szerint új heterotelekelikus polietilén-oxidot vagy polietilénoxid-poliészter-származékot állítunk elő, amelyeket az (I) általános képlettel lehet ábrázolni, és amelyek monodiszperz vagy monomodális polimerek vagy oligomerek, tetszés szerinti polimerizációs fokkal. A találmány szerinti eljárással hatékonyan lehet előállítani az említett polimereket és oligomereket.
Az (I) általános képlettel jellemzett származékokat különböző gyógyszerekhez hordozóként vagy vivőanyagként lehet használni a hatóanyag leadásához. Ha a származék reakcióképes csoportján keresztül megfelelő fehérjét, például antitestet vagy hasonlót kapcsolunk az (I) általános képletű származékhoz, akkor az várhatóan felhasználható olyan hordozóként, amely egy gyógyszert célzottan megtalál, vagy diagnosztikai
HU 221 090 Β1 reagensként. Közelebbről az olyan (I) általános képletű származékok, ahol m értéke 2-10 000 közötti egész szám, vivőanyagként használhatók gyógyszerekhez, mivel az ilyen származék vizes oldószerben stabil, nagymolekulájú micellát alkot. 5
A következőkben röviden ismertetjük az ábrákat.
Az 1. ábrán az 1. példa szerint előállított heterotelekelikus polietilén-oxid gélpermeációs kromatogramját ábrázoljuk, amely polimer kvantitatív mennyiségben tartalmaz a-terminális 1,2; 5,6-di-O-izopropilidén-D- 10 glükofuranóz-csoportot, és ω-terminális hidroxilcsoportot. A vizsgálatot a következő körülmények között végezzük: kolonna: TSK-Gel (G4000 HxL, G3000 HxL, G2500 HxL); eluens: tetrahidrofurán, amely 2 térfogat% trietil-amint tartalmaz, áramlási sebesség: 1 ml/perc. 15
A 2. ábrán az 1. példa szerinti heterotelekelikus polietilén-oxid-proton magmágneses rezonanciaspektrumát mutatjuk be (a polimer a-terminális 1,2; 5,6-diO-izopropilidén-D-glükofuranóz-csoportot, és ω-terminális hidroxilcsoportot tartalmaz). 20
A 3. ábrán a 2. példa szerinti heterotelekelikus polietilén-oxid gélpermeációs kromatogramját mutatjuk be, a polimer a-terminális 1,2; 5,6-di-O-izopropilidén-D-glükofuranóz-csoportot, és ω-terminális hidroxilcsoportot tartalmaz. A felvétel körülményei ugyan- 25 azok, mint az 1. ábránál.
A 4. ábrán a 2. példa szerinti heterotelekelikus polietilén-oxid-proton magmágneses rezonanciaspektrumát mutatjuk be (a polimer kvantitatív mennyiségben tartalmaz a-terminális 1,2; 5,6-di-O-izopropilidén-D-glükofu- 30 ranóz-csoportot, és ω-terminális hidroxilcsoportot.)
Az 5. ábrán a 3. példa szerinti heterotelekelikus polietilén-oxid gélpermeációs kromatogramját mutatjuk be, a polimer kvantitatív mennyiségben tartalmaz a-terminális 1,2; 5,6-di-O-izopropilidén-D-glükofu- 35 ranóz-csoportot, és ω-terminális hidroxilcsoportot.
A műveleti körülmények megegyeznek az 1. ábrán említettekkel, azzal az eltéréssel, hogy eluensként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
A 6. ábrán a 3. példa szerinti heterotelekelikus polieti- 40 lén-oxid-proton magmágneses rezonanciaspektrumát mutatjuk be, a polimer kvantitatív mennyiségben tartalmaz a-terminális 1,2; 5,6-di-O-izopropilidén-D-glükofuranóz-csoportot, és ω-terminális hidroxilcsoportot.
A 7. ábrán glükóz (a 4. példa szerinti termék) pro- 45 tón magmágneses rezonanciaspektrumát mutatjuk be, ez kvantitatív mennyiségben tartalmaz polietilén-oxidláncot a 6-os helyzetű hidroxilcsoporton.
A találmány szerinti (I) általános képletű polietilénoxid-származékban az (A) csoportot előállíthatjuk tér- 50 mészetes anyagból vagy természetes anyag valamely származékából, vagy kémiai szintézis útján, amennyiben az egy (A) általános képletű monoszacharidcsoport,
CH—bjlH te~ CH—f<pH )e CH2OR «JH2)a OR 0R
OR ahol R, a, b és c jelentése a fenti.
(A)
A természetes cukrok közül, amelyekből egy ilyen cukormaradékot célszerűen származtathatunk, példaként a következőket említjük: glükóz, galaktóz, mannóz, fruktóz, ribóz, arabinóz, xilóz, lixóz, allóz, altróz, gulóz, időz és talóz. Az említettek közül nem tudjuk meghatározni a legelőnyösebbeket, mert az a találmány szerinti polietilén-oxid-származék céljától és alkalmazási területétől függ. A nyersanyag elérhetősége szempontjából azonban általában előnyös a glükóz, galaktóz, mannóz, ffuktóz, ribóz és a xilóz. Ebből a szempontból különösen előnyös a glükóz és a galaktóz.
A fenti cukorcsoportban az R csoportok, amelyek a cukorcsoport valamennyi hidroxilcsoportját védik, amikor az (I) általános képletű vegyület további reakciókba lép, vagy olyan csoportok, amelyeket szükség esetén szelektíven könnyen el lehet távolítani, vagy hidrogénatomot jelentenek, kivéve azt az egy R csoportot, amely a cukorcsoport és az (I) általános képletű származék polietilén-oxid-szegmentje α-terminális metiléncsoportja közötti kovalens kötés oxigénatomon keresztül, amelyhez az R csoport kapcsolódik. Az ilyen védőcsoportok közül példaként megemlítjük az 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkil-karbonilés a tri(l—5 szénatomos alkil)-szilil-csoportokat. Ezekben a csoportokban az alkilrész lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, példaként megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentilés izopentilcsoportot. A tri(l - 5 szénatomos alkil)-szilil-csoportban a három alkilcsoport lehet azonos vagy különböző. Ezen csoportok közül előnyös például a trimetil-szilil-, trietil-szilil- és a tripropil-szilil-csoport, amelyben az alkilcsoportok azonosak.
Egy másik esetben az R csoportok közül két csoport, miközben RV / \ Rz Oacetált alkot, az R-ek kapcsolódó oxigénatommal együtt 3-5 szénatomos alkilidén-, például izopropilidén-, Ι-butilidén-, 2-butilidén- vagy 3-pentilidén-csoportot alkot, vagy olyan benzilidéncsoportot, amelyben a metincsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, példaként megemlítjük a benzilidénés a metil-benzilidén- ( X ) csoportot.
Amikor két R csoport acetált alkot, az ilyen R csoport szelektíven és könnyen eltávolítható, ily módon előnyösen lehet előállítani olyan cukorcsoportot, ahol R jelentése hidrogénatom (vagyis a hidroxilcsoportról a védőcsoport el van távolítva).
A fenti csoportban a, b és c olyan egész számokat jelöl, amely a kiindulási vegyületként választott cukor fajtája szerint változik. Az a értéke 0 vagy 1, b értéke 2 vagy 3, és c értéke 0 vagy 1. Amikor például kiindulá4
HU 221 090 Β1 si vegyületként glükózt használunk, akkor a értéke 0, b értéke 3, és c értéke 0, az intramolekuláris hemiacetál formájú D-glükopiranóz esetében, míg a D-glükofuranóz esetében a értéke 0, b értéke 2, c értéke 1. A fenti cukorcsoport tehát magában foglalja mindkét említett alakot.
Ha kiindulási vegyületként galaktózt használunk, akkor a értéke 0, b értéke 3 és c értéke 0.
Az (I) általános képletben lévő etilén-oxidból származó -(CH2CH2O)n_1- képletű szegmentben az n elméletileg bármely szám lehet, ha az etilén-oxid (monomer) mennyiségének aránya a polimerizációs iniciátorhoz megfelel a találmány szerinti élő polimerizációs gyártási eljárásnak. A találmány céljának megvalósításához n előnyösen 5-10 000 közötti egész szám.
Amikor n értéke <5, akkor általában nehéz az ilyen n számmal rendelkező oligomer vagy polimer molekulatömeg-eloszlását szűkén tartani, és ezért nehéz lehet monodiszperz vagy monomodális oligomert (vagy polimert) előállítani.
Másrészt, ha n értéke > 10 000, akkor - amint már említettük - a találmány szerinti eljárás elméletileg magasabb polimerizációs fokú polimerhez vezethet. Ha a találmány szerinti polietilén-oxid-származékot prekurzorként kívánjuk felhasználni gyógyszerek és hasonló anyagok hordozójaként, akkor n előnyösen > 10 000.
Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti származékokat intermediernek tekintjük, ezekből további etilénoxid- és észterszegmentek származtathatók. Pontosabban n értéke a találmány szerinti (I) általános képletű származékban előnyösen 10-200 közötti, különösen előnyösen 20-50 közötti érték.
Az (I) általános képletű laktid vagy laktonból származó szegmentben (amelyet poliészterszegmentnek is nevezünk) lévő L
O
jelentése
Rí R2 —Íh-O-C-CH— vagy “ÍCH^
O képletű csoport.
Ebben a képletben az R1 és R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- vagy hexilcsoport. Az arilcsoportok közül előnyös a fenilcsoport, az 1-3 szénatomos alkilaril-csoportok közül példaként megemlítjük a benzil-, etil-benzol- és hasonló csoportokat.
Ezek a szegmentek általában a-hidroxi-karbonsavlaktidból származnak. A biohasznosulás szempontjából ezek előnyösen glikolsavból, tej savból, 2-hidroxiizo vaj savból, vagy olyan laktidból származnak, amelyek az említettekből két savat keverékben tartalmazzák. Más szóval előnyös, ha R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy izopropilcsoport.
I!___
A L °)m szegment adott esetben van jelen. Az m értéke lehet 0 (vagyis a szegment hiányzik), vagy 2-10 000 közötti egész szám, és alkothat blokkpolimert. Amikor blokkpolimer képződik, ez a szegment látja el általában a találmány szerinti polietilén-oxid-származékot hidrofób résszel; m előnyös mérete tehát függ a találmány szerinti származék (blokkpolimer) megcélzott felhasználási területétől vagy az R1 és R2 csoport tulajdonságaitól. Általában azonban m értéke előnyösen 5-200, különösen előnyösen 10-100 közötti egész szám.
Az (I) általános képletben lévő -X-Z részben az X jelentése vegyértékkötés, abban az esetben, amikor Z közvetlenül kovalens kötéssel kapcsolódik a következő szegmentek ω-helyzetű oxigénatomjához,
O (CH2CH2O)st· vagy -J;—0)vagy etiléncsoport (-CH2CH2-). Ezért amikor m értéke 0, ez az etiléncsoport származhat -CH2-CH2-OH csoportból, amely az etilén-oxid addíciójával keletkezik.
Amikor X jelentése vegyértékkötés, Z jelenthet hidrogénatomot vagy alkálifématomot. Ebben az esetben a találmány szerinti vegyületet reakciótermékként kapjuk meg, vagy hidrolizátuma formájában, egy élő polimerizációból, ahol polimerizációs iniciátorként az A cukorcsoport anionját monomerként etilén-oxidot, és adott esetben laktidot vagy laktont használunk. Az ilyen célra alkalmas alkálifémek közül jellemző példaként a nátrium-, kálium- és céziumatomot említjük.
Amikor Z jelentése alkálifématomtól és hidrogénatomtól eltérő, akkor a találmány szerinti oxidszármazékból különböző fajta éter és észter keletkezik, amelyek különböző reakcióképes csoportokkal rendelkeznek, amely az ω-terminális hidroxilcsoporton keresztül képződik. Z tehát olyan csoport lehet, amely képes észtert alkotni, ilyen például az akriloil- (-COCH=CH2), a metakriloil- (-COC(CH3)=CH2), a
a para-toluolszulfonil- ( —SO2
-csoport.
Másrészről az olyan Z csoportokra, amelyek étert tudnak alkotni, a következőket említjük példaként: allilcsoport (-CH2-CH=CH2), karboxi-metil-csoport (-CH2COOH), karboxi-etil- (-CH2CH2COOH), etoxikarbonil-metil- (-CH2COOC2H5), etoxi-karbonil-etil(CH2CH2COOC2H5), 2-amino-etil- (-CH2CH2NH2), 3-amino-propil- (-CH2CH2CH2NH2), 4-amino-butil(CH2(CH2)2CH2NH2) és vinil-benzil-csoport ch=ch2) ,
HU 221 090 Β1 di(15 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, például 2,2-dimetoxi-etil- (-CH2CH(OCH3)2), 2,2-dietoxi-etil- (-CH2CH(OC2H5)2), 2,2-dimetoxipropil- (-CH2CH2CH(OCH3)2) és az aldehid(2-3 szénatomos alkil)-csoport [(-CH2)12CHO)].
Ezenkívül, amikor X jelentése -CH2CH2- csoport és m értéke 0, akkor Z jelenthet hidroxil-, merkapto(-SH), amino- (-NH2) csoportot, vagy halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot. Az ilyen szubsztituensekkel rendelkező (I) általános képletű származékot ω-terminális para-toluolszulfonált vegyületből ismert reakcióval állíthatjuk elő.
Ha az 1. táblázatban felsorolunk néhány olyan találmány szerinti polietilén-oxid-származékot (vegyületet), amely a fent említett szubsztituensekből áll.
1. táblázat
O
A—(CH2CH2O)—fC—L-O)—X-Z (I)
Vegyület- szám A Cukorkötcs helye n-1 0 —(C—L—O)— m X z
1. Glu(p)’1) 3-0 20-50 - 0 - H
2. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 - K
3. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 - COC(C2)=CH2
4. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 - COCH=CH,
5. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 - (-SO2@-CH3)
6. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 - CH2-CH=CH2
7. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 - ch2cooc2h5
8. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 - CH2CH2COOC2Hj
9. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 - ch2ch2nh2
10. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 -
11. Glu(p) 3-0 20-50 0 ch2cho
12. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 - ch2ch2cho
13. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 -CH2CH2- Cl
14. Glu(p) 3-0 20-50 - 0 -ch2ch2- SH
15-22. Az 1, 3, 4, 6, 9, 10, 13 és 14 számú vegyületnek megfelelő, védőcsoport nélküli*2· vegyület
23. Glu (védőcsoport nélkül 3-0 20-50 - 0 - CH2COOH
24. Glu (védőcsoport nélkül 3-0 20-50 - 0 - CH2CH2COOH
25. Glu (védőcsoport nélkül 3-0 20-50 - 0 - CHjCHO
26. Glu (védőcsoport nélkül 3-0 20-50 0 CH2CH2CHO
27-52. Az 1-26. számú vegyületnek megfelelő olyan vegyület, ahol a cukorkötés helye a 6-0
53-66. Az 1-14. számú vegyületnek megfelelő vegyület, ahol a Glu(p) helyett Gal(p)'3· van és a cukorkötés helye 6-0
67-74. Az 1, 3, 4, 6, 9, 10, 13 és 14. számú vegyületnek megfelelő vegyület, ahol a Glu(p) helyett Gál (védőcsoport nélkül) van és a cukorkötés helye 6-0
75-78. A 23-26. számú vegyületnek megfelelő vegyület, ahol Glu (védőcsoport nélkül) helyett Gál (védőcsoport nélkül) szerepel és a cukorkötés helye 6-0
79-92. Az 1-14. számú vegyületnek megfelelő vegyület, ahol Glu(p) helyett Man(P)*4· van és a cukorkötés helye 4-0
HU 221 090 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vcgyülct- szám A Cukorkötés helye n-1 0 —(C—L—O)— m X z
93-100. Az 1, 3, 4, 6, 9, 10, 13 és 14. számú vegyületnek megfelelő vegyület, ahol a GIu(p) helyett Mán (védőcsoport nélkül) van és a cukorkötés helye 4-0
101-104. A 23-26. számú vegyületnek megfelelő vegyület, ahol Glu (védőcsoport nélkül) helyett Mán (védőcsoport nélkül) van és a cukorkötés helye 4-0
105. Glu(p) 3-0 20-50 O 0 —C—CH—O-C-CH-O— ch3 ch3 20-100 - H
106. Glu(p) 3-0 20-50 O O —C-CH-O-C-CH-O — CHj CHj 20-100 - K
107. Glu(p) 3-0 20-50 0 ( -CCH2CH2CH2CH2O- 20-100 - H
108. Glu(p) 3-0 20-50 0 -CCH2CH2CH2CH2O- 20-100 - K
109-118. Gal(p) 6-0 20-50 0 0 - c=ch c c ch o~- ch3 ch3 20-100 - a 3-12. számú vegyületnek megfelelő csoportok
119-128. A 109-118. számú vegyületnek megfelelő, de Gál (védőcsoport nélkül)-t tartalmazó vegyületek
129-132. A 105-108. számú vegyületnek megfelelő vegyületek, ahol a cukorkötés helye 6-0
*1) A „Glu(P)” azt jelenti, hogy a glükóz 3-as helyzetén kívüli hidroxilcsoportok izopropilidéncsoporttal védve vannak.
*2) „Védőcsoport nélkül” azt jelenti, hogy az izopropilidéncsoportot vagy a benzilidéncsoportot eltávolítottuk és hidroxilcsoportot alakítottunk ki.
*3) „Gal(P)” azt jelenti, hogy a galaktóz 6-os helyzetén kívüli hidroxilcsoportok 1,2-diizopropilidéncsoporttal védve vannak.
*4) „Man(P)” azt jelenti, hogy a mannóz 4-es helyzetén kívüli hidroxilcsoportok izopropilidéncsoporttal védve vannak.
A találmány szerinti polietilén-oxid-származékokat hatékonyan állíthatjuk elő a találmány szerinti eljárással, amely a következő lépésekből áll:
1. lépés
Egy (II) általános képletű
alkálifém- (például nátrium-, kálium- vagy cézium-) glikozidot, ahol R, a, b és c jelentése a fenti, mint reakcióiniciátort, etilén-oxiddal élő polimerizációba visszük.
A (II) általános képletű alkálifém-glikozidot úgy állíthatjuk elő, hogy valamely monoszacharid hidroxilcsoportjait egy hidroxilcsoport kivételével védjük, majd a monoszacharidot fémmel reagáltatjuk. Ez a fémmel való reakció végezhető például alkálifémmel, így nátriummal vagy káliummal, szerves fémmel, például nátrium-naftalinnal, kálium-naftalinnal, kumil-káliummal, kumil-céziummal, fém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal.
Az így előállított (II) általános képletű vegyületet előnyösen etilén-oxiddal reagáltatjuk, vagy oldószer nélkül, vagy vízmentes aprotikus oldószerben, tág hőmérséklethatárok között, -50 és +300 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-60 °C-on, célszerűen szobahőmérsékleten, 20-30 °C között. A reakciót végezhetjük nyomás alatt vagy csökkentett nyomáson. A felhasználható oldószerek közül példaként megemlítjük a benzolt, toluolt, xilolt, tetrahidrofuránt és az acetonitrilt. A reaktorok közül példaként megemlítjük a gömblombikot, autoklávot, és a nyomásálló, lezárt csövet. A reaktor előnyösen légmentes, különösen előnyösen inért gázzal töltött. A reakcióközeg koncentrációja 0,1-95 tömeg%, előnyösen 1-80 tömeg%, különösen előnyösen 3-10 tömeg%.
Az így előállított (III) általános képletű vegyület maga is a találmány szerinti (I) általános képletű származékok körébe tartozik. Ezenkívül, amikor a polimert hidrolizáljuk, vagy amikor a hidrofil csoport védőcso7
HU 221 090 Β1 portját a cukormaradékról eltávolítjuk, olyan találmány szerinti származék állítható elő, ahol az (I) általános képletben n értéke 0, és X-Z jelentése hidrogénatom.
2. lépés
Egy (III) általános képletű oligomert vagy polimert A- (CH2CH2O)n ,-CH2CH2O- M+ (III) ahol A és n jelentése a fenti, M jelentése nátrium-, kálium- vagy céziumatom, egy
A Z°\
R1—CH C=O f C=O általános képletű gyűrűs monomerrel reagáltatunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti.
Bár a reakció hőmérsékletét nem korlátozzuk, ez a lépés is elvégezhető szobahőmérsékleten, mint az 1. lépés. Ezt a lépést elvégezhetjük úgy is, hogy egy gyűrűs monomert hozzáadunk az 1. lépés szerinti reakcióelegyhez.
Az 1. és 2. lépésben alkalmazott monomer mennyiségét a polimerizációs fok szerint választhatjuk meg, amelyet az (I) általános képletben a kívánt n és m szám határoz meg. Például az 1. lépésben a (II) általános képletű vegyület aránya az etilén-oxidhoz mólarányban kifejezve 1:1 és 1:10 000 közötti, előnyösen 1:5 és 1:10 000 közötti, különösen előnyösen 1:20-200 és 1:50-200 közötti.
3. lépés
A 2. lépés szerint előállított (IV) általános képletű blokkoligomer vagy -polimer maga is a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik. Ezenkívül, amikor ezt az oligomert vagy polimert hidrolizáljuk, vagy adott esetben amikor a cukorcsoportban lévő hidroxilcsoportokról a védőcsoportot eltávolítjuk, akkor olyan találmány szerinti (I) általános képletű származékokat állíthatunk elő, ahol m értéke 2-10 000 közötti egész szám, és X-Z jelentése hidrogénatom.
A 3. lépésben a fenti (III) vagy (IV) általános képletű alkálifém-alkoxidot hidrolizáljuk, és így ω-terminális hidroxilcsoportot tartalmazó vázat kapunk, amelyet (i) akrilsawal, metakrilsavval vagy para-toluolszulfonsavval reagáltatunk inért szerves oldószerben, és így ω-terminálisán észteresített vegyületet állítunk elő, vagy (ii) egy (V) általános képletű halogeniddel reagáltatunk,
Halo-E (V) ahol haló és E jelentése a fenti, és így ω-terminális éterszármazékot állítunk elő.
A fenti reakciókat ismert észteresítési vagy éteresítési eljárásokkal végezhetjük. Konkrét eljárásokat mutatunk be a későbbi példákban. A fenti (i) lépésben alkalmazott szerves savként célszerűen annak reakcióképes származékát, savanhidridet vagy savhalogenidet alkalmazunk.
Abban az esetben, amikor például ω-terminális merkaptocsoportot kívánunk bevezetni, a (III) vagy (IV) általános képletű hidrolizátum ω-terminális tozilezése után, amelyet para-toluolszulfonil-kloriddal végzünk, tioésztercsoportot viszünk be ω-terminálisan, elektrofil reagenssel, például nátrium-tioacetáttal, kálium-tioacetáttal vagy kálium-hidroszulfiddal végzett reakcióval; ilyenkor az ω-terminális tioészter hidrolízise mellett ugyanakkor a cukormaradékról eltávolítjuk a védőcsoportot alkálivegyülettel vagy savval, és így (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Az (I) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) vagy (IV) általános képletű hidrolizátumot olyan para-toluolszulfonsav-észterrel kapcsoljuk össze, amely S-S kötést tartalmaz, ilyen például a ditio-dietanol-ditozilát, majd redukciós reakciót végzünk, így merkaptoterminális csoportot kapunk, ezután eltávolítjuk a cukorcsoportról a védőcsoportot savval vagy alkálireagenssel.
Abban az esetben, amikor ω-terminális aminocsoportot viszünk be, akkor a (III) vagy (IV) általános képletű elektrofil reagenssel, N-(2-bróm-etil)-ftálimiddel, N-(3-bróm-propil)-ftálimiddel, l-bróm-2-(fenil-amid)etánnal, N-(2-bróm-etil)-benzil-karbamáttal reagál tatjuk; majd az ω-terminális imidkötést hidrolizáljuk, és ugyanakkor a cukorcsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk alkálifémmel vagy savval való reakcióval. Ily módon az (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
Abban az esetben, amikor ω-terminális aldehidcsoportot viszünk be, akkor egy acetálcsoportot tartalmazó halogénezett alkilvegyülettel, például 2,2-dimetoxietil-kloriddal, 2,2-dietoxi-etil-kloriddal, 2,2-dimetoxietil-bromiddal, 2,2-dietoxi-etil-bromiddal vagy 3,3dimetoxi-propil-kloriddal végezzük a reakciót, majd az ω-terminális acetálcsoportot hidrolizáljuk, és ugyanakkor a cukorcsoportról eltávolítjuk a védőcsoportot alkálifémmel vagy savval végzett reakcióval. Ily módon az (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
4. lépés
Ha a cukorcsoportról eltávolítjuk a védőcsoportokat, akkor a fenti eljárásban olyan találmány szerinti (I) általános képletű oligomert vagy polimert kapunk, amelyben az R védőcsoportok a cukorcsoportból a vegyértékkötés kivételével el vannak távolítva (vagyis R jelentése hidrogénatom). Az R védőcsoportok közül kettő előnyösen együtt acetálcsoportot alkot, így az R védőcsoportok szelektíven távolíthatók el. Az eltávolítási reakcióra trifluor-ecetsavval végzett savas hidrolízis előnyösen alkalmazható.
Ha a cukorcsoportból az R csoportot és az egyéb részek védőcsoportját (amikor a Z csoportban védőcsoportok vannak) savas hidrolízissel, például sósavval, kénsavval, salétromsavval, hangyasavval vagy hidrogén-fluoriddal, valamint a fentebb már említett trifluorecetsavval, vagy lúgos hidrolízissel, például nátriumhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal távolíthatjuk el. Redukálószert, például lítium-alumínium-hidridet is alkalmazhatunk.
A hidrolízis során a kapott polimert 0,01 n-10 n, előnyösen 0,1-5 n savban vagy lúgban feloldjuk. A reakcióhőmérséklet 0-100 °C közötti, előnyösen 10-80 °C közötti, különösen előnyösen 20-40 °C közötti. A reakció időtartama 1 perc 200 óra közötti, előnyösen 30 perc és 100 óra közötti, különösen előnyösen 1-2 óra.
HU 221 090 Β1
Az ily módon végzett hidrolízissel szelektíven állíthatunk elő olyan (I) általános képletű polietilén-oxidszármazékot, amely kvantitatív mennyiségben tartalmaz egyik végén cukorcsoportot, a másik végén pedig a cukorcsoporttól eltérő valamilyen reakcióképes csoportot.
A reakció befejezése után a kívánt polietilén-oxidszármazékot csapadék formában izolálhatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet olyan oldatba visszük, amelyben a polietilén-oxid nem oldódik. Ilyen például a dietil-éter, izopropil-alkohol vagy a hexán. Izolálhatjuk és tisztíthatjuk a kívánt terméket más ismert eljárásokkal is, például dialízissel, ultraszűréssel, adszorbens alkalmazásával vagy oszlopkromatográfiás eljárással.
A fentiek szerint a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű monomodális származékokat állítunk elő, amelyek molekulatömeg-eloszlása szűk, és amelyek a kívánt molekulatömeggel rendelkeznek. Ezek a származékok olyan új heterotelekelikus oligomerek vagy polimerek, amelyek várhatólag kiváló biohasznosulással rendelkeznek.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
A találmány könnyebb megértése szempontjából az
1. és 2. reakcióvázlaton bemutatjuk olyan hetero kétértékű polietilénglikol előállítását, amely egyik végén redukált szénhidrátcsoportot tartalmaz. Az 1. reakcióvázlaton kiindulási vegyületként glükózt, a 2. reakcióvázlaton kiindulási vegyületként galaktózt alkalmazunk.
1. példa
1,2; 5,6-di-O-Izopropilidén-D-glükofuranóz-3-O-polietilén-oxid előállítása
A vegyületet az (1) képlet ábrázolja.
(1) 100 g D-glükózt feloldunk 660 ml acetonban és hozzáadunk 80 g cink-kloridot és 2,7 ml 85%-os vizes foszforsavoldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 32 órán keresztül reagáltatjuk, majd az el nem reagált D-glükózt leszűrjük, a leszűrt oldatot 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kapott sót leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. A maradékot 100 ml vízben feloldjuk, a terméket háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, majd dehidratálás után vákuumban keményítjük, és így sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot ligroinnal átkristályosítjuk, és így (1/1) képletű l,2;5,6-di-O-izopropilidén-Dglükofuranózt (DIG) kapunk. Kitermelés: 63,6 g (43,6%).
(2) 260 g DIG, 20 ml tetrahidrofurán és 2 ml 0,5 mol/l-es, tetrahidrofurános kálium-naftalin-oldat elegyét reaktorba töltjük, 3 percig argonatmoszférában keverjük, és így 3-O-kálium-l,2;5,6-di-O-izopropilidén-D-glükofuranózt kapunk. Az oldathoz 5,7 g etilénoxidot adunk és szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomáson keverjük. Az elegyet 2 napig reagáltatjuk, majd kevés vizet adunk hozzá, és így a reakciót leállítjuk. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterbe öntjük, és így az előállított polimer csapadék formában kiválik. A csapadékot benzolból liofilizálással tisztítjuk. 5,6 g terméket kapunk. Kitermelés: 94%. A gélpermeációs kromatográfiás eljárással kapott polimer monomodális, a polimer molekulatömege 2500 (lásd 1. ábra).
A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma szerint a polimer valóban heterotelekelikus oligomer, amely kvantitatív mennyiségben tartalmaz l,2;5,6-di-O-izopropilidén-D-glükofuranóz-csoportot az α-terminális oldalon, és hidroxilcsoportot az ω-terminális oldalon, és polietilén-oxid (PEO)-láncból áll (lásd 2. ábra). A polimer szám szerinti átlagos molekulatömege a spektrum integrál arányából meghatározva 2400.
2. példa
3,5-O-Benzilidén-l ,2-O-izopropilidén-D-glükofuranóz-6-O-polietilén-oxid előállítása
A vegyületet a (2) képlet mutatja be.
(1) 10 g DIG-t feloldunk 40 ml metanolban, hozzáadunk 50 ml 0,8%-os vizes kénsavoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 23 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután bárium-karbonátot adunk hozzá és 10 perces forralással semlegesítjük, a kapott sót leszűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, így 7,5 g fehér szilárd anyagot kapunk, ehhez 18 ml benzaldehidet és 6,0 g cink-kloridot adunk, majd az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. A kapott terméket benzolból átkristályosítjuk, és így (2/1) képletű 3,5-O-benzilidénD-glükofuranózt (BIG) kapunk. Kitermelés: 1,8 g (17,5%).
(2) 308 mg BIG-t, 20 ml tetrahidrofuránt és 2 ml 0,5 mol/l-es tetrahidrofurános kálium-naftalin-oldatot reaktorba adagolunk és 3 percig argonatmoszférában keverünk. 6-O-kálium-3,5-O-benzilidén-1,2-O-izopropilidén-D-glükofúranózt kapunk. Az oldathoz 5,3 g etilén-oxidot adunk és az elegyet 1 atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Ekkor kevés vizet adunk hozzá, így a reakciót leállítjuk. A reakcióelegyet ezután dietil-éterbe öntjük, a képződött polimer így csapadék formában kiválik. A kapott csapadékot benzolból liofilizálva tisztítjuk. 3,5 g (63%) terméket kapunk. A gélpermeációs kromatográfiás eljárással előállított polimer monomodális, a polimer szám szerinti átlagos molekulatömege 1800 (lásd 5. ábra).
A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma szerint a polimer valóban heterotelekelikus oligomer, amely kvantitatív mennyiségben α-terminális 3,5-O-benzilidén1,2-O-izopropilidén-D-glükofuranóz-csoportot, és ω-terminális hidroxilcsoportot tartalmaz, és polietilénoxidból (PEO) áll (lásd 4. ábra). A spektrum integrálarányából meghatározott blokkpolimer szám szerinti átlagos molekulatömege 2000.
3. példa
1,2; 3,4-di-O-Izopropilidén-D-galaktopiranöz-6-Opolietilén-oxid előállítása
A vegyületet a (3) képlet ábrázolja.
(1) 50 g galaktózt feloldunk 1 1 acetonban, hozzáadunk 100 g (réz-kénsav)anhidridet és 5 ml koncentrált kénsavat, majd az elegyet 24 órán keresztül szobahő9
HU 221 090 Β1 mérsékleten keveqük. A reakció befejezése után az el nem reagált anyagot leszűrjük és a leszűrt oldatot vizes kalcium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ezt a nem szükséges sót leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd vákuumdesztilláljuk, és így a (3/1) képletű l,2;3,4-di-O-izopropilidén-D-galaktopiranózt állítjuk elő. 35 g vegyületet kapunk. Kitermelés: 48%.
A fenti vegyületből 180 mg-ot, 15 ml tetrahidrofuránt és 2 ml 0,5 mol/l-es tetrahidrofurános káliumnaftalin-oldatot reaktorba töltünk, majd 3 percig argonatmoszférában keverjük. 6-O-kálium-l,2;3,4-di-Oizopropilidén-D-galaktopiranózt kapunk. Az oldathoz
4,4 g etilén-oxidot adunk, majd 1 atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Ezután kevés vizet adunk hozzá, és így a reakciót leállítjuk. A reakcióelegyet dietil-éterbe öntjük, így az előállított polimer csapadék formájában kiválik. A képződött csapadékot benzolból liofilizálással tisztítjuk. 1,7 g terméket kapunk, kitermelés: 38%. A gélpermeációs kromatográfiás eljárással előállított polimer monomodális, a polimer szám szerinti átlagos molekulatömege 3500 (lásd
5. ábra).
A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma szerint a polimer valóban heterotelekelikus oligomer, amely kvantitatív mennyiségben a-terminális l,2;3,4-di-O-izopropilidén-D-galaktopiranóz-csoportot, és mterminális hidroxilcsoportot, és polietilén-oxidot (PEO) tartalmaz (lásd
6. ábra). A spektrum integrál arányából meghatározott polimer szám szerinti átlagos molekulatömege 3300.
4. példa (4) képletű vegyület előállítása mg 2. példa szerint előállított polietilén-oxidszármazékot feloldunk 90 térfogat%-os trifluor-acetátban és az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gélszűréssel tisztítjuk. 47 mg terméket kapunk. Kitermelés: 94%. A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma szerint a polimer olyan glükóz, amely a 6-os helyzetű hidroxilcsoporton kvantitatív mennyiségben polietilén-oxid-láncot tartalmaz, amelyben a cukorcsoport benzilidéncsúcsa és az izopropilidén-védőcsoport csúcsa teljesen eltűnt, és amelyben megmaradt a polietilén-oxid (PEO)-egység (lásd 7. ábra).
5. példa (5) általános képletű vegyület előállítása mg 1. példa szerint előállított polietilén-oxidszármazékot feloldunk 90 térfogat%-os trifluor-acetátban, és az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot gélszűréssel tisztítjuk. 40 mg terméket kapunk, kitermelés: 80%. A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma szerint a polimer valóban olyan glükóz, amely a 3-as helyzetű hidroxilcsoportján kvantitatív mennyiségben polietilénoxid-láncot tartalmaz, amelyben a cukorcsoport két izopropilidén-védőcsoportjának csúcsa teljesen eltűnt, és amelyben megmaradt a polietilén-oxid (PEO)egység.
6. példa (6) képletű vegyület előállítása mg 3. példa szerint előállított polietilén-oxidszármazékot feloldunk 90 térfogat%-os trifluor-acetátban, és az oldatot 40 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot gélszűréssel tisztítjuk. 45 mg terméket kapunk, kitermelés: 90%. A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma szerint a polimer valóban olyan glükóz, amely a 6-os helyzetű hidroxilcsoportján kvantitatív mennyiségben polietilénoxid-láncot tartalmaz, amelyben a cukorcsoport izopropilidén-védőcsoportjának és benzilidén-védőcsoportjának a csúcsa teljesen eltűnt, és amelyben megmaradt a polietilén-oxid (PEO)-egység.
7. példa (7) általános képletű vegyület előállítása
308 mg vegyületet, 20 ml tetrahidrofuránt és 2 ml 0,5 mol/l-es, tetrahidrofurános kálium-naftalint reaktorba töltünk és 3 percig argonatmoszférában keverünk. Ily módon 6-O-kálium-3,5-O-benzilidén-l,2-Oizopropilidén-D-glükofúranózt kapunk. Az oldathoz
5.3 g polietilén-oxidot adunk, majd 2 napig szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomáson keverjük. A kapott reakcióelegyhez 10 ml dimetil-szulfoxid-oldatot adunk, amely 0,2 g etil-2-bróm-propionátsav-etilt tartalmaz, és ez a reakcióelegyben 24 óra alatt szobahőmérsékleten kémiai módosulást okoz. A kapott oldatot dietil-éterbe öntjük és a kapott polimer így csapadék formában kiválik. A csapadékot benzolból liofilizálással tisztítjuk. 3,0 g terméket kapunk, kitermelés: 48%. A gélpermeációs kromatográfiás eljárással kapott polimer monomodális, a polimer szám szerinti átlagos molekulatömege 2000.
A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma szerint a polimer valóban heterotelekelikus oligomer, amely kvantitatív mennyiségben tartalmaz a cukorcsoporton 3,5-O-benzilidén-1,2-O-izopropilidén-D-glükofuranóz-csoportot, és az ω-terminális végén 3-etoxi-oxopropil-csoportot, és amelyben egy új csúcs jelent meg, amely az etil-észter-propionátra jellemző (1,2,
2.3 ppm) a többi csúcson kívül (3,6 ppm (PEO): 1,2,
1,5 ppm (izopropilidén), 3,8, 4,0, 4,2, 4,4, 4,5, 4,6, 6,0 ppm (glükofuranóz), amely a polioxi-etilén-láncra és a 3,5-O-benzilidén-l,2-O-izopropilidén-D-glükofúranóz-csoportra jellemző.
8. példa (8) általános képletű vegyület előállítása mg 7. példa szerint előállított polietilén-oxidszármazékot feloldunk 90 térfogat%-os trifluor-acetátban, és az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a ma10
HU 221 090 Β1 radékot gélszűréssel tisztítjuk. 43 mg terméket kapunk, kitermelés: 86%. A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma szerint a polimer valóban heterotelekelikus oligomer, amely az α-terminális végen 6-os helyzetben kapcsolódó glükózcsoportot, és 3-karboxi-etil ω-terminális csoportot tartalmaz, és amelyben az etil-észter-csúcs és az izopropilidén-védőcsoport-csúcs, és a cukorcsoport benzilidén-védőcsoportjának csúcsa teljesen eltűnt, és amelyben megmaradt a polietilén-oxid (PEO)egység.
9. példa (9) általános képletű vegyület előállítása (1) 308 mg 2. példa 1. lépése szerint előállított vegyületet, 20 ml tetrahidrofuránt és 2 ml 0,5 mol/l-es tetrahidrofurános kálium-naftalin-oldatot reaktorba helyezünk és 3 percig argonatmoszférában keverünk. 6-O-kálium-3,5-0-benzilidén-l,2-0-izopropilidén-D-glükofuranózt kapunk, az oldathoz 5,3 g etilén-oxidot adunk és 2 napig szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomáson keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,4 g N-(2bróm-etil)-ftálimid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül reagáltatjuk, ezalatt kémiai módosulás történik. Az oldatot dietil-éterbe öntjük, a kapott polimer csapadék formában kiválik. A képződött csapadékot benzolból liofilizálással tisztítjuk.
(2) 50 g kapott polietilén-oxid-származékot feloldunk 90 térfogat%-os trifluor-acetátban, és 40 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot gélszűréssel tisztítjuk. 40 mg terméket kapunk, kitermelés : 80%. A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma szerint a polimerben megmaradt a polietilén-oxid (PEO)egység, a cukorcsoport izopropilidén-védőcsoportjának és benzilidén-védőcsoportjának a csúcsai teljesen eltűntek, és egy új csúcs jelent meg, amely az amino-etil-csoportra jellemző (2,75, 3,06 ppm), és így igazolódott, hogy az előállított polimer heterotelekelikus oligomer, amely a-terminálisan 6-os helyzetben kapcsolódó glükózcsoportot és ω-terminális 2-amino-etil-csoportot tartalmaz.
10. példa (10) képletű vegyület előállítása
Egy reaktorba 308 g 2. példa 1. lépése szerint előállított vegyületet, 20 ml tetrahidrofuránt és 2 ml 0,5 mol/1 koncentrációjú tetrahidrofurános naftalin-kálium-oldatot adagolunk, és a kapott oldatot 3 percig argonatmoszférában keverjük. így 6-kálium-3,5-O-benzilidén-1,2-O-izopropilidén-D-glükofuranózt kapunk. Az oldathoz 5,3 g etilén-oxidot adunk és szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomáson keverjük. Kétnapi reagáltatás után 2,0 g metakrilsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez, és azt tovább reagáltatjuk 48 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután dietiléterre öntjük, és így a képződött polimer csapadék formájában kiválik. Ezt benzolból liofilizálással tisztítjuk.
4,2 g terméket kapunk. Kitermelés: 75%. A gélpermeációs kromatográfiás eljárással kapott polimer monomodális, és szám szerinti átlagos molekulatömege 1800.
A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma azt igazolja, hogy a polimer heterotelekelikus oligomer, amely kvantitatív mennyiségben tartalmaz polietilén-oxidegységet, α-terminális 3,5-O-benzilidén-l,2-O-izopropilidén-D-glükofuranóz-csoportot és ω-terminális metakriloilcsoportot. A metakriloilcsoport bevitelét az infravörös abszorpciós spektrumban az 1700 cm '-hez közeli észter-karbonil-abszorpció is igazolja.
NMR-spektrum (δ, ppm): 1,3 (s), 1,5 (s), 1,9 (s), 3,7 (s), 3,9 (s), 4,0 (s), 4,2 (s), 4,4 (s), 4,6 (d), 5,6 (s).
11. példa (11) képletű vegyület előállítása mg 10. példa szerint előállított polietilén-oxidot feloldunk 97 térfogat%-os ecetsavban, a kapott oldatot szobahőmérsékleten 40 percig állni hagyjuk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot gélszűréssel tisztítjuk. 45 mg terméket kapunk, kitermelés : 90%. Az így kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma igazolja, hogy a polimer olyan glükóz, amely rendelkezik egy polietilén-oxid (PEO)-egységgel, és amelyben a cukorcsoport benzilidén- és izopropilidénvédőcsoportjainak csúcsai teljesen eltűntek, és amely kvantitatív mennyiségben tartalmaz polietilén-oxidláncot a 6-os helyzetű hidroxilcsoporton. Ami a visszamaradó metakriloilcsoportot illeti, az infravörös abszorpciós spektrumban az 1700 cm '-nél észlelt karbonilcsoport-abszorpció igazolja.
NMR-spektrum (δ, ppm): 1,9 (s), 3,7 (s), 4,6 (s), (β), 4,8 (s), 5,2 (s) (a), 5,6 (s), 6,2 (s).
12. példa (12) képletű vegyület előállítása
Egy reaktorba 130 g 1. példa 1. lépése szerint előállított vegyületet, 20 ml tetrahidrofuránt és 1 ml 0,5 mol/l-es tetrahidrofurános naftalin-kálium-oldatot adagolunk, és a kapott oldatot 3 percig argonatmoszférában keverjük. így 3-O-kálium-l,2;5,6-di-O-izopropilidén-D-glükofuranózt kapunk. Az oldathoz 3,1 g etilén-oxidot adunk, majd szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomáson 2 napig keverjük. Ezután 20 ml 2 mol/les tetrahidrofurános L-laktidot adagolunk és a kapott oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, így az elegy polimerizálódik. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 15 1 2-propanolba öntjük, így a képződött polimer csapadék formában kiválik. Ezt centrifugálással kinyerjük, a kapott polimert benzolból liofilizálással tisztítjuk. 7,6 g terméket kapunk, kitermelés: 85,8%. A gélpermeációs kromatográfiás eljárással kapott polimer monomodális, szám szerinti átlagos molekulatömege 19000.
A kapott polimer deutériumos kloroformban felvett proton magmágneses rezonanciaspektruma szerint a polimer blokkpolimer, amelynek van egy polietilén-oxid(PEO)- és egy polilaktid-(PLA)-szegmentje, és amely
HU 221 090 Β1 kvantitatívan tartalmaz α-terminális l,2;5,6-di-O-izopropilidén-D-glükofuranóz-csoportot és ω-terminális hidroxilcsoportot. A PEO és a PLA szegment hosszúsága sorrendben 6300 és 12900, szám szerinti átlagos molekulatömegben kifejezve.
NMR-spektrum (δ, ppm): 1,3 (d), 1,5 (d), 1,6 (s),
3,6 (s), 3,9 (s), 4,0 (s), 4,1 (s), 4,2 (s), 4,6 (s), 5,2 (s), 5,8 (s).
13. példa (13) képletű vegyület előállítása mg 12. példa szerint előállított blokkpolimert feloldunk 2 ml 8:2 térfogatarányú trifluor-ecetsav/víz oldószerelegyben, és a kapott oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük.
A vizes reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk 20 ml -20 °C-os 2-propanolhoz, így a polimer csapadék formában kiválik. Centrifugálás után a polimert csökkentett nyomáson szárítással tisztítjuk. 31,1 mg terméket kapunk, kitermelés: 78,0%. A kinyert polimer szám szerinti átlagos molekulatömege gélpermeációs kromatográfiás és NMR-eljárással a következő: a PEO- és a PLAszegment hosszúsága sorrendben 6300, illetve 11 500, és hogy a 80 térfogat%-os trifluor-ecetsavval végzett kezelés a főláncot alig szakítja meg. Az NMR-spektrummal azt tapasztaltuk, hogy a cukorcsoporton lévő izopropilidén-védőcsoport jele eltűnt, helyette a redukálócukor anomer protonjának jele figyelhető meg, a kvantitatív védőcsoport-eltávolítás igazolódik.
NMR-spektrum (δ, ppm): 1,6 (s), 3,6 (s), 4-5 (m), 5,2 (s), 6,1 (s), (β), 6,4 (s) (a).
14. példa
Nagymolekulájú micella előállítása
100 mg 12. példa szerint előállított polimert feloldunk 20 ml dimetil-acetamidban és a kapott oldatot 24 órán keresztül vízzel szemben dializáljuk, olyan dialíziscsövet alkalmazunk, amelynek differenciál molekulatömege 12 000-14 000 (a vizet 3,6 és 9 óra elteltével helyettesítjük). Amikor az oldatot dinamikus fényforrással analizáljuk, azt tapasztaljuk, hogy olyan micella képződött, amelynek átlagos részecskemérete 40 nm. Ennek a nagymolekulájú micellának a kritikus micellakoncentrációja 5 mg/1.
75. példa
Nagymolekulájú micella előállítása
Nagymolekulájú micellát állítunk elő a 13. példa szerint előállított polimerből a 14. példa szerinti eljárással, és így olyan stabil micellát kapunk, amelynek átlagos részecskemérete 40 nm, kritikus micellakoncentrációja 5 mg/1.
A találmány szerint tehát monomodális, heterotelekelikus oligomert vagy polimert állítunk elő, amely tartalmaz egy polietilén-oxid-szegmentet vagy egy polietilén-oxid-szegmentet és egy poliészterszegmentet, és amely a szegment egyik végén cukorcsoportot, és a másik végén egy attól eltérő reakcióképes csoportot tartalmaz. Az összetevő komponensekből várható, hogy az ilyen oligomer vagy polimer kitűnő biohasznosulással rendelkezik. Ezenkívül, mivel a két molekulavégen különböző reakcióképes csoportok találhatók, az ilyen oligomer vagy polimer önmagában is vagy a két végén lévő reakciócsoportok felhasználásával vivőanyagként használható gyógyszer vagy egyéb hatóanyag számára. A találmány tehát alkalmazható oligomer polimer előállításánál gyógyszerek és diagnosztikai reagensek előállításánál.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű polietilén-oxid-származék,
    O
    A—(CH2CH2O)^-fC—L-O)—X-Z 0) ahol
    A jelentése egy (A) általános képletű cukormaradék, p--O-S)
    OR ahol az egyik R jelentése kovalens kötés a szomszédos (I) általános képletben lévő metiléncsoporttal, a többi R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkil-karbonil- vagy tri(l — 5 szénatomos alkil)-szilil-csoport, ahol az alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy eltérők, vagy adott esetben az R-ek közül két szubsztituens együtt, miközben az R-ekhez kapcsolódó oxigénatommal acetálcsoportot alkotnak, 3-5 szénatomos alkilidén- vagy benzilidéncsoportot alkotnak, ahol a metincsoport 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet;
    a értéke 0 vagy 1, b értéke 2 vagy 3, és c értéke 0 vagy 1, n 5-10 000 közötti egész szám,
    L jelentése egy
    R1 R2
    I I —CH—O-C-CH— vagy —<CHrt—
    II o
    általános képletű összekötő csoport, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport, m értéke 0 vagy 2-10 000 közötti egész szám,
    X jelentése vegyértékkötés vagy -CH2CH2- csoport, és amikor X jelentése vegyértékkötés, akkor Z jelentése hidrogénatom, alkálifématom, akriloil-, metakriloil-, cinnamoil-, para-toluolszulfonil-, allil-, kar12
    HU 221 090 Β1 boxi-metil-, karboxi-etil-, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-etil-, 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, 4-amino-butil-, vinil-benzil-, di(l -5 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy aldehid-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, és 5 amikor X jelentése -CH2CH2- csoport és m értéke 0, akkor Z jelentése hidroxil-, merkapto-, aminocsoport vagy halogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol m értéke 0. 10
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol m értéke 2-10 000 közötti egész szám.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol az A cukorcsoport monoszacharidból származik, amely lehet glükóz, galaktóz, mannóz, fruktóz, ri- 15 bóz vagy xilóz, úgy, hogy a monoszacharid egyik R csoportjából egy hidrogénatomot elveszünk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol a cukorcsoportban az (I) általános képlet többi részéhez kapcsolódó vegyértékkötésen kívüli R 20 szubsztituensek hidrogénatomot jelentenek.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol a cukorcsoportban az (1) általános képlet többi részéhez kapcsolódó vegyértékkötéstől eltérő R szubsztituensek közül kettő együtt egy vagy két, követ- 25 kezőkben felsorolt kétértékű kapcsolódó csoportot alkot: izopropilidén-, benzilidén-, 1-butilidén-, 2-butilidén-, 3-pentilidén- és metil-benzilidén-csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol n értéke 10-200 közötti egész szám. 30
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol X jelentése vegyértékkötés és Z jelentése hidrogén- vagy káliumatom.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol X jelentése vegyértékkötés és Z jelentése ak- 35 riloil-, metakriloil- vagy para-toluolszulfonil-csoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol X jelentése vegyértékkötés és Z jelentése allil-, karboxi-metil-, karboxi-etil-, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-etil-, 2-amino-etil- vagy vinil-benzil-cso- 40 port.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol X jelentése -CH2CH2- csoport, m értéke 0, és Z jelentése merkaptocsoport, klór-, bróm- vagy jódatom. 45
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti polietilén-oxid-származék, ahol az A cukorcsoport jelentése glükózból vagy galaktózból az egyik R csoportból egy hidrogénatom elvételével származó csoport, a cukorcsoportban az (I) általános képlet többi részéhez kapcsolódó vegyértékköté- 50 sen kívüli R csoport jelentése hidrogénatom vagy két R együtt egy vagy két izopropilidén- vagy benzilidéncsoportot alkot, n értéke 10-200 közötti egész szám, m értéke 5-200 közötti egész szám, L jelentése —CH(CH3)—O-C-CH(CH3)—
    O és Z jelentése hidrogénatom, káliumion, akriloil-, metakriloil- vagy para-toluolszulfonil-, allil-, karboxi- 60 metil-, karboxi-etil-, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-etil- vagy vinil-benzil-csoport.
  13. 13. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű polietilén-oxid-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő lépéseket végezzük:
    1. lépés:
    etilén-oxidot polimerizálunk egy (II) általános képletű polimerizációs iniciátor jelenlétében,
    T-0 !
    CH—((jlH )g— CH—((pH)- CH2OR (CH^a OR OR
    OR ahol az egyik R szubsztituens alkálifémet (M) jelent, a többi R pedig adott esetben 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkil-karbonil- vagy tri(l—5 szénatomos alkil)-szilil-csoportot, ahol az alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy eltérők, vagy adott esetben az Rek közül két szubsztituens együtt, miközben az R-ekhez kapcsolódó oxigénatommal acetálcsoportot alkotnak, 3-5 szénatomos alkilidén- vagy benzilidéncsoportot jelentenek, ahol a metincsoport adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van; a értéke 0 vagy 1; b értéke 2 vagy 3; és c értéke 0 vagy 1;
    2. lépés:
    adott esetben az előző 1. lépés szerint előállított (III) általános képletű oligomert vagy polimert,
    A—(CH2CH2O)n— CH2CH2O' M+ (ΠΙ) ahol A és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, (i) hidrolizáljuk, vagy (ii) egy
    R1—CH^ ^C=O O=^CHRS vagy c=o (CH2)4 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1 és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és így (IV) általános képletű oligomert vagy polimert állíthatunk elő,
    O
    A—(CH2CH2O)^-eC—L-0)^ M+ (IV) ahol A, L, m és n jelentése ugyanaz, mint az (1) általános képletben,
    3. lépés:
    adott esetben a fenti 1, vagy 2. lépés szerint előállított oligomert vagy polimert reagáltatjuk (i) akrilsawal, metakrilsavval vagy para-toluolszulfonsavval,
    HU 221 090 Β1 vagy (ii) egy (V) általános képletű halogeniddel,
    Halo-E (V) ahol haló jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és E jelentése allil-, karboxi-metil-, etoxi-karbonil-metil-, 5 etoxi-karbonil-etil-, vinil-benzil-, Ν-ftálimid-etil-, Nftálimid-propil- vagy N-ftálimid-butil-csoport;
    4. lépés:
    adott esetben az A cukorcsoport R csoportjait eltávolítjuk a fent említett kötés kivételével.
  14. 14. Nagymolekulájú micella, amely vizes oldatban hatóanyagként a 3. igénypont szerinti származékot tartalmazza.
HU9801120A 1995-04-14 1996-04-12 Polyethylene oxides having saccharide residue at one end and different functional group at another end, process for producing and micelle containing the same HU221090B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8937395 1995-04-14
PCT/JP1996/001020 WO1996032434A1 (fr) 1995-04-14 1996-04-12 Oxydes de polyethylene ayant un groupe saccharide a une extremite et un groupe fonctionnel different a l'autre extremite, et procede pour produire lesdits oxydes de polyethylene

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801120A2 HUP9801120A2 (hu) 1998-08-28
HUP9801120A3 HUP9801120A3 (en) 1998-12-28
HU221090B1 true HU221090B1 (en) 2002-08-28

Family

ID=13968897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801120A HU221090B1 (en) 1995-04-14 1996-04-12 Polyethylene oxides having saccharide residue at one end and different functional group at another end, process for producing and micelle containing the same

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5973069A (hu)
EP (1) EP0852243B1 (hu)
JP (1) JP4036472B2 (hu)
KR (1) KR19990007804A (hu)
CN (1) CN1085690C (hu)
AT (1) ATE226966T1 (hu)
AU (1) AU5289096A (hu)
BR (1) BR9604895A (hu)
CA (1) CA2218140A1 (hu)
DE (1) DE69624581T2 (hu)
DK (1) DK0852243T3 (hu)
ES (1) ES2185769T3 (hu)
HU (1) HU221090B1 (hu)
MX (1) MX9707887A (hu)
NO (1) NO974728L (hu)
NZ (1) NZ304991A (hu)
PT (1) PT852243E (hu)
RU (1) RU2193574C2 (hu)
SI (1) SI9620064A (hu)
WO (1) WO1996032434A1 (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861459B2 (en) * 1999-07-09 2005-03-01 Construction Research & Technology Gmbh Oligomeric dispersant
US6908955B2 (en) * 1999-07-09 2005-06-21 Construction Research & Technology Gmbh Oligomeric dispersant
US6133347A (en) * 1999-07-09 2000-10-17 Mbt Holding Ag Oligomeric dispersant
JP2001048978A (ja) 1999-08-04 2001-02-20 Nano Career Kk オキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
JP2001208754A (ja) * 2000-01-26 2001-08-03 Kazunori Kataoka 生物学的な被検体を検出するための組成物
JP2001247591A (ja) * 2000-03-02 2001-09-11 Natl Inst Of Advanced Industrial Science & Technology Meti 重合性グルコフラノース誘導体およびその製造方法
AU5667901A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. Polymer composition for forming surface of biosensor
JP4063510B2 (ja) * 2001-07-13 2008-03-19 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
WO2003010302A1 (fr) 2001-07-26 2003-02-06 Kazunori Kataoka Construction cellulaire cultivee contenant des spheroides de cellules animales cultivees et utilisation correspondante
ATE376020T1 (de) 2001-08-22 2007-11-15 Bioartificial Gel Technologies Inc Verfahren zu herstellung von aktivierten polyethylenglykolen
EP1489415A4 (en) 2002-03-11 2006-02-22 Toudai Tlo Ltd POLY (ETHYLENE OXIDE) SURFACE WITH BRUSH TYPE STRUCTURE HAVING HIGH DENSITY
DE60318942T2 (de) * 2002-05-08 2009-02-26 Medical Enzymes Ag Schutzreagenzien enthaltend aktive kohlenhydrate für chemische modifizierungen, deren herstellung und verwendung
WO2005073370A1 (ja) * 2004-01-31 2005-08-11 Transparent Inc. 酵素複合体
US7351787B2 (en) * 2004-03-05 2008-04-01 Bioartificial Gel Technologies, Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
EP2656840B1 (en) 2005-06-09 2015-09-16 NanoCarrier Co., Ltd. Method for producing polymerized coordination compounds of platinum complex
JP5277439B2 (ja) 2006-03-01 2013-08-28 国立大学法人 東京大学 核酸内包高分子ミセル複合体
KR20080106219A (ko) * 2006-03-06 2008-12-04 나노캬리아 가부시키가이샤 소수성 화합물의 안정화제
EP2011516A4 (en) 2006-04-24 2010-06-23 Nanocarrier Co Ltd PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A POLYMERIC MICELLE THAT CONTAINS A CHEMICAL PRODUCT OF LOW MOLECULAR WEIGHT ENCAPSULATED IN IT
CN101489574A (zh) 2006-07-18 2009-07-22 那野伽利阿株式会社 内包生理活性多肽或蛋白质的高分子聚合物胶束及其制造方法
WO2008062909A1 (fr) 2006-11-22 2008-05-29 The University Of Tokyo Support d'arnsi sensible à l'environnement utilisant une micelle polymérique à pont disulfure
US20080161535A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wiggins Michael S Thickening and wetting agents
KR101534880B1 (ko) * 2007-07-12 2015-07-07 바스프 에스이 니트로셀룰로오스 기재 분산제
US8075909B2 (en) 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
EP2284210B1 (en) 2008-04-30 2017-12-06 The University of Tokyo Charge conversional ternary polyplex
US8895076B2 (en) * 2008-06-24 2014-11-25 Nanocarrier Co., Ltd. Liquid composition of cisplatin coordination compound
WO2009157561A1 (ja) 2008-06-26 2009-12-30 独立行政法人科学技術振興機構 Mri造影能を有する重合体－金属錯体複合体、並びにそれを用いたmri造影用及び／又は抗腫瘍用組成物
JPWO2011021398A1 (ja) * 2009-08-21 2013-01-17 出光興産株式会社 重合性基を有する糖誘導体及びそれを用いたレジスト材料
US20110081293A1 (en) 2009-10-07 2011-04-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
JP4829351B2 (ja) 2010-02-05 2011-12-07 ナノキャリア株式会社 易崩壊型ポリマーミセル組成物
CA2795289A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
JP5843763B2 (ja) 2010-05-21 2016-01-13 国立研究開発法人科学技術振興機構 物質内包ベシクル及びその製造方法
WO2012005376A1 (ja) 2010-07-09 2012-01-12 国立大学法人 東京大学 核酸送達用組成物及び担体組成物、それを用いた医薬組成物、並びに核酸送達方法
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
RU2538211C2 (ru) * 2012-09-12 2015-01-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук Способ получения углеводсодержащих полимеров
CN109663550B (zh) 2013-03-01 2021-08-06 国立研究开发法人科学技术振兴机构 物质包封微囊及其制备方法
EP2980116B1 (en) 2013-03-25 2017-07-26 NOF Corporation Hydrophilic polymer derivative having benzylidene acetal linker
JP5692887B1 (ja) 2013-05-17 2015-04-01 ナノキャリア株式会社 ポリマーミセル医薬組成物
JP2015046867A (ja) 2013-07-31 2015-03-12 株式会社リコー 撮像装置
AU2014303571B2 (en) 2013-08-06 2017-03-02 Japan Science And Technology Agency Nucleic acid-encapsulating polymer micelle complex and method for producing same
JP6145612B2 (ja) 2013-08-23 2017-06-14 国立大学法人 東京大学 高分子ナノ粒子複合体、及びそれを含むｍｒｉ造影用組成物
JP5971264B2 (ja) 2014-01-10 2016-08-17 Ｊｆｅスチール株式会社 極厚肉油井管用ねじ継手
WO2016210423A2 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
DE102017003004A1 (de) * 2017-03-23 2018-09-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena Kationische Polymere mit D-Fructose-Substituenten
US11981752B2 (en) 2017-05-02 2024-05-14 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
WO2020161602A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
EP3808757A1 (en) 2019-10-14 2021-04-21 École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Renewable monomer and polymer thereof
CN112029084B (zh) * 2020-08-31 2021-10-26 华南理工大学 一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3163056D1 (en) * 1980-06-20 1984-05-17 Goldschmidt Ag Th Process for the production of polymers with at least one terminal primary hydroxyl group
DE3572982D1 (en) * 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
GB8427886D0 (en) * 1984-11-03 1984-12-12 Manchester Inst Science Tech Formation of polyols
JPS61152393A (ja) * 1984-12-26 1986-07-11 株式会社日立製作所 複合材の切断方法および切断金型
US5037969A (en) * 1986-07-03 1991-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Glycosyl derivatives and use thereof
JPS63152393A (ja) * 1986-07-03 1988-06-24 Takeda Chem Ind Ltd グリコシル誘導体
JPH07103208B2 (ja) * 1990-02-14 1995-11-08 エルフ アトケム ソシエテ アノニム 官能性多元ブロックマクロモノマーと、その製造方法
DE4039193A1 (de) * 1990-12-08 1992-06-11 Bayer Ag In wasser dispergierbare, elektrolytstabile polyetherester-modifizierte polyurethanionomere
WO1992004048A2 (en) * 1990-08-30 1992-03-19 The Biomembrane Institute Inhibition of metastasis potential and invasiveness by oligosaccharides or oligosaccharide antigens or antibodies
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
JP2593032B2 (ja) * 1992-02-07 1997-03-19 新技術事業団 両末端ヘテロ官能性ポリエーテル並びに該ポリエーテルを製造する方法及び重合開始剤
DE4313117C2 (de) * 1993-04-22 1995-09-28 Grillo Werke Ag Fettsäureester von Methylglukosid-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
DE4317231A1 (de) * 1993-05-24 1994-12-01 Wolff Walsrode Ag Thermoplastische Celluloseetherester-Mischpfropfpolymerisate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3465307B2 (ja) * 1993-08-05 2003-11-10 日本油脂株式会社 ポリアルキレンオキシド誘導体および製造方法
JP3407397B2 (ja) * 1994-05-06 2003-05-19 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体および製造方法
JP3508207B2 (ja) * 1994-05-30 2004-03-22 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
JP3508234B2 (ja) * 1994-09-22 2004-03-22 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1187212A (zh) 1998-07-08
CN1085690C (zh) 2002-05-29
BR9604895A (pt) 1999-11-30
EP0852243B1 (en) 2002-10-30
DE69624581T2 (de) 2003-05-15
EP0852243A1 (en) 1998-07-08
DK0852243T3 (da) 2003-02-24
NO974728L (no) 1997-12-05
JP4036472B2 (ja) 2008-01-23
AU5289096A (en) 1996-10-30
PT852243E (pt) 2003-03-31
SI9620064A (sl) 1998-06-30
US6090317A (en) 2000-07-18
NZ304991A (en) 2000-02-28
MX9707887A (es) 1997-11-29
HUP9801120A3 (en) 1998-12-28
DE69624581D1 (de) 2002-12-05
EP0852243A4 (en) 1998-08-26
WO1996032434A1 (fr) 1996-10-17
RU2193574C2 (ru) 2002-11-27
NO974728D0 (no) 1997-10-13
CA2218140A1 (en) 1996-10-17
HUP9801120A2 (hu) 1998-08-28
ES2185769T3 (es) 2003-05-01
KR19990007804A (ko) 1999-01-25
ATE226966T1 (de) 2002-11-15
US5973069A (en) 1999-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221090B1 (en) Polyethylene oxides having saccharide residue at one end and different functional group at another end, process for producing and micelle containing the same
JP3855279B2 (ja) ヘテロテレケリックブロックコポリマーおよびその製造方法
Przybyla et al. Natural cyclodextrins and their derivatives for polymer synthesis
Sugimoto et al. Preparation and characterization of water-soluble chitin and chitosan derivatives
Yoshida et al. Synthesis of polymethacrylate derivatives having sulfated maltoheptaose side chains with anti‐HIV activities
US5480790A (en) Water-soluble proteins modified by saccharides
CN104245791A (zh) 多臂聚乙二醇衍生物、其中间体以及它们的制造方法
EP3202803B1 (en) Poly(ethylene glycol)-b-poly(halomethylstyrene) and derivatives thereof, and production process therefor
Ouchi et al. Synthesis and antitumor activity of chitosan carrying 5‐fluorouracils
WO1997010281A1 (en) Selectively functionalizable desdendrimers
CN111303392A (zh) 一种基于聚乙二醇端基修饰的两亲性嵌段共聚物的制备方法
US6388041B1 (en) Polyoxyethylene derivatives having optionally protected amino group at one end and process for producing the same
JP3092531B2 (ja) コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
JP2001048978A (ja) オキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
EP1905793B1 (en) Method for producing biodegradable polyoxyalkylene
Kong et al. Synthesis of (1→ 3)-α-D-mannopyranan by stereoregular cationic polymerization of substituted 2, 6-dioxabicyclo [3.1. 1] heptanes
AU741670B2 (en) Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end, and a method for the production thereof
US5523398A (en) Cellulose derivatives with a low degree of substitution
NZ501973A (en) Means of applying living polymerisation to sugars whose -OH groups are selectively protected for producing heterotelechelic polyethylene oxide derivatives
AU1010002A (en) Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end, and a method for the production thereof
US20040192905A1 (en) Polymerizable monomers and process of preparation thereof
JP3832633B2 (ja) アミノ基含有ポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
JPH058736B2 (hu)
EP0394068B1 (en) Styrene derivatives having n-acetylchito-oligosaccharide chains and method for preparing the same
NZ502021A (en) Heterotelechelic block copolymer and a polymeric micelle comprising the heterotelechelic block copolymer in an aqueous solvent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees