RU2459840C2 - АМФИФИЛЬНЫЙ СОПОЛИМЕР ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ, СОДЕРЖАЩИЙ ГИДРОФОБНЫЙ БЛОК ИЗ α-ГИДРОКСИКИСЛОТЫ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
АМФИФИЛЬНЫЙ СОПОЛИМЕР ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ, СОДЕРЖАЩИЙ ГИДРОФОБНЫЙ БЛОК ИЗ α-ГИДРОКСИКИСЛОТЫ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2459840C2 RU2459840C2 RU2010130423/04A RU2010130423A RU2459840C2 RU 2459840 C2 RU2459840 C2 RU 2459840C2 RU 2010130423/04 A RU2010130423/04 A RU 2010130423/04A RU 2010130423 A RU2010130423 A RU 2010130423A RU 2459840 C2 RU2459840 C2 RU 2459840C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymer
- block copolymer
- organic solvent
- amphiphilic block
- copolymer
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
- C08G63/90—Purification; Drying
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G2261/10—Definition of the polymer structure
- C08G2261/12—Copolymers
- C08G2261/126—Copolymers block
Abstract
Настоящее изобретение относится к амфифильному блок-сополимеру и к способу его получения. Амфифильный блок-сополимер содержит гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты). Содержание лактоновых мономеров α-гидроксикислоты в указанном блоке составляет 1,0 мас.% или менее от общей массы сополимера и содержание металлоорганического катализатора равно 50 м.д. или менее от общей массы сополимера. Способ получения амфифильного блок-сополимера включает растворение амфифильного блок-сополимера в смешивающемся с водой органическом растворителе, смешение полученного полимерного раствора с водой или водным раствором, содержащим соль щелочного металла, разделение полученного раствора на слой органического растворителя и водный слой путем высаливания, сбор слоя органического растворителя с последующим удалением из него растворителя и выделением полимера. Технический результат - получение полимера высокой частоты, снижение токсичности и уменьшение побочных реакций, вызываемых побочными продуктами, расширение медицинской и промышленной области применения амфифильного блок-сополимера. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил., 3 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к амфифильному блок-сополимеру высокой чистоты, содержащему гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), и к способу его получения.
Предшествующий уровень техники
Амфифильный блок-сополимер включает в себя гидрофильный и гидрофобный полимерные блоки. Поскольку гидрофильный полимерный блок прямо контактирует с белками крови и клеточными мембранами in vivo, в качестве гидрофильного полимерного блока используют биосовместимый полимер, такой как полиэтиленгликоль или монометоксиполиэтиленгликоль. При этом гидрофобный полимерный блок улучшает сродство к гидрофобным лекарственным средствам, и некоторые примеры его, использовавшиеся до настоящего времени, включают в себя биоразлагаемые полимеры, такие как полилактид, полигликолид, сополимер лактида и гликолида, поликапролактон, полиаминокислоты или полиортоэфиры. В частности, производные полилактидов применялись для носителей лекарственных средств в различных формах, как обладающие очень хорошей биосовместимостью и гидролизующиеся in vivo с образованием нетоксичной молочной кислоты. Производные полилактидов имеют разные физические свойства в зависимости от их молекулярных масс. Кроме того, производные полилактидов могут принимать различные формы, включая микросферы, наночастицы, полимерные гели и имплантирующие агенты.
В случае, когда в качестве носителя лекарственного средства используют амфифильный блок-сополимер, скорости высвобождения лекарственного средства регулируют путем изменения композиции гидрофильного и гидрофобного полимерных блоков, изменения молекулярной массы каждого из блоков и так далее. Для точного регулирования скорости высвобождения лекарственного средства важной является чистота амфифильного блок-сополимера. Для приготовления гидрофобного биоразлагаемого полимерного блока используют мономеры. Однако непрореагировавшие мономеры, содержащиеся в конечном амфифильном блок-сополимере, могут давать в результате широкое молекулярно-массовое распределение. При введении низкомолекулярного полимера в организм человека может произойти избыточное высвобождение лекарственного средства на ранней стадии. Кроме того, любой остаточный мономер может разлагаться, снижая величину рН, вследствие чего полимер будет быстро разлагаться, что приведет к нарушению непрерывного высвобождения лекарственного средства.
При данных обстоятельствах был предложен способ очистки амфифильного блок-сополимера, содержащего в качестве гидрофобного блока производное полилактида, с помощью процесса с применением растворителя/осадителя. Согласно способу, в качестве системы растворитель/осадитель для удаления мономеров, D,L-лактида, используют систему метиленхлорид/эфир. Несмотря на то, что способ является эффективным в отношении удаления D,L-лактида, октоат олова, используемый в качестве катализатора полимеризации, соосаждается в осадителе вместе с блок-сополимером и, следовательно, с трудом удаляется из блок-сополимера. Кроме того, из-за очень низких точек кипения эфиров, используемых в качестве осадителя, способ не подходит для промышленного внедрения. Катализатор, октоат олова, все еще остающийся после очистки с применением системы растворитель/осадитель, может ускорять гидролиз производных полилактидов, приводя к уменьшению молекулярной массы блок-сополимера, и, следовательно, к снижению величины рН.
Согласно другому подходу, предложен способ удаления мономеров без использования каких-либо растворителей. Согласно этому способу, после получения амфифильного сополимера, содержащего производное полилактида, непрореагировавшие лактидные мономеры удаляют в вакууме при повышенной температуре с помощью сублимации, основанной на способности лактида к сублимации. Способ благоприятен для промышленного внедрения. Однако способ имеет сложности со снижением содержания остаточных мономеров до 1 масс.% или ниже. Кроме того, столь длительное пребывание в условиях повышенной температуры и вакуума нарушает контроль за требуемой молекулярной массой из-за пиролиза получающегося в результате полимера. К тому же, после выполнения этого способа все еще остается металлоорганический катализатор, используемый для полимеризации.
В патентном документе US 2005-0238168 раскрыт способ очистки низкомолекулярной D,L-полимолочной кислоты с помощью фазового разделения жидкостей. Явление разделения фаз протекает, когда полимер, полученный после полимеризации, нагревают и растворяют в метаноле или этаноле, а затем охлаждают и хранят при температуре -78°C. Низкомолекулярная лактоновая кислота растворяется в верхнем слое органического растворителя, а высокомолекулярная полилактоновая кислота затвердевает в нижнем слое. Для удаления мономеров и олигомеров нижний слой отделяют, и растворитель из нижнего слоя удаляют с помощью перегонки. Описано, что способ обеспечивает D,L-полилактоновую кислоту высокой чистоты, имеющую узкое молекулярно-массовое распределение. Однако поскольку низкотемпературное охлаждение вызывает падение стабильности непрореагировавших лактидных мономеров и осаждение непрореагировавших мономеров, возникают сложности с удалением непрореагировавших мономеров. Более того, амфифильные блок-сополимеры не проявляют способности к фазовому разделению в системе жидкость/жидкость даже при низкотемпературном охлаждении. Таким образом, способ не пригоден для очистки амфифильных блок-сополимеров.
Раскрытие изобретения
Техническая проблема
Раскрыт способ получения амфифильного блок-сополимера высокой чистоты, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), заключающийся в эффективном удалении мономеров, низкомолекулярных полимеров и металлоорганического катализатора из амфифильного блок-сополимера, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты).
Также раскрыт амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты).
Кроме того, раскрыта фармацевтическая композиция из микросфер, полимерных мицелл и так далее, в которой используется амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты).
Техническое решение
Согласно одному из аспектов, предложен способ получения амфифильного блок-сополимера высокой чистоты, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), при этом способ включает в себя: растворение амфифильного блок-сополимера, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), в смешивающемся с водой органическом растворителе; добавление воды или водного раствора, содержащего соль щелочного металла, в полученный полимерный раствор и перемешивание его; разделение полученного раствора на слой органического растворителя и водный слой посредством высаливания; сбор органического слоя и удаление из него органического растворителя с выделением полимера.
Согласно другому аспекту, предложен амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), где амфифильный блок-сополимер имеет содержание лактоновых мономеров α-гидроксикислоты 1,0 масс.% или менее от общей массы сополимера и содержание металла, происходящего из металлоорганического катализатора, 50 м.д. или менее от общей массы сополимера.
Полезные эффекты
В соответствии с амфифильным блок-сополимером и способом его получения, раскрытыми в данном контексте, можно получать полимер высокой чистоты путем эффективного удаления непрореагировавших мономеров и металлоорганического катализатора, содержащихся в амфифильном блок-сополимере. Кроме того, можно значительно снизить токсичность и уменьшить побочные реакции, вызываемые побочными продуктами. При этом способ очистки амфифильного блок-сополимера легко применим к промышленным процессам получения медицинских полимеров и тем самым расширяет медицинскую и промышленную области применения амфифильного блок-сополимера.
Краткое описание графических материалов
Указанные выше и прочие аспекты, особенности и преимущества раскрытых примеров осуществления будут более очевидными на основании следующего полного описания во взаимосвязи с прилагаемыми графическими материалами, где:
на Фиг.1 показан спектр ЯМР 1Н диблок-сополимера mPEG-PLA, полученного в соответствии с Подготовительным примером 1; и
на Фиг.2 показан спектр ЯМР 1Н диблок-сополимера mPEG-PLA, очищенного в соответствии с Примером 1.
Осуществление изобретения
Далее подробно описаны примеры осуществления со ссылкой на прилагаемые графические материалы, на которых изображены примеры осуществления. Вместе с тем, раскрытие может быть использовано в различных формах и его не следует рассматривать, как ограниченное примерами осуществления, изложенными в данном контексте. Эти примеры осуществления предназначены, скорее, для того, чтобы сделать данное раскрытие полным и завершенным, и будут полностью передавать информацию об объеме данного раскрытия специалисту в данной области. При описании могут быть опущены детали общеизвестных параметров и способов во избежание излишнего загромождения представленных вариантов осуществления.
Терминология, использованная в данном контексте, предназначена исключительно для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения этого раскрытия. В данном контексте сингулярные формы "a", "an" и "the" предназначены для включения также и множественных форм, если в контексте явно не указано иное. Кроме того, использование артиклей a, an и так далее не означает ограничения количества, а, скорее, указывает на присутствие по меньшей мере одного из рассматриваемых элементов. Также следует понимать, что термин "содержит" и/или "содержащий", или "включает в себя" и/или "включающий в себя" при использовании в данном описании определяет наличие указанных особенностей, диапазонов, чисел, стадий, операций, элементов и/или компонентов, но не исключает наличия или добавления одного или нескольких других особенностей, диапазонов, чисел, стадий, операций, элементов, компонентов и/или их групп.
Если не указано иначе, все термины (включая технические и научные термины), использованные здесь, имеют то же самое значение, что принято обычно среди специалистов в данной области. Также следует понимать, что термины, такие как те, что определены в общеупотребительных справочниках, следует интерпретировать в значении, согласующемся с их значением в контексте соответствующей области техники и настоящего раскрытия, и не следует интерпретировать в идеализированном или излишне формальном значении, если это прямо не определено здесь.
Согласно одному из аспектов, предложен амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты). Согласно другому аспекту, предложен способ получения указанного амфифильного блок-сополимера.
Согласно одному из вариантов осуществления, способ получения амфифильного блок-сополимера высокой чистоты, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), включает в себя:
- растворение амфифильного блок-сополимера, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), в смешивающемся с водой органическом растворителе;
- смешивание полученного полимерного раствора с водой или водным раствором, содержащим соль щелочного металла;
- разделение полученного раствора на слой органического растворителя и водный слой посредством высаливания; и
- сбор слоя органического растворителя и удаление из него органического растворителя с выделением полимера.
Согласно другому варианту осуществления, амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), имеет содержание лактоновых мономеров α-гидроксикислоты 1,0 масс.% или менее от общей массы сополимера и содержание металла из металлоорганического катализатора 50 м.д. или менее от общей массы сополимера. В частности, амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), имеет содержание лактоновых мономеров α-гидроксикислоты 0,5 масс.% или менее от общей массы сополимера и содержание металла из металлоорганического катализатора 20 м.д. или менее от общей массы сополимера. Согласно одному из вариантов осуществления, представлен амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, включающий в себя полилактидный полимерный блок, при этом сополимер имеет содержание лактида 1,0 масс.% или менее от общей массы сополимера и содержание металла из металлоорганического катализатора 50 м.д. или менее от общей массы сополимера.
Амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), и его получение более подробно описаны ниже.
Согласно одному из вариантов осуществления, предложен способ получения амфифильного блок-сополимера высокой чистоты, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты). Способ включает в себя гидролиз мономеров для увеличения растворимости мономеров в водном растворе и применение технологии высаливания с использованием соли для осуществления фазового разделения жидкостей.
В частности, способ согласно одному из вариантов осуществления включает в себя:
- растворение амфифильного блок-сополимера, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), в смешивающемся с водой органическом растворителе;
- смешивание полученного полимерного раствора с водой или водным раствором, содержащим соль щелочного металла;
- разделение полученного раствора на слой органического растворителя и водный слой посредством высаливания; и
- сбор слоя органического растворителя и удаление из него органического растворителя с выделением полимера.
Амфифильный блок-сополимер, полученный с помощью способа согласно одному из вариантов осуществления, включает в себя диблок-сополимер А-В типа или триблок-сополимер В-А-В типа, состоящий из гидрофильного блока (А) и гидрофобного блока (В). Амфифильный блок-сополимер имеет содержание гидрофильного блока в диапазоне 20 масс.% - 95 масс.%, в частности, 40 масс.% - 95 масс.%, и содержание гидрофобного блока в диапазоне 5 масс.% - 80 масс.%, в частности, 5 масс.% - 60 масс.%. Амфифильный блок-сополимер может иметь среднечисленную молекулярную массу от 1000 дальтон до 50000 дальтон, в частности, от 1500 дальтон до 20000 дальтон.
Гидрофильный полимерный блок включает в себя биосовместимый полимер, такой как полиэтиленгликоль или его производное, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт или полиакриламид. В частности, гидрофильный полимерный блок включает в себя полиэтиленгликоль или монометоксиполиэтиленгликоль. Гидрофильный блок может иметь среднечисленную молекулярную массу от 200 дальтон до 20000 дальтон, в особенности, от 200 дальтон до 10000 дальтон.
Гидрофобный полимерный блок включает в себя биоразлагаемый полимер, такой как полимер, состоящий из мономеров - производных α-гидроксикислоты. Гидрофобный полимерный блок может включать в себя по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактида, полигликолида, полиминдальной кислоты, поликапролактона или поли(диоксан-2-она), их сополимеров, полиаминокислот, полиортоэфиров, полиангидридов и поликарбонатов. В частности, гидрофобный полимерный блок включает в себя полилактид, полигликолид, поликапролактон или поли(диоксан-2-он).
Амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), может быть представлен следующей формулой 1:
где
R1 представляет собой -CHZ-C(=O)-O-;
R2 представляет собой -CHY-C(=O)-O-, -CH2CH2CH2CH2CH2C(=O)-O- или -CH2CH2OCH2-C(=O)-O-;
R3 представляет собой -CH2CH2O-, -CH(OH)-CH2-, -CH(C(=O)-NH2)-CH2- или
R4 представляет собой -CH3 или -C(=O)-[R1]I-[R2]m-CHZ-OH;
каждый из Z и Y означает -H, -CH3, -C6H5 или C6H5-CH2-;
каждый из l и m является целым числом в диапазоне 0-300, при условии, что l и m одновременно не равны 0; и
n является целым числом в диапазоне 4-1100.
В способе согласно одному из примеров осуществления амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), сначала растворяют в смешивающемся с водой органическом растворителе. Смешивающийся с водой растворитель представляет собой растворитель, растворяющий амфифильный блок-сополимер, и имеет точку кипения 100°C или ниже. Частные примеры смешивающегося с водой растворителя включают в себя ацетон или ацетонитрил. Органический растворитель может быть использован в количестве, в 0,5-5, в частности, в 0,5-2 раза превышающем массу амфифильного блок-сополимера.
Далее постепенно прибавляют воду или водный раствор, содержащий соль щелочного металла, и перемешивают с органическим растворителем, содержащим растворенный в нем полимер. При этом низкомолекулярные производные полилактидов и лактоновые мономеры гидролизуются и затем нейтрализуются солью щелочного металла, вследствие чего образуется солевое соединение. Поли(α-гидроксикислота) же, содержащаяся в амфифильном блок-сополимере, имеет концевую гидроксильную группу, и, следовательно, не реагирует с солью щелочного металла. Частные примеры водного раствора, содержащего соль щелочного металла, который может быть использован, включают в себя водные растворы бикарбоната натрия, карбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната калия или карбоната лития. В частности, водный раствор, содержащий соль щелочного металла, может быть водным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор может иметь концентрацию от 0,05 г/мл до 0,2 г/мл, в частности, около 0,1 г/мл. Количество добавленной воды или водного раствора, содержащего соль щелочного металла, может зависеть от содержания непрореагировавших мономеров и количества органического растворителя. В частности, вода или водный раствор щелочного металла могут быть добавлены в количестве, кратном 0,5-5, предпочтительно, 0,5-2 объемам органического растворителя. При этом получаемый в результате смешанный раствор для проведения реакции может быть нагрет до температуры 25-100°C в течение от 10 минут до 24 часов, в частности, до температуры 60-80°C в течение от 2 до 6 часов. При нагревании смешанного раствора до температуры, превышающей указанный выше диапазон, получающийся в результате амфифильный блок-сополимер может гидролизоваться в зоне своего гидрофобного блока, что приведет к снижению молекулярной массы полимера.
Далее смешанный раствор расслаивают на слой смешивающегося с водой органического растворителя и водный слой путем добавления в него другого солевого соединения, поскольку солевое соединение, образовавшееся в ходе предшествующей операции, имеет высокую растворимость в водном растворе. Частные примеры солевого соединения, которое может быть использовано на данном этапе, включают в себя хлорид натрия или хлорид калия. Солевое соединение может быть добавлено в количестве 0,1-50 масс.%, в частности, 0,1-20 масс.% от общей массы амфифильного блок-сополимера. Таким образом, слой органического растворителя содержит растворенный в нем очищенный амфифильный блок-сополимер, тогда как водный слой содержит солевое соединение, соль щелочного металла, металлические соли нейтрализованных мономеров и металлоорганический катализатор.
И, наконец, слой органического растворителя, выделенный как описано выше, собирают, удаляют из него органический растворитель и извлекают очищенный полимер. Органический растворитель может быть удален с помощью известного процесса фракционной перегонки или путем осаждения с использованием растворителя/осадителя. В частности, для удаления органического растворителя может быть использована фракционная перегонка, например, при температуре в диапазоне 60-80°C.
Согласно другому примеру осуществления, для удаления солевого соединения и соли щелочного металла, присутствующих в образующемся в конечном итоге полимере в небольшом количестве, способ может также включать в себя:
- растворение полимера, выделенного после удаления органического растворителя, в безводном органическом растворителе с последующей фильтрацией и получением раствора, содержащего полимер; и
- удаление органического растворителя из раствора, содержащего полимер.
В частности, добавление безводного органического растворителя в полимер приводит к растворению амфифильного блок-сополимера в органическом растворителе и осаждению солевого соединения и соли щелочного металла, присутствующих в полимере в небольших количествах. При этом осадившиеся солевое соединение и соль щелочного металла могут быть отделены фильтрацией. Может быть использован любой безводный органический растворитель без особого ограничения, при условии, что безводный органический растворитель способен растворять очищенный полимер. Частные примеры безводного органического растворителя включают в себя низкотоксичные растворители с низкой точкой кипения, такие как ацетон и ацетонитрил.
После удаления солевого соединения и соли щелочного металла, как описано выше, органический растворитель окончательно удаляют из очищенного органического раствора, содержащего полимер. При этом органический растворитель может быть удален с помощью известных процессов - фракционной перегонки или осаждения с использованием растворителя/осадителя. В частности, для удаления органического растворителя может быть использована фракционная перегонка, например, при температуре в диапазоне 60-80°C.
Амфифильный блок-сополимер согласно одному из примеров осуществления включает в себя диблок-сополимер А-В типа или триблок-сополимер В-А-В типа, состоящий из гидрофильного блока (А) и гидрофобного блока (В). Амфифильный блок-сополимер имеет содержание гидрофильного блока в диапазоне 20 масс.% - 95 масс.%, в частности, 40 масс.% - 95 масс.%, и содержание гидрофобного блока в диапазоне 5 масс.% - 80 масс.%, в частности, 5 масс.% - 60 масс.%. Амфифильный блок-сополимер может иметь среднечисленную молекулярную массу от 1000 дальтон до 50000 дальтон, в частности, от 1500 дальтон до 20000 дальтон.
Гидрофильный полимерный блок включает в себя биосовместимый полимер, такой как полиэтиленгликоль или его производное, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт или полиакриламид. В частности, гидрофильный полимерный блок включает в себя полиэтиленгликоль или монометоксиполиэтиленгликоль. Гидрофильный блок может иметь среднечисленную молекулярную массу от 200 дальтон до 20000 дальтон, в особенности, от 200 дальтон до 10000 дальтон
Гидрофобный полимерный блок включает в себя биоразлагаемый полимер, такой как полимер, состоящий из мономеров - производных α-гидроксикислоты. Гидрофобный полимерный блок может включать в себя по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактида, полигликолида, полиминдальной кислоты, поликапролактона или поли(диоксан-2-она), их сополимеров, полиаминокислот, полиортоэфиров, полиангидридов и поликарбонатов. В частности, гидрофобный полимерный блок включает в себя полилактид, полигликолид, поликапролактон или поли(диоксан-2-он).
Амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), может быть синтезирован с помощью известного способа полимеризации с раскрытием кольца с использованием гидрофильного полимера, содержащего гидроксильные группы, в качестве инициатора и лактоновых мономеров α-гидроксикислоты. Например, гидрофильные полиэтиленгликоль или монометоксиполиэтиленгликоль, содержащие гидроксильные группы, могут быть использованы в качестве инициатора для проведения полимеризации с раскрытием кольца L-лактида или D,L-лактида. В зависимости от числа гидроксильных групп, присутствующих в гидрофильном блоке в качестве инициатора, могут быть получены диблок- или триблок-сополимеры. При полимеризации с раскрытием кольца может быть использован такой металлоорганический катализатор, как оксид олова, оксид свинца, октоат олова или октоат сурьмы. При получении медицинского полимера в качестве металлоорганического катализатора может быть использован октоат олова, поскольку он обладает биосовместимостью.
Однако амфифильный блок-сополимер, полученный с помощью описанного выше способа полимеризации, будет содержать непрореагировавшие лактоновые мономерные соединения α-гидроксикислоты, такие как лактид, продукты разложения лактоновых мономеров, низкомолекулярные олигомеры α-гидроксикислоты и металлоорганический катализатор.
Лактоновые мономеры, продукты их разложения и низкомолекулярные олигомеры α-гидроксикислоты легко разлагаются in vivo и в водном растворе, приводя к падению величины pH. Это ускоряет разложение получающегося в результате полимера и отрицательно сказывается на стабильности лекарственного препарата, содержащегося в полимере, тем самым обуславливая образование примесей. Кроме того, металлоорганический катализатор, содержащийся в получаемом полимере в виде примеси, ускоряет гидролиз гидрофобного блока и вызывает снижение молекулярной массы, приводя к уменеению величины pH. Такой ускоренный гидролиз, обусловленный примесью металлоорганического катализатора, ингибирует непрерывное высвобождение лекарственного средства из гидрофобного блока, используемого в качестве носителя лекарственных средств, в композиции, приводя к нежелательно быстрому высвобождению лекарственного средства и нарушению регулирования скорости высвобождения лекарственного средства. Таким образом, при использовании амфифильного блок-сополимера, раскрытого в данном контексте, для носителей лекарственных средств необходимо контролировать количества мономеров, олигомеров и металлоорганического катализатора, присутствующих наряду с амфифильным блок-сополимером, чтобы отрегулировать скорость высвобождения лекарственного средства и предотвратить образование примесей.
В этой связи предложен амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), где сополимер имеет содержание лактоновых мономеров α-гидроксикислоты 1,0 масс.% или менее от общей массы сополимера и содержание металла из металлоорганического катализатора 50 м.д. или менее от общей массы сополимера. В частности, амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), имеет содержание лактоновых мономеров α-гидроксикислоты 0,5 масс.% или менее от общей массы сополимера и содержание металла из металлоорганического катализатора 20 м.д. или менее от общей массы сополимера. В соответствии с примером осуществления, представлен амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий полилактидный полимерный блок, при этом сополимер имеет содержание лактида 1,0 масс.% или менее от общей массы сополимера и содержание металла из металлоорганического катализатора 50 м.д. или менее от общей массы сополимера. Содержание лактонового мономера более 1,0 масс.% ускоряет разложение полимера и отрицательно сказывается на стабильности лекарственного средства, содержащегося в полимере, тем самым вызывая образование примесей. Кроме того, содержание металлоорганического катализатора более 50 м.д. ускоряет гидролиз гидрофобного блока и вызывает падение величины pH, что приводит к нарушению непрерывного и контролируемого высвобождения лекарственного средства.
Согласно одному из вариантов осуществления, амфифильный блок-сополимер, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), представлен указанной выше Формулой 1.
Кроме того, раскрыта фармацевтическая композиция из микросфер, полимерных мицелл и так далее, включающая в себя амфифильный блок-сополимер высокой чистоты, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты).
Далее будут приведены описания примеров. Следующие примеры представлены исключительно в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема данного раскрытия.
Подготовительный пример 1: Синтез диблок-сополимера mPEG-PLA, включающего в себя монометоксиполиэтиленгликоль и D,L-лактид
Сначала 100 г монометоксиполиэтиленгликоля (mPEG: среднечисленная молекулярная масса 2000) помещали в круглодонную колбу емкостью 250 мл, оборудованную мешалкой, и дегидратировали при перемешивании при температуре 120°C в течение 2 часов в вакууме. Далее в реакционную колбу добавляли 0,1 г октоата олова (Sn(Oct)2), растворенного в 200 мкл толуола, толуол удаляли дистилляцией при перемешивании реакционной смеси в вакууме в течение 1 часа.
Затем в смесь добавляли 100 г D,L-лактида и растворяли его при перемешивании в атмосфере азота. После полного растворения D,L-лактида реактор герметизировали и проводили реакцию при температуре 120°C в течение 20 часов. После завершения реакции получали 193 г технического диблок-сополимера mPEG-PLA (среднечисленная молекулярная масса: 3725 дальтон). И, наконец, продукт анализировали методом ЯМР 1Н и определяли молекулярную массу диблок-сополимера путем расчета интенсивности на основе -OCH3, то есть концевой группы монометоксиполиэтиленгликоля. На Фиг.1 показан ЯМР 1H-NMR спектр полученного амфифильного сополимера. Лактидные мономеры идентифицировались в области 1,5 м.д. и 5,0 м.д.
Сравнительный пример 1: Очистка диблок-сополимера mPEG-PLA с помощью сублимации
Сначала 50 г mPEG-PLA, полученного из Подготовительного примера 1, помещали в колбу и растворяли при температуре 120°С. В процессе перемешивания полимера магнитной мешалкой реакционную колбу подсоединяли к вакуумному насосу и при давлении 1 Торр или ниже с помощью сублимации удаляли лактид. После сублимации лактид осаждался на поверхности колбы, осадок извлекали и получали 46 г очищенного mPEG-PLA в расплавленном состоянии. Далее определяли содержание лактида и Sn (катализатор). Результаты представлены ниже в Таблице 1.
Сравнительный пример 2: Очистка диблок-сополимера mPEG-PLA с помощью процесса с применением растворителя/осадителя
Сначала 50 г mPEG-PLA, полученного из Подготовительного примера 1, растворяли в 100 мл хлористого метилена, и раствор при перемешивании постепенно выливали в 1 л диэтилового эфира, чтобы вызвать осаждение полимера в виде твердых частиц. Полимер, полученный после осаждения, отфильтровывали и затем сушили в вакуум-сушильном шкафу в течение 24 часов с получением 43 г очищенного mPEG-PLA в форме твердых частиц белого цвета. После этого определяли содержание лактида и Sn (катализатор). Результаты представлены далее в Таблице 1.
Пример 1
Очистка диблок-сополимера mPEG-PLA
Сначала 50 г mPEG-PLA, полученного из Подготовительного примера 1, добавляли в 100 мл ацетонитрила и растворяли в нем. К mPEG-PLA, растворенному в ацетонитриле, постепенно прибавляли 100 мл водного раствора бикарбоната натрия (0,1 г/мл), и полученную в результате смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 2 часов. Далее в нее добавляли 10 г хлорида натрия, перемешивали и растворяли при комнатной температуре, в результате при комнатной температуре происходило фазовое разделение между двумя видами растворителей. Полученные два слоя растворителей отделяли друг от друга с помощью делительной воронки, органический слой отбирали. К слою органического растворителя прибавляли 100 мл дистиллированной воды и 10 г хлорида натрия и растворяли при перемешивании. Полученные два слоя растворителей снова делили с помощью делительной воронки и отбирали слой органического растворителя. Слой органического растворителя подвергали фракционной перегонке при температуре 80°С в течение 2 часов в вакууме для полного удаления ацетонитрила и воды. После этого добавляли 100 мл безводного ацетонитрила, чтобы вызвать осаждение хлорида натрия и бикарбоната натрия, попавших в полимер во время его осаждения. Осадок отделяли, ацетонитрил удаляли с помощью фракционной перегонки при температуре 80°С в течение 2 часов в вакууме и получали 45 г очищенного mPEG-PLA. После этого определяли содержание лактида и Sn (катализатор). Результаты представлены далее в Таблице 1. Кроме того, на спектре ЯМР 1H очищенного mPEG-PLA видно, что пики, соответствующие лактидным мономерам, значительно уменьшены (см Фиг.2).
Пример 2
Очистка диблок-сополимера mPEG-PLA
Повторяли Пример 1, за исключением того, что в mPEG-PLA постепенно добавляли 50 мл водного раствора бикарбоната натрия (0,1 г/мл), в итоге получали 47 г очищенного mPEG-PLA. Затем определяли содержание лактида и Sn (катализатор). Результаты представлены далее в Таблице 1.
Пример 3
Очистка диблок-сополимера mPEG-PLA
Повторяли Пример 1, за исключением того, что при перемешивании при температуре 40°С в течение 2 часов проводили гидролиз мономеров, в результате получали 47 г очищенного mPEG-PLA. Затем определяли содержание лактида и Sn (катализатор). Результаты представлены далее в Таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Содержание лактидаa) | Содержание Snb) (м.д.) | |
| (масс.%) | ||
| Подготовительный пример 1 | 2,75 | 128,8 |
| Сравнительный пример 1 | 1,85 | 127,1 |
| Сравнительный пример 2 | 0,41 | 117,4 |
| Пример 1 | 0,38 | 4,0 |
| Пример 2 | 0,42 | 0,62 |
| Пример 3 | 0,4 | 0,57 |
| a) Содержание лактида определяли методом ЯМР 1Н, при этом рассчитывали интенсивность на основании -OCH3, то есть концевой группы монометоксиполиэтиленгликоля. | ||
| b) Содержание Sn определяли с помощью эмиссионной спектроскопии с индуктивно связанной плазмой (ICP). | ||
Как можно видеть из Таблицы 1, mPEG-PLA получают полимеризацией с раскрытием кольца D,L-лактида, используя октоат олова в качестве металлоорганического катализатора. Технический mPEG-PLA, полученный из Подготовительного примера 1, содержит значительное количество лактида и металлоорганики. В mPEG-PLA, очищенном с помощью сублимации в соответствии со Сравнительным примером 1, содержание лактида и катализатора уменьшается незначительно. Кроме того, хотя способ очистки с применением растворителя/осадителя в соответствии со Сравнительным примером 2 является до некоторой степени эффективным в отношении удаления лактида, он по существу неэффективен в отношении удаления металлоорганики. Даже при том, что катализатор, используемый для полимеризации, является одобренным FDA (Комиссией по контролю за лекарствами и питательными веществами) химическим соединением, любой катализатор, остающийся в конечном полимере, может ускорить гидролиз полимера, тем самым приводя к нарушению физических свойств полимера. С помощью же способа очистки, раскрытого в данной работе, включающего в себя гидролиз мономеров и фазовое разделение жидкость/жидкость, можно значительно снизить содержание остаточного мономера и содержание металлоорганического катализатора в очищенном полимере.
Несмотря на представленные и описанные примеры осуществления, специалисту в данной области будет понятно, что в дополнение к ним могут быть сделаны различные изменения в форме и деталях без отклонения от сущности и объема данного раскрытия, как определено прилагаемой формулой изобретения.
Кроме того, могут быть сделаны изменения, позволяющие приспособить конкретную ситуацию или материал к идее данного раскрытия без отклонения от его основной сущности. Таким образом, предполагается, что данное раскрытие не будет ограничиваться частными примерами осуществления, раскрытыми в качестве наилучшего варианта, предлагаемого для осуществления данного раскрытия, но данное раскрытие будет включать в себя все варианты осуществления, охватываемые прилагаемой формулой изобретения.
Claims (14)
1. Способ получения амфифильного блоксополимера, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), включающий в себя:
- растворение амфифильного блоксополимера, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), в смешивающемся с водой органическом растворителе;
- смешивание полученного полимерного раствора с водой или водным раствором, содержащим соль щелочного металла;
- разделение полученного раствора на слой органического растворителя и водный слой с помощью высаливания; и
- сбор слоя органического растворителя и удаление из него органического растворителя с выделением полимера.
- растворение амфифильного блоксополимера, содержащего гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), в смешивающемся с водой органическом растворителе;
- смешивание полученного полимерного раствора с водой или водным раствором, содержащим соль щелочного металла;
- разделение полученного раствора на слой органического растворителя и водный слой с помощью высаливания; и
- сбор слоя органического растворителя и удаление из него органического растворителя с выделением полимера.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты) является одним или более гидрофобными блоками, выбранными из группы, состоящей из полилактида, полигликолида, полиминдальной кислоты, поликапролактона или поли(диоксан-2-она), их сополимеров, полиаминокислот, полиортоэфиров, полиангидридов и поликарбонатов.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что амфифильный блоксополимер представлен формулой 1:
где R' представляет собой -CHZ-C(=O)-O-;
R2 представляет собой -CHY-C(=O)-O-, -СН2СН2СН2СН2СН2-С(=О)-О- или
-СН2СН2OСН2-С(=O)-O-;
R3 представляет собой -СН2СН2О-, -СН(ОН)-СН2-, -CH(C(=O)-NH2)-CH2- или
;
R4 представляет собой -СН3 или -C(=O)-[R1]1-[R2]m-CHZ-OH;
каждый из Z и Y означает -Н, -СН3, -С6Н5 или С6Н5-СН2-;
каждый из l и m является целым числом в диапазоне 0-300, при условии,
что l и m одновременно не равны 0; и
n является целым числом в диапазоне 4-1100.
где R' представляет собой -CHZ-C(=O)-O-;
R2 представляет собой -CHY-C(=O)-O-, -СН2СН2СН2СН2СН2-С(=О)-О- или
-СН2СН2OСН2-С(=O)-O-;
R3 представляет собой -СН2СН2О-, -СН(ОН)-СН2-, -CH(C(=O)-NH2)-CH2- или
R4 представляет собой -СН3 или -C(=O)-[R1]1-[R2]m-CHZ-OH;
каждый из Z и Y означает -Н, -СН3, -С6Н5 или С6Н5-СН2-;
каждый из l и m является целым числом в диапазоне 0-300, при условии,
что l и m одновременно не равны 0; и
n является целым числом в диапазоне 4-1100.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что амфифильный блоксополимер имеет среднечисленную молекулярную массу в пределах от 1000 дальтон до 50000 дальтон.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что амфифильный блоксополимер содержит 20-95 мас.% гидрофильного полимера.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что соль щелочного металла является бикарбонатом натрия, карбонатом натрия, бикарбонатом калия, карбонатом калия или карбонатом лития.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что водный раствор, содержащий соль щелочного металла, или воду добавляют в количестве, соответствующем 0,5-5-кратному объему органического растворителя.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что высаливание включает в себя добавление хлорида натрия или хлорида калия, вызывающее разделение фаз.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что хлорид натрия или хлорид калия добавляют в количестве 0,1-50 мас.% от общей массы амфифильного блоксополимера.
10. Способ по п.1, дополнительно включающий в себя после выделения полимера:
- растворение полимера, полученного после удаления органического растворителя, в безводном органическом растворителе с последующим фильтрованием и получением раствора, содержащего полимер; и
- удаление органического растворителя из раствора, содержащего полимер.
- растворение полимера, полученного после удаления органического растворителя, в безводном органическом растворителе с последующим фильтрованием и получением раствора, содержащего полимер; и
- удаление органического растворителя из раствора, содержащего полимер.
11. Амфифильный блоксополимер, содержащий гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты), полученный способом по п.1, имеющий содержание лактоновых мономеров α-гидроксикислоты 1,0 мас.% или менее от общей массы сополимера и содержание металла из металлоорганического катализатора 50 м.д. или менее от общей массы сополимера.
12. Амфифильный блоксополимер по п.11, имеющий содержание лактоновых мономеров α-гидроксикислоты 0,5 мас.% или менее от общей массы сополимера и содержание металла из металлоорганического катализатора 20 м.д. или менее от общей массы сополимера.
13. Амфифильный блоксополимер по п.11, отличающийся тем, что гидрофобный полимерный блок из поли(α-гидроксикислоты) является по меньшей мере одним гидрофобным блоком, выбранным из группы, состоящей из полилактида, полигликолида, полиминдальной кислоты, поликапролактона или поли(диоксан-2-она), их сополимеров, полиаминокислот, полиортоэфиров, полиангидридов и поликарбонатов.
14. Амфифильный блоксополимер по п.11, представленный формулой 1:
где R1 представляет собой -CHZ-C(=O)-O-;
R2 представляет собой -CHY-C(=O)-O-, -CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-O- или
-СН2СН2OСН2-С(=O)-O-;
R3 представляет собой -CH2CH2O-, -СН(ОН)-СН2-, -CH(C(=O)-NH2)-CH2- или
R4 представляет собой -СН3 или -C(=O)-[R1]1-[R2]m-CHZ-OH;
каждый из Z и Y означает -Н, -СН3, -С6Н5 или С6Н5-СН2-;
каждый из l и m является целым числом в диапазоне 0-300, при условии, что l и m одновременно не равны 0; и
n является целым числом в диапазоне 4-1100.
где R1 представляет собой -CHZ-C(=O)-O-;
R2 представляет собой -CHY-C(=O)-O-, -CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-O- или
-СН2СН2OСН2-С(=O)-O-;
R3 представляет собой -CH2CH2O-, -СН(ОН)-СН2-, -CH(C(=O)-NH2)-CH2- или
R4 представляет собой -СН3 или -C(=O)-[R1]1-[R2]m-CHZ-OH;
каждый из Z и Y означает -Н, -СН3, -С6Н5 или С6Н5-СН2-;
каждый из l и m является целым числом в диапазоне 0-300, при условии, что l и m одновременно не равны 0; и
n является целым числом в диапазоне 4-1100.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20070141165 | 2007-12-31 | ||
| KR10-2007-0141165 | 2007-12-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010130423A RU2010130423A (ru) | 2012-02-10 |
| RU2459840C2 true RU2459840C2 (ru) | 2012-08-27 |
Family
ID=40885775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010130423/04A RU2459840C2 (ru) | 2007-12-31 | 2008-12-31 | АМФИФИЛЬНЫЙ СОПОЛИМЕР ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ, СОДЕРЖАЩИЙ ГИДРОФОБНЫЙ БЛОК ИЗ α-ГИДРОКСИКИСЛОТЫ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8853351B2 (ru) |
| EP (1) | EP2229417B1 (ru) |
| JP (1) | JP5576291B2 (ru) |
| KR (1) | KR101187487B1 (ru) |
| CN (1) | CN101910246B (ru) |
| AU (1) | AU2008347720C1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0821619B1 (ru) |
| CA (1) | CA2709967C (ru) |
| RU (1) | RU2459840C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009091150A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2527471C1 (ru) * | 2013-04-19 | 2014-08-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт химии и технологии полимеров имени академика В.А. Каргина с опытным заводом" (ФГУП "НИИ полимеров") | Полиэфирполикарбонаты олигомолочной кислоты |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8450337B2 (en) | 2008-09-30 | 2013-05-28 | Moleculin, Llc | Methods of treating skin disorders with caffeic acid analogs |
| KR101236198B1 (ko) * | 2011-02-08 | 2013-02-22 | 아주대학교산학협력단 | 생체 작용 관능기가 곁사슬에 도입된 온도감응성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조방법 |
| US9187605B2 (en) * | 2013-07-18 | 2015-11-17 | Xerox Corporation | Process to prepare polyester phase inversion latexes |
| KR101787451B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-10-19 | 주식회사 삼양바이오팜 | 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR101745429B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-06-12 | 주식회사 삼양바이오팜 | 양친성 블록 공중합체의 정제방법, 이로부터 얻어지는 양친성 블록 공중합체, 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| KR101787447B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-10-19 | 주식회사 삼양바이오팜 | 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR101787453B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-10-19 | 주식회사 삼양바이오팜 | 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR101748191B1 (ko) | 2015-07-28 | 2017-06-19 | 주식회사 삼양바이오팜 | 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 |
| US20170028068A1 (en) * | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical composition with improved storage stability and method for preparing the same |
| EP3556352A4 (en) * | 2016-12-14 | 2020-07-22 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | COMPOSITION OF AMPHIPHILIC SEQUENCED COPOLYMER WITH IMPROVED MICELLAR STABILITY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IT |
| US20190231689A1 (en) * | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Amphiphilic Block Copolymer Composition With Enhanced Micelle Stability |
| CN110373762B (zh) * | 2019-05-10 | 2022-04-12 | 海盐县硕创服装研究所 | 内衣用抗菌混纺纱的制备方法 |
| CN114891222B (zh) * | 2022-07-01 | 2023-09-26 | 华南理工大学 | 一种分子量不连续的聚（n-取代）二硫代氨基甲酸酯类化合物及其制备方法与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1685952A1 (ru) * | 1989-04-12 | 1991-10-23 | Предприятие П/Я А-7629 | Способ получени сложных полиэфиров |
| KR20020045569A (ko) * | 2000-12-07 | 2002-06-19 | 김윤 | 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물 |
| RU2232779C2 (ru) * | 1998-10-01 | 2004-07-20 | Макромед, Инк. | Биоразрушаемые трехблочные сополимеры сложного полиэфира и полиэтиленгликоля, имеющие низкую молекулярную массу и обратимые термические желатинирующие свойства |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY108621A (en) * | 1990-08-01 | 1996-10-31 | Novartis Ag | Polylactide preparation and purification |
| US6353030B1 (en) * | 1990-08-01 | 2002-03-05 | Novartis Ag | Relating to organic compounds |
| JP3365422B2 (ja) | 1992-07-28 | 2003-01-14 | 三菱化学株式会社 | 高純度ポリグリセリン脂肪酸エステルの製造方法 |
| US5338822A (en) * | 1992-10-02 | 1994-08-16 | Cargill, Incorporated | Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof |
| KR100360827B1 (ko) | 1999-08-14 | 2002-11-18 | 주식회사 삼양사 | 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법 |
| JP4462928B2 (ja) * | 2001-06-20 | 2010-05-12 | 日本化薬株式会社 | 不純物含有量の低減したブロック共重合体、高分子担体及び高分子医薬製剤並びにその製造方法 |
| US6592899B2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-07-15 | Macromed Incorporated | PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water |
| DE60222007T2 (de) | 2001-10-18 | 2008-05-15 | Samyang Corp. | Polymermicellenzusammensetzung mit verbesserter stabilität |
| JP2005505675A (ja) * | 2001-10-18 | 2005-02-24 | サムヤン コーポレイション | 高分子ミセルを形成するｐＨ応答性生分解性ポリ乳酸誘導体及び難溶性薬物伝達体への当該誘導体の使用 |
| EP1670838B1 (en) * | 2003-10-10 | 2015-12-09 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery |
| KR100601671B1 (ko) * | 2004-04-13 | 2006-07-14 | 삼성전자주식회사 | 복사 금지된 콘텐츠의 예약 녹화 방법 |
| CN1980974A (zh) | 2004-04-23 | 2007-06-13 | 安姆根有限公司 | 低分子量聚乳酸聚合物 |
| JP4659451B2 (ja) * | 2004-12-28 | 2011-03-30 | グンゼ株式会社 | 金属触媒の含有量が少ない生体内分解吸収性高分子及びその製法 |
| DE102005033101A1 (de) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Resorbierbare Polyetherester und ihre Verwendung zur Herstellung von medizinischen Implantaten |
| JP2007070413A (ja) * | 2005-09-05 | 2007-03-22 | Teijin Ltd | ポリ乳酸組成物およびその製造方法 |
| JP4957001B2 (ja) | 2006-01-30 | 2012-06-20 | 日油株式会社 | 末端アルケニル基含有ポリオキシアルキレンステロール誘導体の製造方法 |
-
2008
- 2008-12-31 EP EP08870556.1A patent/EP2229417B1/en active Active
- 2008-12-31 US US12/810,280 patent/US8853351B2/en active Active
- 2008-12-31 KR KR1020107012693A patent/KR101187487B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-31 CA CA2709967A patent/CA2709967C/en active Active
- 2008-12-31 AU AU2008347720A patent/AU2008347720C1/en active Active
- 2008-12-31 CN CN200880123623.0A patent/CN101910246B/zh active Active
- 2008-12-31 RU RU2010130423/04A patent/RU2459840C2/ru active
- 2008-12-31 BR BRPI0821619A patent/BRPI0821619B1/pt active IP Right Grant
- 2008-12-31 JP JP2010540592A patent/JP5576291B2/ja active Active
- 2008-12-31 WO PCT/KR2008/007854 patent/WO2009091150A2/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1685952A1 (ru) * | 1989-04-12 | 1991-10-23 | Предприятие П/Я А-7629 | Способ получени сложных полиэфиров |
| RU2232779C2 (ru) * | 1998-10-01 | 2004-07-20 | Макромед, Инк. | Биоразрушаемые трехблочные сополимеры сложного полиэфира и полиэтиленгликоля, имеющие низкую молекулярную массу и обратимые термические желатинирующие свойства |
| KR20020045569A (ko) * | 2000-12-07 | 2002-06-19 | 김윤 | 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YUANCAI DONG ET AL "METHOXY POLY(ETHYLENE GLYCOL)-POLY(LACTIDE) (MPEG-PLA) NANOPARTICLES FOR CONTROLLED DELIVERY OF ANTYCANCER DRUGS", BIOMATER1ALS, 2004, 25, С.2843-2849. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2527471C1 (ru) * | 2013-04-19 | 2014-08-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт химии и технологии полимеров имени академика В.А. Каргина с опытным заводом" (ФГУП "НИИ полимеров") | Полиэфирполикарбонаты олигомолочной кислоты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101910246B (zh) | 2013-01-02 |
| AU2008347720C1 (en) | 2012-01-19 |
| US20100280214A1 (en) | 2010-11-04 |
| KR101187487B1 (ko) | 2012-10-02 |
| CN101910246A (zh) | 2010-12-08 |
| BRPI0821619A2 (pt) | 2015-06-16 |
| KR20100097144A (ko) | 2010-09-02 |
| WO2009091150A2 (en) | 2009-07-23 |
| WO2009091150A3 (en) | 2009-10-22 |
| CA2709967C (en) | 2012-05-29 |
| EP2229417B1 (en) | 2014-07-30 |
| AU2008347720B2 (en) | 2011-07-28 |
| CA2709967A1 (en) | 2009-07-23 |
| EP2229417A2 (en) | 2010-09-22 |
| EP2229417A4 (en) | 2011-06-22 |
| RU2010130423A (ru) | 2012-02-10 |
| BRPI0821619B1 (pt) | 2018-12-18 |
| US8853351B2 (en) | 2014-10-07 |
| JP2011508046A (ja) | 2011-03-10 |
| AU2008347720A1 (en) | 2009-07-23 |
| JP5576291B2 (ja) | 2014-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2459840C2 (ru) | АМФИФИЛЬНЫЙ СОПОЛИМЕР ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ, СОДЕРЖАЩИЙ ГИДРОФОБНЫЙ БЛОК ИЗ α-ГИДРОКСИКИСЛОТЫ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| KR101119861B1 (ko) | 고순도 폴리락틱산, 또는 그 유도체, 그 염, 및 그의 정제방법 | |
| JPH06329768A (ja) | 生分解性光学活性ポリマー及びその製造方法 | |
| EP1403302A1 (en) | Process for producing lactic acid oligomer | |
| US6084059A (en) | Production process for organometallic fine particle and catalyst for polymerization | |
| KR101745429B1 (ko) | 양친성 블록 공중합체의 정제방법, 이로부터 얻어지는 양친성 블록 공중합체, 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| WO1996019519A1 (en) | Catalytic ring opening polymerization of lactones, carbonates, ethers, morpholine-2,5-diones and anhydrides and catalyst therefor | |
| WO2018021719A1 (ko) | 생분해성 고분자의 정제 방법 | |
| Mohite et al. | Kinetic and biocompatibility investigation on the catalytic ring opening polymerization of l-lactide in bulk using cyclic Bu2Sn initiators derived from ethylene glycol, pentaerythritol and cloisite 30B | |
| WO2005016994A1 (en) | Method for preparing polyalkylenebiguanidine salt | |
| RU2695998C1 (ru) | Способ каталитического синтеза лактида в присутствии неорганических добавок | |
| JPH08301864A (ja) | α−オキシ酸の分子間環状ジエステルの精製方法 | |
| CN106633006B (zh) | 一种环状聚内酯类聚合物的合成方法 | |
| WO2000077072A1 (en) | Soluble polyfunctional initiators for lactone ring-opening polymerization | |
| KR20190053168A (ko) | 생분해성 고분자의 정제 방법 | |
| JP2023138403A (ja) | 金属が除去されたポリマーの製造方法 | |
| JP2000516979A (ja) | ポリ―ｐ―ジオキサノンポリマーを製造する方法 | |
| WO2019181298A1 (ja) | グリコリドの製造方法 | |
| JPH03277628A (ja) | 脂肪族ポリエステルの低分子量化方法およびその成型方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130327 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20210811 |