JP2023138403A - 金属が除去されたポリマーの製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】金属残留物量が低減された安全性の高いポリマーを、簡便かつ効率的に製造する方法を提供すること。【解決手段】以下の工程１を有する、金属残留物が除去されたポリマーの製造方法。工程１：ポリマー含有溶液に、α－ヒドロキシカルボン酸および塩基を添加し撹拌することにより、ポリマーから金属残留物を除去する工程【選択図】なし

Description

本発明は、金属残留物が除去されたポリマーの製造方法に関する。
機械的特性が制御された合成ポリマーは、生物医学的用途において近年注目が高まっている。しかしながら、ポリマーの合成には金属系の触媒が多用されるため、合成されたポリマー中には金属が残留することになる。かかる過剰の金属残留物は、生体内において周囲組織に中毒、刺激または炎症を引き起こす可能性があるため、外科用等の医療用インプラントの分野においては、ポリマーの適用を制限する可能性がある。スズは比較的無害な金属であり、食品包装産業において一般的に使用されているが、それにもかかわらず、活性医薬成分と一緒に使用される場合、薬物分解を促進するなどの望ましくない副作用を有しうるか、または制御されないポリマー分解を介して医薬製剤からの薬物放出プロファイルを変化させ得る。さらに、金属残留物は、溶融プロセス中にポリマー分解を引き起こすことが報告されている。
金属残留物を減少させるための精製方法が既に報告されている。
例えば、特許文献１では、ラクチドおよびカプロラクトンの開環重合において、極めて低濃度のオクタン酸スズ（別名２－エチルヘキサン酸スズ、以下、Ｓｎ（Ｏｃｔ）２）を使用することによって、残留スズ含有量が低減できる方法が記載されている。
また、特許文献２では、洗浄したポリマーに活性炭と乳酸等の添加剤とを添加することで、スズ含有再吸収性ポリマー中の残留スズ含有量を１ｐｐｍ未満に低減する精製方法が記載されている。
特許文献３では、ポリマーを非常に小さい粒子に粉砕し、酸性有機溶媒混合物に５時間浸漬し、続いて有機溶媒洗浄し、残留スズ含有量を１ｐｐｍまで減少させる精製方法が記載されている。
特許文献４では、ポリマーを、有機酸を含有する溶媒と接触させることで残留触媒量を減少させる精製方法が記載されている。
特開２０００－１９１７５３号公報 特表２０２０－５３２６２１号公報 特許第４６５９４５１号公報 特開２００９－２５６６６８号公報
しかしながら、特許文献１に記載された方法では、金属触媒量が少ない分、これを補うために１０～４０日間の長い重合時間を要する。このような長い重合時間は工業的製造にとって経済的ではない。また、分解やエステル交換によりポリマー分子量の制御不能を誘発する可能性があった。
また、特許文献２に記載された精製方法では、精製後のポリマー溶液から活性炭を除去することが別途必要となる。さらに、ポリマーが高分子量であるほどポリマー溶液の粘性が高まり、活性炭の除去が非常に困難となる。例えば、活性炭粒子を濾過法によって除去する場合、ポリマー分子量は３１５ｋ以下程度に限定されてしまう。
さらに、特許文献３に記載の精製方法では、浸漬／洗浄プロセスを少なくとも３回繰り返さなければならず、また、ポリマー分子量も酸分解のために著しく減少するおそれがあった。
そして、特許文献４に記載の精製方法では、効果的なスズ除去のためには室温よりも高い温度条件で行う必要があり、例えば引火点の低い溶媒を用いることが困難であり、また、低減される残留スズ含有量の点で改善の余地があった。
本発明は、金属残留物量が低減された安全性の高いポリマーを、簡便かつ効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を行った結果、ポリマーをα－ヒドロキシカルボン酸および塩基と共に撹拌することによって、ポリマーから金属残留物を効率的に除去できることを見出した。
本発明は、下記の金属残留物が除去されたポリマーの製造方法に関する。
以下の工程１を有する、金属残留物が除去されたポリマーの製造方法。
工程１：ポリマー含有溶液に、α－ヒドロキシカルボン酸および塩基を添加し撹拌する工程
本発明によれば、金属残留物が除去された安全性の高いポリマーを、簡便かつ効率的に製造することができる。特に、本発明の製造方法は、ポリマー分子量を減少させるリスクが少なく、迅速かつ容易に実施される。
本明細書において、「生体吸収性ポリマー」とは、生体内で分解性であり、生体内で代謝吸収されるポリマーである。
また、「生分解性ポリマー」とは、生物によって腐食して可溶性の化学種になるポリマーである。好ましくは、生分解性ポリマーは、生理学的条件下で、それ自体が生物に対して非毒性であり、生物によって代謝、排出、または排泄されることができるより小さな単位または化学種に分解するポリマーである。
本明細書において「ｐｐｍ」とは質量ｐｐｍを意味する。
＜ポリマーの製造方法＞
＜工程１：α－ヒドロキシカルボン酸および塩基の添加＞
本発明の製造方法は、以下の工程１を有する。
工程１：ポリマー含有溶液に、α－ヒドロキシカルボン酸および塩基を添加し撹拌する工程
上記製造方法により、ポリマー含有溶液中に含まれる金属残留物はα－ヒドロキシカルボン酸とキレートを形成し、水洗浄により容易に除去でき、金属残留物が除去されたポリマーが得られる。
本発明の製造方法は、触媒由来の金属が残留するポリマー含有溶液に対し適用可能である。よって、工程１で用いるポリマー含有溶液は、好ましくは金属触媒を使用するポリマー重合によって生成されるポリマーを含有する溶液であり、より好ましくは金属触媒を使用する開環重合によって生成されるポリマーを含有する溶液である。
金属触媒としては、縮合重合や開環重合に通常用いられる触媒が好適であり、開環重合に用いられる触媒がより好適であり、環状ラクトンの開環重合に用いられる触媒がさらに好適である。触媒としてはスズ触媒、亜鉛触媒、アルミ触媒、カルシウム触媒、リチウム触媒、鉄触媒等が挙げられ、反応効率と残留後の安全性の観点から、スズ触媒が好ましい。スズ触媒としては、２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）、酢酸スズ（ＩＩ）、酢酸スズ（ＩＶ）、ジブチルスズジアセタート、ジラウリン酸ジブチルスズ、二酢酸ジオクチルスズ（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）等が挙げられる。
ポリマーは、生体吸収性ポリマーおよび生分解性ポリマーから選択されることが好ましい。生体吸収性ポリマーおよび生分解性ポリマーは、環境負荷が小さく安全性が高いため、農業用途、食品用途、医療用途等にも好適に用いることができ、特に医療用途には好適である。ポリマーとしては、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、ポリホスホエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリアミンから選択されるポリマー、またはこれらの共重合体が挙げられる。かかる種類のポリマーは、生体吸収性ポリマーまたは生分解性ポリマーとして有用である。
ポリエステルとしては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリα－アセトラクトン、ポリβ－プロピオラクトン、ポリγ－ブチロラクトン、ポリδ－バレロラクトン、ポリε－カプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、およびこれらの共重合体から選択されることが好ましい。
ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は、好ましくは５ｋ～１０００ｋ、より好ましくは１００ｋ～６００ｋである。ポリマーの分子量がかかる範囲であればポリマーの取扱いや機械的特性の点で好ましい。
なお、重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィーにより特定される。
ポリマー含有溶液におけるポリマー含有量は、撹拌性を高める観点から、好ましくは５～２０質量％、より好ましくは１０～１５質量％である。
ポリマー含有溶液に適用可能な溶媒は、ポリマーを十分に溶解できる溶媒であれば限定されない。また、処理性の観点から、水と相分離する溶媒であれば後述する工程２においてスズ錯体を水で洗い流すことができ好ましい。好ましい溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、キシレン、トルエン等の芳香族系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート（ＰＧＭＥＡ）等のエステル系溶媒、フラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）等のエーテル系溶媒、ベンズアルデヒド等のアルデヒド系溶媒等が挙げられ、単独で用いてもまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
なかでも、工業的な入手の容易さの観点から、ケトン系溶媒及びエステル系溶媒を好ましく用いることができ、さらに人体に対する安全性の観点からエステル系溶媒が最も好ましい。
α－ヒドロキシカルボン酸とは、α炭素上にカルボン酸基および水酸基の両方を有する有機酸の一種である。
α－ヒドロキシカルボン酸は、水洗浄で除去しやすい観点から水溶性であることが好ましい。
α－ヒドロキシカルボン酸としては、乳酸、グリコール酸、グリセリン酸、酒石酸、リンゴ酸、及びクエン酸等が挙げられ、単独で用いてもまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
α－ヒドロキシカルボン酸の添加量は、ポリマーの全質量に対し、好ましくは１０質量％以上、より好ましくは１５質量％以上であり、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは３０質量％以下である。α－ヒドロキシカルボン酸は酸性物質であるため、金属とキレートを形成して捕捉する役割を担う一方で、高濃度で添加するとポリマーが分解され分子量の低下が懸念される。本発明の製造方法では、α－ヒドロキシカルボン酸が金属残留物と効率的にキレートを形成できるため、上記低濃度でも十分に金属残留物を低減でき、ポリマー分子量低下のおそれもない。
本発明の製造方法では、α－ヒドロキシカルボン酸と共に塩基を添加する。これにより、α－ヒドロキシカルボン酸のみを添加する場合よりも、金属除去効率は大幅に向上する。これは、塩基が金属とα－ヒドロキシカルボン酸とのキレート形成を促進するためと推測される。
塩基は、水洗浄で除去しやすい観点から水溶性であることが好ましい。
塩基としては、有機塩基または無機塩基を用いることができる。
有機塩基としては、アミン化合物が好ましく、脂肪族アミン化合物、芳香族アミン化合物、複素環式アミン化合物でもよい。
脂肪族アミン化合物としては、アルキルアミン、アルカノールアミンが挙げられる。アルキルアミンとしては、メチルアミン（ＭｅＮＨ２）、エチルアミン（ＥｔＮＨ２）、トリメチルアミン（ＴＭＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン（ＴＥＰＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，３－ジアミノプロパン等が挙げられる。アルカノールアミンとしては、エタノールアミン、メチルアミン、プロパノールアミン等が挙げられる。
芳香族アミン化合物としては、アニリン、フェニレンジアミン等が挙げられる。
複素環式アミン化合物としては、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。
上記有機塩基は単独で用いてもまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
無機塩基としては、水酸化物、炭酸水素塩、および炭酸塩が好ましい。水酸化物としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムが挙げられる。炭酸水素塩としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウムが挙げられる。炭酸塩としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。
上記無機塩基は単独で用いてもまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
塩基の添加量は、ポリマーの全質量に対し、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上であり、より好ましくは０．１質量％以上であり、また、好ましくは５質量％以下、より好ましくは１質量％以下である。塩基の添加量がかかる範囲であることで、塩基が金属とα－ヒドロキシカルボン酸とのキレート形成を促進し、効率よく金属残留物を低減できる。
また、有機塩基を用いる場合は、ポリマーの全質量に対し、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上であり、また、好ましくは２．０質量％以下、より好ましくは１．５質量％以下である。
無機塩基を用いる場合は、ポリマーの全質量に対し、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上であり、また、好ましくは５質量％以下、より好ましくは１質量％以下である。無機塩基の方が有機塩基よりも金属低減能が高いため、少ない添加量でも効果が発揮されやすい。よって食品加工用途や医療用途での安全性が高い。
α－ヒドロキシカルボン酸および塩基の添加後は、室温で撹拌する。
撹拌時間は、好ましくは３０分以上、より好ましくは２時間以上、また、好ましくは２４時間以下、より好ましくは５時間以下である。本発明の製造方法では、α－ヒドロキシカルボン酸が金属残留物と効率的にキレートを形成できるため、上記短時間の撹拌時間で十分に金属残留物を低減でき、ポリマー分子量低下のおそれもない。
上記工程１により、金属が除去される。
＜工程２：水洗浄＞
上記工程１の次に、下記工程２を行うことが好ましい。
工程２：工程１で得られた溶液を水洗浄する工程
これにより、α－ヒドロキシカルボン酸は除去される。また金属残留物はα－ヒドロキシカルボン酸とキレートを形成した状態で水層に移行するため、α－ヒドロキシカルボン酸と共に除去される。ポリマーは有機層に残るため、金属残留物とポリマーとを分離できる。なお、塩基もα－ヒドロキシカルボン酸と同様に水層に移行し除去される。
水洗浄の具体的な方法としては、ポリマー含有溶液を等量以上の水と一定時間撹拌することで完全に混合し、次いで水層を除去することが好ましい。
洗浄に用いる水の量は、ポリマー溶液に対し好ましくは１．０～１．５当量とし、撹拌時間は好ましくは１０分間～２０分間、より好ましくは１５分間～２０分間とする。
水洗浄は必要に応じて複数回行ってもよく、好ましくは３回以上、より好ましくは４～５回繰り返す。
上記工程２により、精製ポリマーが得られる。
＜工程３：貧溶媒による再沈殿＞
上記工程２の次に、下記工程３を行うことが好ましい。
工程３：貧溶媒で再沈殿する工程
これにより、ポリマー溶液から固体ポリマーを回収でき、ポリマー中の不純物量を低減できる。
貧溶媒としては、ヘキサン、メタノールおよびエタノール等が挙げられ、単独で用いてもまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
以上の本発明の製造方法により、金属が大幅に除去される。特に、本発明の製造方法は、ポリマー含有溶液における金属残留物量が５００ｐｐｍを超える場合、５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、より好ましくは５ｐｐｍ程度まで、劇的に低下させることができる。
なお、金属残留物量は、Ｑｕａｎｔ ＥＺ分析ソフトウェアを備えたエネルギー分散型Ｘ線蛍光元素分析装置によって定量化できる。単一点分析法を使用して、溶媒蒸発法によって調製されるポリマーフィルムの形態の金属残留物量を決定する。
本発明によれば、金属残留物量が低減された安全性の高いポリマーを、簡便かつ効率的に製造することができる。金属残留物量は、わずか１回の短い撹拌工程を経るだけで５０ｐｐｍ以下に減少させることができる。また、本発明の製造方法は、ポリマー分子量を減少させるリスクが少なく、迅速かつ容易に実施される。さらに、本発明の製造方法は、特殊な温度条件を必要としない。
上記のとおり、本明細書は下記の金属残留物が除去されたポリマーの製造方法を開示する。
〔１〕以下の工程１を有する、金属残留物が除去されたポリマーの製造方法。
工程１：ポリマー含有溶液に、α－ヒドロキシカルボン酸および塩基を添加し撹拌する工程
〔２〕前記α－ヒドロキシカルボン酸および塩基が水溶性である、〔１〕に記載のポリマーの製造方法。
〔３〕前記α－ヒドロキシカルボン酸が、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、及びクエン酸から選択される、〔１〕または〔２〕に記載のポリマーの製造方法。
〔４〕前記工程１において、前記α－ヒドロキシカルボン酸の添加量が前記ポリマーの全質量に対して１０質量％以上である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のポリマーの製造方法。
〔５〕前記塩基が、アミン化合物、金属水酸化物、炭酸水素塩、および炭酸塩から選択される、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のポリマーの製造方法。
〔６〕前記塩基が、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリアザビシクロデセン、テトラエチレンペンタミン、ジエチレントリアミン、１，３－ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸ナトリウムから選択される、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のポリマーの製造方法。
〔７〕前記工程１において、前記塩基の添加量が前記ポリマーの全質量に対して０．００１質量％以上、かつ５質量％以下である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のポリマーの製造方法。
〔８〕前記工程１において、撹拌時間が３０分間以上である、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載のポリマーの製造方法。
〔９〕前記ポリマーが生体吸収性ポリマーおよび生分解性ポリマーから選択される、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載のポリマーの製造方法。
〔１０〕前記ポリマーが、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、ポリホスホエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリアミンから選択されるポリマー、またはこれらの共重合体である、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のポリマーの製造方法。
〔１１〕前記工程１の次に、以下の工程２をさらに含む、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載のポリマーの製造方法。
工程２：前記工程１で得られた溶液を水洗浄する工程
〔１２〕前記工程２の次に、以下の工程３をさらに含む、〔１１〕に記載のポリマーの製造方法。
工程３：貧溶媒で再沈殿する工程
本発明を、以下の実施例によって更に詳述するが、本発明の内容はこれに限定されない。
［測定方法１：ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によるポリマー分子量測定］
ポリマーをクロロホルムに２ｍｇ／ｍＬで溶解し、続いて０．４５μｍフィルター（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製ＤＩＳＭＩＣ－１３ＨＰ）を通して濾過した。分子量［重量平均分子量（Ｍｗ）および数平均分子量（Ｍｎ）］はポリスチレン標準に対して決定される。
機器名：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（株式会社島津製作所製）
移動相：クロロホルム（ＨＰＬＣ用）（和光純薬工業株式会社製）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＨＨＲ－Ｍ（φ７．８ｍｍ×３００ｍｍ；東ソー株式会社製）
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）、ＲＩ
カラム、検出器温度：３５℃
標準物質：ポリスチレン
［測定方法２：エネルギー分散型蛍光Ｘ線（ＥＤＸＦＲ）による残留スズ含有量測定］
Ｑｕａｎｔ ＥＺ分析ソフトウェアを備えたエネルギー分散型蛍光Ｘ線元素分析装置を用い、単一点分析法を使用して、ポリマーフィルム中の残留スズ含有量を決定した。
ポリマーフィルムは、溶媒蒸発法によって調製され、予め測定された面積サイズおよび質量を有する特定の寸法に切断した後、測定に直接使用した。具体的には、ポリマー（１．５ｇ）を溶媒ジクロロメタンまたは、クロロホルムに溶解して得られたポリマー溶液１０ｍＬを、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）板上に滴下し、自然乾燥により溶媒を蒸発させた。得られたフィルムを、３．０ｍｍ×３．０ｍｍの寸法に切断した。
＜実施例１－１＞
［低分子量マクロモノマー ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の合成］
モノマーであるＬ（－）－ラクチド（１００．０ｇ、１．０モル当量、Ｐｕｒａｃ（登録商標））およびε－カプロラクトン（７９．２ｇ、１．０モル当量、Ｗａｋｏ）と、開始剤であるヒドロキシピバリン酸（８２０ｍｇ、０．０１モル当量、ＴＣＩ）とを、Ｎ２下でセパラブルフラスコに秤量した。
触媒であるＳｎ（Ｏｃｔ）２（５６２ｍｇ、０．００２モル当量、Ｗａｋｏ）を少量の無水トルエン（０．５ｍＬ、Ｗａｋｏ）に溶解し、次いで、Ｎ２下で同じフラスコに添加した。
この反応物を１４５℃まで９．０時間加熱し、次いで室温まで冷却した。粗ポリマーを３６０ｍＬのクロロホルムに溶解することにより精製し、次いで２．５Ｌのヘキサン中で沈殿させた。それを５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて、１５７ｇのマクロモノマー生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマー比は、Ｌ（－）－ラクチド：ε－カプロラクトン＝５１：４９であった。ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｎ（２１９７４）、Ｍｗ（５２７３９）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．４）であった。
以下、ラクチドをＬＡ、ε－カプロラクトンをＣＬと表す場合がある。
［高分子量ポリマー ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の合成］
上記で合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の低分子量マクロモノマー（１５．０ｇ、１．０モル当量）と、４－ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰ）とｐ－トルエンスルホン酸の塩（ＤＰＴＳ）（４０３ｍｇ、２．０モル当量、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．Ｉ，１９９０を参照して実験室で合成）、およびＤＭＡＰ（３５２ｍｇ、２．０モル当量、富士フイルム和光純薬（株）製）を窒素下で三つ口丸底フラスコに秤量した。１００ｍＬの無水ジクロロメタン中に完全に溶解させた後、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（２８３μＬ、４．０モル当量、東京化成工業（株）製）を添加し、反応物を４８時間撹拌した。
次いで、ポリマー溶液を、激しく撹拌しながら等量の水で１５分間洗浄し、上部の水層を廃棄した。このプロセスを３回繰り返した。１Ｌのメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて、高分子量ポリマーを得た。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＤＭＡＰとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーをクロロホルム中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで乳酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＤＭＡＰ（ポリマーに対し１．３質量％）を添加し、３．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（クロロホルムに対して１．３当量体積）で１５分間洗浄した。このプロセスを３回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
＜実施例１－２＞
実施例１－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
実施例１－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＤＭＡＰとの撹拌を行った。
＜実施例１－３＞
実施例１－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
１．６質量％のＤＭＡＰを使用したこと、撹拌時間を４時間としたこと以外は実施例１－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＤＭＡＰとの撹拌を行った。
＜実施例１－４＞
実施例１－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
３０質量％の乳酸を使用したこと、撹拌時間を３．５時間としたこと以外は実施例１－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＤＭＡＰとの撹拌を行った。
＜比較例１－１＞
実施例１－２と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＤＭＡＰとの撹拌を行わずに、残留スズ含有量を測定した。
＜比較例１－２＞
実施例１－２と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーをクロロホルム中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで乳酸（ポリマーに対し２０質量％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（クロロホルムに対して１．３当量体積）で１５分間洗浄した。このプロセスを３回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、高分子量ポリマーを得た。
＜比較例１－３＞
実施例１－２と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
３０質量％の乳酸を使用したこと以外は比較例１－２と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸との撹拌を行った。
＜比較例１－４＞
実施例１－２と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
４０質量％の乳酸を使用したこと以外は比較例１－２と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸との撹拌を行った。
＜比較例１－５＞
実施例１－２と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
５０質量％の乳酸を使用したこと以外は比較例１－２と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸との撹拌を行った。
＜比較例１－６＞
実施例１－２と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
６０質量％の乳酸を使用したこと以外は比較例１－２と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸との撹拌を行った。
上記各実施例および比較例から得られた、撹拌前後のポリマー分子量と、撹拌後のスズ含有量を下記表１に示す。
なお、実施例１－１～１－４におけるポリマー分子量（撹拌前）がそれぞれ異なるのは、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーの合成条件は同一であるが合成バッチが異なるためである。かかるばらつきは通常の範囲内である。
比較例１－１～１－６は実施例１－２とポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーの合成条件および合成バッチが同一であるため、ポリマー分子量（撹拌前）が同一となっている。
Figure 2023138403000001
比較例１－１の結果から、合成直後のポリマーでは５００ｐｐｍを超える残留スズが確認された。
乳酸とＤＭＡＰをポリマー溶液に添加し撹拌した実施例１－１～１－４の製造方法では、残留スズ含有量が５０ｐｐｍ以下まで低減された。また、乳酸とＤＭＡＰとの撹拌前後においてポリマー分子量の低下はほとんどなかった。
ポリマー溶液に乳酸のみを添加し、ＤＭＡＰを添加しなかった比較例１－２の製造方法では、残留スズ含有量が依然として５００ｐｐｍを超えており、実施例１－１に比べ残留スズを除去できていなかった。
比較例１－２～１－６の製造方法では、乳酸添加量を増加させることで、比較例１－１よりは残留スズ含有量は低下しているが、１００ｐｐｍを超えており、５０ｐｐｍ以下まで低減できていない。
また、比較例１－１～１－６の製造方法では、撹拌前後でポリマー分子量が低下した。
＜実施例２－１＞
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の合成］
モノマーであるＬ，Ｌ－ジラクチド（６０．０ｇ、１．０モル当量、Ｐｕｒａｃ（登録商標））、およびε－カプロラクトン（４７．６ｇ、１．０モル当量、富士フイルム和光純薬株式会社製）と、超脱水（ｏ－，ｍ－，ｐ－）キシレン（８６ｍＬ、富士フイルム和光純薬株式会社製）に溶解したＳｎ（Ｏｃｔ）２（２５３ｍｇ、０．００１５モル当量、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とを、開放空気中、室温で同じフラスコに添加した。反応フラスコを０Ｐａで減圧し、油浴温度を室温から６０℃に上昇させた。脱水プロセスは約３０分を要した。次いで、圧力をＮ２下で大気圧まで解放し、油浴温度をさらに１４５℃まで上昇させた。反応物を７．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。粗ポリマーを酢酸イソプロピル（７５０ｍＬ）／アセトン（１５０ｍＬ）に溶解した。ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、９８．６ｇの生成物を得た。ＧＰＣにより粗分子量を測定したところ、Ｍｗ（１６１ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．８）であった。検出された残留スズ含有量は６０５ｐｐｍであった。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＤＭＡＰとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液（１０．５ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）に、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し３０質量％）およびＤＭＡＰ（ポリマーに対し０．７５質量％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、９．８ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５２．５：４７．５）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１６２ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．２）であった。検出された残留スズ含有量は３０ｐｐｍであった。
＜実施例２－２＞
実施例２－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＴＢＤとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（９．６ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し６０質量％）および１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（以下、ＴＢＤ。ポリマーに対し１．５質量％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、７．５ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５２．６：４７．４）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１６２ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．３）であった。検出された残留スズ含有量は２３ｐｐｍであった。
＜実施例２－３＞
実施例２－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＴＥＰＡとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（～１０．４ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し３０質量％）およびテトラエチレンペンタミン（以下、ＴＥＰＡ。ポリマーに対し１．０質量％）を添加し、３．５時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、９．２ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５２．８：４７．２）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１６９ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．０）であった。検出された残留スズ含有量は１５ｐｐｍであった。
＜実施例２－４＞
実施例２－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＤＩＰＥＡとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（１０．８ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し３０質量％）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ。ポリマーに対し１．０質量％）を添加し、３．５時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、９．６ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．２：４６．８）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１６３ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．０）であった。検出された残留スズ含有量は１１ｐｐｍであった。
＜実施例２－５＞
実施例２－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＤＥＴＡとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（～１０．０ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し３０質量％）およびジエチレントリアミン（以下、ＤＥＴＡ。ポリマーに対し１．０質量％）を添加し、３．５時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、８．６ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５２．６：４７．４）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１６６ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は３３ｐｐｍであった。
＜実施例２－６＞
実施例２－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＴＥＡとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（～１０．９ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し３０質量％）およびトリエチルアミン（以下、ＴＥＡ。ポリマーに対し１．０質量％）を添加し、３．５時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、９．１ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５２．４：４７．６）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１７１ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．８）であった。検出された残留スズ含有量は５９ｐｐｍであった。
＜実施例２－７＞
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の合成］
モノマーであるＬ，Ｌ－ジラクチド（３０．０ｇ、１．０モル当量、Ｐｕｒａｃ（登録商標））、およびε－カプロラクトン（２３．８ｇ、１．０モル当量、富士フイルム和光純薬株式会社製）と、超脱水（ｏ－，ｍ－，ｐ－）キシレン（４３ｍＬ、富士フイルム和光純薬株式会社製）に溶解したＳｎ（Ｏｃｔ）２（１２６ｍｇ、０．００１５モル当量、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とを、開放空気中、室温で同じフラスコに添加した。反応フラスコを０ｋＰａで減圧し、油浴温度を室温から５５℃に上昇させた。脱水プロセスは約３０分を要した。次いで、圧力をＮ２下で大気圧まで解放し、油浴温度をさらに１４５℃まで上昇させた。反応物を７．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。粗ポリマーを酢酸イソプロピル（７５０ｍＬ）／アセトン（１５０ｍＬ）に溶解した。ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、９８．６ｇの生成物を得た。ＧＰＣにより粗分子量を測定したところ、Ｍｗ（２５４ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．８）であった。検出された残留スズ含有量は６４４ｐｐｍであった。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＤＭＡＰとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（１０．３ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し６０質量％）およびＤＭＡＰ（ポリマーに対し１．５質量％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、８．５ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５１．５：４８．５）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（２４４ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．２）であった。検出された残留スズ含有量は１７ｐｐｍであった。
＜実施例２－８＞
実施例２－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＮａＯＨとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（１０．５ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し３０質量％）およびＮａＯＨ（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、８．６ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５２．６：４７．４）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１６７ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は５ｐｐｍであった。
＜実施例２－９＞
実施例２－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＮａＯＨとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（１０．７ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＯＨ（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、８．５ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５２．８：４７．２）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１６９ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は６ｐｐｍであった。
＜実施例２－１０＞
実施例２－１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＮａＯＨとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（～１１．０ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＯＨ（０．０２Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、９．２ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５２．２：４７．８）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１６５ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．０）であった。検出された残留スズ含有量は１６ｐｐｍであった。
＜実施例２－１１＞
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の合成］
モノマーであるＬ，Ｌ－ジラクチド（１５．０ｇ、１．０モル当量、Ｐｕｒａｃ（登録商標））、およびε－カプロラクトン（１１．９ｇ、１．０モル当量、富士フイルム和光純薬株式会社製）と、超脱水（ｏ－，ｍ－，ｐ－）キシレン（６ｍＬ、富士フイルム和光純薬株式会社製）に溶解したＳｎ（Ｏｃｔ）２（８８ｍｇ、０．００１５モル当量、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とを、開放空気中、室温で同じフラスコに添加した。反応フラスコを０ｋＰａで減圧し、油浴温度を室温から７０℃に上昇させた。脱水プロセスは約３０分を要した。次いで、圧力をＮ２下で大気圧まで解放し、油浴温度をさらに１４５℃まで上昇させた。反応物を７．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。粗ポリマーを酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）に溶解した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、２３．８ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５１．８：４８．２）であった。ＧＰＣにより粗分子量を測定したところ、Ｍｗ（２２１ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．８）であった。検出された残留スズ含有量は６３２ｐｐｍであった。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＫＯＨとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで乳酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＫＯＨ（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５１．８：４８．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（２１６ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は１１ｐｐｍであった。
＜実施例２－１２＞
実施例２－１１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＮａＨＣＯ３との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで乳酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＨＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５１．８：４８．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（２２４ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は７ｐｐｍであった。
＜実施例２－１３＞
実施例２－１１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸（２０ｗｔ％）およびＮａ２ＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、２０ｖｏｌ％）との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで乳酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａ２ＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５１．８：４８．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（２２６ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．８）であった。検出された残留スズ含有量は２３ｐｐｍであった。
＜実施例２－１４＞
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の合成］
モノマーであるＬ，Ｌ－ジラクチド（２５．０ｇ、１．０モル当量、Ｐｕｒａｃ（登録商標））、およびε－カプロラクトン（１９．８ｇ、１．０モル当量、富士フイルム和光純薬株式会社製）と、超脱水（ｏ－，ｍ－，ｐ－）キシレン（１ｍＬ、富士フイルム和光純薬株式会社製）に溶解したＳｎ（Ｏｃｔ）２（１４３ｍｇ、０．００２モル当量、Ｗａｋｏ）とを、開放空気中、室温で同じフラスコに添加した。反応フラスコを５ｋＰａで減圧し、油浴温度を室温から１００℃に上昇させた。脱水プロセスは約１０分を要した。次いで、圧力をＮ２下で大気圧まで解放し、油浴温度をさらに１４５℃まで上昇させた。反応物を７．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。粗ポリマーを酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）に溶解して。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、３７．２ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより粗分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８８ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．１）であった。検出された残留スズ含有量は５０３ｐｐｍであった。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＮａＨＣＯ３との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル／アセトン（５０／５０）中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで乳酸（ポリマーに対し１０質量％）およびＮａＨＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、３．５時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８８ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．０）であった。検出された残留スズ含有量は１６ｐｐｍであった。
＜実施例２－１５＞
実施例２－１４と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸およびＮａＨＣＯ３との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル／アセトン（５０／５０）中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで乳酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＨＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、１．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８７）およびＭｗ／Ｍｎ（２．０）であった。検出された残留スズ含有量は３０ｐｐｍであった。
＜実施例２－１６＞
実施例２－１４と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーとグリコール酸およびＮａＨＣＯ３との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル／アセトン（５０／５０）中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いでグリコール酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＨＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８１ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は６ｐｐｍであった。
＜実施例２－１７＞
実施例２－１４と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーとリンゴ酸およびＮａＨＣＯ３との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル／アセトン（５０／５０）中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いでリンゴ酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＨＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８９ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は４ｐｐｍであった。
＜実施例２－１８＞
実施例２－１４と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと酒石酸およびＮａＨＣＯ３との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル／アセトン（５０／５０）中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで酒石酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＨＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８６ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は６ｐｐｍであった。
＜実施例２－１９＞
実施例２－１４と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーとクエン酸およびＮａＨＣＯ３との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル／アセトン（５０／５０）中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いでクエン酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＨＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８０ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は５ｐｐｍであった。
＜比較例２－１＞
実施例２－７と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（１０．１ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し３０質量％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、８．７ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５１．９：４８．１）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（２４５ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．１）であった。検出された残留スズ含有量は２２９ｐｐｍであった。
＜比較例２－２＞
実施例２－７と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと乳酸との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量溶液中（１０．９ｇポリマー／１００ｍＬ酢酸イソプロピル）、アセトン（３ｍＬ）に溶解した乳酸（ポリマーに対し６０質量％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、８．９ｇの生成物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５１．５：４８．５）であり、ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（２５１ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．３）であった。検出された残留スズ含有量は２４１ｐｐｍであった。
＜比較例２－３＞
実施例２－１１と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーとＮａＯＨとの撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いでＮａＯＨ（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５１．８：４８．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（２１３ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．６）であった。検出された残留スズ含有量は５９６ｐｐｍであった。
＜比較例２－４＞
実施例２－１４と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと酢酸およびＮａＨＣＯ３との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル／アセトン（５０／５０）中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで酢酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＨＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８９ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．０）であった。検出された残留スズ含有量は３６８ｐｐｍであった。
＜比較例２－５＞
実施例２－１４と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーとマロン酸およびＮａＨＣＯ３との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いでマロン酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＨＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマー溶液に対し２０体積％）を添加し、４．０時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８４ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は１９７ｐｐｍであった。
＜比較例２－６＞
実施例２－１４と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーとヒドロキシピバリン酸およびＮａＨＣＯ３との撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いでヒドロキシピバリン酸（ポリマーに対し２０質量％）およびＮａＨＣＯ３（０．０５Ｍ水溶液、ポリマーに対し２０体積％）を添加し、３．５時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８２ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（１．９）であった。検出された残留スズ含有量は２０５ｐｐｍであった。
＜比較例２－７＞
実施例２－１４と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと塩酸の撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで塩酸（０．５Ｍ、ポリマー溶液に対し５０体積％）を添加し、３．５時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１７１ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．１）であった。検出された残留スズ含有量は１１ｐｐｍであった。
＜比較例２－８＞
実施例２－１４と同様に、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを合成した。
［ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーと塩酸の撹拌］
上記により合成したポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）の高分子量ポリマーを酢酸イソプロピル中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、次いで塩酸（０．５Ｍ、ポリマー溶液に対し５０体積％）を添加し、０．５時間撹拌した。次いで、ポリマー溶液を水（溶媒に対して１．３当量体積）で１０分間洗浄した。このプロセスを４回繰り返した。次いで、ポリマー溶液をメタノール中で沈殿させることによってポリマーを回収し、真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、精製された高分子量ポリマーを得た。
１Ｈ－ＮＭＲによって決定されたモノマーモル比はＬＡ：ＣＬ（５３．８：４６．２）であった。
ＧＰＣにより分子量を測定したところ、Ｍｗ（１８１ｋ）、およびＭｗ／Ｍｎ（２．０）であった。検出された残留スズ含有量は１２７ｐｐｍであった。
上記各実施例および比較例から得られた、撹拌前後のポリマー分子量と、撹拌前後の残留スズ含有量を下記表２および表３に示す。なお、塩基の添加量に関し、体積％で表示される数値はポリマー溶液に対する割合を示し、質量％で表示される数値はポリマーに対する割合を示す。
Figure 2023138403000002
Figure 2023138403000003
上記結果より、実施例２－１～実施例２－１５に示すように、他の塩基を用いてもポリマー分子量を維持したまま残留スズ含有量が低減された。特に実施例２－８～実施例２－１５の結果から、ＮａＯＨやＮａＨＣＯ３のような無機塩基を用いると、実施例２－１～実施例２－７のように有機塩基を用いた場合より低い添加量でも残留スズ含有量が１０ｐｐｍ以下であり高いスズ除去能が示された。よって食品加工や医療用途での安全性が高い。
塩基を併用せず酸のみを用いた比較例２－１および比較例２－２の方法では、残留スズ含有量の低下が観察されたが、２００ｐｐｍを超える高い残留量にとどまった。酸を併用せず塩基のみを用いた比較例２－３の方法では、残留スズ含有量はほとんど変化しなかった。
また、実施例２－１６～実施例２－１９に示すように、他のα－ヒドロキシカルボン酸を用いてもポリマー分子量を維持したまま残留スズ含有量が低減された。比較例２－４のようにヒドロキシル基を有さない酸や、比較例２－５や比較例２－６のようにβ－ヒドロキシカルボン酸を用いた場合は、残留スズ含有量の低下が観察されたが、１００ｐｐｍを超える高い残留量にとどまった。これより、キレート剤としての酸構造の重要性が示唆された。
比較例２－７や比較例２－８に示すように塩酸のような強酸を用いれば残留スズ含有量は低下し、比較例２－７のように実施例と同等の撹拌時間で撹拌すれば実施例と同レベルの残留スズ含有量の低下が達成できるが、撹拌後のポリマー分子量が低下してしまった。これは撹拌過程でポリマーの分解が引き起こされたことによると推測される。
さらに、乳酸添加量が同等の実施例１－４と実施例２－１を対比すると、撹拌時間に違いがあるものの、ポリマー溶媒として酢酸イソプロピルを含む実施例２－１の方が、塩基（ＤＭＡＰ）添加量が少ないにも関わらず、ポリマー溶媒としてクロロホルムを含む実施例１－４よりも残留スズ含有量が少なかった。よって、エステル系溶媒を用いてもハロゲン系溶媒と同等またはそれ以上のスズ除去効果が期待できる。人体への安全性が高く、環境負荷が低いことから、エステル系溶媒はハロゲン系溶媒の代替に適していると言える。
本発明によれば、金属残留物量が低減された安全性の高い高分子量ポリマーを、簡便かつ効率的に製造することができる。金属残留物量が低いポリマーは、生体再吸収性ポリマーや生分解性ポリマー等として様々な生物医学的用途に適している。組織工学において、該ポリマーはしばしば、細胞再生および分化のための３Ｄ足場を構築するためにヒドロゲルと一緒に使用される。該ポリマーは、医療用インプラントデバイスやＤＤＳに適した材料である。生物医学的用途以外に、生分解性ポリマーはまた、農業、獣医学、食品加工および包装において種々の用途を見出す。

Claims (12)

  1. 以下の工程１を有する、金属残留物が除去されたポリマーの製造方法。
    工程１：ポリマー含有溶液に、α－ヒドロキシカルボン酸および塩基を添加し撹拌する工程
  2. 前記α－ヒドロキシカルボン酸および塩基が水溶性である、請求項１に記載のポリマーの製造方法。
  3. 前記α－ヒドロキシカルボン酸が、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、及びクエン酸から選択される、請求項１または２に記載のポリマーの製造方法。
  4. 前記工程１において、前記α－ヒドロキシカルボン酸の添加量が前記ポリマーの全質量に対して１０質量％以上である、請求項１または２に記載のポリマーの製造方法。
  5. 前記塩基が、アミン化合物、金属水酸化物、炭酸水素塩、および炭酸塩から選択される、請求項１または２に記載のポリマーの製造方法。
  6. 前記塩基が、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリアザビシクロデセン、テトラエチレンペンタミン、ジエチレントリアミン、１，３－ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸ナトリウムから選択される、請求項１または２に記載のポリマーの製造方法。
  7. 前記工程１において、前記塩基の添加量が前記ポリマーの全質量に対して０．００１質量％以上、かつ５質量％以下である、請求項１または２に記載のポリマーの製造方法。
  8. 前記工程１において、撹拌時間が３０分間以上である、請求項１または２に記載のポリマーの製造方法。
  9. 前記ポリマーが生体吸収性ポリマーおよび生分解性ポリマーから選択される、請求項１または２に記載のポリマーの製造方法。
  10. 前記ポリマーが、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、ポリホスホエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリアミンから選択されるポリマー、またはこれらの共重合体である、請求項１または２に記載のポリマーの製造方法。
  11. 前記工程１の次に、以下の工程２をさらに含む、請求項１または２に記載のポリマーの製造方法。
    工程２：前記工程１で得られた溶液を水洗浄する工程
  12. 前記工程２の次に、以下の工程３をさらに含む、請求項１１に記載のポリマーの製造方法。
    工程３：貧溶媒で再沈殿する工程
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