KR20150125681A - 폴리에스테르 정제 신규 방법 - Google Patents

폴리에스테르 정제 신규 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150125681A
KR20150125681A KR1020157026153A KR20157026153A KR20150125681A KR 20150125681 A KR20150125681 A KR 20150125681A KR 1020157026153 A KR1020157026153 A KR 1020157026153A KR 20157026153 A KR20157026153 A KR 20157026153A KR 20150125681 A KR20150125681 A KR 20150125681A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
resin
polyester
solvent
functionalized
acid polymer
Prior art date
Application number
KR1020157026153A
Other languages
English (en)
Inventor
디디에 부리수
블랑카 마르틴-바카
올리버 틸레예 두 불레이
Original Assignee
입센 파마 에스.에이.에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 입센 파마 에스.에이.에스 filed Critical 입센 파마 에스.에이.에스
Publication of KR20150125681A publication Critical patent/KR20150125681A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/88—Post-polymerisation treatment
    • C08G63/90—Purification; Drying

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 (ii) 용매 내 폴리에스테르에, PAMAM 덴드리머로부터 선택된 기능화된 물질 및 하나 이상의 일차 및/또는 이차 아민 기능기들에 의해 기능화된 수지를 첨가하는 단계를 포함하는, 폴리에스테르의 적어도 0.1 중량%의 잔여 단량체(들)를 포함하는 불순물을 포함하는 폴리에스테르를 정제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 경제적으로 및 환경적으로 유리한 반응 조건을 제시하는 동시에, 낮은 수준의 잔여 단량체(들)가 수득되도록 할 수 있다.

Description

폴리에스테르 정제 신규 방법{NOVEL METHOD FOR PURIFYING POLYESTERS}
본 발명은 불순물을 함유한 폴리에스테르의 정제에 대한 새로운 공정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 새로운 폴리에스테르 제조 공정에 관한 것이다.
요즘에는, 인공 장기 및 의약 제제의 개발을 위한 합성 중합체에 관심이 쏠리고 있다(문헌[Chem. Eng. News 2001, 79 (6), 30]). 관련된 중합체는 여러 기준에 맞아야 하고, 특히, 이는 생체적합성이어야 한다. 생분해성은 만약 중합체가 장기 내 이식의 적절한 기간 후 제거되어야 한다면, 추가적인 이점이 된다. 이에 관해서, 폴리에스테르 및 특히 락트산 및 글리콜산(PLGA) 기재 공중합체는 가수분해가 잘 되고 비-독성 부산물의 방출과 함께 생체내 분해되기 때문에 매우 큰 관심을 끈다. PLGA의 응용 분야는 매우 넓다(문헌[Adv. Mater. 1996, 8, 305 and Chemosphere 2001, 43, 49]). 외과 분야에서, 이는 다중-가닥 스레드, 봉합사, 이식편, 인공기관(prosthesis) 등의 합성을 위해 사용되었다. 약리학에서, 이는 유효 성분의 피포, 전달 및 조절된 방출을 허용한다.
그러나, 일반적으로 이들 폴리에스테르의 안정성은 불순물, 특히 잔여 단량체의 존재에 의해 손상될 수 있다. 이들 불순물은 이들 폴리에스테르의 합성의 공정으로부터 생긴다.
더 구체적으로, 의료 응용을 위한 중합체의 안정성은 가능한 한 시스템의 조기 분해 및 이로 인해 생길 수 있는 유해 효과를 제한하기 위해 필수적이다.
특히, PLA(또는 PLGA)에서 잔여 락티드의 존재는 중합체의 성질에의 직접적인 영향을 갖는 것으로 알려진다.
이는 하기에 영향을 줄 수 있다:
- 중합체의 기계적인 성질, 특히 탄성의 감소;
- 용도. 일반적으로 고온에서 수행되는 중합체의 합성의 마지막에, 잔여 락티드는 압출 동안 승화되고 산업 도구를 오염시킬 수 있다;
- 중합체의 안정성. 습기의 존재 하에, PH의 국소적 감소, PLA의 분해 자체 촉진으로 인해, 락티드는 쉽게 가수분해되고 락트산이 발생한다;
- 제제 내 새로운 부산물의 형성. 락티드는 해당 락틸-락테이트를 형성하도록 친핵성 기능기(특히 일차 아민 기능기)를 제시하는 유효 성분의 기능기와 반응할 수 있다.
이 효과는 또한 예를 들어 폴리카프롤락톤과 같은 다른 폴리에스테르에서 관찰된다.
표준 산업 공정(용매 없이 주석 염의 존재 하에, 고온)에 의한 PLA의 제조는 대략 2 내지 5 %의 잔여 락티드 수준이 불가피하게 동반된다. 락티드의 중합 반응은 균형잡히고 이는 따라서 모든 단량체를 소모하는 것이 가능하다.
몇가지 기법은 고 분자량의 PLA의 잔여 락티드 수준을 감소시키는 것으로 알려졌다. 특허 출원 US5496923은 용융된 중합체를 압력을 줄이도록 제시한다. 잔여 락티드는 승화에 의해 제거된다.
특허 출원 EP 2 221 333에서, 용융된 중합체는 잔여 락티드를 반응기 밖으로 몰아내는 건조 기체 흐름에 의해 휩쓸린다.
그러나, 이들 두 기법은 최종 중합체 내 촉매(중화되거나 아님)를 유지하는 문제점을 제시한다.
중합 촉매는 또한 탈중합, 따라서 락티드의 형성을 촉매작용할 수 있다.
특허 출원 US 2011021742에서, 고체 상태인 중합체는 세립체로 나뉘고, 용매(특히 이소프로판올)와 접촉하도록 놓이고, 락티드의 총 소비를 일으킨다. 더욱이, 락트산의 추가는 또한 촉매의 제거를 가능하게 한다.
모든 이들 공정은 PLA가 0.2 %보다 높은 잔여 락티드를 갖도록 한다.
WO2007/088135는 중합체가 용매(디클로로메탄, 아세톤) 내에 용해되도록 하고 그 다음 다량의 비-용매(메탄올, 물)에 용액의 첨가에 의해 재-침전되는 공정을 개시한다. 락티드를 함유하는 용액이 제거된다. 이 마지막 방법은 검출 한계(< 0.01 %)에 못미치는 잔여 락트산 수준이 수득되도록 할 수 있고, 일반적으로 약학 및 의료 목적을 위한 중합체를 위해 사용된다.
그러나, 이들 방법은 몇가지 문제점을 제시한다: 극단적인 조건(고온 및 고진공) 및/또는 다량의 용매의 사용.
경제적 및 환경적 관점으로부터 "부드러운" 방법을 사용하여 낮은 수준의 잔여 단량체의 폴리에스테르가 얻어지도록 할 수 있는 공정의 개발이 주요 필요가 된다.
본 발명에 의해 해결된 문제는, 중합체 내 잔여 단량체 수준을 0.1 % 미만 및 심지어 0.06 % 미만의 수치로 감소되도록 산업화-할 수 있는 공정을 개발하는 것이다.
따라서 출원인은, 중합체의 원래 성질을 준수하고 경제적으로 및 환경적으로 유리한 반응 조건을 제시하는 동시에, 낮은 수준의 잔여 단량체(들)가 수득되도록 할 수 있는 새로운 폴리에스테르 정제 공정을 제시한다.
따라서 본 발명의 목적은 불순물을 함유하는 폴리에스테르의 정제에 대한 공정이고, 이들 불순물은 폴리에스테르의 적어도 0.1 중량% 잔여 단량체(들)를 함유한다. 본 발명은 적어도 하기의 단계를 포함한다:
(ii) 용매 내 폴리에스테르에 PAMAM 덴드리머로부터 선택된 기능화된 물질 및 일차 및/또는 이차 아민 기능기 또는 기능기들에 의해 기능화된 수지를 첨가하는 단계.
용어 "폴리에스테르"는 적어도 하나의 패턴이 에스테르 기능기를 함유하는 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 이는 폴리카프롤락톤(PCL), 락트산 중합체(PLA), 락트산 및 글리콜산 중합체(PLGA) 및 글리콜산 중합체(PGA)를 지칭한다.
용어 "용매"는 임의의 적절한 용매 또는 용매의 혼합물을 지칭한다. 바람직하게는, 용매 또는 용매의 혼합물은 폴리에스테르가 이에 가용성인 것이다. 바람직하게는, 용매는 할로겐화된 용매, 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소부틸 케톤(MIBUK), 시클릭 에테르(THF, 메틸 THF) 및 방향족 용매로부터 선택된다. 예를 들어, 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 톨루엔으로부터 선택된다. 바람직하게는, 용매는 디클로로메탄이다.
용어 "불순물"은 특히 폴리에스테르 합성 공정으로 생긴 임의의 불순물, 예컨대 반응에 의해 소모되지 않은 촉매 또는 단량체를 지칭한다.
예를 들어, 이는 적어도 총 폴리에스테르의 0.1 내지 1.0 중량% 불순물 및 바람직하게는 총 폴리에스테르의 0.2 내지 0.5 중량% 불순물을 함유하는 폴리에스테르를 지칭한다.
용어 "수지"는 본 발명 내 스페이서 및/또는 그라프팅된 기능기(들)에 대한 지지체로서 역할을 할 수 있는 임의의 화학적으로 안정한 합성 또는 천연 수지를 지칭한다. 예를 들어, 수지는 폴리스티렌 수지 또는 폴리스티렌-디비닐 벤젠일 수 있다.
용어 "기능화된 수지"는 하나 이상의 기능기가, 직접 또는 스페이서를 통해, 그라프팅된 수지를 지칭한다. 용어 "스페이서"는 예컨대 선형 또는 분지형 C1 내지 C15 알킬 사슬 또는 아랄킬 사슬 예컨대 하기와 같은 사슬을 지칭한다.
Figure pct00001
바람직하게는, 스페이서는 선형 또는 분지형 C1 내지 C15 알킬 사슬이다. 이는 또한 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자로 대체될 수 있는 선형 또는 분지형 C1 내지 C15 알킬 사슬 또는 아랄킬 사슬을 지칭한다.
용어 "아랄킬"은 아릴-알킬 사슬 또는 알킬-아릴-알킬 사슬을 지칭한다.
용어 "아릴"은 특히 페닐 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬"은 여기서 특히 선형 또는 분지형 C1 내지 C15 알킬 사슬, 예컨대 메틸 라디칼 또는 에틸 라디칼을 지칭한다.
용어 "일차 아민"은 질소 원자가 두 수소 원자에 결합된 아민 기능기를 지칭한다. 용어 "이차 아민"은 질소 원자가 단일 수소 원자에 결합된 아민 기능기를 지칭한다.
용어 "PAMAM 덴드리머"는 표면 위 일차 아민 기능기를 포함하는 폴리아미드-아민 덴드리머 및 문제의 용매에 불용성인 것이다.
바람직하게는, 단계 (ii)에서 사용된 기능화된 물질은 일차 및/또는 이차 아민 기능기 또는 기능기들에 의해 기능화된 수지이다.
바람직하게는, 공정은 또한 하기 단계를 포함한다:
(iii) 기능화된 물질을 제거하는 단계;
(iv) 용매를 제거하는 단계.
단계 (iii)는 발명에 따른 물질을 제거하기에 적절한 임의의 알려진 분리 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 물질의 제거는 여과에 의해 수행된다.
단계 (iv)는 사용된 용매를 제거하기에 적절한 임의의 알려진 분리 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 용매는 진공 증발에 의해 제거된다.
바람직하게는, 발명은 폴리카프롤락톤(PCL), 락트산 중합체(PLA), 락트산 및 글리콜산 중합체(PLGA) 및 글리콜산 중합체(PGA)로부터 선택된 폴리에스테르의 정제를 위해 사용된다.
바람직하게는, 폴리에스테르는 락트산 중합체(PLA) 또는 락트산 및 글리콜산 중합체(PLGA)이다.
더 바람직하게는, 폴리에스테르는 500 내지 50,000 달톤, 특히 1,000 내지 20,000 달톤의 중합체이다.
더 바람직하게는, 폴리에스테르는 PLA이다.
바람직하게는, 기능화된 물질은 일차 아민 기능기 또는 기능기들에 의해 기능화된 수지이다.
바람직하게는, 단계 (ii)에서 사용된 기능화된 수지는 하기 화학식(I)을 갖는다.
S-L (I)
여기서, L은 선형 또는 분지형 C1 내지 C15 알킬 사슬로서, 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체되나,
단, 두 연속적인 탄소 원자가 질소 원자에 의해 모두 대체될 수는 없고, 적어도 하나의 말단 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체되며,
S는 적절한 지지체이다.
원자의 원자가가 준수됨이 이해된다. 예를 들어, 알킬 사슬의 -(CH2)- 기,
Figure pct00002
기 또는 －(CH3) 기는 각각 －(NH)-, 또는
Figure pct00003
기 또는 -(NH2) 기로 대체될 수 있다.
모든 경우에서, L의 지지체 S에의 부착 지점은 탄소 원자임이 이해된다.
또한, 두 연속적인 탄소 원자는 모두 질소 원자에 의해 대체될 수 없음이 이해된다.
바람직하게는, 1 내지 4 개의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체된다. 바람직하게는, 1 개의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체된다. 대안으로, 2 개의 탄소 원자가 각각 질소 원자에 의해 대체된다. 대안으로, 3 개의 탄소 원자가 각각 질소 원자에 의해 대체된다. 대안으로, 4 개의 탄소 원자가 각각 질소 원자에 의해 대체된다.
용어 "연속적인 탄소 원자"는 공유 결합에 의해 직접 결합된 두 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "말단 탄소 원자"는 사슬의 끝에 있는 탄소 원자를 지칭한다. 예를 들어 선형 알킬 사슬 －CH2-CH2-CH2-CH3의 경우에, 이는 CH3 기의 탄소 원자를 지칭한다. 예를 들어 알킬 사슬 －CH2-CH(CH3)2의 경우에, 이는 CH3 기의 두 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "적절한 지지체"는, 예를 들어, 폴리스티렌 또는 폴리스티렌-디비닐 벤젠 지지체를 지칭한다. 바람직하게는, 이는 폴리스티렌 지지체를 지칭한다.
바람직하게는, (ii)에 첨가된 기능화된 물질의 양은 잔여 단량체에 대해 2 내지 10 당량, 바람직하게는 4 내지 6 당량이다. 바람직하게는, 단계 (ii) 이후에는 4 내지 48 시간, 바람직하게는 4 내지 24 시간, 더 바람직하게는 15 내지 20 시간의 교반 단계가 이어진다.
바람직하게는, 단계 (ii)(바람직한 교반 단계와 함께)는 온도 10 내지 50 ℃, 바람직하게는 15 내지 25 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 폴리에스테르의 적어도 0.1 중량%의 잔여 산성 촉매를 함유하는 불순물을 함유하는 폴리에스테르의 정제 공정은 또한 하기 단계를 포함한다:
(i) 용매 내 폴리에스테르에 약염기 음이온 교환 수지를 첨가하는 단계.
용어 "잔여 산성 촉매"는, 예를 들어, 특허 출원 WO 2004/067602에 기재된 바와 같은 촉매 시스템을 지칭한다. 예를 들어, 반응은 하기 화학식의 촉매의 존재 하에 수행된다.
Figure pct00004
여기서, R은 할로알킬을 나타낸다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자를 포함한다. 할로겐 원자는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 예를 들어, 할로알킬은 C2F5 또는 CF3이다. 바람직하게는, 할로 알킬은 CF3이다.
용어 "약염기 음이온 교환 수지"는 잔여 산성 촉매가 제거되도록 할 수 있는 임의의 종류의 음이온 교환 수지를 지칭한다. 수지는, 예컨대, 하기 상업적 수지로부터: 앰버리스트(Amberlyst)® A21, 다우엑스(Dowex)TM 66, 다우엑스 모노스피어(Monosphere)TM 66, 다우엑스 모노스피어 77, 다우엑스 마라톤(Marathon)TM WBA, 다우엑스 마라톤 WBA-2, 다우엑스 업코어(Upcore)TM 모노(Mono) WB-500, 다우엑스 M-43, 다우엑스 M4195, 앰벌라이트(Amberlite)TM FPA51, 앰벌라이트 FPA53, 앰벌라이트 FPA55, 앰벌라이트 IRA67, 앰벌라이트 IRA96, 앰벌라이트 IRA96SB, 앰벌라이트 PWA7, 앰벌라이트 PWA8, 앰벌라이트 PWA10, 앰벌라이트 CR5550, IMAC HP661 또는 XUS 43568.00, 바람직하게는 수지 앰버리스트® A21, 다우엑스TM 66, 앰벌라이트 FPA53, 앰벌라이트 FPA55, 앰벌라이트 CR5550 또는 IMAC HP661으로부터 선택된다.
바람직하게는, 음이온 교환 수지는 3차 아민 유형의 것, 즉, 수지가 하나 이상의 삼차 아민 기능기에 의해 기능화된다. 이들 수지는 폴리에스테르의 성질의 훌륭한 유지를 가능하게 한다.
용어 "3차 아민"은 임의의 수소 원자에 결합되지 않는 아민 기능기를 지칭한다.
예를 들어, 3차 아민 유형 음이온 교환 수지는 앰버리스트® A21, 다우엑스TM 66, 앰벌라이트 FPA53, 앰벌라이트 FPA55, 앰벌라이트 CR5550 또는 IMAC HP661으로부터 선택된다.
예를 들어, 수지는 앰버리스트® A21이다.
바람직하게는, 수지는 제조자의 권고에 따라 사용 전 제조된다. 예를 들어, 수지는 처리되어야 할 혼합물의 용매, 예컨대 디클로로메탄으로 상태 조절될 수 있다. 예를 들어, 수지는 임의의 기존에 사용된 건조 방법, 예컨대 진공 하 건조, 또는 알콜(메탄올, 에탄올, 2-프로판올) 또는 헵탄과 같은 포화 탄화수소와 같은 용매 또는 용매의 혼합물을 통한 세척에 의해 건조될 수 있다.
바람직하게는, 음이온 교환 수지는 그 다음 여과에 의해 제거된다.
바람직하게는, 단계 (i)은 두 번 반복된다.
본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는 폴리에스테르 (공)중합 공정에 관련된다:
(a) 단량체(들)를 용매 내 산성 촉매에 접촉하게 위치시키는 단계;
(b) 상기 정의된 바와 같이 단계 (i)에 따라 수득된 폴리에스테르를 처리하는 단계;
(c) 상기 정의된 바와 같이 단계 (ii) 내지 (iv)에 따라 수득된 폴리에스테르를 처리하는 단계.
필요한 폴리에스테르에 따라, 반응은 락티드 단량체 및 글리콜리드 단량체, 락티드 단량체 단독, ε-카프롤락톤 단량체 또는 임의의 다른 적절한 단량체를 사용하여 수행된다. 한 실시양태에서, 단량체는 락티드이다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 공중합이고 반응은 락티드 및 글리콜리드를 사용하여 수행된다.
바람직하게는, 단계 (a)는 주변 온도, 즉 대략 25 ℃ 내지 선택된 용매의 끓는점 사이의 온도에서 수행된다. 반응 온도는 형성된 중합체의 분해 온도 미만이 되도록 선택된다. 형성된 중합체는 일반적으로, 이들의 몰 질량에 따라, 250 내지 350 ℃ 사이의 분해 온도를 갖는다. 예를 들어, 반응 온도는 0 내지 150 ℃이다. 바람직하게는, 온도는 10 내지 90 ℃이다. 더 바람직하게는, 온도는 15 내지 45 ℃이고, 바람직하게는 20 내지 30 ℃이다. 예를 들어, 반응은 주변 온도에서 수행된다.
반응은 일단 필요한 정도의 중합이 수득되면 단계 (b)에서 정지된다. 예를 들어, 반응은 초기 단량체의 소모가 90 내지 100 %일 때 정지된다. 바람직하게는, 반응은 초기 단량체의 소모가 94 %를 초과할 때 정지된다.
전환율은 통상의 기술자에게 알려진 임의의 방법을 사용하여 관찰된다. 예를 들어, 초기 단량체의 중합체로의 전환은 농축되고, CDCl3에 재용해되고 1H NMR 또는 UPLC에 의해 시험된 용액의 샘플의 규칙적인 채취에 의해 관찰된다.
본 발명에서, 중합 반응은 단계 (i)에 따른 수지의 첨가에 의해 정지된다.
바람직하게는, 단계 (i)에 따른 수지는 그 다음 여과에 의해 제거된다.
바람직하게는, 단계 (i)은 반복되고 음이온 교환 수지는 다시 여과에 의해 제거된다.
본 발명에 따른 여과 공정은 잔여 단량체 및/또는 촉매의 동일한 문제를 제시하는 임의의 폴리에스테르 합성 공정에 맞게 조정될 수 있다.
특히, 이는 특허 출원 WO2012/066194, WO2012/066195 또는 WO2004/067602에서 기재된 바와 같은 중합체 제조 공정에 맞게 조정될 수 있다.
하기 실험적 측면은 상기 절차를 설명하도록 제시되고 어떤 경우에도 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다.
실험적 측면
중합체의 합성은 용액(개시제 및 산성 촉매의 존재 하에 디클로로메탄 혼합물(DCM/톨루엔))에서 수행된다. 반응의 끝에는, 촉매가 반응 매질의 염기성 수지(앰버리스트 ® 21)로의 처리에 의해 제거된다. 따라서 아미노 기능기를 함유하는 수지가 있는 단계가 추가된다. 촉매 및 단량체가 없는 PLA는 여과 및 감압 하 용매의 제거 후 회수된다.
<실시예 1>
3 가지 다른 수지를 0.41 % 잔여 락티드를 함유하는 초저분자량의 PLA의 배치에서 시험하였다.
(2-아미노에틸)폴리스티렌 수지(수지 1, 0.8-1.2 mmol/g)
N-(2-아미노에틸)-아미노에틸 폴리스티렌 수지(수지 2, 3.1-3.5 mmol/g)
트리스-(2-아미노에틸)-아민 폴리스티렌 수지(수지 3, 3.0 mmol/g)
Figure pct00005
7/3 DCM/톨루엔 혼합물 내 용액 내 PLA 샘플을 잔여 락티드의 양에 대한 4 수지 당량의 존재 하에 18 시간 동안 교반하였다. 처리된 중합체의 SEC 분석은 평균 질량에서 변화를 보이지 않았다. 1H NMR 분석은 더이상 락티드를 검출하지 않았고 PLA의 구조적 보전성이 유지됨을 보여주었다.
Figure pct00006
본 정제 방법은 40 mmol(5.76 g의 락티드)의 규모에서 완전한 PLA 합성 공정으로 입증되었다. 반응의 끝에서, 촉매는 앰버리스트® 21 수지로 두 번 세척함으로써 제거하였다. 이 시점에서 잔여 락티드 수준은 0.40 %이다. 수지 1로의 추가적인 세척은 잔여 락티드 수준을 0.03 %(UPLC에 의해 정량화됨)로 낮추었다.
<실시예 2>
10 ml의 7/3 DCM/톨루엔 혼합물 내 용액 내 1 그램의 PLA를 실시예 1에서 50 mg(4.0 당량)의 수지 3의 존재 하에 18 시간 동안 비활성 분위기 내 주변 온도에서 교반하였다.
수지는 여과에 의해 제거하였고 용매는 감압 하에 제거하여 건조시켰다.
PLA 내 잔여 락티드를 UPLC에 의해 정량화하였다. 도 1은 락티드 수준을 교반 시간의 함수로 나타낸다.
18 시간 후 락티드 수준은 0.35 %로부터 0.07 %로 감소되었다.
동일한 실험을 6 수지 당량(1.0 g의 PLA에 대해 75 mg)의 존재 하에 수행하였다. 18 시간 후 락티드 수준이 약간 개선되었고 0.06 %로 감소되었다.
SEC에 의한 샘플의 분석은 수지에 의한 처리 후(18 시간) PLA의 평균 질량 내 변화가 없음을 나타낸다.
Figure pct00007
처리된 PLA 샘플의 1H NMR (300 MHz) 분석은 0.1 M 미만의 락티드 흔적량도 검출하지 못했다.
중합체의 구조는 수지로의 세척에 의해 영향을 받지 않았다. 1H NMR 스펙트럼은 처리 후 달라지지 않았다.
<실시예 3>
5/3 DCM/톨루엔 혼합물 내 1.0 중량% D,L-락티드(Mn = 5680, PDI = 1.72)를 함유하는 850 mg의 PLGA의 50/50 용액을 75 mg(3 당량)의 수지 2의 존재 하에 18 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다.
이와 같이 처리된 PLGA 샘플의 1H NMR (300 MHz) 분석은 0.1 % 미만의 잔여 락티드 함량을 나타낸다(NMR 검출 한계).
<실시예 4>
톨루엔 및 디클로로메탄은 비활성 분위기에서 활성화된 분자체로 건조된다. 락티드는 증류한 톨루엔 내 비활성 분위기에서 재결정화된다. 도데칸올은 감압 하에 건조시킨다. 트리플루오로메탄술폰산은 진공 하에 증류하였다. 앰버리스트® 21수지는 P2O5의 존재 하에 진공 건조하였고 그 다음 비활성 분위기에 저장하였다.
트리플산(50 μl, 0.5 mmol)을 디클로로메탄(15 ml) 내 락티드(4.32 g, 30.0 mmol) 및 도데칸올(1.86 g, 10.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 매질은 18 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다.
1.0 g의 앰버리스트® 21 수지를 첨가하였다. 매질은 그 후 1 시간 동안 교반하였고 그 다음 여과하였다. 0.5 g의 수지를 상기 용액에 첨가하였다. 매질은 1 시간 동안 교반하였고 그 다음 여과하였다.
1H MNR: 맞음. 잔여 락티드의 검출
SEC Mw = 957 g/mol, IP = 1.18
UPLC 잔여 락티드 수준: 0.37 %
촉매가 없는 PLA 용액을 17 시간 동안 1.5 g의 PS-A-NH2 수지(실시예 1에서의 수지 1)로 교반하였다. 수지는 여과에 의해 제거하였고 용매는 감압 하에 제거하였다. PLA는 그 다음 밤동안 50 ℃에서 진공 건조하였다(m = 6.10 g, 98.7 %).
1H NMR: 맞음. 잔여 락티드 검출되지 않음
SEC Mw = 952 g/mol, IP = 1.18
UPLC 잔여 락티드 수준: 0.08 %

Claims (14)

  1. (ii) 용매 내 폴리에스테르에 PAMAM 덴드리머로부터 선택된 기능화된 물질 및 일차 및/또는 이차 아민 기능기 또는 기능기들에 의해 기능화된 수지를 첨가하는 단계
    를 적어도 포함하는, 폴리에스테르의 적어도 0.1 중량%의 잔여 단량체(들)를 함유하는 불순물을 함유하는 폴리에스테르의 정제 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (iii) 기능화된 물질을 제거하는 단계;
    (iv) 용매를 제거하는 단계
    를 추가적으로 포함하는, 폴리에스테르 정제 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리에스테르가 폴리카프로락톤(PCL), 락트산 중합체(PLA), 락트산 및 글리콜산 중합체(PLGA) 및 글리콜산 중합체(PGA)로부터 선택되는, 폴리에스테르 정제 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에스테르가 락트산 중합체(PLA) 또는 락트산 및 글리콜산 중합체(PLGA)인, 폴리에스테르 정제 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기능화된 물질이 수지, 바람직하게는 일차 아민 기능기 또는 기능기들에 의해 기능화된 수지인, 폴리에스테르 정제 방법.
  6. 제5항에 있어서, 단계 (ii)에서 사용된 기능화된 수지가 화학식(I)을 갖는 폴리에스테르 정제 방법:
    S-L (I)
    여기서, L은 선형 또는 분지형 C1 내지 C15 알킬 사슬 또는 아랄킬 사슬로서, 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체되나,
    단, 두 연속적인 탄소 원자가 질소 원자에 의해 모두 대체될 수는 없고, 하나 이상의 말단 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체되며,
    S는 적절한 지지체이다.
  7. 제6항에 있어서, S가 폴리스티렌 또는 폴리스티렌-디비닐 벤젠 지지체인, 폴리에스테르 정제 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)가 여과에 의해 수행되는, 폴리에스테르 정제 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iv)가 건조에 의해, 바람직하게는 진공 증발에 의해 수행되는, 폴리에스테르 정제 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 용매 내 폴리에스테르에 약염기 음이온 교환 수지를 첨가하는 단계
    를 추가적으로 포함하는, 폴리에스테르의 적어도 0.1 중량%의 잔여 촉매를 추가적으로 함유하는 불순물을 함유하는, 폴리에스테르 정제 방법.
  11. 제10항에 있어서, 단계 (i)이 두 번 반복되는, 폴리에스테르 정제 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 음이온 교환 수지가 앰버리스트(Amberlyst)® A21, 다우엑스(Dowex)TM 66, 앰벌라이트(Amberlite) FPA53, 앰벌라이트 FPA55, 앰벌라이트 CR5550 또는 IMAC HP661 수지로부터 선택되는, 폴리에스테르 정제 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온 교환 수지가 그 후 여과에 의해 제거되는, 폴리에스테르 정제 방법.
  14. (a) 단량체(들)를 용매 내 산성 촉매에 접촉하게 위치시키는 단계;
    (b) 제10항 내지 제13항에서 정의된 바와 같이 단계 (i)에 따라 수득된 폴리에스테르를 처리하는 단계;
    (c) 제1항 내지 제9항에서 정의된 바와 같이 단계 (ii) 내지 (iv)에 따라 수득된 폴리에스테르를 처리하는 단계
    를 포함하는, 폴리에스테르 (공)중합 방법.

KR1020157026153A 2013-02-26 2014-02-25 폴리에스테르 정제 신규 방법 KR20150125681A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1351657A FR3002537B1 (fr) 2013-02-26 2013-02-26 Nouveau procede de purification de polyesters
FR1351657 2013-02-26
PCT/EP2014/053600 WO2014131747A1 (fr) 2013-02-26 2014-02-25 Nouveau procédé de purification de polyesters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150125681A true KR20150125681A (ko) 2015-11-09

Family

ID=48468544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157026153A KR20150125681A (ko) 2013-02-26 2014-02-25 폴리에스테르 정제 신규 방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20160002398A1 (ko)
EP (1) EP2961786B1 (ko)
JP (1) JP6285465B2 (ko)
KR (1) KR20150125681A (ko)
CN (1) CN105026458B (ko)
AU (1) AU2014222813B2 (ko)
BR (1) BR112015019150B1 (ko)
CA (1) CA2902114C (ko)
EA (1) EA030748B1 (ko)
ES (1) ES2636839T3 (ko)
FR (1) FR3002537B1 (ko)
HK (1) HK1217208A1 (ko)
MX (1) MX362421B (ko)
SA (1) SA515360941B1 (ko)
SG (1) SG11201506110PA (ko)
UA (1) UA115468C2 (ko)
WO (1) WO2014131747A1 (ko)
ZA (1) ZA201505571B (ko)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
US6160173A (en) * 1996-10-09 2000-12-12 Cargill Incorporated Process for the recovery of lactic acid esters and amides from aqueous solutions of lactic acid and/or salts thereof
JPH10168175A (ja) * 1996-12-10 1998-06-23 Mitsui Chem Inc 脂肪族ポリエステルの精製方法
FR2867698B1 (fr) * 2004-03-16 2007-11-16 Beaufour Ipsen S C R A S Systeme catalttique de (co) oligomerisation du lactide et du glycolide
BRPI0707404B1 (pt) * 2006-01-31 2018-05-29 Purac Biochem B.V. Método para a purificação de um polímero reabsorvível a partir de monômeros residuais
JP2008106084A (ja) * 2006-10-23 2008-05-08 Maruzen Petrochem Co Ltd 半導体リソグラフィー用共重合体、組成物並びに該共重合体の製造方法
FR2967415B1 (fr) * 2010-11-15 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Procede de preparation de polymeres etoiles

Also Published As

Publication number Publication date
JP6285465B2 (ja) 2018-02-28
EA201591584A1 (ru) 2016-03-31
CN105026458A (zh) 2015-11-04
ZA201505571B (en) 2016-09-28
FR3002537A1 (fr) 2014-08-29
AU2014222813A1 (en) 2015-09-17
EP2961786A1 (fr) 2016-01-06
UA115468C2 (uk) 2017-11-10
US20160002398A1 (en) 2016-01-07
EP2961786B1 (fr) 2017-05-10
WO2014131747A1 (fr) 2014-09-04
BR112015019150A2 (pt) 2017-07-18
AU2014222813B2 (en) 2017-02-02
BR112015019150B1 (pt) 2020-11-17
JP2016513161A (ja) 2016-05-12
CA2902114C (fr) 2020-10-27
ES2636839T3 (es) 2017-10-09
SA515360941B1 (ar) 2016-10-17
HK1217208A1 (zh) 2016-12-30
FR3002537B1 (fr) 2015-04-24
MX362421B (es) 2019-01-17
MX2015010408A (es) 2015-12-01
CA2902114A1 (fr) 2014-09-04
EA030748B1 (ru) 2018-09-28
SG11201506110PA (en) 2015-09-29
CN105026458B (zh) 2017-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008347720C1 (en) Highly pure amphiphilic copolymer comprising hydrophobic block from alpha-hydroxy acid and process for the preparation thereof
AU2009311895B2 (en) Highly purified polylactic acid or a derivative thereof, a salt of the same, and purification method thereof
CN101555316B (zh) 端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法
JP5576360B2 (ja) ラクトンの開環（共）重合用の新規な触媒システム
CN1329424C (zh) 丙交酯和乙交酯催化(共)聚合体系
JP5081615B2 (ja) ラクチド及びグリコリドの（コ）オリゴ重合用触媒系の使用
RU2589876C2 (ru) Способ получения звездообразных полимеров
KR20150125681A (ko) 폴리에스테르 정제 신규 방법
RU2592848C2 (ru) Способ получения полимеров с различной структурой путем инициации аминами
Kucharczyk et al. Synthesis and characterization of star-shaped carboxyl group functionalized poly (lactic acid) through polycondensation reaction
JP4781332B2 (ja) 温度応答性を有するポリホスフェート化合物及びその製造方法
CN108239262B (zh) 寡聚l-乳酸生产工艺
US20240150520A1 (en) Alternating poly(lactic-co-glycolic acid) and methods of making and using same

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application