CN105026458A - 提纯聚酯的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及提纯包含杂质的聚酯的方法，这些杂质包含基于聚酯的至少0.1重量％残留单体，所述方法至少包括步骤：(ii)向在溶剂中的聚酯中加入选自以下的官能化材料：PAMAM树枝状聚合物和由伯和/或仲胺官能官能化的树脂。所述方法获得低残余单体含量，同时提供经济上和环境上有利的反应条件。
Description
本发明涉及提纯包含杂质的聚酯的新方法。本发明还涉及新聚酯制备方法。
目前，越来越多地注意用于开发人造器官和药物配制剂的合成聚合物[Chem.Eng.News 2001，79(6)，30]。涉及的聚合物必须满足大量标准，特别是它们必须是生物相容的。如果该聚合物必须在植入有机体的合适时间以后消除，则生物降解性是另一优点。就这点而言，聚酯，特别是基于乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)具有非常大的意义，因为它们容易水解并在体内降解，同时释放无毒副产物。PLGA的应用领域是非常宽的(Adv.Mater.1996，8，305和Chemosphere 2001，43，49)。在外科手术领域中，它们用于合成多股丝、缝合用线、植入物、假肢等。在药理学中，它们容许活性成分的包封、转移和可控释放。
然而，一般而言，这些聚酯的稳定性可能由于杂质，特别是残留单体的存在而被削弱。这些杂质由这些聚酯的合成方法产生。
更特别地，对医疗应用而言，聚合物的稳定性是重要的，以尽可能地限制体系的过早降解以及可能由此产生的有害效应。
特别地，已知PLA(或PLGA)中残留丙交酯的存在对聚合物的性能具有直接影响。
这可对以下方面具有影响：
-聚合物的机械性能，特别是弹性的降低；
-用途。在通常在高温下进行的聚合物合成结束时，残留丙交酯可能在挤出期间升华并污染工业工具；
-聚合物的稳定性。在湿气的存在下，丙交酯容易水解并且由于pH局部降低，自催化PLA的分解而产生乳酸；
-在配制中形成新的副产物。丙交酯可与呈现亲核官能的活性成分的官能(特别是伯胺官能)反应以形成相应的乳酰乳酸酯。
在其它聚酯如聚己内酯中也观察到该效应。
通过标准工业方法(高温，不具有溶剂且在锡盐的存在下)制备PLA不可避免地伴随约2-5％的残留丙交酯含量。丙交酯的聚合反应是平衡的，因此不可能消耗所有单体。
已知几种技术用于降低具有高分子量的PLA的残留丙交酯含量。专利申请US5496923提出了使熔融聚合物经受降低的压力。残留丙交酯通过升华而消除。
在专利申请EP 2 221 333中，通过干气流清洗熔融聚合物，其从反应器中驱除残留丙交酯。
然而，这两种技术显示出催化剂(中和或未中和)保留在最终聚合物中的缺点。
聚合催化剂也可催化解聚，因此形成丙交酯。
在专利申请US 2011021742中，使分成颗粒的固态聚合物与溶剂(特别是异丙醇)接触，导致丙交酯全部消耗。此外，乳酸的加入也能够消除催化剂。
所有这些方法导致具有高于0.2％的残留丙交酯含量的PLA。
WO2007/088135公开了一种方法，其中将聚合物溶于溶剂(二氯甲烷、丙酮)中，然后通过将溶液加在大体积的非溶剂(甲醇、水)上而再沉淀。消除包含丙交酯的溶液。该最后的方法能够得到在检测极限以下(<0.01％)的残留丙交酯含量，并且通常用于意欲用于药物和医疗目的的聚合物。
然而，这些方法显示几个缺点：激烈条件(高温和高真空)和/或大量溶剂的使用。
开发能够使用从经济和环境观点看“柔软”的方法得到具有低残留单体含量的聚酯的方法构成主要需求。
本发明解决的问题是开发能够使聚合物中的残留单体含量降至0.1％以下，甚至0.06％以下的可工业化方法。
因此，申请人提出能够得到低残留单体含量，同时保持聚合物的原始性能并提议经济和环境上有利的反应条件的新聚酯提纯方法。
因此，本发明的目的是提纯包含杂质的聚酯的方法，这些杂质包含基于聚酯的至少0.1重量％残留单体。本发明至少包括以下步骤：
(ii)向在溶剂中的聚酯中加入选自以下的官能化材料：PAMAM树枝状聚合物和由伯和/或仲胺官能官能化的树脂。
术语“聚酯”指其至少一个模式包含酯官能的聚合物。例如，它指聚己内酯(PCL),、乳酸聚合物(PLA)、乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)以及羟基乙酸聚合物(PGA)。
术语“溶剂”指任何合适的溶剂或溶剂混合物。优选，溶剂或溶剂混合物使得聚酯可溶于其中。优选溶剂选自卤化溶剂、酮(例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBUK))、环醚(THF、甲基THF)和芳族溶剂。例如，溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和甲苯。优选，溶剂为二氯甲烷。
术语“杂质”特别指由聚酯合成方法产生的任何杂质，例如未通过反应消耗掉的催化剂或单体。
例如，它指包含基于聚酯总重量的至少0.1-1.0％杂质，优选基于聚酯总重量的0.2-0.5％杂质的聚酯。
术语“树脂”指在本发明中可用作间隔基和/或接枝官能的载体的任何化学稳定合成或天然树脂。例如，树脂可以为聚苯乙烯树脂或聚苯乙烯-二乙烯基苯。
术语“官能化树脂”指一个或多个官能直接或借助间隔基接枝于其上的树脂。术语“间隔基”例如指线性或支化C1-C15烷基链或芳烷基链，例如链：
优选，间隔基为线性或支化C1-C15烷基链。它还指其中一个或多个碳原子可被氮原子替代的线性或支化C1-C15烷基链或芳烷基链。
术语“芳烷基”指芳基-烷基链或烷基-芳基-烷基链。
术语“芳基”特别指苯基。术语“烷基”在此处特别指线性或支化C1-C15烷基链，例如甲基或乙基。
术语“伯胺”指其中氮原子结合在2个氢原子上的胺官能。术语“仲胺”指其中氮原子结合在单一氢原子上的胺官能。
术语“PAMAM树枝状聚合物”指表面上包含伯胺官能且为一代使得它可溶于所述溶剂中的聚酰胺胺树枝状聚合物。
优选，步骤(ii)中所用官能化材料为通过伯和/或仲胺官能官能化的树脂。
优选，方法还包括步骤：
(iii)消除官能化材料；
(iv)消除溶剂。
步骤(iii)可通过适于消除本发明材料的任何已知分离方法进行。优选，材料的消除通过过滤进行。
步骤(iv)可通过适于消除所用溶剂的任何已知分离方法进行。例如溶剂通过真空蒸发消除。
优选，本发明用于提纯选自聚己内酯(PCL)、乳酸聚合物(PLA)、乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)和羟基乙酸聚合物(PGA)的聚酯。
优选，聚酯为乳酸聚合物(PLA)或乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)。
更优选，聚酯为具有500-50,000道尔顿，更特别是1,000-20,000道尔顿的质量的聚合物。
甚至更优选，聚酯为PLA。
优选，官能化材料为通过伯胺官能官能化的树脂。
优选，步骤(ii)中所用官能化树脂具有式(I)：
S-L (I)
其中L为线性或支化C1-C15烷基链，
其中一个或多个碳原子被氮原子替代，条件是两个连续碳原子不能都被氮原子替代，且
条件是至少一个末端碳原子被氮原子替代，
且S为合适的载体。
应当理解尊重原子的化合价。例如，烷基链的-(CH2)-基团、基团或–(CH3)基团可分别被–(NH)-或者或-(NH2)基团替代。
在所有情况下，应当理解L在载体S上的连接点为碳原子。
还应当理解2个连续碳原子不能都被氮原子替代。
优选，1-4个碳原子被氮原子替代。优选，一个碳原子被氮原子替代。作为选择，2个碳原子各自被氮原子替代。作为选择，3个碳原子各自被氮原子替代。作为选择，4个碳原子各自被氮原子替代。
术语“连续碳原子”指由共价键直接结合的2个碳原子。
术语“末端碳原子”指在链末端的碳原子。例如，在线性烷基链–CH2-CH2-CH2-CH3的情况下，它指CH3基团的碳原子。例如，在烷基链–CH2-CH(CH3)2的情况下，它指CH3基团的2个碳原子。
术语“合适的载体”指例如聚苯乙烯或聚苯乙烯-二乙烯基苯载体。优选，它指聚苯乙烯载体。
优选，在(ii)中加入的官能化材料的量相对于残留单体为2-10当量，优选4-6当量。优选，步骤(ii)之后是4-48小时，优选4-24小时，更优选15-20小时的搅拌步骤。
优选，步骤(ii)(与优选的搅拌步骤一起)在10-50℃，优选15-25℃的温度下，优选在环境温度下进行。
优选，提纯包含杂质(这些杂质还包含基于聚酯的至少0.1重量％残留酸性催化剂)的聚酯的方法还包括步骤：
(i)将弱碱阴离子交换树脂加入在溶剂中的聚酯中。
术语“残留酸性催化剂”指例如如专利申请WO 2004/067602所述催化体系。例如，反应在具有下式的催化剂的存在下进行：
其中R表示卤代烷基。术语“卤代烷基”指被一个或多个卤原子取代的烷基。烷基包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。卤原子选自F、Cl、Br和I。例如，卤代烷基为C2F5或CF3。优选，卤代烷基为CF3。
术语“弱碱阴离子交换树脂”指能够消除残留酸性催化剂的任何类型的阴离子交换树脂。该树脂选自例如以下商业树脂：A21、DowexTM 66、Dowex MonosphereTM 66、Dowex Monosphere 77、DowexMarathonTM WBA、Dowex Marathon WBA-2、Dowex UpcoreTM MonoWB-500、Dowex M-43、Dowex M4195、AmberliteTM FPA51、AmberliteFPA53、Amberlite FPA55、Amberlite IRA67、Amberlite IRA96、AmberliteIRA96SB、Amberlite PWA7、Amberlite PWA8、Amberlite PWA10、Amberlite CR5550、IMAC HP661或XUS 43568.00，优选选自树脂A21、DowexTM 66、Amberlite FPA53、Amberlite FPA55、Amberlite CR5550或IMAC HP661。
优选，阴离子交换树脂为叔胺类型的，即树脂通过一个或多个叔胺官能官能化。这些树脂能够优异地保持聚酯的性能。
术语“叔胺”指不结合在任何氢原子上的胺官能。
例如，叔胺类阴离子交换树脂选自A21、DowexTM 66、Amberlite FPA53、Amberlite FPA55、Amberlite CR5550或IMAC HP661。
例如，树脂为A21。
优选，树脂在使用以前根据厂商的推荐制备。例如，可将树脂用待处理混合物的溶剂，例如用二氯甲烷调节。例如，可将树脂根据任何传统使用的干燥方法，例如在真空下干燥或者通过借助溶剂或溶剂混合物如醇(甲醇、乙醇、2-丙醇)或者饱和烃如庚烷洗涤而干燥。
优选，阴离子交换树脂然后通过过滤消除。
优选，步骤(i)重复第二次。
本发明还涉及聚酯(共)聚合方法，其包括步骤：
(a)使单体与酸性催化剂在溶剂中接触；
(b)根据如上文所定义的步骤(i)处理所得聚酯；
(c)根据如上文所定义的步骤(ii)-(iv)处理所得聚酯。
取决于所需聚酯，反应使用丙交酯单体和乙交酯单体、单独的丙交酯单体、ε-己内酯单体或任何其它合适的单体进行。在一个实施方案中，单体为丙交酯。在另一实施方案中，反应为共聚，且反应使用丙交酯和乙交酯进行。
优选，步骤(a)在环境温度，即约25℃，与所选择的溶剂的沸点之间的温度下进行。选择反应温度以在所形成的聚合物的分解温度以下。取决于其摩尔质量，所形成的聚合物通常具有250-350℃之间的分解温度。例如，反应温度为0-150℃。优选，温度为10-90℃。更优选，温度为15-45℃，优选20-30℃。例如，反应在环境温度下进行。
当达到所需聚合度时，反应在步骤(b)中停止。例如，当初始单体的消耗量为90-100％时，反应停止。优选，当初始单体的消耗量大于94％时，反应停止。
使用本领域技术人员已知的任何方法监控转化率。例如，通过定期取出浓缩的溶液试样，再溶于CDCl3中并通过1H NMR或UPLC测试而监控初始单体转化成聚合物的转化率。
在本发明中，聚合反应通过根据步骤(i)加入树脂而停止。
优选，然后通过过滤消除根据步骤(i)的树脂。
优选，重复步骤(i)并再次通过过滤消除阴离子交换树脂。
本发明过滤方法可适于显示出相同的残留单体和/或催化剂问题的任何聚酯合成方法。
特别地，它可适于如专利申请WO2012/066194、WO2012/066195或WO2004/067602所述聚合物制备方法。
呈现以下实验部分以阐述以上程序，并且必须决不认为构成对本发明范围的限制。
实验部分
聚合物的合成在溶液(二氯甲烷混合物(DCM/甲苯)，在引发剂和酸性催化剂的存在下)中进行。在反应结束时，通过将反应介质用碱性树脂(21)处理而消除催化剂。因此，增加具有包含氨基官能的树脂的步骤。在过滤和在降低的压力下消除反应溶剂以后回收不含催化剂和单体的PLA。
实施例1
关于包含0.41％残留丙交酯的具有非常低分子量的PLA批料测试三种不同的树脂。
(2-氨基乙基)聚苯乙烯树脂(树脂1，0.8-1.2毫摩尔/g)
N-(2-氨基乙基)-氨基乙基聚苯乙烯树脂(树脂2，3.1-3.5毫摩尔/g)
三-(2-氨基乙基)-胺聚苯乙烯树脂(树脂3，3.0毫摩尔/g)
将为在7/3DCM/甲苯混合物中的溶液的PLA试样在相对于残留丙交酯的量为4树脂当量的存在下搅拌18小时。关于经处理聚合物的SEC分析显示平均质量没有变化。1H NMR分析不再检测到丙交酯并证明保持PLA的结构完整性。
| 树脂 | 1 | 2 | 3 |
| 丙交酯含量(％) | 0.02 | 0.11 | 0.08 |
该提纯方法基于40毫摩尔(5.76g丙交酯)规模的完全PLA合成方法验证。在反应结束时，通过用21树脂洗涤两次而消除催化剂。此时，残留丙交酯含量为0.40％。另外用树脂1洗涤使残留丙交酯含量降至0.03％(通过UPLC量化)。
实施例2
将为在10ml 7/3 DCM/甲苯混合物中的溶液的1g PLA在50mg(4.0当量)的实施例1中的树脂3的存在下在惰性气氛中在环境温度下搅拌18小时。
通过过滤消除树脂并在降低的压力下消除溶剂直至干燥。
PLA中的残留丙交酯通过UPLC量化。图1显示作为搅拌时间的函数的丙交酯含量。
在18小时以后，丙交酯含量从0.35％降至0.07％。
在6树脂当量(对于1.0g PLA，75mg)的存在下进行相同的实验。在18小时以后，丙交酯含量轻微改善并降至0.06％。
通过SEC分析试样显示通过树脂处理(18小时)以后PLA的平均质量没有变化。
| Mn(g/mol) | Mw(g/mol) | IP | |
| 处理以前 | 990 | 1170 | 1.17 |
| 4当量 | 980 | 1150 | 1.18 |
| 6当量 | 980 | 1160 | 1.18 |
经处理PLA试样的1H NMR(300MHz)分析没有检测到小于0.1M的丙交酯痕量。
聚合物的结构不受用树脂洗涤影响。1H NMR光谱在处理以后保持不变。
实施例3
将850mg的包含1.0重量％D,L-丙交酯的PLGA(Mn＝5680，PDI＝1.72)在5/3DCM/甲苯混合物中的50/50溶液在75mg(3当量)树脂2的存在下在环境温度下搅拌18小时。
因此处理的PLGA的1H NMR(300MHz)分析显示小于0.1％(NMR检测极限)的残留丙交酯含量。
实施例4
将甲苯和二氯甲烷在惰性气氛中在活性分子筛上干燥。使丙交酯在惰性气氛中在蒸馏甲苯中再结晶。将十二烷醇在降低的压力下干燥。将三氟甲烷磺酸在真空下蒸馏。将21树脂在P2O5的存在下真空干燥，然后储存在惰性气氛中。
将三氟甲磺酸(50μl，0.5毫摩尔)加入丙交酯(4.32g，30.0毫摩尔)和十二烷醇(1.86g，10.0毫摩尔)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。将反应介质在环境温度下搅拌18小时。
加入1.0g21树脂。然后将介质搅拌1小时，然后过滤。将0.5g树脂加入以上溶液中。将介质搅拌1小时，然后过滤。
1H MNR：恰好检测到残留丙交酯
SEC Mw＝957g/mol，IP＝1.18
UPLC 残留丙交酯含量：0.37％
将不含催化剂的PLA溶液用1.5g PS-A-NH2树脂(实施例1中的树脂1)搅拌17小时。通过过滤消除树脂，并在降低的压力下消除溶剂。然后将PLA在50℃下真空干燥整夜(m＝6.10g，98.7％)。
1H MNR：恰好不能检测到丙交酯
SEC Mw＝952g/mol，IP＝1.18
UPLC 残留丙交酯含量：0.08％。
Claims (14)
1.提纯包含杂质的聚酯的方法，这些杂质包含基于聚酯的至少0.1重量％残留单体，所述方法至少包括步骤：
(ii)向在溶剂中的聚酯中加入选自以下的官能化材料：PAMAM树枝状聚合物和由伯和/或仲胺官能官能化的树脂。
2.根据权利要求1的方法，其还包括步骤：
(iii)消除官能化材料；
(iv)消除溶剂。
3.根据权利要求1或2的方法，其中聚酯选自聚己内酯(PCL)、乳酸聚合物(PLA)、乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)和羟基乙酸聚合物(PGA)。
4.根据权利要求1-3中一项的方法，其中聚酯为乳酸聚合物(PLA)或乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)。
5.根据权利要求1-4中一项的方法，其中官能化材料为树脂，优选由伯胺官能官能化的树脂。
6.根据权利要求5的方法，其中步骤(ii)中所用官能化树脂具有式(I)：
S-L (I)
其中L为线性或支化C1-C15烷基链或芳烷基链，其中一个或多个碳原子被氮原子替代，
条件是两个连续碳原子不能都被氮原子替代，且
条件是至少一个末端碳原子被氮原子替代，
且S为合适的载体。
7.根据权利要求6的方法，其中S为聚苯乙烯或聚苯乙烯-二乙烯基苯载体。
8.根据权利要求1-7中一项的方法，其中步骤(iii)通过过滤进行。
9.根据权利要求1-8中一项的方法，其中步骤(iv)通过干燥进行，优选通过真空蒸发进行。
10.根据权利要求1-9中一项的方法，其用于提纯包含杂质的聚酯，这些杂质还包含基于聚酯的至少0.1重量％残留催化剂，所述方法还包括步骤：
(i)将弱碱阴离子交换树脂加入在溶剂中的聚酯中。
11.根据权利要求10的方法，其中步骤(i)重复第二次。
12.根据权利要求10或11中一项的方法，其中阴离子交换树脂选自A21、DowexTM 66、Amberlite FPA53、Amberlite FPA55、Amberlite CR5550或IMAC HP661树脂。
13.根据权利要求10-12中一项的方法，其中然后通过过滤消除阴离子交换树脂。
14.聚酯(共)聚合方法，其包括步骤：
(a)使单体与酸性催化剂在溶剂中接触；
(b)根据如权利要求10-13中所定义的步骤(i)处理所得聚酯；
(c)根据如权利要求1-9中所定义的步骤(ii)-(iv)处理所得聚酯。
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