CN102952258B - 聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法，该方法包括如下步骤：在重量比为75∶25的乳酸和乙醇酸中，加入质子酸催化剂，搅拌下加热至120～140℃，在-0.045～-0.06MPa的真空下蒸馏脱水3～4小时；在上述产物中加入分子量调节剂，加热至130～160℃，在-0.085～-0.097MPa的真空下预聚4～5小时；以及在上述产物中加入催化剂，加热至150～160℃，真空缩聚16～30小时。按照这种方法制备聚合物有较高的分子量可控性、重复性、分子量分布窄。本发明使用催化剂质子酸，用量少、催化活性高、速度快，大大缩短了生产周期，有利于提高工业生产效率，降低成本。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料技术领域，具体涉及聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的制备方法。
背景技术
聚乳酸-乙醇酸是典型的合成可降解聚合物，同时由于聚乳酸-乙醇酸具有可靠的生物安全性，是目前研究最广泛、应用最多的可降解生物材料，目前已经广泛用于组织工程、药物缓释等方面。
制备聚-DL-乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的方法有两种，即开环聚合法和直接缩聚法。开环聚合法是以DL-丙交酯与乙交酯开环聚合来制备聚-DL-丙交酯-乙交酯共聚物；直接缩聚法是以DL-乳酸与乙醇酸直接缩聚来制备聚DL-乳酸-乙醇酸共聚物。
具体制备反应式如下：
开环聚合法反应式如下：
直接缩聚法反应式如下：
开环聚合法的优点是：可制得高分子量的PLGA；但是其缺点是工艺较复杂，成本高，只能得到酯基封端的聚合物，不适宜于药物控制释放体系的应用。
直接缩聚法的优点是：工艺简单，从原料到产物只需一步反应即可完成，有利于降低成本，且得到羧基封端的聚合物，适宜于药物控制释放体系的应用。但该工艺路线目前依然存在着较多的问题须待解决：
1)选择合适的催化剂。现有技术中多采用锡催化剂，然而因锡有细胞毒性。如果以锡为催化剂制备药用辅料聚-DL-乳酸-乙醇酸共聚物，就要增加繁琐步骤用于除去有毒物质锡。研制出无毒的，高活性的，产物分子量及其分布可控的无锡催化剂是研制工作的重要课题。
2)如何在反应时间和温度的矛盾中优选出最佳的反应条件。据文献报道，反应在比较低的温度下进行时(130-160℃)聚合反应需很长时间，一般为50-100小时，当反应温度升至180℃时，可缩短反应时间但产物颜色变深，从而影响产物性能。要解决这一矛盾必须选择最佳条件，控制催化剂用量，反应温度和时间。
3)产物粘连，产物的后处理较为困难。
发明内容
针对以上现有技术存在的问题，我们独辟蹊径，经过反复研究，在PLGA的合成方法上取得了重大突破，在大量的催化剂中筛选了无锡、无毒催化剂NTC，提供了一种聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法，按照这种方法制备聚合物有较高的分子量可控性、重复性、分子量分布窄。
本发明的目的是采用如下技术方案来实现的。
一种聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)在重量比为75∶25的乳酸和乙醇酸中，加入NTC(质子酸)催化剂，搅拌下加热至120～140℃，在-0.045～-0.06MPa的真空下蒸馏脱水3～4小时；
(2)在步骤(1)的产物中加入分子量调节剂，加热至130～160℃，在-0.085～-0.097MPa的真空下预聚4～5小时；以及
(3)在步骤(2)的产物中加入NTC催化剂，加热至150～160℃，真空缩聚16～30小时，即得。
优选地，基于反应物的重量计，所述催化剂的用量为0.1-2重量％。
优选地，所述分子量调节剂为磷酸。
优选地，基于反应物的重量计，所述分子量调节剂的用量为0.01-2重量％。
优选地，在所述步骤(3)中，真空缩聚的真空度为-0.1MPa。
优选地，在所述步骤(3)中，真空缩聚后获得的产物的黏度为15.2～18.5ml/g。
优选地，所述方法还包括将步骤(3)真空缩聚后的产物以丙酮溶解，并以4～6倍于丙酮体积量的95％乙醇进行沉淀的步骤。
优选地，所述方法还包括将经沉淀后的产物进行真空干燥的步骤；
优选地，所述真空干燥的条件为：温度为45℃，真空度为-0.1MPa，干燥时间为18～24小时。
根据上述制备方法制备的聚乳酸-乙醇酸共聚物的重均分子量为10000-22000。
本发明在步骤(1)和步骤(3)中采用没有毒性NTC催化剂，可以提高使产品的质量，外观较好，避免了除去锡有毒物质的繁琐步骤。
本发明在步骤(2)中添加分子量调节剂可以使产物分子量分布变窄。采用这种方法制备的聚合物较高的分子量可控性、重复性、分子量分布窄、质量好，制造成本低。
在本发明的一个具体实施方案中，本发明的聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法主要包括脱水、预聚、缩聚三个阶段，另外，还可以包括精制和干燥阶段。
本发明的一个优选的具体实施方案如下：
一种聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1、脱水阶段
在装有磁力搅拌及真空蒸馏装置的2000ml反应瓶中，加入884ml的DL-乳酸(含量85％)和306g乙醇酸(含量98％)。乳酸和乙醇酸的重量比为75∶25。加入催化剂质子酸4ml，搅拌下加热至120～140℃，在-0.045～-0.06MPa的真空下，直至蒸出的水量明显减少，蒸馏脱水一般为3～4个小时。
2、预聚阶段
在上述反应瓶中，搅拌下加入0.4ml分子量调节剂，加热至130～160℃，在-0.085～-0.097MPa的真空下，直至不再蒸出水，预聚一般为4～5小时。
3、缩聚阶段
在上述反应瓶中，搅拌下再加入4ml的催化剂质子酸NTC，加热至150～160℃，在-0.1MPa(或-760mmHg)的真空下缩聚。在反应过程中分阶段取样测定黏度，当黏度达到15.2～18.5ml/g时可以终止反应，同时测脱水阶段和预聚阶段冷凝水体积。缩聚一般为16～30小时。
4、精制过程
将上述反应物用1000～2000ml丙酮溶解，完全溶解后，用4～6倍丙酮量的95％乙醇(药用级)沉淀，倾去上层清液，得白色粘状的沉淀物。将沉淀物溶于1000～2000ml丙酮后，用4～6倍丙酮量的95％乙醇(药用级)再沉淀一次，倾去上层清液后得白色粘状沉淀物。
5、干燥过程
将上述白色粘状沉淀物平铺在不锈钢盘内，套上绸布袋，置于45℃、-0.1MPa(或者-760mmHg)条件下真空干燥18～24小时，得干燥品600～800g。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
按照这种方法制备聚合物有较高的分子量可控性、重复性、分子量分布窄。本发明使用催化剂NTC，用量少、催化活性高、速度快，大大缩短了生产周期，有利于提高工业生产效率，降低成本。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1a表示实施案例1产品GPC分布色谱图；
图1b表示实施案例1产品GPC分子量分布曲线图；
图2a表示实施案例2产品GPC分布色谱图；
图2b表示实施案例2产品GPC分子量分布曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。
实施例1聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法
本实施的聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法包括如下步骤：
1、脱水阶段
在装有磁力搅拌及真空蒸馏装置的2000ml反应瓶中，加入884ml的DL-乳酸(含量85％)和306g乙醇酸(含量98％)。乳酸和乙醇酸的重量比为75∶25。加入催化剂NTC(质子酸)4ml，搅拌下加热至120℃，在-0.045MPa的真空下，直至蒸出的水量明显减少，蒸馏脱水为3个小时。
2、预聚阶段
在上述反应瓶中，搅拌下加入0.4ml分子量调节剂，加热至130℃，在-0.085MPa的真空下，直至不再蒸出水，预聚为4小时。
3、缩聚阶段
在上述反应瓶中，搅拌下再加入4ml的催化剂NTC(质子酸)，加热至150℃，在-0.1MPa(或-760mmHg)的真空下缩聚。在反应过程中分阶段取样测定黏度，当黏度达到15.2～18.5ml/g时可以终止反应，同时测脱水阶段和预聚阶段冷凝水体积。缩聚17.5小时。
4、精制过程
将上述反应物用1000ml丙酮溶解，完全溶解后，用4倍丙酮量的95％乙醇(药用级)沉淀，倾去上层清液，得白色粘状的沉淀物。将沉淀物溶于1000ml丙酮后，用4倍丙酮量的95％乙醇(药用级)再沉淀一次，倾去上层清液后得白色粘状沉淀物。
5、干燥过程
将上述白色粘状沉淀物平铺在不锈钢盘内，套上绸布袋，置于45℃、-0.1MPa(或者-760mmHg)条件下真空干燥18小时，得干燥品625.4g。重均分子量(Mw)为11639，分子量分布为1.89。重均分子量及其分布图谱见附图1a、图1b和表1。
表1
| 峰号 | Mp | Mn | Mw | Mz | Mz+1 | Mv | PD |
| 1 | 12537 | 6141 | 11639 | 18356 | 25355 | 10750 | 1.89529 |
实施例2聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法
本实施的聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法包括如下步骤：
1、脱水阶段
在装有磁力搅拌及真空蒸馏装置的2000ml反应瓶中，加入884ml的DL-乳酸(含量85％)和306g乙醇酸(含量98％)。乳酸和乙醇酸的重量比为75∶25。加入催化剂NTC(质子酸)4ml，搅拌下加热至140℃，在-0.06MPa的真空下，直至蒸出的水量明显减少，蒸馏脱水为4个小时。
2、预聚阶段
在上述反应瓶中，搅拌下加入0.4ml分子量调节剂，加热至160℃，在-0.097MPa的真空下，直至不再蒸出水，预聚为5小时。
3、缩聚阶段
在上述反应瓶中，搅拌下再加入4ml的催化剂NTC(质子酸)，加热至160℃，在-0.1MPa(或-760mmHg)的真空下缩聚。在反应过程中分阶段取样测定黏度，当黏度达到15.2～18.5ml/g时可以终止反应，同时测脱水阶段和预聚阶段冷凝水体积。缩聚30小时。
4、精制过程
将上述反应物用2000ml丙酮溶解，完全溶解后，用6倍丙酮量的95％乙醇(药用级)沉淀，倾去上层清液，得白色粘状的沉淀物。将沉淀物溶于2000ml丙酮后，用6倍丙酮量的95％乙醇(药用级)再沉淀一次，倾去上层清液后得白色粘状沉淀物。
5、干燥过程
将上述白色粘状沉淀物平铺在不锈钢盘内，套上绸布袋，置于45℃、-0.1MPa(或者-760mmHg)条件下真空干燥24小时，得干燥品758g。重均分子量(Mw)为13146，分子量分布为1.78。重均分子量及其分布图谱见附图2a、图2b和表2。
表2
| 峰号 | Mp | Mn | Mw | Mz | Mz+1 | Mv | PD |
| 1 | 13521 | 7384 | 13146 | 20230 | 27534 | 12205 | 1.78034 |
Claims (9)
1.一种聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)在重量比为75：25的乳酸和乙醇酸中，加入质子酸催化剂，搅拌下加热至120～140℃，在-0.045～-0.06MPa的真空下蒸馏脱水3～4小时；
(2)在步骤(1)的产物中加入分子量调节剂，加热至130～160℃，在-0.085～-0.097MPa的真空下预聚4～5小时；以及
(3)在步骤(2)的产物中加入质子酸催化剂，加热至150～160℃，真空缩聚16～30小时，即得；
其中，所述分子量调节剂为磷酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，基于反应物的重量计，所述质子酸催化剂的用量为0.1-2重量％。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，基于反应物的重量计，所述分子量调节剂的用量为0.01-2重量％。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，真空缩聚的真空度为-0.1MPa。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，真空缩聚后获得的产物的黏度为15.2～18.5ml/g。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将步骤(3)真空缩聚后的产物以丙酮溶解，并以4～6倍于丙酮体积量的95％乙醇进行沉淀的步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将经沉淀后的产物进行真空干燥的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥的条件为：温度为45℃，真空度为-0.1MPa，干燥时间为18～24小时。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，制备的聚乳酸-乙醇酸共聚物的重均分子量为10000-22000。
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