CN103342800B

CN103342800B - 一种负载型催化剂催化合成药用聚(乳酸乙醇酸)的方法

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Publication number: CN103342800B
Application number: CN201310295018.4A
Authority: CN
Inventors: 帅放文; 王向峰; 章家伟
Original assignee: Hunan Er Kang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Er Kang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-07-15
Filing date: 2013-07-15
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2033-07-15
Also published as: CN103342800A

Abstract

本发明公开了一种负载型催化剂催化合成药用聚（乳酸-乙醇酸）方法，属于医用高分子材料领域。具体步骤为：将乳酸和乙醇酸投入芳基烷烃、卤代芳烃或苯醚类溶剂中，以负载型锌的氧化物、卤代物、无机盐为催化剂，再加入适量的助催化剂，在高纯氮的保护下，常压加热搅拌反应6-16小时，反应完成后，过滤。将滤得的包覆有负载型催化剂的产品溶于5倍量二氯甲烷中，滤除催化剂后加入10倍量甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得聚（乳酸-乙醇酸）。本发明操作简便，采用的催化剂具有无毒、易去除、可再生特性，所得产品性能良好，能够保证临床使用的安全性和有效性。

Description

一种负载型催化剂催化合成药用聚(乳酸乙醇酸)的方法

技术领域

本发明涉及一种负载型催化剂催化合成药用聚（乳酸-乙醇酸）的方法，属于医用高分子材料领域。

背景技术

聚（乳酸-乙醇酸）（PLGA）具有良好的生物相容性、力学性能和加工性能，在医学领域应用很广，常被用作人工导管、药物缓释载体、组织工程支架材料。各种PLGA药物微球制备应用常见报道，已有市售药品采用PLGA作为药物载体，如治疗晚期前列腺的Lupron Depot。

PLGA的合成方法主要有乙交酯、丙交酯开环聚合，乳酸、乙醇酸溶液聚合和乳酸、乙醇酸熔融聚合等。

乙交酯、丙交酯开环聚合是目前较为常用的合成方法，该法采用GA、LA分别环化合成乙交酯和丙交酯，再将两者按所需比例，以辛酸亚锡或氯化亚锡为催化剂混合共聚。

日本三井公司在专利USP5310865、USP5428126、USP5440008和USP5444143中报道了采用溶液聚合，直接法制备高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸和其它的含羟基羧酸及其共聚物的工艺。

CN1506391A公开了一种聚（L-乳酸-乙醇酸）的制备方法。在L-乳酸、乙醇酸中加入L-乳酸锌-对甲苯磺酸复合催化剂，于160-200℃、0.32-2.56Kpa条件下缩聚反应8-40小时。

CN1712426A公开了种聚乳酸及其共聚物PLGA的制备方法，采用超临界二氧化碳流体为反应介质，以金属、金属氧化物或金属盐为引发剂，以丙交酯单体为原料，制备高纯度聚乳酸，或以丙交酯和乙交酯混合物为原料，制备共聚物PLGA。

另外，在其他现有技术中，在催化剂的选择上，有硫酸、辛酸亚锡、氯化亚锡、锌或钙的氧化物和无机盐等单一催化剂，也有氯化亚锡-对甲苯磺酸（CN1385452A）、L-乳酸锌-对甲苯磺酸（CN1506391A）等复合催化剂，还出现了生物质肌酐（CN 102295765A）等新型催化剂。

国内外的研究均表明，常用的催化剂二价锡盐（辛酸亚锡、氯化亚锡）具有细胞毒性。且目前的催化剂投料方式和后处理工艺不足以保证所使用的催化剂从合成的聚合物中除尽。因而，探求高效、无毒、易除的新型催化剂成为生物医用高分子材料领域的挑战性课题。

发明内容

本发明的目的是解决现有聚（乳酸-乙醇酸）合成过程中，催化剂使用所引入的PLGA纯化难题和临床应用安全隐患，提供一种负载型含锌催化剂催化溶液聚合合成聚（乳酸-乙醇酸）的方法。

本发明涉及一种负载型催化剂催化合成药用聚（乳酸-乙醇酸）的方法，其具体制备方法如下：

将乳酸（L-乳酸，D-乳酸或消旋乳酸）和乙醇酸按摩尔比为95:5～5:95投入反应釜中，加入5～30倍量的芳基烷烃、卤代芳烃或苯醚类溶剂，再投入乳酸和乙醇酸总质量0.01～0.1倍量的负载型锌催化剂，再加入适量的助催化剂，在高纯氮的保护下，常压加热回流搅拌反应6-16小时，反应完成后，过滤。将滤得的包覆有负载型催化剂的产品溶于5倍量二氯甲烷中，滤除催化剂后加入10倍量甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得聚（乳酸-乙醇酸）。

所述的芳基烷烃、卤代芳烃或苯醚类溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、溴苯、二苯醚或它们中的两种或两种以上的组合。

所述溶剂的加入量为乳酸和乙醇酸质量优选为5～20倍，最优选5～10倍。

所述反应温度为低于150℃的溶剂，加热至回流反应；沸点高于150℃的溶剂，加热至150℃～160℃反应。

所述回流反应小时优选8-10小时。

所述的负载型锌催化剂选自锌的氧化物、卤代物或无机盐。

负载型锌的氧化物、卤代物、无机盐催化剂，由分子筛涂覆水玻璃和锌的氧化物、卤代物、无机盐，再经200℃固化1小时后制得；锌的氧化物、卤代物、无机盐与分子筛的重量比为0.02～0.05:1,硅酸钠与分子筛的重量比为0.1:1；负载型催化剂与乳酸和聚乳酸的质量比为0.01～0.1:1。

所述的负载型锌的氧化物、卤代物、无机盐催化剂制备方法如下：

（1）常温下（18℃～25℃），将硅酸钠，锌的氧化物、卤代物或无机盐以及去离子水按重量比1：0. 2～0.5：1，混合配制成溶液或混悬物，再将10倍硅酸钠质量的分子筛投入配置好的溶液或混悬物中，搅拌20min，使分子筛涂覆均匀。

（2）将涂覆有水玻璃和锌的氧化物、卤代物、无机盐的分子筛常温（18℃～25℃）放置1小时后，再放入马弗炉中，升温至200℃固化1小时，降温后即得本发明所述催化剂。

所述的助催化剂选自三乙基铝(TEA)或三异丁基铝(TIBA)。

所述的助催化剂用量的重量比为负载型锌催化剂的1-5%。

本发明的负载型催化剂可以重复使用和再生：

对于未失活的催化剂，可以重复利用2000～3000小时。每次聚合反应结束后回收的催化剂用二氯甲烷洗净后，在200℃下烘干2小时即可继续使用。

对于失活的催化剂，对催化剂进行二氯甲烷、乙醇清洗后，在100℃～200℃下烘干后取出，在马弗炉中于400℃～500℃下焙烧活化1～2小时后即可重新使用。

与现有技术相比，本发明具有以下的优良效果：

1. 本发明操作步骤简便，反应条件平缓，能耗较低，所使用的有机溶剂易于回收再利用，有利于工业化生产；

2. 本发明所采用的催化剂具有无毒、易去除、可再生的特点，能够避免所合成的高分子出现包覆夹带情况，保证了临床使用安全性；

3. 本发明所采用的助催化剂能够大大延长催化剂使用寿命；

4. 本发明合成的聚（乳酸-乙醇酸）具有分布窄（分布系数1.4～1.9），分子量较高（重均分子量M_w25000～60000）的特点，完全符合制备药用微球用辅料的要求。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

制备实施例1

本实施实例为催化剂的制备。

称取100 g硅酸钠，20g氧化锌，投入不锈钢桶中，加入100 g去离子水，搅拌配置成悬浊液，加入1000 g经烘干的分子筛，搅拌20min，使分子筛均匀涂覆该悬浊液，25℃放置1小时后，再放入马弗炉中，升温至200℃固化1小时，降温后获得1080g催化剂。

制备实施例2

本实施实例为催化剂的制备。

称取500g硅酸钠，150g硫酸锌，投入不锈钢桶中，加入500g去离子水，搅拌配置成悬浊液，加入5000g经烘干的分子筛，搅拌20min，使分子筛均匀涂覆该悬浊液，25℃放置1小时后，再放入马弗炉中，升温至200℃固化1小时，降温后获得5500g催化剂。

实施例1

称取乳酸500g，乙醇酸422g投入不锈钢反应釜中，加入7.4kg的二甲苯，再投入15 g的负载型氧化锌催化剂，以及投入0.75g三异丁基铝，在高纯氮的保护下，常压加热回流，搅拌反应6小时后，冷却至25℃，过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于4.5kg二氯甲烷中，滤除催化剂后加入9 kg甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得510 g聚（乳酸-乙醇酸），收率62%。产品检验结果见表1。

实施例2

称取乳酸500g，乙醇酸422g投入不锈钢反应釜中，加入7.4kg的二甲苯，再投入20 g的负载型硫酸锌催化剂，以及投入0.2g三乙基铝，在高纯氮的保护下，常压加热回流，搅拌反应8小时后，冷却至25℃，过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于4.5kg二氯甲烷中，滤除催化剂后加入9 kg甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得559g聚（乳酸-乙醇酸），收率68%。产品检验结果见表1。

实施例3

称取乳酸1000g，乙醇酸282g投入不锈钢反应釜中，加入10 kg的二氯苯，再投入18 g的负载型氧化锌催化剂，以及投入0.35g三异丁基铝，在高纯氮的保护下，常压加热至150℃，搅拌反应12小时后，冷却至25℃，过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于6kg二氯甲烷中，滤除催化剂后加入12 kg甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得765g聚（乳酸-乙醇酸），收率67%。产品检验结果见表1。

实施例4

称取乳酸1000g，乙醇酸282g投入不锈钢反应釜中，加入10 kg的二氯苯，再投入25 g的负载型硫酸锌催化剂，以及投入0.5g三乙基铝，在高纯氮的保护下，常压加热至150℃，搅拌反应14小时后，冷却至25℃，过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于6kg二氯甲烷中，滤除催化剂后加入12 kg甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得742g聚（乳酸-乙醇酸），收率65%。产品检验结果见表1。

实施例5

称取乳酸2000 g，乙醇酸909g投入不锈钢反应釜中，加入15 kg的二氯苯，再投入45 g的负载型氧化锌催化剂，以及投入1.0g三异丁基铝，在高纯氮的保护下，常压加热至150℃，搅拌反应16小时后，冷却至25℃，过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于14.5kg二氯甲烷中，滤除催化剂后加入29 kg甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得1634g聚（乳酸-乙醇酸），收率63%。产品检验结果见表1。

实施例6

称取乳酸2000 g，乙醇酸909 g投入不锈钢反应釜中，加入15 kg的二氯苯，再投入60 g的负载型氯化锌催化剂，以及投入1.2g三乙基铝，在高纯氮的保护下，常压加热至150℃，搅拌反应10小时后，冷却至25℃，过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于14.5kg二氯甲烷中，滤除催化剂后加入29 kg甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得1763g聚（乳酸-乙醇酸），收率68%。产品检验结果见表1。

实施例7

称取乳酸10 kg，乙醇酸1.49 kg投入不锈钢反应釜中，加入60 kg的二甲苯，再投入250 g的负载型氧化锌催化剂，以及投入2.5g三乙基铝，在高纯氮的保护下，常压加热回流，搅拌反应8小时后，冷却至25℃，过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于57.5 kg二氯甲烷中，滤除催化剂后加入115 kg甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得6.86 kg聚（乳酸-乙醇酸），收率67%。产品检验结果见表1。

实施例8

称取乳酸10kg，乙醇酸1.49g投入不锈钢反应釜中，加入60 kg的二甲苯，再投入350 g的负载型硝酸锌催化剂，以及投入5g三异丁基铝，在高纯氮的保护下，常压加热回流，搅拌反应12小时后，冷却至25℃，过滤。将滤得的包覆有催化剂的产品溶于57.5kg二氯甲烷中，滤除催化剂后加入115 kg甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得6.15kg聚（乳酸-乙醇酸），收率60%。产品检验结果见表1。

表1 产品性能测试表

从上表可以看出，使用负载型含锌催化剂能够有效催化溶液聚合合成聚（乳酸-乙醇酸），对于不同投料比的乳酸和乙醇酸均能合成预期产品，产品重均分子量较大，分布较窄，完全能够满足药用微球的使用要求。

Claims

1.一种负载型催化剂催化合成药用聚(乳酸-乙醇酸)的方法，其特征在于：将乳酸和乙醇酸投入芳基烷烃、卤代芳烃或苯醚类溶剂中，以负载型锌催化剂，再加入适量的助催化剂，在高纯氮的保护下，常压加热搅拌回流反应6-16小时，反应完成后，过滤，将滤得的包覆有负载型催化剂的产品溶于5倍量二氯甲烷中，滤除催化剂后加入10倍量甲醇重沉淀，再经过滤，40℃真空干燥后制得聚(乳酸-乙醇酸)；

其中所述的负载型锌催化剂选自锌的氧化物、卤代物或无机盐，其由分子筛涂覆水玻璃和锌的氧化物、卤代物、无机盐，再经200℃固化1小时后制得；锌的氧化物、卤代物、无机盐与分子筛的重量比为0.02～0.05:1，硅酸钠与分子筛的重量比为0.1:1；负载型催化剂与乳酸和聚乳酸的质量比为0.01～0.1:1；

其中所述的助催化剂选自三乙基铝(TEA)或三异丁基铝(TIBA)，其用量的重量比为负载型锌催化剂的1-5％。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于乳酸和乙醇酸的摩尔比为95:5～5:95。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述芳基烷烃、卤代芳烃或苯醚类溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、溴苯、二苯醚或它们中的两种或两种以上的组合。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶剂的加入量为乳酸和乙醇酸质量的5～30倍。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述溶剂的加入量为乳酸和乙醇酸质量的5～20倍。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述溶剂的加入量为乳酸和乙醇酸质量的5～10倍。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于沸点低于150℃的溶剂，加热至回流反应；沸点高于150℃的溶剂，加热至150℃～160℃反应。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于常压加热搅拌回流反应小时8-10小时。