CN113501943B

CN113501943B - 一种制备聚乳酸的方法

Info

Publication number: CN113501943B
Application number: CN202110886465.1A
Authority: CN
Inventors: 王林鹏; 安宁; 万龙岩; 单连民; 董瑞琦
Original assignee: Shanghai Livzon Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shanghai Livzon Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-08-03
Filing date: 2021-08-03
Publication date: 2023-04-18
Anticipated expiration: 2041-08-03
Also published as: CN113501943A

Abstract

本发明提供一种制备聚乳酸的方法，其包括以下步骤：(a)在分子量调节剂的存在下，使乳酸预聚合；(b)在催化剂的存在下，使预聚合产物进行缩聚以得到所述聚乳酸；所述催化剂选自质子酸化合物。本发明方法以乳酸为原料，采用非金属类催化剂，能够绿色、高效地提供纯度高、分子量规整、低金属残留甚至无金属残留的医药级聚乳酸材料。

Description

一种制备聚乳酸的方法

技术领域

本发明属于材料领域。具体地，本发明涉及一种制备聚乳酸的方法。

背景技术

聚乳酸(PLA)是一种可生物降解的、在体内具有良好的生物相容的高分子聚酯。PLA存在三种立体构型：PDLA(右旋)、PLLA(左旋)、PDLLA(混旋)。其中PDLA、PLLA为半结晶材料，强度高，在体内降解速率慢，经再加工后，主要在医学领域被广泛用作生物吸收材料。PDLLA为非结晶材料，药物易于在其基质中均匀分布，与制剂工艺相结合，主要应用于药物控释体系。通过进一步调节PDLLA聚合物的平均分子量、结晶度以及混旋的比例，可以现实对聚合物降解速率的调控，从而间接实现对药物在体内释放的控制。

无论医用或药用，对于PLA材料本身(分子量的大小、分子量分布、晶型、混旋比例，纯度、无菌性等)提出了更高的要求。不但要求生物安全，其他指标也必须达到医用或药用相关要求，并且需要稳定可靠。所以药用级PLA的合成工艺就显得尤为重要。

目前，PLA的合成工艺主要包括直接聚合法(DP)和丙交酯开环聚合法(ROP)两种。中国专利申请公开文本CN1631932A披露了一种生物降解塑料的生产方法，其以乳酸为原料，在高温减压下在金属催化剂的存在下将乳酸进行缩聚，获得以聚乳酸为主要组分的生物降解塑料。中国专利申请公开文本CN1613889A披露了一种在双螺杆挤出机上制备高分子量的聚乳酸的方法，其使乳酸单体先进行预聚合、然后在双螺杆挤出机上进行扩链，获得高分子量的聚乳酸，其中，在预聚合过程中也使用了金属类催化剂。由于金属催化剂的使用和残留，导致由此类方法所合成的PLA不适合作为医药和食品类材料的基质。虽然辛酸亚锡被FDA批准可作为医用PLA合成用催化剂，但是逐渐被部分发达国家列入禁止使用名单。另外，此类现有方法存在副产物多、产物分离困难的问题，尤其是在缩聚后期粘度不断增大，搅拌和除水困难，导致难以合成较高分子量的聚合物。而采用双螺杆挤出机或专用反应釜进行合成，则需要较复杂的配套设施。

以丙交酯为原料进行开环聚合，是获得聚乳酸的另一类途径。中国专利申请公开文本CN101429276A披露了无金属残留分子量可控聚乳酸合成方法。中国专利申请公开文本CN103923305A披露了一种环保型催化剂改进制备的聚乳酸树脂。此类方法虽然避免了金属催化剂的使用，但对原料丙交酯的纯度要求很高，而且合成过程中条件和工艺要求相对较苛刻、复杂，生产周期长，产量低。另外，现有技术中，聚乳酸纯化需要消耗大量的有机溶剂并伴随产生大量的废液，生产成本上升，环境效益低。

因此，需要开发生态友好且高效的聚乳酸合成工艺，以获得纯度高、分子量规整、低金属残留甚至无金属残留的医药级聚乳酸材料。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备聚乳酸的方法，该方法以乳酸为原料，采用非金属类催化剂，能够绿色、高效地提供纯度高、分子量规整、低金属残留甚至无金属残留的医药级聚乳酸材料。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的。

本发明提供了一种制备聚乳酸的方法，其包括以下步骤：

(a)在分子量调节剂的存在下，使乳酸预聚合；

(b)在催化剂的存在下，使预聚合产物进行缩聚以得到所述聚乳酸；

所述催化剂选自质子酸化合物。

优选地，所述方法进一步包括在步骤(a)之前使乳酸脱水的步骤。

优选地，所述脱水步骤使得所述乳酸的含水量≤2wt.％。

优选地，所述脱水步骤在温度为110℃～130℃和真空度为-0.08MPa～-0.1MPa的条件下进行。

优选地，所述脱水步骤的温度可以选择110℃、115℃、118℃、120℃、122℃、125℃、128℃、129℃、130℃、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。

优选地，所述脱水步骤的真空度可以选择-0.08MPa、-0.09MPa、-0.1MPa、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。

优选地，所述质子酸化合物选自硫酸、十二烷基苯磺酸钠、对甲苯磺酸、乙酸中的至少一种。

优选地，所述质子酸化合物为硫酸。

优选地，所述催化剂的用量为0.01wt.％～0.15wt.％。更优选地，所述催化剂的用量为0.01wt.％～0.1wt.％。除非另外说明，本发明中催化剂的用量都是基于预聚合产物的量计算。

优选地，所述催化剂的用量的下限独立地选自0.01wt.％、0.02wt.％、0.03wt.％、0.05wt.％、0.08wt.％、0.09wt.％、0.1wt.％、0.12wt.％、0.14wt.％、0.15wt.％、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。

优选地，所述催化剂的用量的上限独立地选自0.02wt.％、0.04wt.％、0.06wt.％、0.08wt.％、0.09wt.％、0.1wt.％、0.12wt.％、0.14wt.％、0.15wt.％、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。

优选地，所述预聚合在温度为140℃～150℃和真空度为-0.08MPa～-0.1MPa的条件下进行。

优选地，所述预聚合的温度可以选择140℃、141℃、142℃、143℃、144℃、145℃、146℃、147℃、148℃、149℃、150℃、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。

优选地，所述预聚合的真空度可以选择-0.08MPa、-0.09MPa、-0.1MPa、以及以上点值中任意两个组成的范围内的任意点值。

优选地，所述预聚合进行1～3小时。

优选地，所述分子量调节剂选自磷酸或乳酸。

优选地，所述分子量调节剂的用量为0.01wt.％～0.1wt.％。除非另外说明，本发明中分子量调节剂的用量都是基于原料乳酸的量计算。

优选地，所述缩聚在温度为150℃～170℃和真空度为-0.08MPa～-0.12MPa的条件下进行。

优选地，所述缩聚在温度为160℃～170℃和真空度为-0.1MPa的条件下进行。

优选地，所述缩聚进行3～6小时。

优选地，所述缩聚在保护性气体存在下进行。

优选地，所述保护性气体可以选自氮气和惰性气体如氦气、氖气、氩气。

优选地，所述方法进一步包括在步骤(b)之后纯化所述聚乳酸的步骤；所述纯化步骤包括将缩聚产物用良溶剂溶解，然后用不良溶剂析出。

优选地，所述良溶剂选自丙酮、三氯甲烷中的至少一种；所述不良溶剂选自水、乙醇、甲醇中的至少一种。

优选地，所述纯化步骤包括将所述聚乳酸用丙酮溶解，再用水、乙醇析出。

优选地，所述纯化步骤中，溶解-析出操作可以重复多次。

优选地，可以将经纯化的缩聚产物进一步干燥、分装。

优选地，可以在25℃～50℃下对缩聚产物进行真空干燥。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的制备聚乳酸的方法包括以下步骤：

使原料聚乳酸脱水，使得乳酸的含水量≤2wt.％；

在分子量调节剂的存在下，使乳酸预聚合；

在催化剂的存在下，使预聚合产物进行缩聚以得到聚乳酸；

纯化聚乳酸产物，包括将聚乳酸产物用良溶剂溶解，然后用不良溶剂析出。

在本发明的一个优选实施方案中，所述脱水步骤在温度为110℃～130℃和真空度为-0.08MPa～-0.1MPa的条件下进行。

优选地，所述脱水步骤可以采用旋转蒸发的方式进行。

优选地，所述脱水步骤可以如下进行：在D级环境下，量取乳酸(含量85wt.％～90wt.％)，置于旋转蒸发仪的反应瓶中，加热至120℃～130℃。将真空度控制在-0.08MPa～-0.1MPa下，旋转蒸发1～2小时，除去乳酸中的大量游离水分。

在本发明中，脱水步骤只对原料乳酸进行脱水，尽可能除去原料乳酸中10wt.％～15wt.％的水分。该过程在110℃～130℃的低温下进行，未使用任何催化剂，脱水过程中几乎不涉及分子内或分子间的脱水反应。采用旋转蒸发脱水，脱水效率比磁力搅拌更高、脱水时间更短。因此，脱水处理结束后体系中的产物可以认为只有乳酸和极少量的低聚物存在，有利于后期的缩聚反应。另外，由于只进行游离水的脱水处理，对收集瓶内的冷凝水进行称量即可对脱水效果进行准确评估从而加以控制。脱水步骤可以将乳酸中的游离水完全脱除，这消除了游离水对后期缩聚反应的不利影响，使正向反应更顺利地进行。

在本发明的一个优选实施方案中，所述预聚合在分子量调节剂的存在下进行。所述分子量调节剂选自磷酸或乳酸。所述分子量调节剂的用量为0.01wt.％～0.1wt.％。所述预聚合在温度为140℃～150℃和真空度为-0.08MPa～-0.1MPa的条件下进行。所述预聚合进行1～3小时。

优选地，所述预聚合可以如下进行：在D级环境下，搅拌下添加0.01wt.％～0.1wt.％的分子量调节剂(例如，磷酸)，加热至140℃～150℃。安装冷却套管，将冷凝管温度控制在-10℃～0℃，将真空度控制在-0.08MPa～-0.1MPa下旋蒸1～3小时。

在本发明中，在缩聚之前增加预聚合步骤，并添加分子量调节剂。该步骤所提供的低聚物为后续缩聚获得分子量更规整、分子量分布更窄的聚乳酸提供了有利的基础。

在本发明的一个优选实施方案中，所述缩聚在催化剂的存在下进行。所述催化剂选自质子酸化合物。所述质子酸化合物选自硫酸、十二烷基苯磺酸钠、对甲苯磺酸、乙酸中的至少一种。所述催化剂的用量为0.01wt.％～0.15wt.％。所述缩聚在温度为150℃～170℃和真空度为-0.08MPa～-0.12MPa的条件下进行。所述缩聚进行3～6小时。

在本发明的一个更优选实施方案中，所述缩聚在催化剂的存在下进行。所述催化剂为硫酸。所述催化剂的用量为0.01wt.％～0.1wt.％。所述缩聚在温度为160℃～170℃和真空度为-0.1MPa的条件下进行。所述缩聚进行3～6小时。

优选地，所述缩聚可以如下进行：在D级环境下，搅拌下向待缩聚的预聚产物中添加0.01wt.％～0.1wt.％的催化剂(例如，硫酸等)，加热至150℃～170℃。安装干燥塔和蒸汽接收装置，将冷凝管温度控制在≤-20℃，将真空度控制在-0.1MPa下，搅拌反应。例如，在反应3小时后，可以取样监测缩聚体系内的粘度和分子量。视分子量是否达到要求范围而定，判断反应是否需要继续进行，当分子量等达到期望范围后停止反应。例如，反应可以进行3～6小时。测量粘度和分子量过程中，通入保护性气体(例如氮气)进行保护。

在本发明中，在预聚合的基础上进行缩聚，温度小幅提升，避免了高聚物在高温下出现降解、低聚物被炭化而使颜色变深的风险。

安装干燥塔和蒸汽接收装置，将冷凝管温度控制在≤-20℃，将真空度控制在-0.1MPa下。低真空度确保了缩聚所产生的微量水分被及时抽出。还可以依次安装冷凝管、蒸汽接收装置和干燥塔，以确保了抽出的水分被及时冷却、接收。干燥塔将未被冷却和接收的水蒸汽彻底吸收。此组合装置对水蒸气高效的捕获和吸收，有效地避免了抽出的水蒸汽因真空度波动、取样等因素导致水分回流。确保了聚合反应始终顺利地正向进行。

对于缩聚终点的判断可以如下：例如，在反应2小时后，取样测量体系内的粘度和分子量。当分子量等达到期望范围后停止反应。例如，反应可以进行2～4小时。对缩聚反应终点的判断，以测定的分子量为依据，准确控制了最终成品分子量的大小。避免了采用特性粘度控制反应终点导致的较大差异(粘度相差0.1ml/g，分子量相差约110)从而导致最终成品粘度偏高的问题。

缩聚过程中，取样测量粘度和分子量期间通入保护性气体(例如，氮气)进行保护，确保了聚合反应产物不被氧化。

本发明中，缩聚所采用的催化剂是质子酸化合物，摒弃了现有技术中常规使用的毒性较大的金属类催化剂(例如，有机锡类)，避免了在聚乳酸合成阶段引入对其医用和食品用等应用场合不利的金属类元素。

在本发明的一个优选实施方案中，将缩聚产物进行纯化步骤，包括将缩聚产物用良溶剂溶解，然后用不良溶剂析出。所述良溶剂选自丙酮、三氯甲烷中的至少一种；所述不良溶剂包括水、乙醇、甲醇中的至少一种。

优选地，所述纯化步骤可以如下进行：在D级环境下，将缩聚产物冷却后，用丙酮溶解。将溶解物缓慢倒入60℃～80℃的注射用水中，搅拌析出。该过程可以重复操作。最后，在45℃下真空干燥至恒重。在C级环境下，分装得成品。

或者，在D级环境下，将缩聚产物冷却后，用丙酮溶解。将溶解物缓慢倒入60℃～80℃的注射用水中，搅拌析出。析出物经挤压后，可以再次用丙酮溶解，并将溶解物倒入95％的乙醇中沉淀，沉淀物经挤压后，用乙醇反复洗涤挤压多次。最后，在45℃下真空干燥至恒重。在C级环境下，分装得成品。

在本发明方法中，“C级环境”、“D级环境”是指参照《药品生产质量管理规范》【2010版】附录《无菌药品》洁净区各级别中所要求的标准的环境条件。

在本发明方法中，采用少量的丙酮溶解，然后采用水和乙醇进行沉淀。这减少了有机溶剂的使用量并且极性杂质被充分去除，不会产生大量的有机废液，而且成品聚乳酸纯化效果好，品质符合医药应用需求。

本发明至少具有如下有益效果：

(1)本发明提供的聚乳酸制备方法，采用更高效的脱水方式对原料进行脱水处理，可以更便利地评估和控制脱水效果，消除了游离水对后期缩聚反应的不利影响，使正向反应更顺利地进行。

(2)本发明提供的聚乳酸制备方法，在缩聚之前增加预聚合阶段，该阶段为后续缩聚获得分子量更规整、分子量分布更窄的聚乳酸提供了有利的基础。

(3)本发明提供的聚乳酸制备方法，采用非金属类催化剂在较低温度下催化缩聚，既避免了高聚物在高温下出现降解、低聚物被炭化而使颜色变深的风险，同时避免了在聚乳酸合成阶段引入对其医用和食品用等应用场合不利的毒性较大的金属类元素。

(4)本发明提供的聚乳酸制备方法，聚合物的纯化步骤减少了有机溶剂的使用量并且极性杂质被充分去除，不会产生大量的有机废液，而且成品聚乳酸纯化效果好，品质符合医药应用需求。

(5)本发明提供的聚乳酸制备方法能够绿色、高效地提供纯度高、收率高、分子量规整、低金属残留甚至无金属残留的医药级聚乳酸材料。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

在本发明的实施例中，原料的脱水程度采用称重法计算。

聚合体系的特性粘度采用乌氏粘度计测定。

预聚物/聚合产物的分子量及其分布采用分子排阻色谱法(中国药典通则0514)测定，由GPC软件计算。

聚乳酸中丙交酯含量、微生物、有机溶剂残留、重金属残留分别采用以下仪器/方法测定：

残留溶剂：参照残留溶剂测定法(中国药典通则0861第三法)测定；

微生物：参照(中国药典通则1105)测定；

细菌内毒素：参照(中国药典通则1143)测定；

重金属：参照(中国药典通则0821第二法)测定；

锡：参照(中国药典通则0411)测定；

丙交酯：参照(中国药典通则0521)测定；

炽灼残渣：参照(中国药典通则0841)测定；

聚乳酸中丙交酯含量、微生物、有机溶剂残留、重金属残留指标的对标和评判参照企业标准PQS-RD024进行。

实施例1物料的脱水处理

取DL-乳酸(85wt.％)1升并置于旋转蒸发仪的反应瓶中，加热、减压旋蒸，除去水分。脱水条件和结果总结于表1中。其中脱水实验1^#和脱水实验2^#脱水处理的脱水效果均达到要求，使乳酸的水分含量降低至2wt.％以下。脱水实验2^#在处理时间更短的情况下比脱水实验1^#的脱水效果更优。

表1脱水处理条件和结果

实施例2预聚合

取用实施例1中所得的经脱水处理的乳酸0.5升并置反应瓶中，添加分子量调节剂，配备冷凝装置，并将冷凝温度控制在-10℃～0℃，在所选定的真空度下搅拌预聚合。各预聚合实验的编号及对应的预聚合条件与结果列于表2中。其中，对比实验10^#作为对比例，并未进行预聚合而是直接添加催化剂进行缩聚。

表2预聚合/对比缩聚的条件与结果

特性粘度是乳酸预聚合程度的重要参数之一，对后续缩聚过程的调控和缩聚效果会有较重要的影响。通常预聚合体系的特性粘度值在7ml/g以上时更有利于后续缩聚获得更符合医药级别的聚乳酸产品。

本实施例中通过调控预聚合的温度、真空度、预聚合时间和分子量调节剂及其用量调整体系的特性粘度。由表2中结果可以发现，在本实施例的实验条件下，在较短(2小时)的预聚合时间内即可将体系的特性粘度调控在7ml/g以上。

由对比实验结果可以发现，当在真空度-0.07MPa下进行预聚合时，在2小时预聚合时间内(对比实验7^#、对比实验8^#)体系的特性粘度分别为5.8ml/g、6.1ml/g，并未达到所期望的7ml/g，而继续将预聚合时间延长至7小时(对比实验9^#)时，体系的特性粘度才达到预聚实验3^#和5^#差异不大的水平。但大幅延长预聚合时间不仅会增加生产聚乳酸的整体反应周期，而且还增加了体系内炭化、热降解、氧化等副反应的存在风险，既增加了生产成本，还不利于提升生产效率和保证产品质量。

实施例3缩聚

向由实施例2的预聚实验4中所获得的预聚合产物中添加催化剂，配备冷凝装置，并将冷凝温度控制在-25℃，在所选定的真空度下搅拌缩聚。各缩聚实验的编号及对应的缩聚条件与结果列于表3中。

其中，对比实验19^#、20^#、21^#、22^#、23^#以实施例2中对比实验10^#的产物作为进一步缩聚的原料。

对比实验22^#：取实施例2中对比实验10^#所得产物四分之一的量，搅拌下添加催化剂辛酸亚锡0.4g，升温至200℃。安装干燥塔和蒸汽接收装置，控制冷凝管温度-25℃，真空度在-0.1MPa下，搅拌反应3h。

对比实验23^#：取DL-乳酸(85％)1.0升，置于反应瓶中，油浴加热至130℃，控制真空度在-0.06MPa，反应1.5小时。搅拌下加催化剂辛酸亚锡0.4g，升温至200℃。安装干燥塔和蒸汽接收装置，控制冷凝管温度-25℃，真空度在-0.1MPa下，搅拌反应3h。最终缩聚产物颜色微黄。

对比实验24^#：向三口瓶中加入100g的DL-丙交酯。开启磁力搅拌，转速设定至250rpm左右。开启恒温油浴，加热物料至160℃。当物料温度达到160℃时。称取0.05g辛酸亚锡，加入0.6g甲苯搅拌溶解，即得催化剂溶液。依次加入约1.0g乳酸和催化剂溶液0.5g(折辛酸亚锡0.04g)。开启氮气反应8h后，取样测黏度。

表3缩聚/对比缩聚的条件与结果

表3中，“3+1”表示反应3小时后取样，之后继续反应1小时。

由表3中的结果可以发现：

(1)经过预聚合后再进行缩聚(如缩聚实验11^#～缩聚实验18^#)获得的聚乳酸比直接缩聚(对比实验19^#～对比实验24^#)获得的聚乳酸要窄得多，均能够将聚乳酸的分子量分布控制在1.5以内；

(2)在用于医药方面的应用时，分子量在2～3万之间、特性粘度在20～30ml/g之间的聚乳酸产品可以更好地发挥其长效缓释的作用；例如，分子量在2～3万之间、特性粘度在20～30ml/g之间的聚乳酸产品既可以作为多肽等药物3个月的缓释制剂的控释材料，也可作为缓释2～3个月的医疗材料基质；将缩聚实验13^#、14^#、18^#与其他缩聚实验对比发现，如果期望将聚乳酸的分子量控制在2～3万之间，并且特性粘度在20～30ml/g之间，则在温度为160℃～170℃、真空度为-0.1MPa、以硫酸为催化剂的条件下进行缩聚更佳；

(3)将缩聚实验11^#与缩聚实验12^#对比，发现取样过程中通入氮气保护再继续反应，也有利于获得更规整的分子量分布，而且有利于获得更高分子量的聚乳酸；将对比实验19^#与对比实验20^#对比，发现对比实验20^#中获得的聚乳酸分子量明显低于对比实验19^#中的分子量，这可能归因于聚乳酸在对比实验20^#中发生了降解，而对比实验19^#中由于通入氮气而有效防止了较高分子量的聚乳酸降解的可能；

(4)对比实验24^#以DL-丙交酯为原料，在常压下采用辛酸亚锡催化进行开环聚合制备聚乳酸；但是经过长达8小时的反应周期才使得聚合物的分子量达到与缩聚实验11^#、缩聚实验12^#相比拟的水平，但分子量分布比缩聚实验11^#、缩聚实验12^#宽得多；

(5)对比实验22^#采用的原料为实施例1中采用本发明的脱水步骤处理过的乳酸，而对比实验23^#的原料并未经过脱水处理；将对比实验22^#与对比实验23^#对比，发现未经脱水处理的对比实验23^#缩聚产物收率低，分子量明显低于对比实验22^#；

(6)对比实验22^#、对比实验23^#中获得的聚乳酸在外观上均带有固有的颜色，这是因为在更高温度下缩合会导致聚乳酸的炭化，不仅影响最终聚合物的外观，而且不利于单体或低聚物的转化和最终分子量的提升。

实施例4聚合物的纯化

纯化实验25^#：缩聚实验12^#反应结束后，冷却，溶解于500ml丙酮中。取溶解物100ml，缓慢倒入60℃～80℃的注射用水中，搅拌析出聚合物。注射用水出现浑浊时，更换注射用水至聚合物全部析出。挤压，再次溶解于100ml丙酮中，将溶解物倒入500ml的95％药用乙醇中沉淀，将沉淀物挤压后，用乙醇反复洗涤挤压3次。最后在45℃下真空干燥，获得成品聚乳酸38g。收率91％。测定聚合物中丙交酯含量、微生物、有机溶剂残留、重金属残留。

纯化实验26^#：该纯化过程与纯化实验25^#保持一致，不同之处在于，先采用乙醇沉淀析出聚乳酸，再采用注射用水沉淀析出聚乳酸。

对比实验27^#：缩聚实验12^#反应结束后，冷却，溶解于500ml丙酮中。取溶解物100ml，缓慢倒入60℃～80℃的注射用水中，搅拌析出聚合物。注射用水出现浑浊时，更换注射用水至聚合物全部析出。挤压，再次溶解于100ml丙酮中，再次缓慢倒入60℃～80℃的注射用水中，搅拌析出，用注射用水反复洗涤挤压3次。最后在45℃下真空干燥，获得成品聚乳酸35g。收率87％。测定聚合物中丙交酯含量、微生物、有机溶剂残留、重金属残留。

对比实验28^#：缩聚实验12^#反应结束后，冷却，溶解于500ml丙酮中。取溶解物100ml，缓慢倒入95％药用乙醇中，搅拌析出聚合物。95％药用乙醇出现浑浊时，更换95％药用乙醇至聚合物全部析出。挤压，再次溶解于100ml丙酮中，将溶解物倒入500ml的95％药用乙醇中沉淀，沉淀物挤压后，用乙醇反复洗涤挤压3次，最后在45℃下真空干燥，获得成品聚乳酸34g。收率84％。测定聚合物中丙交酯含量、微生物、有机溶剂残留、重金属残留。

对比实验29^#：对比实验22^#缩聚反应结束后，冷却，溶解于500ml三氯甲烷中，取溶解物100ml，缓慢倒入60℃～80℃的注射用水中，搅拌析出聚合物。注射用水出现浑浊时，更换注射用水至全部析出。挤压，再次溶解于100ml丙酮中，将溶解物倒入500ml的95％药用乙醇中沉淀，沉淀物挤压后，用乙醇反复洗涤挤压3次。最后在45℃下真空干燥，获得成品聚乳酸180g。收率90％。测定聚合物中丙交酯含量、微生物、有机溶剂残留、重金属残留。

对比实验30^#：对比实验23^#缩聚反应结束后，冷却，溶解于1.8L三氯甲烷中，缓慢倒入9L的95％药用乙醇中沉淀，搅拌析出聚合物。出现浑浊时，更换乙醇至全部析出聚合物。挤压，沉淀物挤压后，用乙醇反复洗涤挤压3次，最后在45℃下真空干燥，获得成品聚乳酸780g。收率78％。测定聚合物中丙交酯含量、微生物、有机溶剂残留、重金属残留。

对比实验31^#：对比实验24^#缩聚反应结束后，冷却，粉粹，倒入冷却的注射用水中，继续粉碎2分钟。将粉碎好的聚乳酸倒入筛网中用冷注射用水冲洗、抽滤。最后在45℃下真空干燥，获得成品聚乳酸92g。收率92％。测定聚合物中丙交酯含量、微生物、有机溶剂残留、重金属残留。

将纯化实验25^#、纯化实验26^#、对比实验27^#～对比实验31^#的纯化条件和收率总结于表4中，将成品聚乳酸的检测指标总结于表5中。

表4纯化条件和收率

表5聚乳酸的检测指标

由表4和表5中结果可以发现，纯化实验25^#和纯化实验26^#以本发明提供的纯化步骤纯化，所得聚乳酸成品中丙交酯含量、微生物、有机溶剂残留、重金属残留指标均符合标准。

对比实验27^#虽然避免了使用乙醇，但是注射用水对丙交酯和杂质去除能力较差，使得最终聚乳酸成品中丙交酯残留的指标不符合标准。

对比实验28^#虽然成品各主要指标达到设定标准，但是使用较多的乙醇溶剂，导致废液量比纯化实验25^#多一倍。

对比实验29^#～31^#均采用辛酸亚锡作为催化剂，导致聚乳酸成品中锡含量达不到设定的标准。纯化方法对丙交酯和重金属去除能力差，也达不到设定标准。

综合各成品聚乳酸的指标，纯化实验25^#和纯化实验26^#获得的聚乳酸成品各项指标达标，且纯化过程中仅涉及少量丙酮、水和乙醇，未产生大量废液，环境效益高。

以上所述，仅是本发明的几个示例性实施例，并非对本发明做任何形式的限制。虽然本发明以较佳的实施例揭示如上，然而并非用以限制本发明。任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于本发明技术方案范围内。

Claims

1.一种制备聚乳酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(a)在分子量调节剂的存在下，使乳酸预聚合；

所述催化剂选自质子酸化合物；

所述质子酸化合物为硫酸；所述缩聚在保护性气体存在下进行；所述保护性气体选自氮气、氦气、氖气或氩气；

所述方法进一步包括在步骤(a)之前使乳酸脱水的步骤；

所述预聚合在温度为140℃～150℃和真空度为-0.08MPa～-0.1MPa的条件下进行；

所述预聚合进行1～3小时；

所述分子量调节剂选自磷酸或乳酸；

所述缩聚在温度为150℃～170℃和真空度为-0.08MPa～-0.12MPa的条件下进行；

所述方法进一步包括在步骤(b)之后纯化所述聚乳酸的步骤；

所述纯化步骤包括将所述聚乳酸用丙酮溶解，再用水、乙醇析出。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱水步骤使得所述乳酸的含水量≤2wt.％。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脱水步骤在温度为110℃～130℃和真空度为-0.08MPa～-0.1MPa的条件下进行。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂的用量为预聚合产物的0.01wt.％～0.15wt.％。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述催化剂的用量为预聚合产物的0.01wt.％～0.1wt.％。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述分子量调节剂的用量为原料乳酸的0.01wt.％～0.1wt.％。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩聚在温度为160℃～170℃和真空度为-0.1MPa的条件下进行。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述缩聚进行3～6小时。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，在25℃～50℃下对所述聚乳酸进行真空干燥。