CN1624019A - 聚(l-乳酸-乙醇酸)的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种聚(L-乳酸-乙醇酸)的制备方法。在L-乳酸、乙醇酸中直接加入催化剂硫酸,于150~180℃、10~25mmHg条件下缩聚反应8~24小时。反应结束放料,冷却后即得粗品,呈无色透明树脂状。粗品经精制处理,干燥后可得数均分子量为8,000~95,000的共聚物产品,外观呈白色粉末状,其性能完全能够满足医用辅料,特别是缓、控释药物制剂辅料的要求。本工艺收率≥90%,过程简单,生产周期短,无污染,易于产业化生产。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种医用高分子材料的制备方法,具体地说是一种聚(L-乳酸-乙醇酸)的制备方法。
二、背景技术
早期合成聚(乳酸-乙醇酸),多以氧化锌、氯化锌、锡、氧化锡、二氯化锡、四氯化锡、三氧化二砷等作催化剂,采用DL-乳酸、乙醇酸直接缩聚,所得共聚物分子量较低,一般为2,000~4,000,机械强度差,无实际使用价值(USP4960866)。为了提高聚(乳酸-乙醇酸)的分子量,近年来主要以丙交酯、乙交酯为原料,采用开环聚合方法。采用此项技术,美国于1975年开发出一种聚(乳酸-乙醇酸)共聚物Vicryl缝线(90/10摩尔比)(Pearce E M.et aleditor,“Comtemperary Topic in PolymerScience”,1977,2,251)。目前美国Medisorb公司、Birmingham-Polymers公司、德国Boehriger Ingelheim公司等已有不同组分比和不同分子量的聚(乳酸-乙醇酸)共聚物产品供科研和医药生产使用(Middleton J C,Tipton A J,Medical Plastics andBiomaterials,1998,5(2),30)。催化剂多采用辛酸亚锡(D.K.Gilding andA.M.Reed.Polymer,1979,20:1459;Spinu M,Jackson C.J.,macromol Sci Pure ApplChem,1996,A33(10):1497;Kricheldorf H.R.,Kreiser S.I.,Polymer,1993,36(6):1253;D.W.Grijpma,A.J.Nijenhuis.,Polymer,1990,31:2201)、异丙醇铝(Kricheldrof H.R.,Beerl M.,Macromolecules,1988,21:286;Dubois P.,JacobsC.,Macromolecules,1991,24:2266)、双金属氧桥烷氧化合物[(n-C4H9O)2AlO]2Zn(FengX.D.,Polymer,1985,17(1):189)、含金属锌的引发体系(FP,7829978,1978)、稀土类引发体系(Hajime Yasuda,Eiji Ihara,Macromol.Chem.Phys.1995,196(8):2417)等。该制备方法工艺路线长、设备要求高、以单体乳酸、乙醇酸为基准的转化率低、溶剂消耗量大、能耗高、成本高、生产周期长。
目前还未见到用L-乳酸与乙醇酸直接熔融缩聚生产高分子量聚(L-乳酸-乙醇酸)的报道,但它已引起科技界的兴趣。日本三井公司在专利USP5310865、USP5428126、USP5440008和USP5444143中报道了采用溶液聚合,直接法制备高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸和其它的含羟基羧酸及其共聚物的工艺。该工艺以乳酸、乙醇酸和其它羟基羧酸为原料,以芳香烷烃和芳醚作溶剂,以I、II、III、IV和V簇的金属及其氧化物、氢氧化物、卤化物、无机盐、羧酸盐和金属有机化合物为催化剂,在聚合温度130℃、高真空度和分子筛共沸回流条件下反应,得到高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸/乙醇酸和其它的含羟基羧酸的聚和物。高勤卫等人在专利CN1385452A中采用SnCl2·2H2O与对甲苯磺酸复合催化剂制备聚(L-乳酸-乙醇酸)。但其中所用的催化剂都存在一定程度的毒性,必须采用有机溶剂溶解聚(L-乳酸-乙醇酸),然后在沉淀剂中进行沉淀,以达到纯化聚(L-乳酸-乙醇酸)的目的。Tanaka在USP4677191中采用无催化剂的合成工艺,效果不错,但聚合速度较慢、分子量不高。马建华等人在专利CN1506391A中采用L-乳酸锌与对甲苯磺酸复合催化剂制备聚(L-乳酸-乙醇酸),也取得了非常好的效果。
三、发明内容
本发明对现有的L-乳酸与乙醇酸直接缩聚工艺进行改进,具体地说是选择硫酸作催化剂在一定的工艺条件下使其直接缩聚。
本制备方法包括缩聚和缩聚后的冷却、精制、分离和干燥各单元过程。
所述的缩聚就是以L-乳酸(85%水溶液)和乙醇酸(含量≥95%)为原料,在催化剂硫酸(含量≥90%)存在条件下经负压脱水后直接缩聚。L-乳酸和乙醇酸的摩尔比为95/5~50/50,硫酸的用量为L-乳酸和乙醇酸总重量的0.002~0.3%。缩聚的工艺条件为150~180℃、10~25mmHg条件下反应8~24小时。
具体操作过程如下:在搅拌下投入比例量的原料和催化剂,然后升温,同时启动真空泵负压脱水,主要脱去游离水和少量反应水。水被逐渐脱去,反应温度亦不断升高,同时提高真空度,当温度升至150~180℃时,保持真空度10~25mmHg柱,反应8~24。放出物料,冷却得粗品聚(L-乳酸-乙醇酸),外观呈无色透明树脂状。
乙醇酸含量高有利于提高产品的收率和质量,最好使用含量≥98%的晶体乙醇酸。硫酸的催化活性与其含量正相关,其催化活性有以下关系式90%硫酸<95%硫酸<98%硫酸。最好使用含量≥95%的硫酸。
所述的精制是对粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)而言,即去除其中所含的未反应的单体、催化剂和低聚物。两种原料单体和催化剂均溶于水,低聚物溶于有机溶剂,所以首先用水萃取,分离后再用有机溶剂萃取,经分离,再真空干燥。
具体操作过程如下:将冷却的粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)粉碎,加2~6倍量的水萃取,分离后用2~5倍量的有机溶剂萃取。最后一次分离后真空干燥,得到白色粉末状、数均分子量为8000~95000的聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物,收率≥90%,其性能完全满足医用辅料特别是缓、控释药物制剂辅料的要求。
作为医用辅料,特别是缓、控释药物制剂辅料,萃取用的水应较为纯净,最好使用蒸馏水或去离子水;萃取用的有机溶剂应无毒或低毒,最好使用乙醇。
用硫酸作催化剂,用量少、催化活性高、速度快,大大缩短了生产周期,有利于提高工业生产效率,降低成本。特别是精制时使用水和乙醇,不对环境产生污染,因此本方法属绿色环保工艺。
四、具体实施方式
实施例1:
在配备有搅拌器、蒸馏柱、冷凝器、温度计和减压蒸馏装置的500ml三口烧瓶中投入318gL-乳酸(浓度85.0%,光学纯度94.6%)、80.1g乙醇酸(含量95%)、10.9mg硫酸(90%)。在均匀搅拌下,从室温匀速升温,同时从常压均匀减压脱水。三小时后,温度为140℃时,压力为55mmHg柱,保持此状态1小时。将温度升到155℃时,减压到15mmHg柱,保持此状态9小时,将物料倒出冷却后,可得到近乎无色透明树脂状的聚(L-乳酸-乙醇酸)276.2g。粉粹,过100目筛,加1380ml去离子水搅拌4小时,转速为300转/分钟,萃取除去粗品中的催化剂硫酸及未反应的残留单体。分离后,再加入乙醇830ml,萃取除去粗品中的低聚物。分离后,经50℃、20mmHg柱、24小时干燥后得成品聚(L-乳酸-乙醇酸)247.4g,为理论收率的90.3%,经GPC测试数均分子量为8,200。
实施例2:
实验装置和操作同实施例1 318g L-乳酸,77.6g乙醇酸(含量98%晶体)36.1mg硫酸(95%)。温度升到160℃后的反应时间为12小时,得聚(L-乳酸-乙醇酸)249.6g,为理论收率的91.1%,经GPC测试数均分子量为15,400。
实施例3:
实验装置和操作同实施例1 318g L-乳酸,76.8g乙醇酸(含量99%晶体),173mg硫酸(98%)。温度升到165℃后的反应时间为15小时,得聚(L-乳酸-乙醇酸)250.8g,为理论收率的91.5%,经GPC测试数均分子量为26,700。
实施例4:
实验装置和操作同实施例1,单体投料量同实施例3,加硫酸(98%)277mg。温度升到170℃后的反应时间为18小时,得聚(L-乳酸-乙醇酸)251.7g,为理论收率的91.9%,经GPC测试数均分子量为38,500。
实施例5:
实验装置和操作同实施例1,单体投料量同实施例3,加硫酸(98%)346mg。温度升到172℃后的反应时间为20小时,得聚(L-乳酸-乙醇酸)252.5g,为理论收率的92.1%,经GPC测试数均分子量为53,600。
实施例6:
实验装置和操作同实施例1,单体投料量同实施例3,加硫酸(98%)692mg。温度升到175℃后的反应时间为24小时,得聚(L-乳酸-乙醇酸)252.1g,为理论收率的92.0%,经GPC测试数均分子量为65,200。
实施例7:
实验装置和操作同实施例1,单体投料量同实施例3,加硫酸(98%)1038mg。温度升到180℃后的反应时间为24小时,得聚(L-乳酸-乙醇酸)251.2g,为理论收率的91.7%,经GPC测试数均分子量为58,500。
实施例8:
实验装置与操作同实施例1 318g L-乳酸,乙醇酸(99%晶体)40.5g,加硫酸(98%)124mg。温度升到175℃后的反应时间为24小时,其它工艺条件同实施例1,得聚(L-乳酸-乙醇酸)228.1g,为理论收率的92.3%,经GPC测试数均分子量为93,800。
实施例9:
实验装置与操作同实施例1,L-乳酸212g、乙醇酸(99%晶体)153.6g,加硫酸(98%)200mg。温度升到180℃后的反应时间为24小时,减压到10mmHg柱,其它工艺条件同实施例1,得聚(L-乳酸-乙醇酸)239.8g,为理论收率的92.2%,经GPC测试数均分子量为48,300。
Claims (6)
1、一种聚(L-乳酸-乙醇酸)的制备方法,包括缩聚和缩聚后的冷却、精制、分离、干燥各单元过程,其特征在于:
(1)、所述的缩聚是L-乳酸(85%水溶液)与乙醇酸(含量≥95%)在催化剂硫酸(含量≥90%)存在条件下经负压脱水后直接缩聚,L-乳酸与乙醇酸的摩尔比为95/5~50/50,催化剂硫酸的用量为L-乳酸和乙醇酸总重量的0.002~0.3%,于150~180℃、10~25mmHg条件下,反应8~24小时;
(2)、所述的精制是将冷却的粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)粉碎后先用2~6倍量的水萃取,分离后再用2~5倍量的有机溶剂萃取。
2、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的乙醇酸为含量≥98%的晶体乙醇酸。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述的硫酸为含量≥95%的硫酸。
4、根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:萃取用水为蒸馏水或去离子水。
5、根据权利要求1或4所述的制备方法,其特征在于:萃取用有机溶剂为乙醇。
6、根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:L-乳酸和乙醇酸经缩聚、精制后所得的成品聚(L-乳酸-乙醇酸)的数均分子量为8,000~95,000。
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