CN110511205B

CN110511205B - 一种高纯度乙交酯的制备方法

Info

Publication number: CN110511205B
Application number: CN201910505797.3A
Authority: CN
Inventors: 赵春华; 苏红清; 袁文博; 陈儒浩; 李建
Original assignee: Shandong Guyuchun Biotechnology Technology Co ltd
Current assignee: Shandong Guyuchun Biotechnology Technology Co ltd
Priority date: 2019-06-12
Filing date: 2019-06-12
Publication date: 2020-06-16
Anticipated expiration: 2039-06-12
Also published as: CN110511205A

Abstract

本发明提供了一种高纯度乙交酯的制备方法，采用减压脱水制得聚乙交酯（PGA）低聚物，再进行高温裂解蒸馏出粗品乙交酯，最后进行提纯得聚合级高纯度乙交酯，反应所需条件比较低，反应速度快，反应时间短，提纯后的乙交酯纯度高，能够满足聚合成高分子量聚乙交酯的需求。

Description

一种高纯度乙交酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种高纯度乙交酯的制备方法，属于有机高分子技术领域。

背景技术

聚乙交酯（PGA）是一种生物降解高分子材料，其无毒、无刺激性，具有优良的生物相容性，可生物分解、吸收，强度高、可塑性好，易加工成型。近几年来聚乙交酯以及聚乙丙交酯共聚物在手术缝合线、药物控释、人工组织等生物医药材料领域得到广泛应用。

目前，合成聚乙交酯的方法主要有直接缩聚法和乙交酯开环聚合法，直接缩聚法是采用羟基乙酸直接脱水缩聚，一般只能得到相对分子量在几十到几千的低聚物，很难满足材料的使用性能；而采用羟基乙酸的环状二聚体--乙交酯开环聚合能够得到高分子量的聚羟基乙酸。在开环聚合中，交酯的纯度是决定聚合物分子量的最重要因素，要获得高分子量的聚合物，必须选用高纯度的交酯作为原料。

通常乙交酯是用低分子量的聚羟基乙酸作为中间体，通过高温裂解的方法来合成，用此方法合成的乙交酯含有水、羟基乙酸以及羟基乙酸低聚物等杂质，纯度不高，需多次提纯，这就使丙交酯的产率低，成本高。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种高纯度乙交酯（GA）的制备及提纯方法，该方法操作简单，反应速率快，缩短了制备乙交酯的时间，提高了乙交酯的产率，降低了乙交酯的制备成本。

本发明是通过如下技术方案实现的：本发明提供了一种高纯度乙交酯（GA）的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：羟基乙酸在减压下脱水，升温到一定温度，然后在催化剂作用下减压脱水生成低聚羟基乙酸；

步骤2：然后在高温、高真空条件下进行高温裂解；

步骤3：经冷却收集系统蒸馏，蒸出粗品乙交酯，再对粗乙交酯溶解、抽滤、重结晶、真空干燥，得到高纯乙交酯产品。

优选的，所述的催化剂为锡、镁、铝、锑或钛金属的有机酸盐、无机酸盐、金属氧化物或烷基金属化合物中的一种。

更优选的，所述的催化剂为氧化锌、氧化铝、三氧化二锑、辛酸亚锡、乳酸锌或乙酸锌中的一种。

优选的，所述的羟基乙酸与催化剂的质量比为100～1000:1。

更优选的，所述的羟基乙酸与催化剂的质量比为120～600:1。

优选的，步骤1所述的减压脱水时间为1～4h。

更优选的，步骤1所述的减压脱水时间为2～3h。

优选的，步骤1所述的减压脱水压强为0.04～0.06MPa。

更优选的，步骤1所述的减压脱水压强为0.05～0.06MPa。

优选的，步骤2所述的减压脱水生成低聚羟基乙酸反应时间为2～18小时。

更优选的，步骤2所述的减压脱水生成低聚羟基乙酸反应时间为3～15小时。

优选的，步骤2所述的减压脱水生成低聚羟基乙酸压强为0.06～0.09MPa。

更优选的，步骤2所述的减压脱水生成低聚羟基乙酸压强为0.08～0.09MPa。

优选的，所述的高温裂解反应温度为100～300℃。

更优选的，所述的高温裂解反应温度为110～290℃。

优选的，步骤3所述的蒸馏压强为1500Pa～0.1MPa。

更优选的，步骤3所述的蒸馏压强为1000Pa～0.1MPa。

优选的，所述的冷却收集系统为多级冷却收集系统。

更优选的，所述的冷却收集系统为三级冷却收集系统。

优选的，所述粗乙交酯溶解使用的溶剂为甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮或丁酮中的一种；溶剂用量为粗品质量的0.5～2北，精制次数为3～5次。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明所采用的催化体系为高效催化体系，预聚物裂解过程实施高温、高真空度，反应时间短，副产物少。

收集粗产物的系统为三级冷却收集系统，粗产品收率可达90%以上。

对粗产品用抽滤、重结晶等方法多次提纯、乙交酯纯度可高达99.8%，产品收率>75%。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不限于此。

实施例中所用试剂均为常规市购产品。

实施例中的熔点、水分、游离酸、重金属、炽灼残渣、有关物质的检验均为现有技术。

实施例1

一种高纯度乙交酯的制备方法，包括步骤如下：

称量500g羟基乙酸，倒入带有温度计、冷凝装置和搅拌器的三口烧瓶中，缓慢加热至沸腾，减压脱水压强为0.04~0.06MPa，温度升至150℃时加入4g氧化锌（羟基乙酸与其质量比125），保持减压脱水2h，压强为0.06～0.09MPa，使羟基乙酸缩聚成羟基乙酸低聚物，待脱水结束后，改变冷凝接收装置，对反应液迅速升温至280℃，蒸馏压强为1500Pa～0.1MPa，经三级冷却收集系统收集粗乙交酯，产品为黄色固体，粗品收率92%，粗产品用甲醇溶解、冷却、抽滤，再用甲醇重结晶三次，真空干燥至恒重即得成品，收率78%，经检验乙交酯纯度99.92%。

实施例2

一种高纯度乙交酯的制备方法，包括步骤如下：

称量500g羟基乙酸，倒入带有温度计、冷凝装置和搅拌器的三口烧瓶中，缓慢加热至沸腾，减压脱水压强为0.04~0.06MPa，温度升至150℃时加入2g三氧化二锑（羟基乙酸与其质量比250），保持减压脱水6h，压强为0.06～0.09MPa，使羟基乙酸缩聚成羟基乙酸低聚物，待脱水结束后，改变冷凝接收装置，对反应液迅速升温至280℃，蒸馏压强为1500Pa～0.1MPa，经三级冷却收集系统收集粗乙交酯，产品为黄色固体，粗品收率94%，粗产品用乙酸乙酯溶解、冷却、抽滤，再用乙酸乙酯重结晶三次，真空干燥至恒重即得成品，收率77%，经检验乙交酯纯度99.95%。

实施例3

一种高纯度乙交酯的制备方法，包括步骤如下：

称量500g羟基乙酸，倒入带有温度计、冷凝装置和搅拌器的三口烧瓶中，缓慢加热至沸腾，减压脱水压强为0.05~0.06MPa，温度升至150℃时加入5g氧化铝（羟基乙酸与其质量比100），保持减压脱水7h，压强为0.07～0.09MPa，使羟基乙酸缩聚成羟基乙酸低聚物，待脱水结束后，改变冷凝接收装置，对反应液迅速升温至280℃，蒸馏压强为1500Pa～0.1MPa，经三级冷却收集系统收集粗乙交酯，产品为黄色固体，粗品收率90%，粗产品用甲醇溶解、冷却、抽滤，再用甲醇重结晶三次，真空干燥至恒重即得成品，收率76%，经检验乙交酯纯度99.93%。

实施例4

一种高纯度乙交酯的制备方法，包括步骤如下：

称量500g羟基乙酸，倒入带有温度计、冷凝装置和搅拌器的三口烧瓶中，缓慢加热至沸腾，减压脱水压强为0.05~0.06MPa，温度升至150℃时加入1g辛酸亚锡（羟基乙酸与其质量比500），保持减压脱水6h，压强为0.07～0.09MPa，使羟基乙酸缩聚成羟基乙酸低聚物，待脱水结束后，改变冷凝接收装置，对反应液迅速升温至280℃，蒸馏压强为1500Pa～0.1MPa，经三级冷却收集系统收集粗乙交酯，产品为黄色固体，粗品收率97%，粗产品用无水乙醇溶解、冷却、抽滤，再用无水乙醇重结晶三次，真空干燥至恒重即得成品，收率78%，经检验乙交酯纯度99.88%。

实施例5

一种高纯度乙交酯的制备方法，包括步骤如下：

称量500g羟基乙酸，倒入带有温度计、冷凝装置和搅拌器的三口烧瓶中，缓慢加热至沸腾，减压脱水压强为0.04~0.06MPa，温度升至150℃时加入4g三氧化二锑（羟基乙酸与其质量比125），保持减压脱水6h，压强为0.07～0.09MPa，使羟基乙酸缩聚成羟基乙酸低聚物，待脱水结束后，改变冷凝接收装置，对反应液迅速升温至280℃，蒸馏压强为1000Pa～0.1MPa，经三级冷却收集系统收集粗乙交酯，产品为黄色固体，粗品收率92%，粗产品用丙酮溶解、冷却、抽滤，再用丙酮重结晶三次，真空干燥至恒重即得成品，收率80%，经检验乙交酯纯度99.87%。

实施例6

一种高纯度乙交酯的制备方法，包括步骤如下：

称量500g羟基乙酸，倒入带有温度计、冷凝装置和搅拌器的三口烧瓶中，缓慢加热至沸腾，减压脱水压强为0.04~0.06MPa，温度升至150℃时加入2g乳酸锌（羟基乙酸与其质量比250），保持减压脱水5h，压强为0.07～0.09MPa，使羟基乙酸缩聚成羟基乙酸低聚物，待脱水结束后，改变冷凝接收装置，对反应液迅速升温至280℃，蒸馏压强为1000Pa～0.1MPa，经三级冷却收集系统收集粗乙交酯，产品为黄色固体，粗品收率92%，粗产品用无水乙醇溶解、冷却、抽滤，再用无水乙醇重结晶三次，真空干燥至恒重即得成品，收率78%，经检验乙交酯纯度99.85%。

现今乙交酯（GA）制备实验中普遍存在反应时间长，收率低，纯度低等缺陷，本专利方法在合成低聚物的脱水过程中保持高真空度，使脱水过程更彻底，裂解过程迅速升温，全程保持高温高真空，反应更快，转化率更高；经三级冷却收集系统收集粗品，从而提高了粗产品产率，缩短了反应时间；在粗产品提纯时，重结晶前用有机溶剂溶解并冷却抽滤，可以除去粗品中的羟基乙酸单体、羟基乙酸低聚物和其他杂质，从而提高乙交酯的纯度，提高了高纯度乙交酯的收率。下面的对比例是现有技术的方法实验和结果。

对比例1

一种高纯度乙交酯的制备方法，包括步骤如下：

称量500g羟基乙酸，倒入带有温度计、冷凝装置和搅拌器的三口烧瓶中，缓慢加热至沸腾，常压脱水，温度升至150℃时加入1g辛酸亚锡（羟基乙酸与其质量比500），抽真空，保持减压脱水2h，使羟基乙酸缩聚成羟基乙酸低聚物，待脱水结束后，改变冷凝接收装置，对反应液升温至280℃，收集粗乙交酯，产品为黄色固体，粗品收率70%，粗产品用无水乙醇重结晶三次，真空干燥至恒重即得成品，收率60%，经检验乙交酯纯度75.08%。

对比例2

一种高纯度乙交酯的制备方法，包括步骤如下：

称量500g羟基乙酸，倒入带有温度计、冷凝装置和搅拌器的三口烧瓶中，缓慢加热至沸腾，常压脱水，温度升至150℃时加入2g乳酸锌（羟基乙酸与其质量比250，抽真空，保持减压脱水2h，使羟基乙酸缩聚成羟基乙酸低聚物，待脱水结束后，改变冷凝接收装置，对反应液升温至280℃，收集粗乙交酯，产品为黄色固体，粗品收率73%，粗产品用无水乙醇重结晶三次，真空干燥至恒重即得成品，收率59%，经检验乙交酯纯度79.45%。

对比例3

一种高纯度乙交酯的制备方法，包括步骤如下：

称量500g羟基乙酸，倒入带有温度计、冷凝装置和搅拌器的三口烧瓶中，缓慢加热至沸腾，常压脱水，温度升至150℃时加入2g三氧化二锑（羟基乙酸与其质量比250），抽真空，保持减压脱水2h，使羟基乙酸缩聚成羟基乙酸低聚物，待脱水结束后，改变冷凝接收装置，对反应液升温至280℃，收集系统收集粗乙交酯，产品为黄色固体，粗品收率71%，粗产品用乙酸乙酯重结晶三次，真空干燥至恒重即得成品，收率57%，经检验乙交酯纯度76.28%。

羟基乙酸极易分解，现有技术为常压蒸馏脱水过程，会造成原料分解造成损失，相较对比例，本专利方法通过在脱水过程中有效控制温度和压强，可以减少产品损失和副产物产生；通过在蒸馏过程中有效控制温度和压强，可以减少副产物产生，蒸出的馏分纯度高，方便后续纯化，并可得到较高纯度和收率的乙交酯，能够满足聚合成高分子量聚乙交酯的需求。

以上所述仅是本专利的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本专利的保护范围。

Claims

1.一种乙交酯(GA)的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：羟基乙酸在减压下脱水；

步骤2：升温到一定温度，在催化剂作用下减压脱水生成低聚羟基乙酸；

步骤3：然后在高温、高真空条件下进行高温裂解；经冷却收集系统蒸馏，蒸出粗品乙交酯，再对粗乙交酯溶解、抽滤、重结晶、真空干燥，得到乙交酯产品；

所述的催化剂为氧化锌、氧化铝、三氧化二锑、辛酸亚锡、乳酸锌或乙酸锌中的一种；

所述的羟基乙酸与催化剂的质量比为100～1000:1；

步骤1所述的减压脱水时间为1～4h；

步骤1所述的减压脱水压强为0.04～0.06MPa；

步骤2所述的减压脱水生成低聚羟基乙酸反应时间为2～18小时；

步骤2所述的减压脱水生成低聚羟基乙酸压强为0.06～0.09MPa；

所述的高温裂解反应温度为100～300℃；

步骤3所述的蒸馏压强为1500Pa～0.1MPa；

所述的冷却收集系统为三级冷却收集系统；

所述粗乙交酯溶解使用的溶剂为甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮或丁酮中的一种；溶剂用量为粗品质量的0.5～2倍，精制次数为3～5次。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的羟基乙酸与催化剂的质量比为120～600:1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1所述的减压脱水时间为2～3h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1所述的减压脱水压强为0.05～0.06MPa。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2所述的减压脱水生成低聚羟基乙酸反应时间为3～15小时。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2所述的减压脱水生成低聚羟基乙酸压强为0.08～0.09MPa。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的高温裂解反应温度为110～290℃。