EA030748B1

EA030748B1 - Новый способ очистки сложных полиэфиров

Info

Publication number: EA030748B1
Application number: EA201591584A
Authority: EA
Inventors: Дидье БУРИССУ; Бланка МАРТИН-ВАКА; Оливье Тилле Дю Булле
Original assignee: Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date: 2013-02-26
Filing date: 2014-02-25
Publication date: 2018-09-28
Also published as: EP2961786B1; AU2014222813B2; US20160002398A1; CA2902114C; SG11201506110PA; BR112015019150A2; JP2016513161A; MX362421B; SA515360941B1; BR112015019150B1; EP2961786A1; CN105026458B; WO2014131747A1; AU2014222813A1; CN105026458A; ES2636839T3; ZA201505571B; MX2015010408A; KR20150125681A; EA201591584A1

Abstract

Изобретение касается способа очистки сложного полиэфира, содержащего примеси, причем эти примеси содержат остаточный мономер или остаточные мономеры в количестве по меньшей мере 0,1% от массы сложного полиэфира, включающий в себя по меньшей мере стадию (ii) добавления к сложному полиэфиру в растворителе функционализованного материала, представляющего собой смолу, функционализованную одной или несколькими первичными и/или вторичными аминогруппами, которая отвечает формуле (I): S-L, где L обозначает (C-C) алкильную цепочку, линейную или разветвленную, или аралкильную цепочку, в которой один или несколько атомов углерода замещены атомом азота, при условии, что два соседних атома углерода не могут быть оба замещены атомом азота и при условии, что по меньшей мере один концевой атом углерода замещен атомом азота, S представляет собой полистирольную или полистирол-дивинилбензольную подложку. Он позволяет получить низкое содержание остаточного(ых) мономера(ов), предлагая при этом экономически и экологически выгодные условия проведения реакции.

Description

настоящее изобретение, заключается в разработке промышленного способа, позволяющего довести содержание остаточного мономера в полимерах, до величин меньших 0,1%, и даже меньше 0,06%.

Таким образом, фирма-заявитель предлагает новый способ очистки сложных полиэфиров, который позволяет получить низкое содержание остаточного(ых) мономера(ов), все еще сохраняя оригинальные

- 1 030748

свойства полимера и предлагая экономически и экологически выгодные условия осуществления реакции.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является способ очистки сложного полиэфира, содержащего примеси, причем эти примеси содержат остаточный мономер или остаточные мономеры в количестве по меньшей мере 0,1% от массы сложного полиэфира, включающий в себя по меньшей мере стадию:

(ii) добавления к сложному полиэфиру в растворителе функционализованного материала, представляющего собой смолу, функционализованную одной или несколькими первичными и/или вторичными аминогруппами, которая отвечает формуле (I)

где L обозначает (C₁-C₁₅) алкильную цепочку, линейную или разветвленную, или аралкильную цепочку, в которой один или несколько атомов углерода замещены атомом азота, при условии, что два соседних атома углерода не могут быть оба замещены атомом азота, и

при условии, что по меньшей мере один концевой атом углерода замещен атомом азота,

S представляет собой полистирольную или полистирол-дивинилбензольную подложку.

Под сложным полиэфиром подразумевают полимер, по меньшей мере одно звено которого содержит сложноэфирную функциональную группу. Например, подразумевают поликапролактоны (PCL), полимеры молочной кислоты (PLA), сополимеры молочной и гликолевой кислот (PLGA), полимеры гликолевой кислоты (PGA).

Под растворителем подразумевают любой растворитель или смесь подходящих растворителей. Предпочтительно, растворитель или смесь растворителей таковы, что сложный полиэфир в них растворяется. Предпочтительно, растворитель выбирают среди галогенсодержащих растворителей, кетонов (таких как ацетон, метилэтилкетон (МЭК), метилизобутилкетон (МИБУК), простых циклических эфиров (ТГФ, метилТГФ) и ароматических растворителей. Например, растворитель выбирают среди дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа и толуола.

Предпочтительно, растворитель представляет собой дихлорметан.

Под примесями подразумевают, в частности, любую примесь, образующуюся в процессе синтеза сложного полиэфира, например, катализатор или мономер, который не был израсходован в реакции.

Например, подразумевают сложный полиэфир, содержащий по меньшей мере от 0,1 до 1,0% примесей от общей массы сложного полиэфира, предпочтительно от 0,2 до 0,5% примесей от общей массы сложного полиэфира.

Под смолой подразумевают любую синтетическую или природную смолу, химически стойкую, которая может служить в настоящем изобретении подложкой для спейсера и/или привитой функциональной группы или привитых функциональных групп. Например, смола может представлять собой полистирольную смолу или полистирол-дивинилбензольную смолу.

Под функционализованной смолой подразумевают смолу, на которую привиты одна или несколько функциональных групп, непосредственно или через посредство спейсера. Под спейсером подразумевают, например, (^-^^алкильную цепочку, линейную или разветвленную, или аралкильную цепочку, например, цепочку

Предпочтительно, спейсер представляет собой (^-^^алкильную цепочку, линейную или разветвленную. Равным образом, подразумевают (^-^^алкильную цепочку, линейную или разветвленную, или аралкильную цепочку, в которой один или несколько атомов углерода могут быть замещены атомом азота.

Под аралкильной цепочкой подразумевают арил-алкильную цепочку или алкил-арил-алкильную цепочку.

Под арилом подразумевают, в частности, радикал фенил. Под алкилом здесь подразумевают, в частности, (^-^^алкильную цепочку, линейную или разветвленную, например, метильный радикал или этильный радикал.

Под первичным амином подразумевают аминогруппу, в которой атом азота связан с 2 атомами водорода. Под вторичным амином подразумевают аминогруппу, в которой атом азота связан с одним атомом водорода.

Под дендримером РАМАМ подразумевают дендример типа полиамид-амина, содержащий на поверхности первичные аминогруппы и такой генерации, что он нерастворим в рассматриваемом растворителе.

Предпочтительно, функционализованный материал, используемый на стадии (ii), представляет собой смолу, функционализованную одной или несколькими первичными и/или вторичными аминогруппами.

Предпочтительно, способ дополнительно включает в себя стадии:

(iii) удаления функционализованного материала; (iv) удаления растворителя.

Стадия (iii) может быть осуществлена любым известным способом разделения, подходящим для

- 2 030748

удаления материала согласно изобретению. Предпочтительно удаление материала осуществляют фильтрованием.

Стадия (iv) может быть осуществлена любым известным способом разделения, подходящим для удаления используемого растворителя. Например, удаление растворителя осуществляют испарением в вакууме.

Предпочтительно объектом изобретения является очистка сложных полиэфиров, выбранных среди поликапролактона (PCL), полимера молочной кислоты (PLA), сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA), полимера гликолевой кислоты (PGA).

Предпочтительно сложный полиэфир представляет собой полимер молочной кислоты (PLA) или сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA).

Более предпочтительно сложный полиэфир представляет собой полимер, имеющий молекулярную массу, находящуюся в интервале от 500 до 50000 Да, в частности от 1000 до 20000 Да.

Еще более предпочтительно, сложный полиэфир представляет собой PLA.

Предпочтительно функционализованный материал представляет собой смолу, функционализованную одной или несколькими первичными аминогруппами.

Предпочтительно, функционализованная смола, используемая на стадии (ii), отвечает формуле (I)

S-L (I)

в которой L обозначает Щ-^Далкильную цепочку, линейную или разветвленную, в которой один или несколько атомов углерода замещены атомом азота, принимая во внимание, что два соседних атома углерода не могут быть оба замещены атомом азота и принимая во внимание, что по меньшей мере один концевой атом углерода замещен атомом азота, и S обозначает подходящую подложку.

— бн

Условлено, что валентность атомов соблюдается. Например, группа -(СН₂)-, группа ' или груп/

.......- N

па -(СН₃) алкильной цепочки может быть замещена, соответственно, группой -(NH)-, \ или -(NH₂).

Во всех случаях условлено, что точка присоединения L к подложке S представляет собой атом углерода.

Также условлено, что два соседних атома углерода не могут быть оба замещены атомом азота.

Предпочтительно от одного до четырех атомов углерода замещены атомом азота. Предпочтительно один атом углерода замещен атомом азота. Альтернативно два атома углерода замещены, каждый, одним атомом азота. Альтернативно три атома углерода замещены, каждый, одним атомом азота. Альтернативно четыре атома углерода замещены, каждый, одним атомом азота.

Под соседними атомами углерода подразумевают два атома углерода, непосредственно связанные ковалентной связью.

Под концевым атомом углерода подразумевают атом углерода в конце цепи. Например, в случае линейной алкильной цепочки -СН₂-СН₂-СН₂-СН₃- подразумевают атом углерода группы СН₃. Например, в случает алкильной цепочки -СН₂-СН(СН₃) ₂ подразумевают оба атома углерода групп СН₃.

Под подходящей подложкой подразумевают, например, полистирольную или полистиролдивинилбензольную подложку.

Предпочтительно количество функционализованного материала, добавляемое на стадии (ii) составляет от 2 до 10 эквивалентов по отношению к остаточному мономеру, предпочтительно, от 4 до 6 эквивалентов. Предпочтительно за стадией (ii) следует стадия перемешивания, продолжающаяся от 4 до 48 ч, предпочтительно от 4 до 24 ч, более предпочтительно от 15 до 20 ч.

Предпочтительно стадию (ii) (а также предпочтительную стадию перемешивания) осуществляют при температуре, находящейся в интервале от 10 до 50°С, предпочтительно от 15 до 25°С, предпочтительно при комнатной температуре.

Предпочтительно, способ очистки сложного полиэфира, содержащего примеси, причем эти примеси содержат кроме того по меньшей мере 0,1% от массы сложного полиэфира, остаточного кислотного катализатора, включает в себя, кроме того, стадию (i) - добавления к сложному полиэфиру в растворителе анионообменной смолы типа слабого основания.

Под остаточным кислотным катализатором подразумевают, например, каталитическую систему, такую, как описанная в заявке WO 2004/067602. Например, реакцию осуществляют в присутствии катализатора формулы

о

R

О

в которой R обозначает галогеналкил. Под галогеналкилом подразумевают алкильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Алкильный радикал содержит от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Атом галогена выбирают среди F, Cl, Br и I. Например, галогеналкил представляет собой C₂F₅ или CF₃. Предпочтительно галогеналкил представляет собой CF3.

Под анионообменной смолой типа слабого основания подразумевают анионообменную смолу лю- 3 030748

бого типа, позволяющую удалять остаточный кислотный катализатор. Например, смолу выбирают среди следующих коммерческих смол: Amberlyst® A21, Dowex™ 66, Dowex Monosphere™ 66, Dowex™ Monosphere 77, Dowex Marathon™ WBA, Dowex Marathon™ WBA-2, Dowex Upcore™ Mono WB-500, Dowex M-43, Dowex M4195, Amberlite™ FPA51, Amberlite FPA53, Amberlite FPA55, Amberlite IRA67, Amberlite IRA96, Amberlite IRA96SB, Amberlite PWA7, Amberlite PWA8, Amberlite PWA10, Amberlite CR5550, IMAC HP661 или XUS 43568.00, предпочтительно, среди смол Amberlyst® A21, Dowex™ 66, Amberlite FPA53, Amberlite FPA55, Amberlite CR5550 или IMAC HP661.

Предпочтительно, анонообменная смола является смолой типа третичного амина, то есть смола функционализована одной или несколькими третичными аминогруппами. Эти смолы позволяют отлично сохранить свойства сложного полиэфира.

Под третичным амином подразумевают аминогруппу, которая не связана ни с одним атомом водорода.

Например, анионообменная смола типа третичного амина выбрана среди смол Amberlyst® A21, Dowex™ 66, Amberlite FPA53, Amberlite FPA55, Amberlite CR5550 или IMAC HP661.

Например, смола представляет собой Amberlyst® А21.

Предпочтительно смолу готовят перед применением согласно рекомендациям изготовителя. Например, смола может быть кондиционирована растворителем очищаемой смеси. Например, дихлорметаном. Например, смола может быть высушена соответственно любому традиционно используемому способу сушки, например, вакуумной сушкой или промывкой растворителем или смесью растворителей, таким как спирт (метанол, этанол, 2-пропанол) или насыщенный углеводород, такой как гептан.

Предпочтительно анионообменную смолу затем удаляют фильтрованием.

Предпочтительно стадию (i) повторяют второй раз.

Объектом настоящего изобретения является также способ (со)полимеризации сложных полиэфиров, включающий в себя стадии:

(а) контактирования мономера или мономеров с кислотным катализатором в растворителе;

(б) очистки полученного сложного полиэфира согласно стадии (i), такой, как определенная перед

этим;

(в) очистки полученного сложного полиэфира согласно стадиям (ii)-(iv), таким, как определенные перед этим.

В зависимости от желаемого сложного полиэфира реакцию осуществляют исходя из мономера лактида и мономера гликолида, исходя из одного мономера лактида, исходя из мономера ε-капролактона или любого другого подходящего мономера. Согласно одному способу осуществления мономер представляет собой лактид. Согласно другому способу осуществления реакция представляет собой сополимеризацию и ее осуществляют исходя из лактида и гликолида.

Предпочтительно стадию (а) осуществляют при температуре, находящейся в интервале от комнатной температуры, то есть около 25°С, до температуры кипения выбранного растворителя. Температуру реакции выбирают таким образом, чтобы она была ниже температуры разложения образующегося полимера. Обычно, образующиеся полимеры имеют температуру разложения, находящуюся в интервале от 250 до 350°С, в зависимости от их молекулярной массы. Например, температура реакции составляет от 0 до 150°С. Предпочтительно температура находится в интервале от 10 до 90°С. Более предпочтительно температура составляет от 15 до 45°С, предпочтительно от 20 до 30°С. Например, реакцию осуществляют при комнатной температуре.

Реакцию останавливают на стадии (6) как только получена желаемая степень полимеризации. Например, реакцию останавливают, когда расход исходного мономера составляет от 90 до 100%. Предпочтительно, реакцию останавливают, когда расход исходного мономера становится больше 94%.

Степень конверсии отслеживают любым способом, известным специалистам в данной области. Например, конверсию исходного мономера в полимер отслеживают путем регулярного отбора проб раствора, который концентрируют, вновь растворяют в CDCl₃ и контролируют методом ЯМР 'H или СПЖХ (UPLC).

В настоящем изобретении реакцию полимеризации останавливают добавлением смолы согласно стадии (i).

Предпочтительно смолу согласно стадии (i) затем удаляют фильтрованием.

Предпочтительно стадию (i) повторяют и анионообменную смолу вновь удаляют фильтрованием.

Способ очистки согласно изобретению может быть приспособлен к любому способу синтеза сложных полиэфиров, представляющих ту же самую проблему остаточного мономера и/или катализатора.

В частности, он может быть приспособлен к способам получения полимеров, таких как описанные в заявках на патент WO 2012/066194, WO 2012/066195 или WO 2004/067602.

Следующая ниже экспериментальная часть представлена для иллюстрации процедур, описанных выше, и никоим образом не должна рассматриваться как ограничивающая объем патентной охраны изобретения.

- 4 030748

Экспериментальная часть

Синтез полимера осуществляют в растворе (смесь дихлорметан(ДХМ)/толуол) в присутствии ускорителя и кислотного катализатора. По окончании реакции катализатор удаляют обработкой реакционной среды основной смолой (Amberlyst® A21). Таким образом добавляют стадию со смолой, содержащей функциональную аминогруппу. PLA, освобожденный от катализатора и мономера, выделяют после фильтрования и удаления при пониженном давлении растворителей реакции.

Пример 1.

Три разные смолы были испытаны на наборе PLA с очень низкой молекулярной массой, содержащих 0,41% остаточного лактида.

Смола (2-аминоэтил)полистирол (смола 1, 0,8-1,2 ммоль/г).

Смола Ы-(2-аминоэтил)аминометилполистирол (смола 2, 3,1-3,5 ммоль/г).

Смола трис-(2-аминоэтил)аминополистирол (смола 3, 3,0 ммоль/г).

Образцы PLA в растворе в смеси ДХМ/толуол 7/3 перемешивали в течение 18 ч в присутствии 4 эквивалентов смолы по отношению к количеству остаточного лактида. Анализ методом ГПХ (SEC) обработанных полимеров не показал никакого изменения средних молекулярных масс. Анализ методом ЯМР ¹Н более не позволяет детектировать лактид и подтверждает сохранение структурной целостности PLA.

Смола	1	2	3
Содержание лактида (%)	0, 02	0, 11	0, 08

Этот способ очистки был проверен на полном способе синтеза PLA в масштабе 40 ммоль (5,76 г лактида). По окончании реакции катализатор был удален двумя промывками со смолой Amberlyst® А21. На этом уровне содержание остаточного лактида составило 0,40%. Дополнительная промывка смолой 1, приводила к содержанию остаточного лактида 0,03% (количественное определение методом СПЖХ (UPLC).

Пример 2.

Один грамм PLA в растворе в 10 мл смеси ДХМ/толуол 7/3 перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 18 ч в присутствии 50 мг (4,0 эквивалента) смолы 3 примера 1.

Смолу удаляли фильтрованием, а растворитель удаляли при пониженном давлении досуха.

Остаточный лактид в PLA количественно определяли методом СПЖХ. График (в конце описания) дает содержание лактида в зависимости от времени перемешивания.

После 18 ч перемешивания содержание лактида доводили от 0,35% до 0,07%.

Такой же опыт был осуществлен в присутствии 6 эквивалентов смолы (75 мг на 1,0 г PLA. После 18 ч содержание лактида слегка улучшилось и достигало 0,06%.

Анализ образцов методом ГПХ не показывал какого-либо изменения средних молекулярных масс

PLA после очистки смолой (18 ч).

	М_п (г/моль)	М_и (г/моль)	ИП (IP)
Перед очисткой	990	1170	1,17
4 эквивалента	980	1150	1, 18
6 эквивалентов	980	1160	1, 18

Анализ методом ЯМР ¹H (300 МГц) очищенных образцов PLA не позволял обнаружить следовые количества лактида <0,1%.

Структура полимера не изменилась в результате промывки со смолой. Спектр ЯМР ¹H оставался неизменным после очистки.

Пример 3.

Раствор 850 мг PLGA 50/50, содержащий 1 мас.% Э^-лактида (M_n=5680, PDI=1,72) в смеси ДХМ/толуол 5/3 перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в присутствии 75 мг (3 эквивалента) смолы 2.

Анализ методом ЯМР ¹Н (300 МГц) образца PLGA, очищенного таким образом, показал содержание остаточного лактида <0,1% (порог детектирования методом ЯМР).

Пример 4.

Толуол и дихлорметан сушили на активированном молекулярном сите в инертной атмосфере. Лактид перекристаллизовывали в инертной атмосфере в перегнанном толуоле. Додеканол сушили при пониженном давлении. Трифторметансульфокислоту перегоняли в вакууме. Смолу Amberlyst® А21 сушили в вакууме в присутствии Р₂О₅, затем хранили в инертной атмосфере.

Трифторметансульфокислоту (50 мкл, 0,5 ммоль) добавляли к раствору лактида (4,32 г, 30 ммоль) и додеканола (1,86 г, 10,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную среду перемешивали при комнат- 5 030748

ной температуре в течение 18 ч.

Добавляли 1,0 г смолы Amberlyst® A21. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали. К предыдущему раствору добавляли 0,5 г смолы. Среду перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали.

ЯМР ¹H: Соответственно. Детектирование остаточного лактида.

ГПХ M_w=957 г/моль, ИП=1,18.

СПЖХ Содержание остаточного лактида: 0,37%.

Раствор PLA, свободный от катализатора, перемешивали с 1,5 г смолы PS-A-NH₂ (смола 1 примера 1) в течение 17 ч. Смолу удаляли фильтрованием, растворители удаляли при пониженном давлении. Затем PLA сушили в вакууме при 50°С в течение ночи (m=6,10 г, 98,7%).

ЯМР 'Н: Соответственно. Лактид не детектируется.

ГПХ M_w=952 г/моль, ИП=1,18.

СПЖХ Содержание остаточного лактида: 0,08%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ очистки сложного полиэфира, содержащего примеси, причем эти примеси содержат остаточный мономер или остаточные мономеры в количестве по меньшей мере 0,1% от массы сложного полиэфира, включающий в себя по меньшей мере стадию:

(ii) добавления к сложному полиэфиру в растворителе функционализованного материала, представляющего собой смолу, функционализованную одной или несколькими первичными и/или вторичными аминогруппами, которая отвечает формуле (I)

где L обозначает (C₁-C₁₅) алкильную цепочку, линейную или разветвленную, или аралкильную цепочку, в которой один или несколько атомов углерода замещены атомом азота, при условии, что два соседних атома углерода не могут быть оба замещены атомом азота, и при условии, что по меньшей мере один концевой атом углерода замещен атомом азота;

S представляет собой полистирольную или полистирол-дивинилбензольную подложку.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий в себя стадии:

(iii) удаления функционализованного материала;

(iv) удаления растворителя.
3. Способ по одному из пп.1 или 2, в котором сложный полиэфир выбран из поликапролактона (PCL), полимера молочной кислоты (PLA), сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) и полимера гликолевой кислоты (PGA).
4. Способ по одному из пп.1-3, в котором сложный полиэфир представляет собой полимер молочной кислоты (PLA) или сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA).
5. Способ по одному из пп.1-4, в котором стадию (iii) осуществляют фильтрованием.
6. Способ по одному из пп.1-5, в котором стадию (iv) осуществляют сушкой, предпочтительно испарением в вакууме.
7. Способ по одному из пп.1-6 очистки сложного полиэфира, содержащего примеси, причем эти примеси дополнительно содержат остаточный катализатор в количестве по меньшей мере 0,1% от массы сложного полиэфира, дополнительно включающий в себя стадию:

(i) добавления к сложному полиэфиру в растворителе анионообменной смолы типа слабого основания.
8. Способ по п.7, в котором стадию (i) повторяют дважды.
9. Способ по одному из пп.7, 8, в котором анионообменную смолу удаляют затем фильтрованием.
10. Способ (со)полимеризации сложных полиэфиров, включающий в себя стадии:

(а) контактирования мономера или мономеров с кислотным катализатором в растворителе;

(б) очистки полученного сложного полиэфира согласно стадии (i), как определено в одном из пп.79;

(в) очистки полученного сложного полиэфира согласно стадиям (ii)-(iv), как определено в одном из пп.1-6.

- 6 030748

О