JP6285465B2 - ポリエステルの新規精製方法 - Google Patents

ポリエステルの新規精製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6285465B2
JP6285465B2 JP2015558490A JP2015558490A JP6285465B2 JP 6285465 B2 JP6285465 B2 JP 6285465B2 JP 2015558490 A JP2015558490 A JP 2015558490A JP 2015558490 A JP2015558490 A JP 2015558490A JP 6285465 B2 JP6285465 B2 JP 6285465B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polyester
resin
polymer
solvent
lactic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2015558490A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016513161A (ja
Inventor
ディディエ・ブーリスー
ブランカ・マルタン−ヴァカ
オリヴィエ・ティヤイユ・デュ・ブレ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
Publication of JP2016513161A publication Critical patent/JP2016513161A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6285465B2 publication Critical patent/JP6285465B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/88Post-polymerisation treatment
    • C08G63/90Purification; Drying
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08Lactones or lactides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

本発明は、不純物を含有するポリエステルを精製する新規プロセスに関する。本発明はまた、新規ポリエステル調製プロセスにも関する。
昨今、人工臓器および薬剤配合物を開発するための合成重合体に注目が集まっている[Chem.Eng.News 2001,79(6),30(非特許文献1)]。該当する重合体は、多数の基準を満たさなければならず、そして何より、生体適合性でなければならない。そうした重合体が生体に移植されて適切な期間が経過した後に除去されなければならない場合、生分解性はさらなる利点となる。これに関して、ポリエステル、特に乳酸とグリコール酸に基づく共重合体(PLGA)が、加水分解されやすく、in vivoで分解されて、無毒の副生成物を放出するという理由から、非常に高い関心を集めている。PLGAの応用分野は非常に広い(Adv.Mater.1996,8,305およびChemosphere 2001,43,49(非特許文献2および3))。外科分野では、PLGAは、多条糸、縫合糸、移植片、人工関節などを合成するのに使用される。薬理学では、PLGAにより、活性成分のカプセル封入、移送、および放出制御が可能になる。
しかしながら、概して、これらのポリエステルの安定性は、不純物、特に残留単量体の存在により損なわれる可能性がある。こうした不純物は、これらのポリエステルの合成プロセスから生じる。
より詳細には、不純物によりもたらされる可能性がある、系の中途分解(premature degradation)および有害な影響を可能な限り制限するために、医療用途の重合体の安定性は必須である。
詳細には、PLA(またはPLGA)に残留ラクチドが存在することは、重合体の性質に直接影響することが知られている。
残留ラクチドは、以下に影響を及ぼす可能性がある:
・重合体の機械的性質、特に弾性の低下;
・使用(用途)。重合体の合成の最後は、概して高温で行われるが、このとき、残留ラクチドが、押出中に昇華して工具を汚染する可能性がある;
・重合体の安定性。水分が存在すると、ラクチドは容易に加水分解され、乳酸が生じる。PHの局所的低下のために、PLAの分解が自己触媒される;
・配合物中での新たな副生成物の形成。ラクチドは、求核官能基(特に第一級アミン官能基)を有する活性成分の官能基と反応して、対応するラクチル−ラクテートを形成する可能性がある。
この影響は、他のポリエステル類、例えば、ポリカプロラクトンなどでも観察される。
標準的な工業プロセス(高温、無溶媒、およびスズ塩存在下)によるPLAの調製では、残留ラクチド濃度が約2〜5%になるのは避けられない。ラクチドの重合反応は平衡反応であり、したがって、単量体全てを消費することは不可能である。
高分子量PLAの残留ラクチド濃度を低下させるための技法は、複数知られている。米国特許第5496923号明細書(特許文献1)は、溶融重合体を減圧処理することを提案する。残留ラクチドは、昇華により除去される。
欧州特許第2221333号明細書(特許文献2)では、溶融重合体に乾燥気体流を吹き流し、これにより、残留ラクチドを反応器から排出する。
しかしながら、これら2つの技法は、最終的な重合体に触媒(中和してもしなくても)が残存するという欠点を示す。
重合触媒は、解重合もまた触媒し、したがってラクチドを形成する可能性がある。
米国特許出願第2011021742号明細書(特許文献3)では、重合体は、粒子状に分割された固相状態にあり、それを溶媒(特にイソプロパノール)と接触させることで、ラクチドの全消費を引き起こす。そのうえさらに、乳酸を加えることによって、触媒の除去も可能にする。
これらのプロセスは全て、残留ラクチド濃度が0.2%超のPLAをもたらす。
国際公開第2007/088135号パンフレット(特許文献4)は、重合体を溶媒(ジクロロメタン、アセトン)に溶解させ、次いでこの溶液を大量の非溶媒(メタノール、水)に加えることで再沈殿させるプロセスを開示する。ラクチドを含有する溶液は除去される。この最後の方法は、残留ラクチド濃度を検出下限(<0.01%)より下げることができるので、概して、製薬および医療目的の重合体に用いられる。
しかしながら、これらの方法には複数の欠点が存在する:極端な条件(高温および高真空)および/または大量の溶媒の使用。
経済的および環境的観点から「ソフトな」方法を用いて残留単量体濃度が低いポリエステルを得ることが可能なプロセスを開発することが、求められている。
米国特許第5496923号明細書 欧州特許第2221333号明細書 米国特許出願第2011021742号明細書 国際公開第2007/088135号パンフレット 国際公開第2004/067602号パンフレット 国際公開第2012/066194号パンフレット 国際公開第2012/066195号パンフレット
Chem.Eng.News 2001,79(6),30 Adv.Mater.1996,8,305 Chemosphere 2001,43,49
本発明が解決した課題は、重合体の残留単量体濃度を0.1%未満、さらには0.06%未満という値まで低下させることができる工業化可能なプロセスを開発することである。
したがって、出願人は、残留単量体濃度を下げることができ、それでいて同時に、重合体の本来の性質を期待することができ、しかも経済的にも環境的にも有利な反応条件を提案することができる新規ポリエステル精製プロセスを提案する。
したがって、本発明の目的は、ポリエステルの重量に対して少なくとも0.1%の残留単量体が不純物に含まれる、不純物含有ポリエステルを精製するプロセスである。本発明は、少なくとも以下の工程を含む:
(ii)単数または複数の第一級および/または第二級アミン官能基が導入された樹脂およびPAMAMデンドリマーから選択される官能化材料を、溶媒中のポリエステルへ加える工程。
図1は、ラクチド濃度を撹拌時間の関数として示す。
「ポリエステル」という用語は、重合体中の少なくとも1つの構造単位がエステル官能基を有するものを示す。例えば、この用語は、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸重合体(PLA)、乳酸とグリコール酸の重合体(PLGA)、およびグリコール酸重合体(PGA)を示す。
「溶媒」という用語は、任意の適切な溶媒または溶媒混合物を示す。好ましくは、溶媒または溶媒混合物は、ポリエステルを溶解させるようなものである。好ましくは、溶媒は、ハロゲン化溶媒、ケトン(アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソブチルケトン(MIBUK)など)、環状エーテル(THF、メチルTHF)、および芳香族溶媒から選択される。例えば、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、およびトルエンから選択される。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンである。
「不純物」という用語は、詳細には、ポリエステル合成プロセスによりもたらされる任意の不純物、例えば、触媒、または反応で消費されなかった単量体を示す。
例えば、ポリエステルは、ポリエステルの全重量に対して少なくとも0.1〜1.0%の不純物、好ましくはポリエステルの全重量に対して0.2〜0.5%の不純物を含有する。
「樹脂」という用語は、本発明において、スペーサーおよび/または官能基がグラフトされる支持体として機能することが可能な任意の化学的に安定な合成もしくは天然の樹脂を示す。例えば、樹脂は、ポリスチレン樹脂またはポリスチレン−ジビニルベンゼンが可能である。
「官能化樹脂」(functionalised resin)という用語は、樹脂に1つまたは複数の官能基が直接またはスペーサーを介してグラフトされているものを示す。「スペーサー」という用語は、例えば、直鎖または分岐鎖のC1〜C15アルキル鎖、またはアラルキル鎖、例えば、以下の鎖を示す。
好ましくは、スペーサーは、直鎖または分岐鎖のC1〜C15アルキル鎖である。この用語はまた、直鎖または分岐鎖のC1〜C15アルキル鎖、またはアラルキル鎖で、鎖中の1個または複数の炭素原子が窒素原子で置き換えられている可能性のあるものも示す。
「アラルキル」という用語は、アリールアルキル鎖またはアルキルアリールアルキル鎖を示す。
「アリール」という用語は、詳細には、フェニルラジカルを示す。「アルキル」という用語は、本明細書では、詳細には、直鎖または分岐鎖のC1〜C15アルキル鎖、例えば、メチルラジカルまたはエチルラジカルを示す。
「第一級アミン」という用語は、アミン官能基中、窒素原子が2個の水素原子と結合しているものを示す。「第二級アミン」という用語は、アミン官能基中、窒素原子が1個の水素原子と結合しているものを示す。
「PAMAMデンドリマー」という用語は、表面に第一級アミン官能基を有し、問題の溶媒に不溶性であるように生成されたポリアミドアミンデンドリマーを示す。
好ましくは、工程(ii)で使用される官能化材料は、単数または複数の第一級および/または第二級アミン官能基が導入された樹脂(単数または複数の第一級および/または第二級アミン官能基によって官能化された樹脂)である。
好ましくは、本プロセスは、以下の工程も含む:
(iii)官能化材料を除去する工程;
(iv)溶媒を除去する工程。
工程(iii)は、本発明に従う材料を除去するのに適切な任意の既知の分離法により行うことができる。好ましくは、材料の除去は、濾過により行われる。
工程(iv)は、使用した溶媒を除去するのに適切な任意の既知の分離法により行うことができる。例えば、溶媒は、真空エバポレーションにより除去される。
好ましくは、本発明は、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸重合体(PLA)、乳酸とグリコール酸の重合体(PLGA)、およびグリコール酸重合体(PGA)から選択されるポリエステルを精製するために用いられる。
好ましくは、ポリエステルは、乳酸重合体(PLA)または乳酸とグリコール酸の重合体(PLGA)である。
より好ましくは、ポリエステルは、質量が500〜50,000ダルトン、より詳細には1,000〜20,000ダルトンの重合体である。
さらにより好ましくは、ポリエステルはPLAである。
好ましくは、官能化材料は、単数または複数の第一級アミン官能基が導入されている樹脂である。
好ましくは、工程(ii)で使用される官能化樹脂は、以下の式(I)を有し
S−L (I)
式中、Lは、直鎖または分岐鎖のC1〜C15アルキル鎖であり、
鎖中、1個または複数の炭素原子が、窒素原子で置換されるが、ただし隣り合う(連続した)2個の炭素原子は両方を窒素原子で置換することはできず、かつ
少なくとも1個の末端炭素原子が窒素原子で置換されており、
およびSは、適切な支持体(担体)である。
原子価は尊重される。例えば、アルキル鎖の−(CH2)−基、
または−(CH3)基は、それぞれ、−(NH)−、
または−(NH2)基で置換することができる。
全ての場合において、Lが支持体Sに結合する結合点は、炭素原子であると理解される。
また、隣り合う(連続する)2個の炭素原子は両方を窒素原子で置換することはできないことも理解される。
好ましくは、1個〜4個の炭素原子が、窒素原子で置換される。好ましくは、1個の炭素原子が窒素原子で置換される。あるいは、2個の炭素原子がそれぞれ窒素原子で置換される。あるいは、3個の炭素原子がそれぞれ窒素原子で置換される。あるいは、4個の炭素原子がそれぞれ窒素原子で置換される。
「隣り合う炭素原子」(連続する炭素原子)という用語は、共有結合で直接結合している2個の炭素原子を示す。
「末端炭素原子」という用語は、鎖の末端にある炭素原子を示す。例えば、直鎖アルキル鎖−CH2−CH2−CH2−CH3の場合、この用語は、CH3基の炭素原子を示す。例えば、アルキル鎖−CH2−CH(CH32の場合、この用語は、CH3基の2個の炭素原子を示す。
「適切な支持体」(適切な単体)という用語は、例えば、ポリスチレンまたはポリスチレン−ジビニルベンゼン支持体を示す。好ましくは、この用語は、ポリスチレン支持体を示す。
好ましくは、工程(ii)で加えられる官能化材料の量は、残留単量体に対して2〜10当量、好ましくは4〜6当量である。好ましくは、工程(ii)に続いて、4〜48時間、好ましくは4〜24時間、より好ましくは15〜20時間の撹拌工程を行う。
好ましくは、工程(ii)(好適な撹拌工程とともに)は、10〜50℃の温度、好ましくは15〜25℃の温度、好ましくは周囲温度(大気温度)で行われる。
好ましくは、不純物含有ポリエステルの不純物がポリエステルの重量に対して少なくとも0.1%の残留酸性触媒を含有する場合の精製プロセスは、以下の工程も含む:
(i)弱塩基性アニオン交換樹脂を、溶媒中のポリエステルに加える工程。
「残留酸性触媒」という用語は、例えば、国際公開第2004/067602号パンフレット(特許文献5)に記載されるとおりの触媒系を示す。例えば、反応は、以下の式の触媒の存在下で行われ
式中、Rは、ハロアルキルを表す。「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキルラジカルを示す。アルキルラジカルは、炭素原子を1〜6個、好ましくは1〜4個有する。ハロゲン原子は、F、Cl、Br、およびIから選択される。例えば、ハロアルキルは、C25またはCF3である。好ましくは、ハロアルキルは、CF3である。
「弱塩基性アニオン交換樹脂」という用語は、残留酸性触媒を除去することが可能な任意の種類のアニオン交換樹脂を示す。樹脂は、例えば、以下の市販の樹脂:Amberlyst(登録商標) A21、Dowex(商標) 66、Dowex Monosphere(商標) 66、Dowex Monosphere 77、Dowex Marathon(商標) WBA、Dowex Marathon WBA−2、Dowex Upcore(商標) Mono WB−500、Dowex M−43、Dowex M4195、Amberlite(商標) FPA51、Amberlite FPA53、Amberlite FPA55、Amberlite IRA67、Amberlite IRA96、Amberlite IRA96SB、Amberlite PWA7、Amberlite PWA8、Amberlite PWA10、Amberlite CR5550、IMAC HP661、またはXUS 43568.00、好ましくは、樹脂Amberlyst(登録商標) A21、Dowex(商標) 66、Amberlite FPA53、Amberlite FPA55、Amberlite CR5550、またはIMAC HP661から選択される。
好ましくは、アニオン交換樹脂は、第三級アミン型のものである、すなわちこの樹脂は、1つまたは複数の第三級アミン官能基が導入されている。これらの樹脂は、ポリエステルの性質を良好に維持することができる。
「第三級アミン」という用語は、アミン官能基にまったく水素原子が結合していないものを示す。
例えば、第三級アミン型のアニオン交換樹脂は、Amberlyst(登録商標) A21、Dowex(商標) 66、Amberlite FPA53、Amberlite FPA55、Amberlite CR5550、またはIMACHP661から選択される。
例えば、樹脂は、Amberlyst(登録商標) A21である。
好ましくは、樹脂は、使用に先立ち、取扱説明書に従って準備される。例えば、樹脂は、処理しようとする混合物の溶媒、例えば、ジクロロメタンで調整してもよい。例えば、樹脂は、任意の従来使用されている乾燥方法、例えば、真空乾燥により、またはアルコール(メタノール、エタノール、2−プロパノール)もしくは飽和炭化水素(ヘプタンなど)などの溶媒または溶媒混合で洗うことにより、乾燥させることができる。
好ましくは、アニオン交換樹脂は、次いで濾過により除去される。
好ましくは、工程(i)は、繰り返して2回目が行われる。
本発明はまた、ポリエステル(共)重合プロセスにも関し、本プロセスは以下の工程を含む:
(a)溶媒中で、単量体を酸性触媒と接触させる工程;
(b)得られたポリエステルを、上記に記載された工程(i)に従って処理する工程;
(c)得られたポリエステルを、上記に記載された工程(ii)〜(iv)に従って処理する工程;
必要とされるポリエステルに応じて、ラクチド単量体とグリコリド単量体、ラクチド単量体単独、ε−カプロラクトン単量体、または任意の他の適切な単量体を用いて、反応を行う。1つの実施形態において、単量体はラクチドである。別の実施形態において、反応は共重合であり、この反応はラクチドおよびグリコリドを用いて行われる。
好ましくは、工程(a)は、周囲温度すなわち約25℃から選択した溶媒の沸点までの間の温度で行われる。反応温度は、形成された重合体の分解温度より低くなるように選択される。形成された重合体は、そのモル質量に応じて、一般に、250〜350℃の分解温度を有する。例えば、反応温度は、0〜150℃である。好ましくは、反応温度は、10〜90℃である。より好ましくは、反応温度は、15〜45℃、好ましくは、20〜30℃である。例えば、反応は、周囲温度で行われる。
いったん必要な重合度に到達したら、工程(b)で反応を停止させる。例えば、最初の単量体の90〜100%が消費されたら、反応を停止させる。好ましくは、最初の単量体の94%超が消費されたら、反応を停止させる。
変換率は、当業者に既知の任意の方法を用いて観測する。例えば、最初の単量体から重合体への変換は、定期的に試料溶液を採取し、その溶液を濃縮し、CDCl3に再溶解させ、1H NMRまたはUPLCで検査することにより観測する。
本発明では、重合反応は、工程(i)に従う樹脂を加えることにより停止させる。
好ましくは、工程(i)に従う樹脂は、次いで濾過により除去される。
好ましくは、工程(i)を繰返し、アニオン交換樹脂を再度濾過により除去する。
本発明による濾過プロセスは、残留単量体および/または触媒による同様な問題を抱えている任意のポリエステル合成プロセスに適合させることができる。
詳細には、本プロセスは、国際公開第2012/066194号パンフレット(特許文献6)、国際公開第2012/066195号パンフレット(特許文献7)、または国際公開第2004/067602号パンフレット(特許文献5)に記載されるとおりの重合体調製プロセスに適合させることができる。
以下の実施例は、上記の手順を例示するために提供されるものであり、いかなる場合においても、本発明の範囲を制限するものではない。
実験の部
重合体の合成は、溶液(ジクロロメタン混合液(DCM/トルエン)中、開始剤および酸性触媒の存在下)で行う。反応の最後に、反応媒体を塩基性樹脂(Amberlyst(登録商標) 21)で処理して触媒を除去する。そのため、アミノ官能基を含有する樹脂を用いる工程が追加されている。反応溶媒を濾過および減圧下で除去して、触媒および単量体を含まないPLAを回収する。
[実施例1]
残留ラクチドを0.41%含有する極低分子量のPLAのバッチで、3種類の異なる樹脂を試験した。
(2−アミノエチル)ポリスチレン樹脂(樹脂1、0.8〜1.2mmol/g)
N−(2−アミノエチル)−アミノエチルポリスチレン樹脂(樹脂2、3.1〜3.5mmol/g)
トリス−(2−アミノエチル)−アミンポリスチレン樹脂(樹脂3、3.0mmol/g)
樹脂1 樹脂2 樹脂3
PLA試料を、7/3のDCM/トルエン混合液中で溶液として、残留ラクチドの量に対して4当量の樹脂の存在下で18時間撹拌する。処理した重合体をSEC分析したところ、平均質量に変化は見られない。1H NMR分析では、もはやラクチドは検出されず、PLAの構造完全性が維持されていることが確認される。
この精製方法を、40mmol(ミリモル)(ラクチド5.76g)の規模での全PLA合成プロセスで、検証した。反応の最後に、Amberlyst(登録商標) 21樹脂で2回洗うことで、触媒を除去する。この時点で、残留ラクチド濃度は0.40%である。樹脂1でさらに1回洗うと、残留ラクチド濃度は0.03%に下がる(UPLCで定量)。
[実施例2]
1グラムのPLAを7/3のDCM/トルエン混合液10ml中で溶液として、この溶液を、不活性雰囲気中、周囲温度で18時間、50mg(4.0当量)の実施例1の樹脂3の存在下で撹拌する。
樹脂を濾過して除去し、溶媒を乾固するまで減圧下で除去する。
PLA中の残留ラクチドをUPLCで定量する。図1は、ラクチド濃度(%ラクチド)を撹拌時間(t(h))の関数として示す。
18時間後、ラクチド濃度は、0.35%から0.07%に低下する。
同じ実験を、6当量の樹脂(1.0gのPLAに対して75mg)の存在下で行う。18時間後、ラクチド濃度は、やや改善されて、0.06%に低下する。
試料をSECで分析したところ、樹脂による処理(18時間)後のPLAの平均質量に変化は見られない。
処理したPLA試料を1H NMR(300MHz)で分析したところ、0.1M未満のラクチド痕跡量が検出されなかった。
重合体の構造は、樹脂で洗うことによる影響を受けない。1H NMRスペクトルは、処理後も無変化のままである。
[実施例3]
D,L−ラクチドを重量で1.0%含有するPLGA(Mn=5680、PDI=1.72)850mgを、5/3のDCM/トルエン混合液に50/50で溶解させ、この溶液を、周囲温度で18時間、75mg(3当量)の樹脂2の存在下で撹拌する。
そのように処理したPLGA試料を1H NMR(300MHz)で分析したところ、残留ラクチド含量は0.1%(NMR検出限界)未満であることが示される。
[実施例4]
トルエンおよびジクロロメタンを、不活性雰囲気下、活性化モレキュラーシーブを上で乾燥させる。ラクチドを蒸留トルエンに加えて、不活性雰囲気下で再結晶させる。ドデカノールを減圧下で乾燥させる。トリフルオロメタンスルホン酸を真空蒸留する。Amberlyst(登録商標) 21樹脂をP25の存在下で、真空乾燥させ、そして不活性雰囲気下で貯蔵する。
ラクチド(4.32g、30.0mmol)およびドデカノール(1.86g、10.0mmol)がジクロロメタン(15ml)中に溶解した溶液へ、トリフリン酸(50μl、0.5mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。
Amberlyst(登録商標) 21樹脂1.0gを加える。次いで、媒体を1時間撹拌し、そして濾過する。この溶液に樹脂0.5gを加える。媒体を1時間撹拌し、そして濾過する。
1H MNR: 適正。残留ラクチドが検出される
SEC: Mw=957g/mol、IP=1.18
UPLC: 残留ラクチド濃度:0.37%
触媒を含まないPLA溶液を、PS−A−NH2樹脂(実施例1の樹脂1)1.5gとともに17時間撹拌する。樹脂を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去する。次いで、PLAを50℃で一晩真空乾燥させる(m=6.10g、98.7%)。
1H NMR: 適正。ラクチドは検出されず
SEC: Mw=952g/mol、IP=1.18
UPLC: 残留ラクチド濃度:0.08%

Claims (13)

  1. 不純物含有ポリエステルを精製する方法であって、該不純物はポリエステルの重量に対して少なくとも0.1%の残留単量体を含み、少なくとも以下の工程を含む方法:
    (ii)複数の第一級アミン官能基が導入された樹脂から選択される官能化材料を、溶媒中の該ポリエステルに加える工程
    ただし、前記ポリエステルは、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸重合体(PLA)、乳酸とグリコール酸の重合体(PLGA)、およびグリコール酸重合体(PGA)から選択され、
    前記単量体は、それぞれ、カプロラクトン、乳酸、乳酸とグリコール酸、及びグリコール酸から選択された、方法
  2. 前記樹脂が、さらに、複数の第二級アミン官能基が導入された樹脂である、請求項1に記載の方法。
  3. 以下の工程:
    (iii)前記官能化材料を除去する工程;
    (iv)前記溶媒を除去する工程、
    をさらに含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
  4. 前記ポリエステルは、乳酸重合体(PLA)、または乳酸とグリコール酸の重合体(PLGA)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
  5. 工程(ii)で用いる前記官能化樹脂は、以下の式(I):
    S−L (I)
    (ただし、式中、Lは、直鎖または分岐鎖のC1〜C15アルキル鎖またはアラルキル鎖であり、鎖中、1個または複数の炭素原子が、窒素原子で置換されるが、
    隣り合う2個の炭素原子は両方を窒素原子で置換することはできず、かつ
    少なくとも1個の末端炭素原子が窒素原子で置換されており、
    およびSは、適切な支持体である)
    を有している、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
  6. Sは、ポリスチレン支持体またはポリスチレン−ジビニルベンゼン支持体である、請求項に記載の方法。
  7. 工程(iii)は、濾過により行われる、請求項のいずれか1項に記載の方法。
  8. 工程(iv)は、乾燥により、好ましくは真空エバポレーションにより行われる、請求項のいずれか1項に記載の方法。
  9. 不純物含有ポリエステルを精製する請求項1〜のいずれか1項に記載の方法であって、該不純物はポリエステルの重量に対して少なくとも0.1%の残留触媒をさらに含んでおり、以下の工程:
    (i)第三級アミン型アニオン交換樹脂を、溶媒中の該ポリエステルに加える工程、
    をさらに含む、方法。
  10. 工程(i)を繰り返して2回目を行う、請求項に記載の方法。
  11. 前記第三級アミン型アニオン交換樹脂は、Amberlyst(登録商標) A21、Dowex(商標) 66、Amberlite FPA53、Amberlite FPA55、Amberlite CR5550、またはIMAC HP661樹脂から選択される、請求項または10に記載の方法。
  12. 前記アニオン交換樹脂は、その後、濾過により除去される、請求項11のいずれか1項に記載の方法。
  13. ポリエステル(共)重合方法であって、以下の工程:
    (a)溶媒中で、単量体を酸性触媒と接触させる工程;
    (b)該得られたポリエステルを、請求項12に記載された工程(i)に従って処理する工程;
    (c)該得られたポリエステルを、請求項1〜に記載された工程(ii)〜(iv)に従って処理する工程;
    を含む、方法。
JP2015558490A 2013-02-26 2014-02-25 ポリエステルの新規精製方法 Expired - Fee Related JP6285465B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1351657A FR3002537B1 (fr) 2013-02-26 2013-02-26 Nouveau procede de purification de polyesters
FR1351657 2013-02-26
PCT/EP2014/053600 WO2014131747A1 (fr) 2013-02-26 2014-02-25 Nouveau procédé de purification de polyesters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016513161A JP2016513161A (ja) 2016-05-12
JP6285465B2 true JP6285465B2 (ja) 2018-02-28

Family

ID=48468544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015558490A Expired - Fee Related JP6285465B2 (ja) 2013-02-26 2014-02-25 ポリエステルの新規精製方法

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20160002398A1 (ja)
EP (1) EP2961786B1 (ja)
JP (1) JP6285465B2 (ja)
KR (1) KR20150125681A (ja)
CN (1) CN105026458B (ja)
AU (1) AU2014222813B2 (ja)
BR (1) BR112015019150B1 (ja)
CA (1) CA2902114C (ja)
EA (1) EA030748B1 (ja)
ES (1) ES2636839T3 (ja)
FR (1) FR3002537B1 (ja)
HK (1) HK1217208A1 (ja)
MX (1) MX362421B (ja)
SA (1) SA515360941B1 (ja)
SG (1) SG11201506110PA (ja)
UA (1) UA115468C2 (ja)
WO (1) WO2014131747A1 (ja)
ZA (1) ZA201505571B (ja)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
US6160173A (en) * 1996-10-09 2000-12-12 Cargill Incorporated Process for the recovery of lactic acid esters and amides from aqueous solutions of lactic acid and/or salts thereof
JPH10168175A (ja) * 1996-12-10 1998-06-23 Mitsui Chem Inc 脂肪族ポリエステルの精製方法
FR2867698B1 (fr) * 2004-03-16 2007-11-16 Beaufour Ipsen S C R A S Systeme catalttique de (co) oligomerisation du lactide et du glycolide
BRPI0707404B1 (pt) * 2006-01-31 2018-05-29 Purac Biochem B.V. Método para a purificação de um polímero reabsorvível a partir de monômeros residuais
JP2008106084A (ja) * 2006-10-23 2008-05-08 Maruzen Petrochem Co Ltd 半導体リソグラフィー用共重合体、組成物並びに該共重合体の製造方法
FR2967415B1 (fr) * 2010-11-15 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Procede de preparation de polymeres etoiles

Also Published As

Publication number Publication date
EA201591584A1 (ru) 2016-03-31
CN105026458A (zh) 2015-11-04
ZA201505571B (en) 2016-09-28
FR3002537A1 (fr) 2014-08-29
AU2014222813A1 (en) 2015-09-17
EP2961786A1 (fr) 2016-01-06
UA115468C2 (uk) 2017-11-10
US20160002398A1 (en) 2016-01-07
EP2961786B1 (fr) 2017-05-10
WO2014131747A1 (fr) 2014-09-04
BR112015019150A2 (pt) 2017-07-18
AU2014222813B2 (en) 2017-02-02
BR112015019150B1 (pt) 2020-11-17
JP2016513161A (ja) 2016-05-12
KR20150125681A (ko) 2015-11-09
CA2902114C (fr) 2020-10-27
ES2636839T3 (es) 2017-10-09
SA515360941B1 (ar) 2016-10-17
HK1217208A1 (zh) 2016-12-30
FR3002537B1 (fr) 2015-04-24
MX362421B (es) 2019-01-17
MX2015010408A (es) 2015-12-01
CA2902114A1 (fr) 2014-09-04
EA030748B1 (ru) 2018-09-28
SG11201506110PA (en) 2015-09-29
CN105026458B (zh) 2017-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2820051T3 (en) Derivatives based on hyaluronic acid, capable of forming hydrogels, process for their preparation, hydrogels based on said derivatives, process for their preparation and use
Jiang et al. Preparation and characterization of water-soluble chitosan derivative by Michael addition reaction
AU2008347720C1 (en) Highly pure amphiphilic copolymer comprising hydrophobic block from alpha-hydroxy acid and process for the preparation thereof
CA2742361C (en) Highly purified polylactic acid or a derivative thereof, a salt of the same, and purification method thereof
AU2016282673B2 (en) Polymerization of silyl- and fluoro-containing monomers
WO2013000226A1 (zh) 仿生氯化肌酐胍合成及催化缩聚法合成高分子量聚乳酸
JP6285465B2 (ja) ポリエステルの新規精製方法
CN100434424C (zh) 环酯开环聚合催化剂乙醇酸肌酐胍及乳酸肌酐胍的制备
JP2008516034A (ja) α−ヒドロキシ酸由来のO−カルボキシ無水物の制御された重合方法
CN104508004A (zh) 触发响应性链碎裂聚合物
JP6781331B2 (ja) 生分解性高分子の精製方法
JP2020532621A (ja) 改善された再吸収性ポリマーの精製方法
CN101215263B (zh) 用于生物降解聚合物合成的催化剂苯甲酸肌酐胍的制备
CN108239262B (zh) 寡聚l-乳酸生产工艺
KR20190053168A (ko) 생분해성 고분자의 정제 방법
Tsai et al. A new cationic poly (ester-anhydride): Synthesis, structure characterization, and biological properties
JPH07304763A (ja) ラクチドの製造方法
Chen et al. Synthesis of lactide catalyzed by ZnO-Sn (Oct)(2).
CN108203499A (zh) 可降解聚酯的纯化方法
JPH07304764A (ja) α−オキシ酸の分子間環状ジエステルの乾燥方法
PL211729B1 (pl) Sposób otrzymywania nowych poliestrowych proleków chinolonów
SI24049A (sl) Alifatski poliesteramidni dendrimeri
PL221159B1 (pl) Sposób wytwarzania funkcjonalizowanych makromonomerów polihydroksyalkanianowych

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170105

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170824

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170912

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171212

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180109

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180201

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6285465

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees