PL211729B1 - Sposób otrzymywania nowych poliestrowych proleków chinolonów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych poliestrowych proleków chinolonówInfo
- Publication number
- PL211729B1 PL211729B1 PL385059A PL38505908A PL211729B1 PL 211729 B1 PL211729 B1 PL 211729B1 PL 385059 A PL385059 A PL 385059A PL 38505908 A PL38505908 A PL 38505908A PL 211729 B1 PL211729 B1 PL 211729B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methylene chloride
- polyester
- hydrochloric acid
- solution
- acid solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 title claims description 44
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims description 29
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 35
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 claims description 27
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 12
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 10
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BOZRCGLDOHDZBP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;tin Chemical compound [Sn].CCCCC(CC)C(O)=O BOZRCGLDOHDZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 8
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 8
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000012967 coordination catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- -1 zinc organic compounds Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych poliestrowych proleków chinolonów.
Chinolony stanowią grupę syntetycznych leków przeciwbakteryjnych. Do chinolonów pierwszej generacji należy min. kwas pipemidynowy. Przykładami chinolonów drugiej generacji są min. norfloksacyna i ciprofloksacyna.
Chinolony są lekami pierwszego wyboru w bakteryjnych zakażeniach nerek i dróg moczowych. Są również stosowane w okulistyce i dermatologii. Mechanizm działania chinolonów polega na hamowaniu syntezy DNA w komórkach bakteryjnych, poprzez wpływ na enzym komórkowy - gyrazę DNA.
W ostatnich latach ogromne zainteresowanie budzą polimery stosowane w technologii systemów kontrolowanego uwalniania substancji leczniczych oraz tzw. proleków wielkocząsteczkowych. Ich głównym zadaniem jest zapewnienie stałego stężenia terapeutycznego substancji leczniczej w organizmie chorego przez określony czas bez konieczności wielokrotnego przyjmowania leku w ciągu dnia. Taka postać pozwala także na zmniejszenie całkowitej dawki dobowej leku, ograniczając tym samym działania niepożądane. Tego typu postacie leków stosowane są głównie w terapii chorób serca, naczyń wieńcowych, cukrzycy, chorób przewodu pokarmowego i chorób psychicznych.
W technologii systemów kontrolowanego uwalniania substancji leczniczych i proleków wielkocząsteczkowych najczęściej stosowane są biokompatybilne i biodegradowalne syntetyczne związki wielkocząsteczkowe. Polimery te, wprowadzone wraz z substancją aktywną do organizmu ludzkiego, ulegają rozkładowi w wyniku procesów metabolicznych do produktów całkowicie usuwalnych i nietoksycznych. Wspomniane biokompatybilne i biodegradowalne polimery syntetyczne otrzymywane są min. w procesach homo-, kopo- i terpolimeryzacji cyklicznych estrów (np.: laktydu, glikolidu, ε-kaprolaktonu), cyklicznych eterów (np. tlenku etylenu, tlenku propylenu), cyklicznych amidów (np.: ε-kaprolaktamu) i cyklicznych węglanów (np.: węglanu trimetylenu). Proces polimeryzacji wymienionych wyżej monomerów cyklicznych prowadzi się w rozpuszczalniku (najczęściej w toluenie, DMF, THF i DMSO) lub „metodą w masie (bez udziału medium reakcyjnego). Polimeryzację cyklicznych estrów, eterów, amidów i węglanów prowadzi się w obecności katalizatorów koordynacyjnych, inicjatorów kationowych i anionowych lub enzymów, w temperaturze od 100 do 160°C.
Polimerowe nośniki substancji leczniczych otrzymuje się dwoma sposobami:
♦ Pierwszy sposób polega na przygotowaniu mieszaniny substancji leczniczej oraz polimeru biodegradowalnego i uformowaniu tabletki, drażetki lub kapsułki lub implantu.
Uwolnienie substancji leczniczej jest następstwem degradacji otoczki polimerowej.
♦ Drugi sposób polega na przyłączeniu cząsteczki substancji aktywnej do łańcucha polimeru za pomocą wiązania estrowego, uretanowego lub amidowego i uformowaniu tabletki, drażetki, kapsułki lub implantu.
Rozpad takiego nośnika odbywa się dwustopniowo. W pierwszym etapie ma miejsce degradacja otoczki polimerowej, a w drugim następuje hydroliza cząsteczki proleku w efekcie czego zostaje uwolniona substancja lecznicza. Drugie rozwiązanie jest częściej stosowane w technologii postaci leku, ponieważ umożliwia lepszą kontrolę szybkości uwalniania substancji aktywnej.
PL 211 729 B1
Przyłączenie substancji aktywnej do polimeru polega na reakcji grup hydroksylowych, karboksylowych i aminowych znajdujących się w cząsteczce leku i cząsteczce polimeru. Znane rozwiązania dotyczące przyłączania substancji aktywnej do polimeru mają wiele wad. Mianowicie, przeprowadzenie operacji przyłączenia cząsteczek leku do cząsteczek polimeru wymaga zastosowania rozpuszczalników charakteryzujących się niską lotnością (np. DMSO, DMF) oraz stosunkowo wysoką toksycznością. Proces wymaga zastosowania katalizatorów i jest prowadzony w temperaturze co najmniej 80°C. Zastosowane w procesie rozpuszczalniki i katalizatory powinny być usunięte z produktu przed dopuszczeniem go do użytku. Operacje oczyszczania otrzymanych produktów znacznie podnoszą ogólne koszty wytworzenia omawianej postaci leku i nie zawsze są skuteczne. Zalecana temperatura procesu może również powodować rozkład substancji leczniczej.
Z europejskiego opisu patentowego EP 1 243 259 A1 znane są mieszaniny fizyczne polimer/lek. Jako nośniki polimerowe wykorzystano polimetakrylany o ograniczonej zdolności do biodegradacji. W chwili obecnej, odchodzi się już od takich rozwiązań. Nowym trendem jest przyłączanie substancji aktywnych do łańcucha polimerowego za pomocą wiązań chemicznych.
Z amerykań skiego opisu nr US 5798115, US 2005/0255079 A1 oraz publikacji WO 97/29778 znana jest metoda przyłączania chinolonów do liniowych matryc polimerowych za pomocą wiązania uretanowego. Wiązanie to trudno ulega hydrolizie i nie gwarantuje prawidłowej kontroli uwalniania substancji aktywnej w organizmie.
Z kolei znane jest z publikacji WO 02/09767 A2 otrzymywanie poliamidowych noś ników bardzo szerokiej grupy leków przeciwbakteryjnych. Ich synteza jest bardzo skomplikowana i wymaga stosowania skomplikowanej aparatury.
W literaturze naukowej i patentowej brak jest doniesień na temat poliestrowych proleków chinolonów. Prawdopodobnie zaniechanie prac badawczych i technologicznych w tym zakresie było spowodowane przyczynami wyżej omówionymi.
Nieoczekiwanie okazało się możliwe przyłączenie chinolonów zawierających funkcyjną grupę karboksylową zdolną do reakcji estryfikacji z końcowymi grupami hydroksylowymi alifatycznych poliestrów biodegradowalnych. Sposób otrzymywania poliestrowych proleków chinolonów według wynalazku składa się zasadniczo z dwóch etapów. W pierwszym etapie otrzymywane są dwufunkcyjne liniowe poliestry o wzorze ogólnym I
| Γ o ~ II | θ Ί II | |||
| -R-C-O- | — R,-0- | —C-R-O- | ||
| _ _ | n | m | _ _b |
gdzie
R: -CH(CH3)- lub -(CH2)x-, x = 1*6 n = 5*100
R1: -CH2m = 10*20 i/lub rozgałęzione trójfunkcyjne poliestry o wzorze ogólnym II
R: -CH(CH3)- lub -(CH2)x-,
PL 211 729 B1 x = 1-6 n=5-100 i/lub czterofunkcyjne poliestry o wzorze ogólnym III
R: -CH(CH3)- lub -(CH2)x-, x = 1-6 n = 5-100
W znany sposób w reakcji polimeryzacji alifatycznych estrów cyklicznych w obecnoś ci inicjatorów polimeryzacji oraz katalizatora.
Jako inicjatory polimeryzacji korzystnie stosuje się poli(glikol etylenowy), glicerol i pentaerytryt.
Jako katalizatory korzystnie stosuje się organiczne związki cyny (II), glinu i cynku, najkorzystniej 2-etylokheksanian cyny (II).
Jako alifatyczne estry cykliczne korzystnie stosuje się estry wybrane z grupy ε-kaprolakton, raclaktyd, L,L-laktyd).
Proces polimeryzacji prowadzi się metodą w masie, w temperaturze 100-160°C w czasie 6 do 72 godzin, najkorzystniej w atmosferze gazu obojętnego (argonu lub azotu).
Mieszaninę poreakcyjną rozpuszcza się w chlorku metylenu, a następnie wytrąca się poliester z metanolu (zakwaszonego 5-10% roztworem kwasu solnego) lub wody destylowanej (zakwaszonej 5-10% roztworem kwasu solnego). Operację wytrącania powtarza się co najmniej trzykrotnie.
W drugim etapie, przeprowadza się estryfikację chinolonów z otrzymanymi wcześniej funkcyjnymi poliestrami według poniższego schematu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, wkraplając stopniowo roztwór chinolonu w chlorku metylenu (1-5%) do roztworu polimeru w chlorku metylenu (5-30%). Po wkropieniu leku do roztworu poliestru, mieszanie kontynuuje się przez 2 do 12 godzin.
PL 211 729 B1
R: -CH(CH3)- lub -(CH2)x-, x = 1*6 n = 5*100
R1: -CH2m = 10*20
Drug: fragment kwasu chinolonu
PL 211 729 B1
Po upływie określonego czasu, mieszaninę poreakcyjną wytrząsa się z 5-10% roztworem kwasu solnego przez 0,5 do 2 godzin. Następnie fazę organiczną oddziela się za pomocą rozdzielacza. Po odparowaniu chlorku metylenu, otrzymany prolek wielkocząsteczkowy suszy się przez tydzień pod zmniejszonym ciśnieniem.
Jako chinolony korzystnie stosuje się kwas pipemidynowy, norfloksacynę lub ciprofloksacynę.
Główną zaletą opracowanej metody jest prowadzenie reakcji przyłączania leku do łańcucha polimeru w temperaturze pokojowej bez konieczności wprowadzania katalizatora. Proces jest prawdopodobnie autokatalizowany przez chlorowodór stanowiący śladowe zanieczyszczenie chlorku metylenu. Medium reakcyjnym jest łatwo lotny chlorek metylenu. Całkowite usunięcie rozpuszczalnika z finalnego produktu odbywa się w temperaturze pokojowej. Ponadto prowadzenie procesu w łagodnych warunkach uniemożliwia rozkład substancji leczniczej. Opracowana metoda syntezy pozwala otrzymywać biodegradowalne nośniki chinolonów, które mogą być stosowane jako implantacyjne systemy terapeutyczne lub jako powierzchniowe warstwy implantów wewnętrznych zawierające substancję aktywną. Opracowana technologia umożliwia otrzymanie dwu-, trój- i czterofunkcyjnych poliestrowych proleków chinolonów (na jedną makrocząsteczkę przypada od 2 do 4 cząsteczek leku).
Przedmiot wynalazku jest bliżej objaśniony w przykładach wykonania.
P r z y k ł a d I. Według procedury otrzymano prolek: polife-kaprolakton)/poli(glikol etylenowy)/norfloksacyna. W pierwszym etapie, przeprowadzono homopolimeryzację ε-kaprolaktonu w obecności poli(glikolu etylenowego) i 2-etyloheksanianu cyny(II). Monomer, inicjator i katalizator mieszano w stosunku molowym 200:4:1. Reakcję prowadzono metodą w masie, w atmosferze azotu, w temperaturze 120°C przez 48 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę poreakcyjną rozpuszczono w chlorku metylenu. Następnie, poliester wytrącono z metanolu zakwaszonego 5% kwasem solnym. Operację wytrącania powtórzono trzykrotnie. Otrzymany polimer charakteryzował się średnim ciężarem cząsteczkowym 5200 Da (oznaczonym metodą chromatografii żelowej - GPC).
W drugim etapie, przeprowadzono reakcję liniowego poliestru z norfloksacyną. W tym celu, do kolby trójszyjnej wprowadzono roztwór poliestru w chlorku metylenu (10%), a we wkraplaczu umieszczono roztwór norfloksacyny w chlorku metylenu (4%). Poliester i norfloksacynę mieszano w stosunku molowym 1:4. Roztwór norfloksacyny wkraplano stopniowo do roztworu polimeru, cały czas intensywnie mieszając. Po zakończeniu wkraplania reakcję kontynuowano przez 8 godzin. Proces prowadzono w temperaturze pokojowej, w atmosferze gazu obojętnego. Po upływie 8 godzin mieszaninę poreakcyjną wytrząsano z 5% roztworem kwasu solnego przez około 1 godzinę. Następnie, oddzielono fazę organiczną od fazy wodnej i pozostawiono ją do odparowania rozpuszczalnika. Wytrącony prolek norfloksacyny suszono przez tydzień pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano prolek wielkocząsteczkowy o strukturze liniowej, w którym fragmenty norfloksacyny przyłączone były jako grupy końcowe polimeru.
P r z y k ł a d II. Według procedury otrzymano prolek: poli(laktyd)/glicerol/norfloksacyna. W pierwszym etapie, przeprowadzono homopolimeryzację rac-laktydu w obecności glicerolu i 2-etyloheksanianu cyny(ll). Monomer, inicjator i katalizator mieszano w stosunku molowym 300:3:1. Reakcję prowadzono metodą w masie, w atmosferze argonu, w temperaturze 120°C przez 24 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę poreakcyjną rozpuszczono w chlorku metylenu. Następnie, poliester wytrącono z metanolu zakwaszonego 5% kwasem solnym. Operację wytrącania powtórzono trzykrotnie. Otrzymany polimer charakteryzował się średnim ciężarem cząsteczkowym 9800 Da (oznaczonym metodą chromatografii żelowej - GPC).
W drugim etapie, przeprowadzono reakcję trójramiennego poliestru z norfloksacyną. W tym celu, do kolby trójszyjnej wprowadzono roztwór poliestru w chlorku metylenu (15%), a we wkraplaczu umieszczono roztwór norfloksacyny w chlorku metylenu (5%). Poliester i norfloksacynę mieszano w stosunku molowym 1:6. Roztwór norfloksacyny wkraplano stopniowo do roztworu polimeru cały czas intensywnie mieszając. Po zakończeniu wkraplania reakcję kontynuowano przez 8 godzin. Proces prowadzono w temperaturze pokojowej, w atmosferze gazu obojętnego. Po upływie 8 godzin mieszaninę poreakcyjną wytrząsano z 5% roztworem kwasu solnego przez około 1 godzinę. Następnie, oddzielono fazę organiczną od fazy wodnej i pozostawiono ją do odparowania rozpuszczalnika. Wytrącony prolek norfloksacyny suszono przez tydzień pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano prolek wielkocząsteczkowy o strukturze liniowej, w którym fragmenty norfloksacyny przyłączone były jako grupy końcowe polimeru.
PL 211 729 B1
Przykład III. Według procedury otrzymano prolek: poliG-kaprolakton)/pentaerytryt/norfloksacyna. W pierwszym etapie, przeprowadzono homopolimeryzację ε-kaprolaktonu w obecności pentaerytrytu i 2-etyloheksanianu cyny(II). Monomer, inicjator i katalizator mieszano w stosunku molowym 400:4:1. Reakcję prowadzono metodą w masie, w atmosferze argonu, w temperaturze 120°C przez 48 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę poreakcyjną rozpuszczono w chlorku metylenu. Następnie, poliester wytrącono z metanolu zakwaszonego 5% kwasem solnym. Operację wytrącania powtórzono trzykrotnie. Otrzymany polimer charakteryzował się średnim ciężarem cząsteczkowym 10600 Da (oznaczonym metodą chromatografii żelowej - GPC).
W drugim etapie, przeprowadzono reakcję trójramiennego poliestru z norfloksacyną. W tym celu, do kolby trójszyjnej wprowadzono roztwór poliestru w chlorku metylenu, a we wkraplaczu umieszczono roztwór norfloksacyny w chlorku metylenu (4-procentowy). Poliester i norfloksacynę mieszano w stosunku molowym 1:8. Roztwór norfloksacyny wkraplano stopniowo do roztworu polimeru cały czas intensywnie mieszając. Po zakończeniu wkraplania reakcję kontynuowano przez 6 godzin. Proces prowadzono w temperaturze pokojowej, w atmosferze gazu obojętnego. Po upływie 8 godzin mieszaninę poreakcyjną wytrząsano z 5% roztworem kwasu solnego przez około 1 godzinę. Następnie, oddzielono fazę organiczną od fazy wodnej i pozostawiono ją do odparowania rozpuszczalinika. Wytrącony prolek norfloksacyny suszono przez tydzień pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano prolek wielkocząsteczkowy o strukturze liniowej, w którym fragmenty norfloksacyny przyłączone były jako grupy końcowe polimeru.
P r z y k ł a d IV. Według procedury otrzymano prolek: kopolimer ε-kaprolaktonu i laktydu/poli(glikol etylenowy)/norfloksacyna. W pierwszym etapie, przeprowadzono kopolimeryzację ε-kaprolaktonu i laktydu w obecności poli(glikolu etylenowego) i 2-etyloheksanianu cyny(ll). Komonomery, inicjator i katalizator mieszano w stosunku molowym 100:100:2:1. Reakcję prowadzono metodą w masie, w atmosferze azotu w temperaturze 120°C przez 48 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę poreakcyjną rozpuszczono w chlorku metylenu. Następnie, poliester wytrącono z metanolu zakwaszonego 5% kwasem solnym. Operację wytrącania powtórzono trzykrotnie. Otrzymany polimer charakteryzował się średnim ciężarem cząsteczkowym 6400 Da (oznaczonym metodą chromatografii żelowej - GPC).
W drugim etapie, przeprowadzono reakcję liniowego poliestru z norfloksacyną. W tym celu, do kolby trójszyjnej wprowadzono roztwór poliestru w chlorku metylenu (10%), a we wkraplaczu umieszczono roztwór norfloksacyny w chlorku metylenu (4%). Poliester i norfloksacynę mieszano w stosunku molowym 1:4. Roztwór norfloksacyny wkraplano stopniowo do roztworu polimeru, cały czas intensywnie mieszając. Po zakończeniu wkraplania reakcję kontynuowano przez 8 godzin. Proces prowadzono w temperaturze pokojowej, w atmosferze gazu obojętnego. Po upływie 8 godzin mieszaninę poreakcyjną wytrząsano z 5% roztworem kwasu solnego przez około 1 godzinę. Następnie, oddzielono fazę organiczną od fazy wodnej i pozostawiono ją do odparowania rozpuszczalnika. Wytrącony prolek norfloksacyny suszono przez tydzień pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano prolek wielkocząsteczkowy o strukturze liniowej, w którym fragmenty norfloksacyny przyłączone były jako grupy końcowe polimeru.
P r z y k ł a d V. Według procedury otrzymano prolek: kopolimer ε-kaprolaktonu i laktydu/poli(glikol etylenowy)/ciprofloksacyna. W pierwszym etapie, przeprowadzono kopolimeryzację ε-kaprolaktonu i laktydu w obecności poli(glikolu etylenowego) i 2-etyloheksanianu cyny(II). Komonomery, inicjator i katalizator mieszano w stosunku molowym 50:50:2:1. Reakcję prowadzono metodą w masie, w atmosferze azotu, w temperaturze 120°C przez 48 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę poreakcyjną rozpuszczono w chlorku metylenu. Następnie, poliester wytrącono z metanolu zakwaszonego 5% kwasem solnym. Operację wytrącania powtórzono trzykrotnie. Otrzymany polimer charakteryzował się średnim ciężarem cząsteczkowym 4700 Da (oznaczonym metodą chromatografii żelowej - GPC).
W drugim etapie, przeprowadzono reakcję liniowego poliestru z ciprofloksacyna. W tym celu, do kolby trójszyjnej wprowadzono roztwór poliestru w chlorku metylenu (8%), a we wkraplaczu umieszczono roztwór ciprofloksacyny w chlorku metylenu (2%). Poliester i ciprofloksacynę mieszano w stosunku molowym 1:4. Roztwór ciprofloksacyny wkraplano stopniowo do roztworu polimeru, cały czas intensywnie mieszając. Po zakończeniu wkraplania reakcję kontynuowano przez 8 godzin. Proces prowadzono w temperaturze pokojowej, w atmosferze gazu obojętnego. Po upływie 8 godzin mieszaninę poreakcyjną wytrząsano z 5% roztworem kwasu solnego przez około 1 godzinę. Następnie, oddzielono fazę organiczną od fazy wodnej i pozostawiono ją do odparowania rozpuszczalnika. Wytrą8
PL 211 729 B1 cony prolek ciprofloksacyny suszono przez tydzień pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano prolek wielkocząsteczkowy o strukturze liniowej, w którym fragmenty ciprofloksacyny przyłączone były jako grupy końcowe polimeru.
P r z y k ł a d VI. Według procedury otrzymano prolek: poli(laktyd)/glicerol/ kwas pipemidynowy. W pierwszym etapie, przeprowadzono homopolimeryzację rac-laktydu w obecno ści glicerolu i 2-etyloheksanianu cyny(II). Monomer, inicjator i katalizator mieszano w stosunku molowym 150:1,5:1. Reakcję prowadzono metodą w masie, w atmosferze azotu, w temperaturze 120°C przez 48 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę poreakcyjną rozpuszczono w chlorku metylenu. Następnie, poliester wytrącono z metanolu zakwaszonego 5% kwasem solnym. Operację wytrącania powtórzono trzykrotnie. Otrzymany polimer charakteryzował się średnim ciężarem cząsteczkowym 4500 Da (oznaczonym metodą chromatografii żelowej - GPC).
W drugim etapie, przeprowadzono reakcję trójramiennego poliestru z kwasem pipemidynowym. W tym celu, do kolby trójszyjnej wprowadzono roztwór poliestru w chlorku metylenu (10%), a we wkraplaczu umieszczono roztwór kwasu pipemidynowego w chlorku metylenu (5%). Poliester i kwas pipemidynowy mieszano w stosunku molowym 1:6. Roztwór kwasu pipemidynowego wkraplano stopniowo do roztworu polimeru cał y czas intensywnie mieszają c. Po zakoń czeniu wkraplania reakcję kontynuowano przez 6 godzin. Proces prowadzono w temperaturze pokojowej, w atmosferze gazu obojętnego. Po upływie 8 godzin mieszaninę poreakcyjną wytrząsano z 5% roztworem kwasu solnego przez około 1 godzinę. Następnie, oddzielono fazę organiczną od fazy wodnej i pozostawiono ją do odparowania rozpuszczalnika. Wytrącony prolek kwasu pipemidynowego suszono przez tydzień pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano prolek wielkocząsteczkowy o strukturze liniowej, w którym fragmenty kwasu pipemidynowego przyłączone były jako grupy końcowe polimeru.
Claims (10)
1. Sposób otrzymywania poliestrowych proleków chinolonów, znamienny tym, że w pierwszym etapie otrzymuje się dwufunkcyjne liniowe poliestry o wzorze ogólnym I
Γ ο ~ II
ο Ί
II
-R-C-O-
— R,-0-
—C-R-O-
_ _
η
m
_ _ρ gdzie
R: -CH(CH3)- lub -(CH2)x-, x = 1*6 n = 5*100
R1: -CH2m = 10*20 i/lub rozgałęzione trójfunkcyjne poliestry o wzorze ogólnym II
R: -CH(CH3)- lub -(CH2)x-, x = 1*6 n = 5*100
PL 211 729 B1 i/lub czterofunkcyjne poliestry o wzorze ogólnym III gdzie
R: -CH(CH3)- lub -(CH2)x-, x = 1- 6 n = 5- 100 w znany sposób w reakcji polimeryzacji alifatycznych estrów cyklicznych w obecnoś ci inicjatorów polimeryzacji oraz katalizatora a mieszaninę poreakcyjną rozpuszcza się w chlorku metylenu, następnie co najmniej trzykrotnie wytrąca się poliester z metanolu zakwaszonego roztworem kwasu solnego lub wody destylowanej zakwaszonej roztworem kwasu solnego a w drugim etapie przeprowadza się estryfikację chinolonów z otrzymanymi wcześniej funkcyjnymi poliestrami w temperaturze pokojowej, w chlorku metylenu podczas mieszania, mieszaninę poreakcyjną wytrząsa się z 5-10% roztworem kwasu solnego, następnie fazę organiczną oddziela się i po usunięciu chlorku metylenu, otrzymany prolek wielkocząsteczkowy suszy się.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako chinolony stosuje się kwas pipemidynowy, norfloksacynę lub ciprofloksacynę.
3. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako inicjatory polimeryzacji alifatycznych estrów cyklicznych stosuje się poli(glikol etylenowy), glicerol i pentaerytryt.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alifatyczne estry cykliczne stosuje się estry wybrane z grupy ε-kaprolakton, rac-laktyd, L,L-laktyd).
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się organiczne związki cyny, cynku i glinu.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się 2-etyloheksanian cyny (II).
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces polimeryzacji prowadzi się metodą w masie, w temperaturze 100-160°C w czasie 6 do 72 godzin, i korzystnie w atmosferze gazu obojętnego.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę poreakcyjną uzyskaną po polimeryzacji rozpuszcza się w chlorku metylenu, a następnie wytrąca się poliester z metanolu zakwaszonego 5-10% roztworem kwasu solnego lub wody destylowanej zakwaszonej 5-10% roztworem kwasu solnego.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację chinolonów z otrzymanymi wcześniej funkcyjnymi poliestrami prowadzi się w temperaturze pokojowej, wkraplając stopniowo 1-5% roztwór chinolonu w chlorku metylenu do 5-30% roztworu polimeru w chlorku metylenu oraz że po wkropieniu leku do roztworu poliestru, mieszanie kontynuuje się przez 2 do 12 godzin.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę poreakcyjną uzyskaną po estryfikacji wytrząsa się z 5-10% roztworem kwasu solnego przez 0,5 do 2 godzin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385059A PL211729B1 (pl) | 2008-04-28 | 2008-04-28 | Sposób otrzymywania nowych poliestrowych proleków chinolonów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385059A PL211729B1 (pl) | 2008-04-28 | 2008-04-28 | Sposób otrzymywania nowych poliestrowych proleków chinolonów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL385059A1 PL385059A1 (pl) | 2009-11-09 |
| PL211729B1 true PL211729B1 (pl) | 2012-06-29 |
Family
ID=42987176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL385059A PL211729B1 (pl) | 2008-04-28 | 2008-04-28 | Sposób otrzymywania nowych poliestrowych proleków chinolonów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL211729B1 (pl) |
-
2008
- 2008-04-28 PL PL385059A patent/PL211729B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL385059A1 (pl) | 2009-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101726715B1 (ko) | 생분해성 폴리머-생물활성 모이어티 공액체 | |
| JP6912048B2 (ja) | 両親媒性ブロック共重合体及びその調製方法とナノミセル薬物キャリヤーシステム | |
| JP3126637B2 (ja) | 生体適合性ブロックコポリマー | |
| CA2440394C (en) | Biodegradable copolymers linked to segment with a plurality of functional groups | |
| CN103153342B (zh) | 使用热敏合成聚合物的一氧化氮传递系统 | |
| CN110283305B (zh) | 一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯的制备方法 | |
| JP2004536929A5 (pl) | ||
| WO2003011212A2 (en) | Biodegradable polyhydric alcohol esters | |
| US4265247A (en) | Malic acid polymers | |
| CN101429276A (zh) | 无金属残留分子量可控聚乳酸合成方法 | |
| CN101367921A (zh) | 一种丙交酯开环合成聚乳酸的方法 | |
| US9006349B2 (en) | Temperature-sensitive polyethylene glycol / polyester block copolymer in which bioactive functional group is introduced into side chain thereof | |
| KR101455359B1 (ko) | 다양한 관능기가 곁사슬 또는 말단에 도입된 기계적 물성 및 생분해 기간이 조절 가능한 폴리에스터 블록 공중합체 | |
| US9062006B2 (en) | High molecular weight polylactic acid synthesized via polycondensation catalyzed by bionic creatinine guanidinium chloride | |
| KR20090059880A (ko) | 고리상 에스터 모노머의 개환 중합에 의한 블록 공중합체의제조방법 | |
| PL211729B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych poliestrowych proleków chinolonów | |
| WO2003042277A1 (en) | The polyester containing active drugs and having amino acids in the main chain, and its preparation method | |
| Ma et al. | Synthesis and characterization of poly (DL-lactide)-grafted gelatins as bioabsorbable amphiphilic polymers | |
| Oledzka et al. | Polymers in the pharmaceutical applications—natural and bioactive initiators and catalysts in the synthesis of biodegradable and bioresorbable polyesters and polycarbonates | |
| JP2023136318A (ja) | ポリマーの製造方法 | |
| US4320753A (en) | Malic acid polymers | |
| KR101544788B1 (ko) | 곁사슬 또는 말단에 다양한 관능기가 도입된 생체적합성 폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조 방법 | |
| CN101076548B (zh) | 衍生自α-羟酸的O-羧基酸酐的受控聚合法 | |
| JP2023138403A (ja) | 金属が除去されたポリマーの製造方法 | |
| CN102093541B (zh) | 脂肪族叔胺在环酯开环聚合中的应用以及环酯的开环聚合方法 |