CN103153342B - 使用热敏合成聚合物的一氧化氮传递系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种能够控制一氧化氮的释放的供体和表面涂覆有该供体的假体植入物。该供体包括有机聚合物的主链和侧链，该侧链共价地连接到主链且具有二醇二氮烯翁功能基。用于控制一氧化氮的释放的供体在室温下以流体态（例如液体）存在，并且当温度升高到临界温度之上时，在生理pH下经历溶胶到凝胶的相变。该相变的临界温度在25℃到35℃的范围内，且该凝胶为不具有化学交联的水凝胶。

Description

使用热敏合成聚合物的一氧化氮传递系统
技术领域
本发明涉及一种一氧化氮供体，尤其涉及一种能够控制一氧化氮的释放的热敏的释放一氧化氮的聚合物。
背景技术
本发明是执行韩国教育科学技术部所领导的有前景的且开拓性的研究项目的结果，从2010年4月1日至2011年2月28日，该研究项目由韩国科学技术院主办，且被命名为“释放一氧化氮的血液相容支架的开发”（课题号：20100002175）。
在许多领域中，一氧化氮（NO）为展示效能的生物调节剂。在1992年，NO在美国《科学》期刊上被提名为“年度分子”，且为1998年诺贝尔生理学和医学奖的主要研究课题。NO在人体中扮演信号分子，且也从免疫反应中形成为生成物。NO的生理效应包含扩张血管、神经传递、调节毛发周期、生成含活性氮的中间产物、调节阴茎勃起、抗菌作用、抗病毒作用和伤口愈合。
在这些NO的生理效应中，扩张血管已受到很多关注。在血管内皮细胞中，NO传达放松信号给周围的平滑肌细胞，从而血管扩张且更多的血液流经血管。此外，NO防止血管平滑肌的收缩和增长，且防止内皮中血小板的聚合和白血球粘附到内皮，从而有助于保持血管的内稳态。
在因脂肪组织积聚而造成冠状血管阻塞的病人上进行伴有支架插入的血管成形术。在血管成形术过程中，将小气球插入血管中，然后使该小气球膨胀，从而迫使脂肪组织紧贴血管壁，从而放宽血管。就这一点而言，将称为支架的管形的网状支架插入血管中，从而强制地保持血管的宽度。在一些情况下，血管返回到其窄宽度，从而需要其它血管成形术操作。因此，如果能找到可控地从支架释放药物（例如，能够防止细胞增长和炎症的NO）的方式，则这可显著地有助于成功的血管成形术过程。
存在多种能够从人工植入物（例如支架）的表面释放NO的化合物。化合物的示例包括有机硝酸盐、酯类、亚硝酰基铁复合物、斯德酮亚胺、C-亚硝基化合物和S-亚硝基硫醇（R-S-NO）。尤其是，已经积极开展深入S-亚硝基硫醇的研究。不幸地，存在怀有这些化合物的植入物未成功释放NO到人体内和释放NO的速度受到铜离子（Cu+）的浓度影响的情况。此外，S-亚硝基硫醇自身不稳定，因此难以以纯粹的形式获得。
因此，最近已经积极开展深入能够更有效地释放NO的新型材料和更有效地释放NO的方法的研究。此外，如果更有效地进行NO的释放，则人工植入物需要包括能够调整发生在人工植入物的表面上的释放的速度的构件。
高浓度的NO是有毒的，由于NO是血管舒张药，因此在人体内，过量的NO可导致循环系统的全面崩溃。因此，可以通过开发用于释放NO的传递系统来实现假体植入物的性能上的显著改善，该传递系统响应于来自周围的信号而以适当的速度释放适当浓度的NO，或者在必要时抑制或延迟适当浓度的NO的释放，该传递系统的释放特性不受来自周围的不必要的噪声影响。当使用传统的NO传递系统时，在早期阶段释放过量的NO，因此难以实现NO的持续的释放。
发明内容
技术问题
本发明提供一种能够延迟或控制一氧化氮从体内的假体植入物的释放的聚合的一氧化氮供体。
本发明还提供一种假体植入物，所述假体植入物在其表面上包括聚合的一氧化氮供体。
问题的解决方案
根据本发明的一个方面，提供一种用于控制一氧化氮的释放的供体。该供体为聚合物，该聚合物包括有机聚合物的主链和侧链，该侧链共价地连接到主链且具有二醇二氮烯翁功能基。该供体在室温下以流体态（例如液体）存在，并且当温度升高到临界温度之上时，在活体内pH条件下经历溶胶到凝胶的相变。该相变的临界温度在25℃到35℃的范围内，且该凝胶为不包括化学交联的水凝胶。
为了获得这种水凝胶，供体的主链的碳主干可以为嵌段共聚物，该嵌段共聚物选自于包括乙二醇/丙二醇共聚物、乳酸/乙醇酸共聚物、乳酸/乙二醇共聚物、乳酸-乙醇酸-乙二醇共聚物、乳酸-乙醇酸-丙二醇-乙二醇共聚物、ε-己内酯/乙二醇共聚物、3-羟基丁酸/丙二醇共聚物、富马酸二羟丙酯/乙二醇共聚物、有机磷酸酯/乙二醇共聚物和基于多肽的嵌段共聚物的组。
供体的侧链可以为聚合物，该聚合物选自于包括含仲胺的聚合物（例如聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺和含仲胺的多肽）和生物聚合物（例如壳聚糖）的组。
供体可以还包括水凝胶中的药理活性物。该药理活性物可以选自于包括血管内皮生长因子（VEGF）、抗炎药剂、维生素C、乙酰水杨酸盐、降胆固醇药物、血栓溶解剂、抗血栓形成剂、肝素、抗癌药物和具有抗增生活性的寡核苷酸的组。
药理活性物可以不直接共价地连接到供体，但可以分散在水凝胶中，或者可以为共价地连接到供体的侧链的二醇二氮烯翁功能基的氧原子的缀合物。
根据本发明的另一方面，提供一种包括涂覆在其表面上的供体的假体植入物。
本发明的有益效果
根据本发明的一个或多个实施方式，提供了一种以热敏水凝胶的形式的用于控制一氧化氮的释放的供体。该供体能够在活体内长时间稳定地且与生物相容地提供一氧化氮。预计在医疗和健康应用中广泛使用该供体和包括涂覆在表面上的该供体的假体植入物，例如，治疗缺血性疾病（例如动脉硬化）、调节阴茎勃起、抗菌杀毒领域和伤口愈合。
附图说明
图1为示出根据本发明的实施方式的用于合成构成一氧化氮（NO）供体的侧链的二醇二氮烯翁功能基的反应器的示意图；
图2示出根据实施方式的含二醇二氮烯翁功能基的侧链的1H-NMR谱；
图3为示出根据实施方式的含二醇二氮烯翁功能基的侧链的紫外（UV）光谱的曲线图；
图4为示出根据实施方式的含二醇二氮烯翁功能基的侧链的NO释放特性的曲线图；
图5示出无二醇二氮烯翁功能基的主链-侧链结构的1H-NMR谱；
图6为按照温度和浓度分析无二醇二氮烯翁功能基的主链-侧链结构的凝胶特性的曲线图；
图7示出根据实施方式的NO供体的1H-NMR谱；
图8为示出根据实施方式的NO供体的NO释放特性的曲线图；以及
图9为示出由根据本发明的实施方式的用于控制NO的释放的供体所形成的凝胶加强血管内皮细胞的增长且抑制血管平滑肌细胞的增长的图形。
具体实施方式
下面将详细地描述本发明。
根据本发明的实施方式，提供一种用于控制一氧化氮（NO）的释放的供体，该供体被涂覆在待置于人体中的人工设备的表面上以形成热敏水凝胶，借此进行对NO的释放的控制。
根据本发明的另一实施方式，提供一种假体植入物，该假体植入物在其表面上具有供体。
根据本发明的另一实施方式，提供一种包括假体植入物的植入式医疗设备。
本文中所使用的术语“控制释放”指的是从NO供体、假体植入物或植入式医疗设备的表面按照预定速度释放NO或其它在活体内环境下能立即产生NO的生物活性化合物。控制释放隐含，NO或其它生物活性化合物不会以不可预知的、间歇性的方式或在接触某些活体环境时不会以突发的方式从供体、假体植入物或植入式医疗设备的表面释放。然而，上述定义的例外是设计所预定的突然释放，例如在低于相变温度的温度下热敏水凝胶分解后，包含在热敏水凝胶中的生物活性化合物直接暴露于活体内环境时发生的释放。在用于控制NO或上述生物活性化合物的释放的供体的某些实施方式中，优选地，可以在安装假体植入物或植入式医疗设备的初始阶段具有突然释放，之后伴有缓慢释放。可将释放速度保持在稳态（称为“持续释放”或零级动力学消除），即在预定时间内均匀释放特定量的NO（具有或不具有初始突发释放），或可以为梯度释放。梯度释放隐含，从假体植入物或植入式医疗设备的表面所释放的NO或生物活性化合物的浓度随时间变化。当直接暴露于生物环境时，NO或能立即产生NO的生物活性化合物的寿命非常短。因此，如果水凝胶形式的NO供体能够延迟NO分子或生物活性化合物分子的释放，则这属于本文中所定义的控制释放。
本文中所使用的术语“水凝胶”指的是半固态网状物，其中，有机分子而非小分子悬浮在水分散介质中。水凝胶中的有机分子形成不溶于水的网状物，其中，有机分子之间形成物理交联。本文中所使用的术语“热敏水凝胶”指的是这样的水凝胶，在室温以下的温度，用于形成水凝胶的有机分子在水分散介质中以流体形式（例如溶液、溶胶）存在，但一旦温度升高到临界温度以上的特定范围内则引起相变，从而形成不具有化学交联的水凝胶。根据构成的有机分子的类型，在温度升高时，热敏水凝胶会显示出如下行为，溶胶（或另一类型的流体）-凝胶的转变，或者以更复杂的方式，溶胶（或另一类型的流体）-凝胶-溶胶（或另一类型的流体）的转变。热敏水凝胶的溶胶-凝胶互变现象可具体受pH和有机分子的浓度影响。
本文中所使用的术语“共聚物”指的是任何类型的共聚物，例如线型共聚物、无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、星型共聚物等，除非文中另有明确指示。此外，特别地，不限制构成共聚物的单体或重复单元的重复数目和类型，除非文中另有指示。例如，对于乙二醇/丙二醇共聚物，当将乙二醇派生的重复单元和丙二醇派生的重复单元分别表示为EG和PG时，在本文中意味着，该共聚物不仅包括平均成分为(EG)m(PG)n的无规共聚物，而且包括成分为(EG)m(PG)n的双嵌段共聚物，以及成分为(EG)l(PG)m(EG)n的三嵌段共聚物等。此外，对于乳酸-乙醇酸-乙二醇共聚物，当将乳酸（或丙交酯）派生的重复单元和乙醇酸（或乙交酯）派生的重复单元分别表示为L和G时，在本文中意味着，该共聚物不仅包括平均成分为(G)l(EG)m(L)n的三嵌段共聚物，而且包括成分为(EG)l(G/L)m(EG)n的三嵌段共聚物，其中，具有G和L重复单元的混合G/L块与乙二醇块共存。在以上化学式中，l、m、n为正数。
本文中所使用的术语“假体植入物”或“植入物”指的是任何类型的物件，该物件可以被置于允许其在动物（包括人和哺乳动物）体内通过释放NO展示生理效应的位置处，且该物件能够在其表面上配备用于控制NO的释放的供体。就这一点而言，植入物不需要整体都插入人体或动物体中，只要其一部分插入人体或动物体中即可。例如，连接件（例如管和线）可以存在于人体外。本文中所使用的术语“植入式医疗设备”或“医疗设备”等效于术语“假体植入物”，并且包含用于治疗、医疗过程、手术、诊断和检查的医疗设备。也可将植入式医疗设备整体地或部分地插入到人体中一段预定的时间。例如，仅将植入式医疗设备的探针或传感器插入人体中。
本发明的用于控制NO的释放的供体为一种聚合物，该聚合物包括主链和侧链，侧链通过化学键与主链连接。该化学键通常为共价键，但不限于此。例如，强度可比拟共价键的非共价的分子间作用力（例如生物素-亲和素的相互作用）可以作为连接主链和侧链的化学键。在其侧链处或作为其主要的碳主干的部分，供体具有在暴露于生物环境时释放NO的二醇二氮烯翁功能基。
供体具有与其通过化学键连接的二醇二氮烯翁功能基，并且在室温以下的温度以流体态（例如溶胶、乳液、分散质或液体）存在，然而一旦接触身体环境，例如人体中的通用pH和温度，则经历相变，从而形成水凝胶。因此，本发明的控制释放的供体，作为能形成热敏水凝胶的聚合物，便于支持所谓的原位凝胶形成，其中，供体以流体态被注入预期的身体部位。
凝胶为具有固体的凝聚特性和流体的扩散运输特性的多孔弹性固体。在对活性物质的释放的控制中，极度需要凝胶特性。水凝胶具有与自然生物软组织类似的特性，且与生物软组织高度相容，因此用在假体植入体中。可以很容易地将预期浓度的具有能释放NO的功能基的供体以预期厚度涂覆在假体植入物或植入式医疗设备的表面上。当将假体植入物或植入式医疗设备插入人体内时，该植入物或设备中所怀有的本发明的供体以水凝胶形式存在，因此使高度不稳定的易变的NO缓慢地释放，而不突然释放。
在供体中，其主链的碳主干在水凝胶的形成中扮演重要角色。优选地，构成本发明的NO供体的主链的聚合物形成热敏水凝胶，无论这些聚合物是连接侧链还是作为不连接侧链的独立聚合物存在。构成供体的主链的碳主干的聚合物的示例的部分列表可以包括乙二醇/丙二醇共聚物、乳酸/乙醇酸共聚物、乳酸/乙二醇共聚物、乳酸-乙醇酸-乙二醇共聚物、乳酸-乙醇酸-丙二醇-乙二醇共聚物、ε-己内酯/乙二醇共聚物、3-羟基丁酸/丙二醇共聚物、富马酸二羟丙酯/乙二醇共聚物、有机磷酸酯/乙二醇共聚物、基于多肽的嵌段共聚物和包括彼此连接的这些共聚物中的至少两个共聚物的共聚物。供体的主链的碳主干可以为可生物降解的聚合物。此外，供体的主链的碳主干可以为通过将具有用于催化或引起生物降解的功能基（例如，酯功能基）的重复单元附到不可生物降解的聚合物而获得的聚合物或生物分子的缀合物（例如，糖类）。具有聚合物或生物分子的缀合物作为主链的碳主干的供体也可以形成热敏水凝胶。就这一点而言，对本领域的普通技术人员来说，不可生物降解的聚合物可以选自于包括上述共聚物的组是显而易见的。
特别地，供体的主链的碳主干可以为嵌段共聚物。例如，嵌段共聚物可以为A-B-A型嵌段共聚物。作为能够形成热敏水凝胶的聚合物，也有很多已知的比A-B-A型嵌段共聚物更复杂的嵌段共聚物。
能够形成水凝胶的A-B-A型嵌段共聚物既具有亲水性嵌段或链段，又具有疏水性嵌段或链段。随着温度升高，用于形成水凝胶的热敏聚合物随着温度可逆地形成水凝胶或者将水凝胶分离成聚合物，因为大多数热敏聚合物不包括化学交联。高温下用于形成水凝胶的驱动力是疏水性相互作用上的增强，这伴随温度升高。这种聚合物大多数是自组装形成物理交联。
在本领域中，能够形成水凝胶的有机聚合物是众所周知的，因此本文中不再对其进行详细描述。本领域的普通技术人员可以根据供体的用途，从上述共聚物的组中选择在适当温度下经历相变且在适当温度范围内保持在水凝胶态的聚合物，且如果需要，本领域的普通技术人员可以通过改变聚合物来形成水凝胶。
用在供体的主链中的嵌段共聚物可以为三嵌段共聚物，例如，聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（PEG-PPG-PEG）共聚物。作为商用的三嵌段共聚物，德国的巴斯夫（BASF）公司所制造的普朗尼克F127（产品名称）可以被使用，其平均成分为(EG)99-(PG)65-(EG)99（分子量：12,600）。普朗尼克F127是经美国食品和药物管理局（FDA）批准的可用在人体上的具有生物相容性的、生物可吸收的聚合物。
特别地，供体的主链可以为上述分子量在约4,600至约12,600的范围内的PEG-PPG-PEG共聚物。
供体的侧链为通过化学键与主链连接的聚合物，且供体包括能够产生和释放NO的二醇二氮烯翁功能基，该功能基在聚合物侧链的主干的一部分处或者作为侧链功能基。
NO是高度不稳定的，尤其当光、热和湿度条件超过最适条件时。用于控制NO的释放的供体的主链在水凝胶的形成中扮演重要角色，因此难以使供体在其主链上包括能够产生NO的功能基。因此，可使供体的侧链通过化学键与供体的主链连接，该侧链具有合适长度，因此不妨碍水凝胶的形成，并且具有能够产生和释放NO的功能基，从而可以增加体内NO的释放时间。
在供体的侧链上的二醇二氮烯翁功能基也可以被称为NONOate，且可以用化学式RR'N-N(O)=NO-表示。二醇二氮烯翁化合物可以以固态形式稳定存储，且对于水具有高可溶性，可以根据供体的除NONOate功能基所连接的侧链外的其余部分的结构调整释放模式（例如释放速度或方法）。此外，二醇二氮烯翁化合物在正常的体温和pH下是可生物降解的，并且可根据pH以各种模式释放。包括二醇二氮烯翁功能基的供体可以释放相对高浓度的NO，因为每二醇二氮烯翁功能基释放两个NO分子。
如以下化学式1所示，可通过使具有NO的仲胺反应来获得二醇二氮烯翁。
<化学式1>
可以使用各种方法制备具有二醇二氮烯翁功能基的侧链。例如，在其主干中包括仲胺氮的链（换言之，这里，在沿着相应侧链的主要纵向方向的主干内连接以上化学式1中的R1-N-R2）可以用作为供体的侧链。可替换地，可以使用在其侧链处包括仲胺氮的低聚聚合物来制备供体的侧链。
可替换地，可通过利用化学键将这种含仲胺氮的低聚聚合物与主链连接并使连接有低聚聚合物的有机聚合物与NO反应来获得二醇二氮烯翁。
可以通过改变对应于化学式1中的R1和R2的功能基来控制二醇二氮烯翁的NO释放特性。如化学式1所示，由于二醇二氮烯翁具有高电子密度的氧原子，因此除NO外的活性物质可以以缀合物的形式被包括在供体的侧链中，其中，其它药理活性物与二醇二氮烯翁的氧原子连接。
在本发明的实施方式中，供体的侧链的碳主干可以选自于含仲胺的聚合物（例如聚丙烯胺、聚赖氨酸等）和生物聚合物（例如壳聚糖）。在更具体的实施方式中，供体的侧链的碳主干可以为聚乙烯亚胺（PEI），例如有支链的聚乙烯亚胺（bPEI）。在本发明的具体实施方式中，供体的侧链（假设侧链独立于主链存在）可以是分子量为25,000或更少的PEI聚合物。当供体的侧链的分子量在该范围内时，可以防止体细胞中的供体的毒性。特别地，PEI聚合物的分子量可以为12,000或更少。
在另一实施方式中，有支链的聚乙烯亚胺包括侧链残基，该侧链残基用于在支链部分形成与主链的主干的化学键。特别地，侧链残基可以为伯亚烷基胺。该亚烷基胺借助亚烷基胺的碳原子与构成bPEI的部分链主干的氮原子连接。就这一点而言，优选地，出于可溶性目的，bPEI可以既包括有支链的乙亚胺重复单元，又包括无支链的乙亚胺重复单元。
在本发明的具体实施方式中，构成供体的侧链的bPEI可以为以下化学式2所表示的聚合物。
<化学式2>
化学式2的bPEI可以具有25,000或更少的分子量，例如12,000或更少的分子量。就这一点而言，在商用的bPEI中，x与y的比为1:2。
对于将多少二醇二氮烯翁功能基引入构成供体的侧链的bPEI，没有特别限制。仲胺到二醇二氮烯翁的转化率通常为50%或更大，但并不限于此。尽管通常希望具有尽可能高的二醇二氮烯翁的转化率，但是普通技术人员可通过根据要获得的最终供体产品的预期的NO释放特性调节仲胺到二醇二氮烯翁的转化反应的条件而增大或减小转化率。
在本发明的更具体的实施方式中，化学式2的bPEI可以用作为供体的侧链的中间物，且PEG-PPG-PEG共聚物可以用作为供体的主链的中间物。就这一点而言，可利用氯甲酸酯使有支链的聚乙烯亚胺的侧链残基处的伯胺的氮借助氨基甲酸酯键连接到三嵌段共聚物的末端氧。在正常的体温和pH下，用于控制NO的释放的供体形成水凝胶。就这一点而言，如果需要，则本领域的普通技术人员可以适当地调节体内的温度和pH条件。例如，人体内的温度和pH条件如下：相变的临界温度（一旦温度升高则诱发溶胶到凝胶的相变）在约25℃到约35℃的范围内，pH在约5.5到约8.0的范围内。
通常，为了形成水凝胶，将包括供体的水分散溶液涂覆在假体植入物或植入式医疗设备的表面上。水凝胶的相变温度可以根据作为分散溶剂的水中的用于控制NO的释放的供体的浓度而变化。本领域的普通技术人员可以对应预期的水凝胶的机械和化学特性以及NO的释放速度适当地确定用于涂覆的供体的分散浓度。尽管难以确定所有供体聚合物的合适的分散浓度，但供体的合适的分散浓度可以根据供体中所用的材料变化，且可以在约10%到约30%的范围内。例如，基于供体分散溶液的总量，包括作为主链的聚乙二醇-聚丙二醇和作为侧链的具有乙烯胺侧链的bPEI的NO供体的量可以在约15wt%到约25wt%的范围内。
除了NO外，供体可以还包括药理活性物。药理活性物可以以利用化学键连接供体的缀合物的形式固定在供体上，或者可以分散在水凝胶中，而不具有化学键。药理活性物可以共价地固定到供体的侧链的二醇二氮烯翁功能基的氧原子上。例如，药理活性物的合适的固定方法可以为O-烷基化。例如，带正电的药理活性物或其派生物可以电结合到二醇二氮烯翁的负电荷上。药理活性物可以被包括在分散供体的分散溶剂（水或水溶液）中，从而在形成水凝胶后缓慢地释放药理活性物。
药理活性物的示例可以包括，但不限于，防止血栓形成的药剂、抗血栓形成剂、抗氧化剂、抗炎药剂和伤口愈合剂。由于这些药理活性物具有增效，因此这些药理活性物优选地用在可以用作为NO释放支架的供体中。特别地，药理活性物包括血管内皮生长因子（VEGF）、抗炎药剂、维生素C、乙酰水杨酸盐、降胆固醇药物、血栓溶解剂、抗血栓形成剂、肝素、抗癌药物以及抗增生活性的寡核苷酸。
根据本发明的另一实施方式，提供一种表面涂覆有用于控制NO的释放的供体的假体植入物或植入式医疗设备。
该假体植入物或植入式医疗设备既可以用在NO的控制释放协助改善假体植入物或植入式医疗设备的原始效果的情况，又可以用在出于仅释放NO或释放NO和附加的药理活性物的目的的情况。特别地，NO用于放松血管平滑肌、促进伤口愈合和调节神经传递。此外，NO具有杀菌和抗病毒效果。特别地，NO具有良好的抵抗人乳头瘤病毒（hPV）的抗病毒效果。
此外，供体可以协助接触血液的化学传感器的功能，或者自身可以用作为测量NO浓度的化学传感器的一部分。在这种情况下，包括不具有二醇二氮烯翁功能基而具有仲胺的的侧链的主链-侧链聚合物可以被涂覆在假体植入物或植入式医疗设备的表面上。当人体中所产生的NO渗透入形成的水凝胶中时，NO与主链-侧链聚合物中的仲胺反应，从而产生二醇二氮烯翁。就这一点而言，供体可以定量地测量所产生的二醇二氮烯翁的量，作为化学传感器。假体植入物或植入式医疗设备的示例可以包括支架、导管（catheter）、皮下植入物、化学传感器、电极线（lead）、起搏器、血管移植物、用于伤口的敷料、阴茎植入物、植入式脉冲发生器（IPG）、植入式心脏除颤器和神经刺激器。
可以使用本领域中众所周知的方法来将用于控制NO的释放的供体涂覆在假体植入物或植入式医疗设备的表面上。本领域的普通技术人员可以根据供体的用途适当地选择这些方法，这里不再进行详细描述。例如，可通过将假体植入物或植入式医疗设备沉浸在包括供体的溶液中来进行涂覆过程。可替换地，可通过利用供体表面处理假体植入物或植入式医疗设备来进行涂覆过程。
<示例>
下面将参照以下示例更详细地描述本发明的一个或多个实施方式。然而，这些示例仅出于说明性目的，并不意图限制本发明的范围。
<示例1>
包括二醇二氮烯翁功能基的有支链的聚乙烯亚胺（bPEI-NONOate）
将三种0.5g的有支链的聚乙烯亚胺（bPEI）共聚物（可向美国保利科学（Polysciences）公司购买，伯胺基、仲胺基和叔胺基的比为25:50:25）分别放在100ml的烧杯中，且将10ml的甲醇和20ml的四氢呋喃（THF）添加到每个烧杯中，并将每个合成的混合物搅拌30分钟，每种共聚物平均分子量分别为600、10,000和25,000且具有伯胺侧链的重复单元和乙亚胺的重复单元。
将0.63g（该量等效于每个bPEI的伯胺基至叔胺基的总混合量）的甲醇钠（NaOMe）溶解在10ml的甲醇中，并将该混合物放在上述每个含bPEI的烧杯中。将烧杯放置在反应器中，利用20psi的氩气将反应器的内部清洗两次。随后，将80psi的NO添加到反应器中，将其保留3天以产生bPEI-NONOate。用于反应的反应器如图1所示。通过利用乙醚的沉淀法分离出所产生的bPEI-NONOate。
产生bPEI-NONOate的过程如以下化学式3所示。在化学式3中，一些仲胺重复单元（重复单元的数目为y）在碱环境下与NO反应，以转化为二醇二氮烯翁功能基（重复单元的数目为z），但一些仲胺不反应且保持为仲胺（重复单元的数目为w）。
<化学式3>
所产生bPEI-NONOate的特性分析
1）确认形成二醇二氮烯翁功能基
通过借助核磁共振（NMR）的定量测量确定每个所产生的bPEI-NONOate是否具有二醇二氮烯翁功能基。图2示出反应产物的1H-NMR谱结果。尽管在化学式3的bPEI分子中的叔胺的α-氢（对应于图2中的位置a）出现在1H-NMR谱中的δ=2.6ppm处，但是一旦形成二醇二氮烯翁功能基，则之前的叔胺的α-氢现在出现在1H-NMR谱中的δ=3.1ppm处（对应于图2中的位置b）。如图2所示，作为产物的NMR谱分析的结果，确认到：对于分子量为600的bPEI（bPEI600），bPEI共聚物的仲胺中的15.3%转化为的二醇二氮烯翁（参照图2的（a））；对于分子量为10,000的bPEI（bPEI10K），bPEI共聚物的仲胺中的13.8%转化为的二醇二氮烯翁（参照图2的（b））；以及对于分子量为25,000的bPEI（bPEI25K），bPEI共聚物的仲胺中的16.0%转化为的二醇二氮烯翁（参照图2的（c））。在下文中，通过图2的（a）的1H-NMR谱所确认的分子量为600的bPEI的二醇二氮烯翁被称为bPEI600-NONOate，通过图2的（b）的1H-NMR谱所确认的分子量为10,000的bPEI的二醇二氮烯翁被称为bPEI10K-NONOate，以及通过图2的（c）的1H-NMR谱所确认的分子量为25,000的bPEI的二醇二氮烯翁被称为bPEI25K-NONOate。
2）二醇二氮烯翁的光谱分析
当在从bPEI的仲胺基所产生的二醇二氮烯翁功能基上进行紫外（UV）吸收光谱时，吸收峰通常出现在250nm到260nm处。图3为示出所合成的bPEI-NONOate在200nm到400nm处的UV谱测量结果的曲线图。在图3中，bPEI600、bPEI10K和bPEI25K分别指示反应前的分子量为600、10,000和25,000的bPEI，且bPEI600-NO、bPEI10K-NO和bPEI25K-NO分别指示其对应的二醇二氮烯翁。如图3所示，作为UV吸收光谱的结果，确认到bPEI600-NO、bPEI10K-NO和bPEI25K-NO的吸收峰出现在250nm到260nm处，不同于反应前的bPEI。
3）NO释放的分析
使用通常的检测方法，例如格里斯分析法（参照1996年，H.H.H.W.Schmidt和M.Kelm的文章“Methods in Nitric Oxide Research”，以及纽约的Wiley&Sons公司出版的M.Feelish和J.S.Stamler的文章），进行NO释放的分析。高度不稳定的NO与反应溶剂中的氧气或水分反应以产生二氧化氮，该二氧化氮与磺胺反应并被活化，活化的合成材料与萘二胺反应以产生吸收波长为548nm的光的偶氮化合物。
使用这种原理分析三个合成的bPEI-NONOate的结果如图4所示。图4中所示的缩写的化合物名称与关于图3的描述中所定义的名称相同。尽管NO释放轮廓在bPEI-NONOate的分子量方面上未显示出任何明显的差异，但是在3个bPEI-NONOate中，bPEI10K-NONOate具有最大初始释放量、最快释放速度，并且释放NO约24小时。bPEI25K-NONOate的初始释放量第二大且持续释放NO约11小时。bPEI600-NONOate的初始释放量最小，并且bPEI600-NONOate缓慢地释放NO最长时间（54小时）。因此，使用bPEI600-NONOate进行后续实验。
<示例2>
不包括二醇二氮烯翁功能基的主链-侧链结构
（1）F127-bPEI的合成
将10.0g的分子量为12,600的普朗尼克F127（BASF公司的注册商标）放入250ml的圆底烧瓶中且溶解在70ml的二氯甲烷中。然后用氮净化该烧瓶。随后，将1.29g的p-对硝基苯基氯甲酸酯（p-NPC）溶解在70ml的二氯甲烷中，并将混合的溶液放入滴液漏斗中。在将普朗尼克F127溶液在氮环境中搅拌时，将p-NPC滴入烧瓶中，以使二者反应12小时，从而获得末端活化的普朗尼克F127。使用乙醚沉淀法制备合成产物。随后，使末端活化的普朗尼克F127与bPEI反应以将bPEI连接到其末端。化学式4示出F127-bPEI的合成方案。在化学式4中，F127-bPEI表示具有连接到其末端的bPEI的普朗尼克F127。
<化学式4>
更详细地，使上述末端活化的普朗尼克F127与过量的bPEI600按照当量比1:1.5、1:3和1:10反应，以分别产生三种不包括二醇二氮烯翁功能基的主链-侧链结构（分别为F127-bPEI0.8、F127-bPEI1.0和F127-bPEI1.3）。
按照如下方式合成F127-bPEI0.8：将43mg的bPEI600（当量为1.5）放入100ml的圆底烧瓶中，然后溶解在20ml的二氯甲烷和1ml的三乙烯多胺中。然后用氮净化该烧瓶。将0.6g的末端活化的普朗尼克F127（当量为1）溶解在20ml的二氯甲烷中，并将合成混合物放入滴液漏斗中。当将包括bPEI的合成混合物在冰浴器中且在氮环境中搅拌时，将末端活化的普朗尼克F127滴入烧瓶中，以使二者反应12小时，从而获得F127-bPEI0.8。利用作为透析膜的用于分离的MWCO透析器10000透析合成的F127-bPEI0.8，以去除杂质，然后冻干以获得最终产物。使用在F127-bPEI0.8的合成中所用的同一方法分别合成F127-bPEI1.0和F127-bPEI1.3，除了使用86mg的bPEI600（当量为3）和0.6g的末端活化的普朗尼克F127（当量为1），以及使用289mg的bPEI600（当量为10）和0.6g的末端活化的普朗尼克F127（当量为1）。
产生的F127-bPEI的特性分析
（1）确认普朗尼克F127与bPEI之间的绑定
通过借助1H-NMR的定量测量确定三种所产生的主链-侧链结构中的普朗尼克F127与bPEI是否借助氨基甲酸酯键连接。三种所产生的主链-侧链结构的1H-NMR光谱结果如图5所示。通常，如图5中的a和c所示，普朗尼克F127的1H-NMR谱主要分为甲基氢a和亚甲基氢c。丙二醇派生的重复单元的甲基氢a的1H-NMR信号出现在δ=1.15ppm处，其余的亚甲基氢c的1H-NMR信号出现在δ=3.2ppm到δ=4.0ppm处。此外，bPEI的连接碳的氢b的1H-NMR信号出现在δ=2.6ppm处。在图5中，（1）、（2）、（3）和（4）分别指示未反应的PluronicF127、所产生的F127-bPEI0.8、所产生的F127-bPEI1.0和所产生的F127-bPEI1.3的1H-NMR光谱。从图5的结果可以确认，对于F127-bPEI0.8，普朗尼克F127的主链的末端羟基的40%与bPEI结合，对于F127-bPEI1.0是50.0%，以及对于F127-bPEI1.3是62.5%。
2）凝胶形成的确认
进行凝胶实验以确认包括普朗尼克F127和bPEI的主链-侧链结构是否能够如同普朗尼克F127形成热敏水凝胶，如果可以，则确认其如何影响凝胶特性。以这种方式记录基于温度和浓度的溶胶-凝胶存在效果（倒置胶凝试验）：当将以各种浓度（wt%）分散在水中的主链-侧链结构倒置时，如果存在溶液流，则确定为溶液（溶胶）态，否则确定为凝胶态。试验结果如图6所示。所有的产生的主链-侧链结构都能够形成热敏水凝胶，即使浓度远低于普朗尼克F127的浓度。在稳定性方面，F127-bPEI0.8、F127-bPEI1.0和F127-bPEI1.3形成按照该次序稳定的水凝胶。因此，三种结构都可用作为制备供体用的合适的前体。
<示例3>
含二醇二氮烯翁功能基的供体F127-bPEI-NONOate
（1）F127-bPEI-NONOate的合成
将0.46g的F127-bPEI放入100ml的烧杯中，并将0.23ml的5.3M的甲醇钠、2.07ml的甲醇和2.3ml的四氢呋喃添加到烧杯中。将烧杯放置在如图1所示的反应容器中，并利用20psi的氩气使反应容器中的空气排放两次。随后，将80psi的一氧化氮添加到容器中，将该容器保持3天。利用乙醚沉淀反应产物，以制备出反应产物。反应图式如以下化学式5所示。
<化学式5>
F127-bPEI-NONOate的特性的确认
1）确认是否形成二醇二氮烯翁功能基
通过借助NMR的定量测量确定是否在F127-bPEI1.3-NONOate中形成了二醇二氮烯翁功能基。1H-NMR谱结果如图7所示。F127-bPEI通常在1H-NMR谱中的三个位置处具有峰。在1H-NMR谱中，针对普朗尼克F127的丙二醇派生的重复单元的甲基氢（图7的a）的峰出现在δ=1.15ppm处，而针对亚甲基氢（图7的c）的峰出现在δ=3.2ppm到δ=4.0ppm处。此外，在1H-NMR谱中，bPEI的二醇二氮烯翁功能基的亚甲基氢α（图7的d）示出δ=2.9ppm周围的峰，而针对bPEI的亚甲基氢（图7的b）的峰通常出现在δ=2.6ppm周围。
在图7中，（1）、（2）和（3）分别指示所产生的F127-bPEI0.8-NONOate、所产生的F127-bPEI1.0-NONOate和所产生的F127-bPEI1.3-NONOate的1H-NMR谱。NMR分析确认出，在制备供体的过程中，对于F127-bPEI0.8-NONOate，主链-侧链结构中的反应前的仲胺基的35.1%被转化为二醇二氮烯翁功能基，对于F127-bPEI1.0-NONOate则为33.1%，以及对于F127-bPEI1.3-NONOate则为35.1%。
2）水凝胶形成实验
在F127-bPEI-NONOate上进行实验以确认热敏水凝胶的形成。作为结果，F127-bPEI-NONOate被确认为形成与使用如图6（未示出数据）所示的F127-bPEI所形成的水凝胶相类似的水凝胶。上述三种F127-bPEI-NONOate都可稳定地形成如在F127-bPEI中的热敏水凝胶。
3）NO释放的分析
利用如bPEI-NONOate中的格里斯分析法来分析形成水凝胶的F127-bPEI-NONOate供体的NO释放。分析结果如图8所示。在bPEI600-NONOate中，整体释放的NO的半衰期不大于1分钟，而F127-bPEI0.8-NONOate、F127-bPEI1.0-NONOate和F127-bPEI1.3-NONOate的整体释放的NO的半衰期在约1.6小时到2.4小时的范围内，这意味着F127-bPEI0.8-NONOate、F127-bPEI1.0-NONOate和F127-bPEI1.3-NONOate以比bPEI600-NONOate慢不低于100倍的速度释放NO。
4）细胞毒性试验
在F127-bPEI0.8-NONOate水凝胶上进行细胞毒性试验（利用可向日本的同仁化学研究所购买的CCK-8工具箱进行分析）。作为实验组，在F127-bPEI0.8-NONOate水凝胶上培养人脐静脉内皮细胞（HUVEC）（其为血管内皮细胞系）或者冠状动脉平滑肌细胞（其为血管平滑肌细胞（SMC）系），并测量所培养的细胞的数目。作为对照组，在通常的24孔板上培养与实验组中所用的相同的细胞。试验结果如图9所示。图9中的数据被表示为平均值±标准偏差（n=3）。使用t检验进行统计分析。符号**和***分别指示在p<0.001和p<0.001的级别上的统计显著性。
参照图9，相比于利用F127和F127-BPEI0.8介导的增殖，F127-BPEI0.8-NONOate证明在HUVEC的增殖上分别有48.1%和26.1%的增加。此外，相比于涂覆F127和F127-BPEI0.8的平板，在涂覆F127-BPEI0.8-NONOate的平板上，SMC的增殖分别显著降低了35.0%和80.8%。
从图9所示的结果可以确认，关于HUVEC和SMC，用于控制NO的释放的供体显示出不同的生理效应。因此，当将供体用在各种应用中的支架中时，可以稳定且有效地防止支架内再狭窄。
应当理解，本文中所描述的示例性实施方式应当仅被视为描述性意义的，而非出于限制目的。各实施方式内的特征或方面的描述通常应被视为可用于其它实施方式中的其它类似特征或方面。

Claims (9)

1.一种用于控制一氧化氮的释放的供体，其中，所述供体包括聚合物，所述聚合物包括：
有机聚合物的主链；和
侧链，所述侧链共价地连接到所述主链且具有二醇二氮烯翁功能基，
其中，所述主链的主干包括嵌段共聚物，所述嵌段共聚物选自于由乙二醇/丙二醇共聚物、乳酸/乙醇酸共聚物、乳酸/乙二醇共聚物、乳酸-乙醇酸-乙二醇共聚物、乳酸-乙醇酸-丙二醇-乙二醇共聚物、ε-己内酯/乙二醇共聚物、3-羟基丁酸/丙二醇共聚物、富马酸二羟丙酯/乙二醇共聚物和有机磷酸酯/乙二醇共聚物组成的组，并且
所述侧链的主干包括聚合物，所述聚合物选自于由聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺和壳聚糖组成的组，
其中，所述供体的所述聚合物在温度升高时经历溶胶到凝胶的相变，其中，所述相变的临界温度在25℃到35℃的范围内，所述供体的所述聚合物在所述临界温度以上的温度及活体内pH下形成不具有化学交联的水凝胶。
2.如权利要求1所述的供体，其中，所述主链的所述主干包括乙二醇/丙二醇共聚物。
3.如权利要求1所述的供体，还包括所述水凝胶中的至少一种药理活性物，所述药理活性物选自于由血管内皮生长因子VEGF、抗炎药剂、维生素C、降胆固醇药物、血栓溶解剂、抗血栓形成剂、抗癌药物和具有抗增生活性的寡核苷酸组成的组。
4.如权利要求3所述的供体，其中，所述抗血栓形成剂是乙酰水杨酸盐或肝素。
5.如权利要求3所述的供体，其中，所述药理活性物未共价地连接到所述供体，而是分散在所述水凝胶中。
6.如权利要求3所述的供体，其中，所述药理活性物共价地连接到所述二醇二氮烯翁功能基的氧原子形成缀合物。
7.一种假体植入物，所述假体植入物的表面上涂覆有如权利要求1所述的用于控制一氧化氮的释放的供体。
8.如权利要求7所述的假体植入物，其中，所述假体植入物选自于由支架、导管、皮下植入物、化学传感器、起搏器、血管移植物、用于伤口的敷料、阴茎植入物、植入式心脏除颤器和神经刺激器组成的组。
9.如权利要求8所述的假体植入物，其中，所述神经刺激器选自电极线和植入式脉冲发生器IPG。
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