JP5893566B2 - 生分解性ヒドロゲルの滅菌 - Google Patents
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Description
(a)ヒドロゲルを準備する工程;
(b)このヒドロゲルを保護溶媒又は2種もしくはそれ以上の保護溶媒の混合物又はそれらの水溶液に溶媒和させる工程;
(c)溶媒和したヒドロゲルにガンマ線照射を行う工程;
を含む方法によって達成される。
で表される分岐コアを含んでいる。
で表される構造を含んでいる。
で表される超分岐部分Hypを含んでいる。ところで、上記に示されている超分岐部分HypはR配置にあっても良いしあるいはラセミ体であっても良いことは理解されるところである。
で表される少なくとも1つのスペーサーに結合されている。
を有しているクロスリンカー部分によって一緒に連結されている。
で表される部分によって一緒に連結されている。
で表される部分によって一緒に連結されている。
材料
Amino 4−arm PEG5000は、JenKem Technology(Beijing,P.R.China)から入手した。
エレクトロスプレーイオン質量分析(ESI−MS)は、Waters Acquity UPLC Systemが装着されたThermo Fisher Orbitrap Discovery機器で行った。
収量3.85g(59%)無色ガラス状生成物1b
MS:m/z1294.4=[M+5H]5+(計算=1294.6)
MS:m/z1151.9=[M+5H]5+(計算=1152.0)
収量:4.01g(89%)無色ガラス状生成物1d(これをさらに精製することなく次の工程で用いた)
MS:m/z1405.4=[M+6H]6+(計算=1405.4)
MS:m/z969.6=[M+7H]7+(計算=969.7)
収量4.72g(82%)無色ガラス状生成物1f(これをさらに精製することなく次の工程で用いた)
MS:m/z1505.3=[M+8H]8+(計算=1505.4)
収量3.91g(100%)、ガラス状生成物骨格試薬1g
MS:m/z977.2=[M+9H]9+(計算=977.4)
化合物1bの合成には、4−Arm−PEG5000テトラアミン(1a)(50.0g、10.0mmol)/250mLのiPrOH(無水)の45℃懸濁液に、boc−Lys(boc)−OSu(26.6g、60.0mmol)及びDIEA(20.9mL、120mmol)を加え、この混合物を30分間撹拌した。
収量:65.6g(74%)1b(白色の塊状固形物)
MS:m/z=937.4=[M+7H]7+(計算=937.6)
MS:m/z=960.1[M+6H]6+(計算=960.2)。
収量:21.0g(80%)1d(白色の粉末)
MS:m/z1405.4=[M+6H]6+(計算=1405.4)
収量:13.2g(96%)1e(白色の粉末)
MS:m/z=679.1=[M+10H]10+(計算=679.1)
収量:12.8g、MW(90%)1f(淡黄色の塊状固形物)
MS:m/z1505.3=[M+8H]8+(計算=1505.4)
収量:11.5g(89%)(淡黄色フレーク)
MS:m/z=1104.9[M+8H]8+(計算=1104.9)
MS:m/z813.1=[M+3H]3+(計算=813.3)
MS:m/z753.1=[M+3H]3+(計算=753.2)
収量:8.73g(85%)クロスリンカー試薬2d(無色固形物)
MS:m/z817.8=[M+3H]3+(計算=817.9)
遊離アミノ基3a含有低密度ヒドロゲルビーズの調製
300mg 1g+900mg 2d/10.80mL DMSOの溶液を100mgArlacel P135(Croda International Plc)/80mLヘプタンの溶液に加えた。この混合物をRTにて10分間自家製金属スターラーを用いて700rpmで撹拌して懸濁液を形成させた。1.1mLのN,N,N’,N’−テトラメチレンジアミン(TMEDA)を加えて重合を起こさせた。2時間後、スターラースピードを400rpmに下げ、混合物をさらに16時間撹拌した。1.6mLの酢酸を加え、その10分後50mLの水を加えた。5分後、スターラーを停止させ、水相を流出させた。
1200mg 1g+3840mg 2d/28.6mL DMSOの溶液を425mg Arlacel P135(Croda International Plc)/100mLヘプタンに加えた。この混合物をRTにて10分間自家製金属スターラーを用いて650rpmで撹拌して懸濁液を形成させた。4.3mLのN,N,N’,N’−テトラメチレンジアミン(TMEDA)を加えて重合を起こさせた。2時間後、スターラースピードを400rpmに下げ、混合物をさらに16時間撹拌した。6.6mLの酢酸を加え、その10分後50mLの水を加えた。5分後、スターラーを停止させ、水相を流出させた。
2400mg 1g+3600mg 2d/24.0mL DMSOの溶液を425mg Arlacel P135(Croda International Plc)/110mLヘプタンに加えた。この混合物をRTにて10分間自家製金属スターラーを用いて850rpmで撹拌して懸濁液を形成させた。8.6mLのN,N,N’,N’−テトラメチレンジアミン(TMEDA)を加えて重合を起こさせた。2時間後、スターラースピードを400rpmに下げ、混合物をさらに16時間撹拌した。13.2mLの酢酸を加え、その10分後50mLの水を加えた。5分後、スターラーを停止させ、水相を流出させた。
ヒドロゲルビーズ(4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、4j、4k)の調製とそれに続くガンマ線照射
フィルター装着シリンジ中の乾燥ヒドロゲル3aの20mg部分を以下の保護溶媒(NMP(4a)、ジエチレングリコールジエチルエーテル(DGDE)(4b)、DMSO(4c)、又は0.1%酢酸/水(4d))で5回洗浄した。
アミノ含有量の決定
Fmoc−Asp(OtBu)−OSu(49mg、116μmol)を0.9mLアセトニトリルに溶解させて、0.5mL50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)を加えた。この溶液をシリンジ反応器中の20mgヒドロゲル3a及び4aに加え、周囲温度で30分間震盪した。
3aのアミノ量:0.13mmol/g
4aのガンマ線照射後アミノ量:0.12mmol/g
Fmoc−Asp(OtBu)−OSuの代わりにFmoc−Gly−OSuの代替使用は同じアミノ量をもたらした。
ヒドロゲルビーズの加速インビトロ分解解析
加速条件下での滅菌後ヒドロゲルビーズ4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、4j及び4k並びに3a及び3b(参考材料、滅菌なし)のインビトロ分解速度を各サンプルの5mgを37℃にある0.5mL0.5M炭酸ナトリウム緩衝液(pH10.3)中でインキュベートすることにより測定した(3a、4a、4b、4c、4d及び4e)。別形態としては加速インビトロ分解には37℃状態にある0.5mL0.5Mホウ酸ナトリウム緩衝液pH9.0を用いた(3b、4f、4g、4h、4i、4j及び4k)。アリコートを一定時間間隔で採取し、SECで分析した。ヒドロゲルの放出水可溶分解生成物(1種又はそれ以上の骨格部分を含んでいる)に対応するUVシグナルを積分し、インキュベーション時間に対してプロットした(図1)。
ガンマ線照射パリペリドン搭載ヒドロゲル6の調製
国際特許出願であるPC/EP2010/064874に説明されているようにしてヒドロゲル3cをリシンで変性し、続いてパリペリドン−グルタリルエステルをカップリングさせることによりパリペリドン搭載ヒドロゲル5を調製した。フィルター装着シリンジ中にある乾燥ヒドロゲルビーズ5の20mg部分を製剤緩衝液(85g/lトレハロース二水和物、50mMスクシナート/トリス緩衝液pH5.0、0.05%Tween 20、1mM EDTA)で5回洗浄した。最後の洗浄工程の後、シリンジを密閉し、ヒドロゲルビーズを少し過剰の保護溶媒で膨潤形態のままにしておいた。このサンプルをドライアイスのベッド中で40kGy(照射源:Co60)の線量でガンマ線照射した。続いて、製剤緩衝液でヒドロゲル6を5回、水で5回、エタノールで5回洗浄し、0.1mbarで16時間乾燥させた。
照射された6のpH9・37℃におけるインビトロ分解
ヒドロゲル6(滅菌後)及び参考5(滅菌なし)の加速条件下でのインビトロ分解速度をそれぞれのサンプルの2mgを37℃にある1.0mL0.5Mホウ酸ナトリウム緩衝液pH9.0中でインキュベートすることにより測定した。アリコートを一定時間間隔で採取し、SECで分析した。ヒドロゲルの放出水可溶分解生成物(1種又はそれ以上の骨格部分を含んでいる)に対応するUVシグナル(215nm)を積分し、インキュベーション時間に対してプロットした。分解挙動におけるほんの少しの逸脱が観察された(図2)。
照射されたヒドロゲル6から放出されたパリペリドンの品質
1mg照射パリペリドン−リンカー−ヒドロゲル6を37℃にある1.5mLpH7.4リン酸緩衝液(60mM、3mM EDTA、0.01%Tween−20)中でインキュベートした。4日後、上澄み液中に放出されたパリペリドンの品質をHPLCにより検証した。Waters Acquity UPLCを用いたがこれにはWaters BEH C18カラム(50×2.1mm I.D.、1.7μm粒子サイズ)が装着されていた(溶媒A:0.05%TFA/水、溶媒B:0.04%TFA/アセトニトリル)。4分で0→50%Bの線形勾配を採用した。パリペリドン純度は95%であることが判明した(215nm)。
AcOEt 酢酸エチル
AcOH 酢酸
Asp アスパラギン酸
Boc t−ブチルオキシカルボニル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DGDE ジエチレングリコールジエチルエーテル
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP ジメチルアミノ−ピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMI 1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESI エロクトロスプレーイオン化
eq 化学量論当量
EtOH エタノール
Fmoc フルオレニルメトキシカルボニル
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
iPrOH イソプロパノール
kGy キログレイ
LCMS 質量分光分析直結液体クロマトグラフィー
MeOH メタノール
MS 質量スペクトル
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
MW 分子量
NHS N−ヒドロキシスクシンイミド
NMP N−メチル−2−ピロリジノン
OtBu tert−ブチルオキシ
OSu N−ヒドロキシスクシンイミジル
PEG ポリ(エチレングリコール)
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
RP−HPLC 逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT 室温
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
tBu tert−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N’,N’−テトラメチレンジアミン
UV 紫外
VIS 可視
Claims (13)
- 加水分解性結合により相互接続されている骨格部分を含む生分解性ポリ(エチレングリコール)ベース不溶性ヒドロゲルの滅菌方法であって、次の工程
(a)ヒドロゲルを準備する工程;
(b)ヒドロゲルを保護溶媒又は2種もしくはそれ以上の保護溶媒の混合物又はそれらの水溶液に溶媒和させる工程;及び
(c)溶媒和したヒドロゲルにガンマ線照射を行う工程;
を含み、
骨格部分が式C(A−Hyp)4で表される四級炭素を有し、この式においてはそれぞれのAは独立に前記四級炭素に永久共有結合で終端結合されたポリ(エチレングリコール)ベース高分子鎖であり、前記PEGベース高分子鎖の遠位終端は樹枝状部分Hypに共有結合されており、それぞれの樹枝状部分Hypは5〜21リシンからなり、
前記骨格部分はクロスリンカー部分を通して一緒に連結されており、前記クロスリンカー部分は、超分岐樹枝状部分に永久アミド結合を通して接続されている骨格部分によってもたらされる2つのα−、ω−脂肪族ジカルボン酸スペーサーにエステル結合を通して対称的に接続されている、PEG鎖からなり、
保護溶媒は、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド又は1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンであり、1種又はそれ以上の保護剤を場合により含有してもよい、上記方法。 - 滅菌が、線量が5〜100kGyのガンマ線照射により得られる、請求項1に記載の方法。
- 滅菌が、線量が8〜50kGyのガンマ線照射により得られる、請求項1又は2に記載の方法。
- 保護溶媒が、NMPである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- ヒドロゲルが、小分子生物活性部分を持っている、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- ヒドロゲルが、粒子直径が1〜1000ミクロンの球形微小粒子からなる、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- ヒドロゲルの骨格部分が、それぞれ、1kDa〜20kDaの範囲内の分子量を有している、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- クロスリンカー部分が、60Da〜5kDaの範囲内の分子量を有している、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 保護剤が、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、sec−ブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、セリノール、トリスヒドロキシメチル−アミノメタン、酢酸、ギ酸、アスコルビン酸、グリシンアミド、ピバル酸、プロパン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、チオグリセリン、ジチオトレイトール、メルカプトエタノール、還元グルタチオンから選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 乾燥生分解性PEGベース不溶性ヒドロゲルが、1gの乾燥生分解性PEGベース不溶性ヒドロゲル当たり5〜10mlのNMPで溶媒和され、密閉容器を用いて、線量が25kGyのガンマ線で照射される、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
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