CN111171339B - 一种可注射水凝胶前驱液的制备方法可注射水凝胶及其应用 - Google Patents

一种可注射水凝胶前驱液的制备方法可注射水凝胶及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可注射水凝胶前驱液的制备方法、制备得到可注射水凝胶，以及可注射水凝胶的使用方法。其制备方法是以PEG2000氰乙酸酯和水溶性聚醛为原料，是通过PEG2000氰乙酸酯所提供的活性亚甲基与水溶性聚醛所提供的醛基在PBS催化下，通过Knoevenagel反应原位形成可注射水凝胶，具有优异的生物相容性和生物可降解性，可作为3D细胞培养的载体材料。

Description

一种可注射水凝胶前驱液的制备方法可注射水凝胶及其应用
技术领域
本发明涉及生物医用领域，具体涉及一种可注射水凝胶前驱液的制备方法、制备得到可注射水凝胶，以及可注射水凝胶的使用方法。
背景技术
水凝胶是一类具有三维网络结构的交联聚合物，其具有大量亲水基团或结构域。这些网络对水具有高亲和力，但由于聚合物链之间形成的化学或物理键的存在而不溶解。水凝胶是交联聚合物网络，不仅吸收和保留大量的水，而且还模仿天然细胞外基质中的生物流体。从天然聚合物中提取的水凝胶模拟细胞外基质的许多特征，因此可能在组织再生和伤口愈合期间引导细胞迁移和生长，并且具有稳定包封和移植细胞的潜力。多年来，水凝胶已被广泛研究并应用于各种生物医学应用，包括组织工程，药物输送，伤口愈合，细胞培养等。
作为水凝胶成员的可注射水凝胶非常有吸引力，因为它们可以填充任何形状的缺陷，允许均匀掺入治疗分子和/或细胞而无需外科手术。可注射水凝胶在溶胶状态表现为低粘度，从而可以任意成型。特别地，由于原位药物递送应用的独特优点，可注射水凝胶由于其诸如良好的可注射性和微创施用程序的优点而作为载体材料广为关注。原位注射与需要手术植入体内的预成形水凝胶相比，具有非侵入性和原位成型的优点，因此引起人们的极大关注。此外，可注射水凝胶可以作为一种支架材料培养细胞，其优势在于具有高含水量和可调节的生物相容性，从而可以模拟复杂的细胞相互作用和体内微环境条件。因此，构建水凝胶体系作为3D体外细胞培养系统已成为组织工程和再生医学研究的热点。
CN110522948A公开了一种可注射水凝胶及其制备方法和应用，所述水凝胶组成包括酰肼基团修饰的透明质酸衍生物HA-ADH、醛基化及侧链中修饰有邻苯二酚的双功能化透明质酸衍生物A-HA-Dop以及醛基封端的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物A-PEO-PPO-PEO-A。一方面，醛基封端的A-PEO-PPO-PEO-A能够自组装成胶束，利用其热敏溶胶-凝胶转变的特性构建水凝胶第一网络；另一方面，A-PEO-PPO-PEO-A胶束表面的醛基和A-HA-Dop上的醛基，可以与HA-ADH上的酰肼基团在生理环境下形成酰腙键，构建水凝胶的第二、第三交联网络。通过物理作用力和可逆动态共价键作用力，获得拥有pH和温度双重响应性，快速自愈合，高稳定性，高粘附性，易延展，易压缩的可注射多网络交联水凝胶(HA-Dop/PF)，可应用于组织修复材料、药物控释等生物医学领域。该技术方案是基于物理作用力和可逆共价作用力构建的具有多重网络的水凝胶体系，水凝胶体系复杂，不能明确每一网络所起的作用。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的水凝胶需要手术植入且形状不能满足人们需要的缺陷，从而提供一种生物相容性良好的可注射水凝胶，这种水凝胶具有体内原位成型、无需外科手术和成型任意形状的优势。
为实现发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种可注射水凝胶前驱液的制备方法，包括下述步骤：
S1、以氰乙酸和PEG2000溶于苯或甲苯中，合成PEG2000氰乙酸酯(PEG2000DCA):
Figure BDA0002324623770000021
S2、以香草醛和丙烯酰氯溶于无水二氯甲烷或无水四氢呋喃中，合成丙烯酸香草醛酯(VA)：
Figure BDA0002324623770000022
S3、将步骤S2制备得到的丙烯酸香草醛酯和N,N-二甲基丙烯酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，合成水溶性聚醛(P(DMA-VA))：
Figure BDA0002324623770000031
S4、将步骤S1制备得到的PEG2000氰乙酸酯和步骤S3制备得到水溶性聚醛分别溶于pH＝7.4的磷酸缓冲盐溶液(PBS水溶液)中，分别得到第一溶液和第二溶液，分别保存备用。
所述的步骤S1为：将PEG2000和氰乙酸溶于苯或甲苯中，随后加入2-3滴浓硫酸95℃-105℃回流20-28h，得到淡黄色液体；将所得液体浓缩，加入二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后，过滤；将所得滤液浓缩，即得PEG2000氰乙酸酯。
所述的步骤S2为：将香草醛置于烧瓶中，加入无水二氯甲烷或无水四氢呋喃，随后加入三乙胺，将反应置于冰浴条件下搅拌；在恒压分液漏斗中加入无水二氯甲烷，之后加入丙烯酰氯，调节恒压分液漏斗的活塞，使液体逐滴滴加；待液体滴加完毕后，撤掉冰浴，室温继续反应20-28h；反应结束后，有机层用饱和碳酸氢钠溶液水洗和无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，之后过滤，将滤液浓缩，即得丙烯酸香草醛酯。
所述的步骤S3为：称取丙烯酸香草醛酯和N,N-二甲基丙烯酰胺，溶于N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入偶氮二异丁腈，通氮气15-25min,将反应密封，70℃反应24h；反应结束后，将所得液体浓缩，即得水溶性聚醛。
所述步骤S1中氰乙酸和PEG2000的摩尔比为(4-6):1，优选5:1；
所述步骤S2中香草醛和丙烯酰氯按照摩尔比为1:(1-2)，优选1:1.5；
所述步骤S3中丙烯酸香草醛酯和N,N-二甲基丙烯酰胺的摩尔比为1:(8-10)，优选1:9。
将所述的方法制备得到的第一溶液和第二溶液迅速混合均匀，静置，制得水凝胶。
一种所述的制备方法得到的可注射水凝胶。
一种可注射水凝胶的使用方法，将所述的方法制备得到的第一溶液和第二溶液迅速混合均匀后注射使用。
与现有技术相比，本发明技术方案具有如下有益效果：
(1)本发明提供的水凝胶，以PEG2000氰乙酸酯和水溶性聚醛为原料，是通过PEG2000氰乙酸酯所提供的活性亚甲基与水溶性聚醛所提供的醛基在PBS催化下，通过Knoevenagel反应原位形成可注射水凝胶，在溶胶状态表现为低粘度，从而可以任意成型，可以填充任何形状的缺陷，允许均匀掺入治疗分子和/或细胞而无需外科手术。特别地，由于原位药物递送应用的独特优点，药物可直接到达指定部位，药物递送效率高并且在该部位停留时间长，而非原位药物递送方式药物递送效率非常低，并且在该部位停留时间短。可注射水凝胶由于其良好的可注射性和微创施用程序的优点，在溶胶状态时通过注射器直接打到体内，无需外科手术就可以实现，克服了手术环节创面比较大的缺陷。
(2)本发明的水凝胶的力学性能随着浓度的增加而增大，浓度为10wt％，力学强度为735Pa；浓度为20wt％，力学强度为9940Pa；浓度为30wt％，力学强度为18300Pa，这种强度与人体软组织强度相当。
(3)此外，本发明在制备水凝胶时采用了PEG2000氰乙酸酯和步骤S3制备得到水溶性聚醛分别溶于pH＝7.4的磷酸缓冲盐溶液(PBS水溶液)中，分别得到第一溶液和第二溶液的方式，避免了将两种原料混到一起再溶解在PBS时，原料没有完全溶解就有成胶现象产生，进而导致水凝胶不均匀的情况。
(4)本发明提供的水凝胶在生理条件下快速合成，合成方法简单，可以通过调节催化剂和原料的浓度对其性能(例如凝胶化时间和降解时间)进行调控，并且原料是无毒的，细胞毒性实验可以证明。
(5)本发明的方案具有优异的生物相容性和生物可降解性，可作为3D细胞培养的载体材料，同时，由于该水凝胶可以降解，所培养的细胞很容易被收集，细胞成活率极高，能达到90％以上。此外，由于该水凝胶的可注射性，可在生物体内快速成胶，为该水凝胶在生物体内应用提供了前提，因而具有极好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1中步骤S1中PEG2000氰乙酸酯的核磁图；
图2是实施例1中步骤S2中丙烯酸香草醛酯的核磁图；
图3是实施例1中步骤S2中水溶性聚醛的核磁图；
图4是实施例1中步骤S3中凝胶成胶前后水凝胶实物图；
图5是实施例1制备得到的水凝胶的凝胶化时间图；
图6是实施例1制备得到的水凝胶的流变图；
图7是实施例1制备得到的水凝胶的体外降解时间图；
图8是实施例1制备得到的水凝胶相对HeLa细胞的细胞毒性；
图9是将HeLa细胞包埋在实施例1制备得到水凝胶中，用于3D细胞培养。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
实施例1
本实施例可注射水凝胶前驱液的制备方法，包括下述步骤：
S1、称取5gPEG2000和1.08g氰乙酸，溶于80mL苯中，随后加入2-3滴浓硫酸，100℃下回流24h，得到淡黄色液体；将所得液体浓缩，加入二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液水洗和无水硫酸镁干燥后，过滤；将所得滤液浓缩，即得PEG2000氰乙酸酯，产率80％。本实例中具体采用饱和碳酸氢钠溶液水洗3次，以除去样品中的反应残余物。
S2、称取5g香草醛于烧瓶中，加入30mL无水二氯甲烷，随后加入4.94g三乙胺，将反应置于冰浴条件下搅拌；在恒压分液漏斗中加入30mL无水二氯甲烷，之后加入4.60g丙烯酰氯，调节恒压分液漏斗的活塞，使液体逐滴滴加。待液体滴加完毕后，撤掉冰浴，室温继续反应24h。24h后，有机层用饱和碳酸氢钠溶液水洗和无水硫酸镁干燥，之后过滤，将滤液浓缩，即得丙烯酸香草醛酯，产率75％。本实例中具体采用饱和碳酸氢钠溶液水洗3次，以除去样品中的反应残余物。
S3、称取2g丙烯酸香草醛酯和8.74g N,N-二甲基丙烯酰胺，溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入0.16g偶氮二异丁腈，通氮气20min,将反应密封，70℃反应24h；反应结束后，将所得液体浓缩，即得水溶性聚醛，产率88％。
S4、将PEG2000氰乙酸酯和水溶性聚醛分别溶解在pH＝7.4的PBS水溶液中，得到浓度为30％的第一溶液和第二溶液；将第一溶液和第二溶液迅速混合均匀，静置，制得水凝胶。
本实施例提供的可注射水凝胶的制备方法，使用PEG2000氰乙酸酯和水溶性聚醛为原料制备水凝胶，具有良好的生物相容性，可以用于3D细胞培养。该水凝胶可以原位形成，具有可注射性。
图1是实施例1步骤S1中PEG2000氰乙酸酯的核磁图。4.36ppm(Hb)处的信号峰说明了氰乙酸的羧基与PEG2000形成了酯键，3.74ppm(Hc)和3.65ppm(Hd)处的信号峰是PEG2000的亚甲基质子峰，3.56ppm(Ha)处的信号峰是氰乙酸的亚甲基质子峰，从图中可以看出，质子峰归属明确，与产物结构一致。所述Ha代表a处的信号峰，所述Hb代表b处的信号峰，所述Hc代表c处的信号峰，所述Hd代表d处的信号峰。
图2是实施例1中步骤S2中丙烯酸香草醛酯的核磁图。9.96ppm(Ha)处的信号峰是醛基质子峰，7.52ppm(Hb)，7.49ppm(Hc)和7.28ppm(Hd)处的信号峰是苯环质子峰，6.65ppm(Hg)，6.36ppm(Hf)和6.07ppm(Hh)处的信号峰是双键质子峰，3.90ppm(He)处的信号峰是甲基质子峰，从图中可以看出，质子峰归属明确，与产物结构一致。所述Ha代表a处的信号峰，所述Hb代表b处的信号峰，以此类推，所述Hh代表h处的信号峰。
图3是实施例1中步骤S2中水溶性聚醛的核磁图。9.95ppm(Hg)处的信号峰是醛基质子峰，7.49ppm(He)处的信号峰是苯环质子峰，从图中可以看出，质子峰归属明确，与产物结构一致。所述Hg代表g处的信号峰，所述He代表e处的信号峰。
图4是实施例1中步骤S3中凝胶成胶前后水凝胶实物图。从图中可以看出，在生理温度(37℃)下可以形成水凝胶。
图5是水凝胶的凝胶化时间图。从图中可以得出不同浓度下水凝胶的凝胶化时间。浓度为10wt％，凝胶化时间为229s；浓度为20wt％，凝胶化时间为83s；浓度为30wt％，凝胶化时间为73s。
图6是水凝胶的流变图。从图中可以得出不同浓度下水凝胶的力学性能。浓度为10wt％，力学强度为735Pa；浓度为20wt％，力学强度为9940Pa；浓度为30wt％，力学强度为18300Pa。
图7是水凝胶的体外降解时间图。从图中可以得出不同浓度下水凝胶的降解时间。浓度为10wt％，降解时间为24h；浓度为20wt％，降解时间为36h；浓度为30wt％，降解时间为38h。
图8是水凝胶相对HeLa细胞的细胞毒性。从图中可以得出水凝胶的细胞毒性很低。
图9是将HeLa细胞包埋在水凝胶中，用于3D细胞培养。从图中可以得出在水凝胶中进行3D细胞培养时，细胞的生长情况良好。绝大多数细胞(绿色)在培养24小时后仍存活，仅少数死细胞(红色)，这证明HeLa细胞能够在水凝胶网络中进行3D细胞培养，证明该水凝胶是一种良好的细胞载体材料。
实施例2
同实施例1，区别在于步骤S4中第一溶液和第二溶液浓度为20％。将PEG2000氰乙酸酯和水溶性聚醛分别溶解在pH＝7.4的PBS水溶液中，得到浓度为20％的第一溶液和第二溶液；将第一溶液和第二溶液迅速混合均匀，静置，制得水凝胶。
实施例3
同实施例1，区别在于区别在于步骤S4中第一溶液和第二溶液浓度为10％。将PEG2000氰乙酸酯和水溶性聚醛分别溶解在pH＝7.4的PBS水溶液中，得到浓度为10％的第一溶液和第二溶液；将第一溶液和第二溶液迅速混合均匀，静置，制得水凝胶。
本申请是基于可逆动态共价键形成的水凝胶，PEG2000氰乙酸酯所提供的活性亚甲基与水溶性聚醛所提供的醛基在PBS催化下，通过Knoevenagel反应形成的水凝胶，也是首次将Knoevenagel(克脑文盖尔)反应扩展到制备水凝胶体系中的研究。而CN110522948A是基于酰肼键的一种水凝胶体系。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种可注射水凝胶前驱液的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
S1、以氰乙酸和PEG2000溶于苯或甲苯中，合成PEG2000氰乙酸酯(PEG2000DCA):
Figure FDA0002324623760000011
S2、以香草醛和丙烯酰氯溶于无水二氯甲烷或无水四氢呋喃中，合成丙烯酸香草醛酯(VA)：
Figure FDA0002324623760000012
S3、将步骤S2制备得到的丙烯酸香草醛酯和N,N-二甲基丙烯酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，合成水溶性聚醛(P(DMA-VA))：
Figure FDA0002324623760000013
S4、将步骤S1制备得到的PEG2000氰乙酸酯和步骤S3制备得到水溶性聚醛分别溶于pH＝7.4的磷酸缓冲盐溶液(PBS水溶液)中，分别得到第一溶液和第二溶液，分别保存备用。
2.根据权利要求1所述的可注射水凝胶前驱液的制备方法，其特征在于，
所述的步骤S1为：将PEG2000和氰乙酸溶于苯或甲苯中，随后加入2-3滴浓硫酸95℃-105℃回流20-28h，得到淡黄色液体；将所得液体浓缩，加入二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后，过滤；将所得滤液浓缩，即得PEG2000氰乙酸酯。
3.根据权利要求1所述的可注射水凝胶前驱液的制备方法，其特征在于，
所述的步骤S2为：将香草醛置于烧瓶中，加入无水二氯甲烷或无水四氢呋喃，随后加入三乙胺，将反应置于冰浴条件下搅拌；在恒压分液漏斗中加入无水二氯甲烷，之后加入丙烯酰氯，调节恒压分液漏斗的活塞，使液体逐滴滴加；待液体滴加完毕后，撤掉冰浴，室温继续反应20-28h；反应结束后，有机层用饱和碳酸氢钠溶液水洗和无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，之后过滤，将滤液浓缩，即得丙烯酸香草醛酯。
4.根据权利要求1所述的可注射水凝胶前驱液的制备方法，其特征在于，
所述的步骤S3为：称取丙烯酸香草醛酯和N,N-二甲基丙烯酰胺，溶于N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入偶氮二异丁腈，通氮气15-25min,将反应密封，70℃反应24h；反应结束后，将所得液体浓缩，即得水溶性聚醛。
5.根据权利要求1所述的可注射水凝胶前驱液的制备方法，其特征在于，
所述步骤S1中氰乙酸和PEG2000的摩尔比为(4-6):1；
所述步骤S2中香草醛和丙烯酰氯按照摩尔比为1:(1-2)；
所述步骤S3中丙烯酸香草醛酯和N,N-二甲基丙烯酰胺的摩尔比为1:(8-10)。
6.一种可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：
将权利要求1-5任一项所述的方法制备得到的第一溶液和第二溶液迅速混合均匀，静置，制得水凝胶。
7.一种权利要求6所述的制备方法得到的可注射水凝胶。
8.一种可注射水凝胶的使用方法，其特征在于：将权利要求1-5任一项所述的方法制备得到的第一溶液和第二溶液迅速混合均匀后注射使用。
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