CN102438670B - 植入填充材料和方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的组合物，它们一般是弹性的、亲水性的、不溶于水的、粘性的、粘结的材料块的形式，具有许多重要的医疗用途，包括用作植入物填料的用途。本发明还涉及用于生产这种组合物的工艺。

Description

植入填充材料和方法

相关申请的交叉参考

本申请是2006年6月9日提交的共同未决的No.11/450,644号申请的部分继续申请，该申请又是2004年5月5日提交的No.10/839,559号申请的部分继续申请，这两个申请的全文都在此引入作为用于任何目的的参考。No.10/839,559号申请转而要求基于2003年12月30日提交的No.60/533,168号临时申请的优先权，该申请的全文也在此引入作为参考。

关于联邦政府资助的研究或开发的声明

不适用

技术领域

本发明涉及医疗植入物，更具体地，涉及植入式假体和所用的材料。本发明还涉及用于制作这种材料的工艺。

背景技术

医疗上可植入的假体，以乳房植入物为例，是本领域公知的。这种植入物一般包括形成的本体，其对植入后在周围的组织呈现非反应的、生物兼容的外表面。液体填充的医疗植入物一般包括包含在弹性体外壳内的粘性液体。已经观察到液体填充的医疗植入物可能在植入后泄漏或破裂，并需要进行解释。漏出来的液体填充材料可以被包含在假体囊中，该假体囊是在植入后在假体周围形成的，或者它可以被释放到所述本体内。具有期望优点的是，提供一种用于可植入的软组织假体的填料，其中该填料本身基本上是粘性的以便于在破裂的情况下将所述填料从所述本体中移除。如果这种材料组合物是无毒的和优选地是可生物吸收的，这将具有额外的优点。

在与含有聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乳房植入物有关的以往专利中所披露的填充材料具有一些在整形美容手术的文献中已被证明和报道过的弊端。这些植入物一般构造为具有硅胶膜外壳。这些缺点与由PVP溶液在乳房植入物的硅胶膜壳内产生的渗透压有关，所述PVP溶液已经在之前在临床上被用作填充材料。所述缺点还涉及对用于填充乳房植入物的PVP混合物的粘度、粘结性和弹性的控制。

交联PVP具有作为用于制备交联PVP产品的专利工艺的历史，现在可以从两个大公司在市场上买到：ISP和巴斯夫(BASF)。三个这样的专利是美国专利US2938017、US3759880和US3933766。在描述用于获得交联PVP的工艺的以往文献中，发生PVP交联的温度已经被要求为100℃或更高。用于交联PVP的已知工艺所需的化合物或条件使它们难以控制。在上述专利中交联PVP的快速速率阻碍了对交联PVP产品的精确控制。现有技术的工艺，包括在美国专利US3933766中所描述的工艺，号召在高pH值环境(pH值为10-12)中使用例如环酰胺或烷氧化物的交联化合物，或者在150℃的温度和100mmHg(毫米汞柱)的压力下使用特殊的商用的化学“交联剂”。

在美国专利US5156601和US5258421中已经公开了使用聚(N-乙烯基内酰胺)-聚氨酯凝胶的发粘的、亲水的凝胶敷料，其中聚(N-乙烯基内酰胺)可以是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在美国专利US5306504中公开了通过混合一种具有开环的吡咯烷酮基团的高分子量PVP和一种多功能的含胺聚合物所形成的皮肤粘结性的水凝胶

在Hayes等人的另一个美国专利US5997574中公开了一种医疗植入物，其中包括外壳和填充材料，所述填充材料要求以下材料的组合，即流变剂和与流变剂不同的渗透控制剂。具体地说，Hayes等人教导了聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为渗透控制剂的用途以及树胶(gum)(尤其是瓜尔胶(guar gum))作为流变控制剂的用途的结合。这种结合被认为是必要的，以便提供具有用于例如乳房植入物的所 需属性的填充材料。Hayes等人的填充材料进一步是一种单相的(one-phase)、可溶于水的混合物。

发明内容

本发明人认识到了本领域中对用于乳房植入物的填充材料的PVP混合物的改进配方的长期需求，并且已经合成和提出了一个新的配方。因此，本发明的一个方面涉及对交联PVP的混合物以及交联PVP的衍生物的混合物的粘结性、渗透性、弹性和粘度的改善，使得它们可以被控制以更有利于作为用于乳房植入物和其它用途的填充材料。所建议材料的组合物是一种粘性的、高弹性的和粘结性的块，它在一个实施例中主要包括不溶于水的、热处理的交联PVP和水的栅格(lattice)。

根据本发明，提供了一种交联PVP的组合物，其具有弹性的、亲水性的、不溶于水的、粘性的、粘结性的材料块的形式，具有许多重要的医疗用途。本发明还涉及用于形成这种组合物的工艺。

通过此处使用的定义，术语“粘结性块”是指由柔韧的材料组成的整体本体，其中在所述整体本体经受旨在破坏所述整体本体的粘结性结构完整性的外力时，所述整体本体可以抵抗碎裂并保留其结构完整性。

因此，所述粘结性块是一种主要由单个的聚合物试剂和碱的水溶液组成的材料，且最好是水凝胶或类似的形式，其具有基本上凝胶状的弹性属性。水凝胶或含水的凝胶被定义为一种聚合物，其以亲水性和在水中不溶性为特征。在水中，它们会膨胀到平衡的体积，但保留它们的形状，由于可溶于水的基团的存在而具有亲水性，且由于三维网络的存在而具有稳定的形状。最优选的是，本发明的粘结性块的成分主要由不溶于水、但能吸收水以达到最大的、稳定的体积而没有形状或机械强度的损失的材料组成。进一步地，它们不需要额外的流变剂，如树胶，以成功地作为用于医疗植入物的填充材料。因此，本发明的填充材料也可以说是不含有另外的作为某些先前的填充材料的区别特征的流变控制剂。可能存在较小的微量 的其它材料，它们不会影响上述的稳定的凝胶状的块的基本属性。因此，所述粘结性块可以说是主要由水凝胶组成，且可以被称作是这样。此外，所述组合物可以称为交联PVP，且可以包括化学改性的PVP或从发明的工艺获得的PVP衍生物。

根据本发明的一个方面，已经发现，在预定的情况下，也可以获得高品质的不溶于水的、弹性的粘结性块产品的形式的产品，而不需热处理步骤。

这个工艺涉及将基本上由PVP的水溶液和少量的例如氢氧化钠(NaOH)的碱性材料组成的混合物在例如环境温度和压力下反应足够的时间以在所述PVP中产生所需数量的反应。这产生交联或者说改性的PVP聚合物块，它可以被描述为交联PVP或改性的PVP或PVP衍生物，因为其确切的化学结构是未知的。已经观察到完全处理的材料的粘度为约15,000至45,000厘泊。一种材料被观察到具有不溶于水的、热处理的交联PVP和水的42％栅格。

按照一个优选的工艺，一种已知的少量(重量)固体氢氧化钠(NaOH)碱溶解在已知重量份量的水中，并加入已知重量份量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)如K 29/32聚维酮(Plasdone)(PVP)，这是易于在市场上买到的很多PVP产品中的一种，且所述溶液被彻底地混合并允许在环境温度和压力下反应约20至60小时，在这段时间期间形成了不溶于水的粘结性块或亲水性的粘结性凝胶块。一定量的水被加入到不溶于水的凝胶块中以最大化和稳定所述凝胶块的最终体积。最终的平衡或稳定的体积在约40小时或更少的时间达到，并且需要约25-30％重量百分比的水。

然后，最大化的稳定的反应后的块可以在水性的酸或碱溶液中中和，如果需要的话。所述酸或碱溶液的强度优选为使得中和后的稳定材料的pH值接近中性。任何剩余的溶液可以以公知的方式倒掉。优选的酸包括HCl，且NaOH是优选的碱。替换地，可以使用水盐酸或氢氧化钠溶液来稳定不溶于水的凝胶块以在单一个步骤中实现稳定和中和。

上述工艺的粘结性凝胶块通常可以是基本的，且使用中和的水 性酸溶液来处理所述块，所述水性酸溶液可以具有约1.0或更低的pH值。已经发现，本发明的粘结性的不溶于水的凝胶块是非常化学惰性的，且本发明的工艺所产生的凝胶的基本特征不会因暴露于非常强的碱或非常强的酸而被改变。

在用酸溶液处理后，所述粘结性块或凝胶通常显示稳定的约为7±0.6的pH值，其中吸收水的亲和性已经得到了完全满足(即达到了平衡的最大或稳定的体积)。

术语“少量”通常是指PVP的量小于1％(w/w，重量百分比)，且碱(NaOH)的量与PVP的比例可以低至0.1％。也被发现的是，PVP的重量应该优选地是水的重量的约65％至约80％以上。更优选地，PVP的重量最少是水的重量的72％，且最好是约75％。

按照本发明的工艺，已经发现，可以生产不溶于水的、可行的、适于用作密切地模仿乳房或其它身体组织的植入物的粘结性块。该材料具有与天然生物材料类似的质量和pH值，并且是射线可透过的。如果需要的话，反应可以在实际使用的外壳或在成形的容器壳体中(其可以在以后溶解掉)中进行。这个工艺还包括在热处理之前去除不必要的PVP高分子量成分的步骤。本发明的将所述材料加工至平衡体积的工艺能够使该材料保持其初始体积。这在植入物产品的制造中是一个重要因素。

已经发现，形成粘结性块的交联PVP或PVP衍生物的各种实施方案具有各种额外的医疗用途。在这方面，例如，板状的材料可用于通过在器官和切口部位之间放置一片板材而防止外科手术后的粘连。这个属性可通过利用加热或冷冻干燥来从板状的粘结性块组合物中去除额外的水分而得以增强。所述材料还能够作为用于组织的填充剂或在人类患者的治疗中作为药物或其它治疗试剂的载体而被挤压通过注射器针头和通过弹丸注射而注入。

具体实施方式

如上所述，以往的文献表明，必须在交联剂或例如环酰胺的化合物存在时才发生PVP的交联；且以往的文献表明，必须在100℃ 或更高的温度下才发生PVP的交联。之前的PVP配方是将重量百分比在4％和25％之间的PVP结合在水中，并且在这些工艺中所形成的可膨胀凝胶不具有接近即使是15000cp(厘泊)的粘度。因此，本发明是出乎意料的，它可以以在基本上在额定20℃-30℃的环境温度下发生的交联或其它反应的可控制的速率下获得高弹性的、非常粘稠的、亲水性的、可膨胀的、粘结性块。其发生不需任何商业“交联剂”，或者只需将少量的、＜1％重量百分比(基于PVP的重量)的碱例如氢氧化钠添加到初始的水溶液中；且在溶液中PVP的重量优选地在水的重量的约65％至约80％以上，虽然也可以使用过多的PVP。

用于本发明的交联PVP混合物的上述配方已经被物理地混合和复合了，并且已经记录了对所发明的混合物的基本物理特性的测量，如粘度、pH值、重量和冰点下降。本配方旨在改善粘度、粘结性、弹性，并消除以前曾在文献中记录过的、在增加植入的乳房植入物的体积和重量时可能由假体配方发生的任何问题。例如，Hildegunde Piza katzer，MD等人的“MISTI金乳房植入物的长期结果：回顾性研究”，《整形外科》，2002年11月(″Long Term Results of MISTI Gold Breast Implants：A Retrospective Study″，Hildegunde Piza-katzer，MD.，et.al.，Plastic and Reconstructive Surgery，November 2002)。本发明的配方导致了形成一种水凝胶，它是一种高度粘稠的、非常粘结性的和弹性的交联PVP块。所述工艺的材料是不溶于水的、具有射线可透过特性的材料，它可以具有光滑的表面并可以具有丝缎般的质感。已经发现，所述凝胶可以被挤压通过注射器针头，甚至可以在针头中原位处理。该材料也不支持细菌生长。

如上所述，本发明的一个重要方面是用于生产本发明的粘结性块或凝胶的工艺。这个工艺包括将已知的少量的碱(优选为固体氢氧化钠(NaOH))溶解在已知量的水中并且随后在上述溶液中溶解已知量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，如K 29/32聚维酮(Plasdone)，它是一种公知的、易于在市场上买到的产品。所述溶液被彻底混合并允许在环境温度和压力下反应约20-60小时。应该指出的是，在 氢氧化钠与PVP的重量比＜1％时且其中PVP的重量是水的重量的65％以上时，获得了优选的结果。更优选地，PVP的重量最低是水的重量的72％，最优选地，是约75％。反应后的材料是粘结性的、不溶于水的凝胶的形式，具有基本的pH值且是有些亲水性的。

这个中间材料被进一步加工以形成根据本发明的最终的凝胶或粘结性块。这涉及一个稳定步骤，其中在之前步骤中所形成的凝胶被暴露到一定量的水中，所述水在被凝胶材料吸收时，会使所述凝胶膨胀，且在同一时间使所述凝胶相对于其亲水性而稳定在最大或平衡的体积。因此，在这个步骤中，所述凝胶看起来膨胀一定数量，因为它通过吸收而摄入水，直到其亲水性被满足并且其体积稳定。所述体积稳定方面对于凝胶材料的许多用途而言是非常重要的，因为在某些植入物用途中，所述凝胶由于需要额外的水而膨胀是极不可取的。因此在最终使用前建立体积稳定性可以是非常重要的。

已经发现，所述反应后的、不溶于水的凝胶块将吸收约25％到30％(重量百分比)的水以使其体积变得稳定。利用本发明工艺的几批实验的结果是：不溶于水的凝胶块吸收了约27％重量百分比的水而变得体积稳定。

如上所述，中和步骤可以被另外地使用，或作为上述的水解/稳定步骤的一部分。根据不溶于水的凝胶块所需的pH值，可利用酸性或碱性溶液来中和所述不溶于水的凝胶块。优选地，所得的产品具有为约7.0±0.6的pH值。本发明的产品所产生的凝胶已被发现在属性上是基本的，因此，已经发现，可以最方便地使用盐酸(HCl)溶液来中和所述产品。已经使用pH值小于或等于1.0的盐酸溶液来中和所述材料。

与本发明有关地，应该指出的是，在按照本发明的工艺加工所述PVP的过程中所发生的精确的化学反应是有些不清楚的。按照目前的理解，这被认为是所述PVP聚合物在热处理步骤中经历了化学变化。这些变化被认为涉及内酰胺环的打开，所述内酰胺环是原始的PVP聚合物的一部分，以致于形成了被包含在“改性的”聚合物中的氨基酸基团。因此，在这种情况下，热处理后的聚合物当然可 能不再是简单的PVP结构。它可以是一种被改性以产生被包含在聚合物结构中的新化学基团的PVP。这种改性可能对应于使所述材料拥有凝胶状属性的能力。如前所述并参考这里的交联PVP，这就是关于由本发明的工艺所产生的材料的情况，它的意思是包括作为本发明工艺的结果而可能发生的这种PVP的改性或PVP衍生物。

根据本发明的一个重要方面，已经发现混合物被允许在环境温度下反应的时间长度，精确地导致了粘度可以被控制在初始混合物的粘度(约900-1000cp)和交联PVP的粘性的粘结性块的粘度(高达约45,000cp)之间的任何地方。已被确定的是，初始配方的粘度可以通过一段时间的处理以可控的方式增大。所述粘结性以可控的方式增大，并且由于在不溶于水的凝胶块的形成中粘度增大，任何渗透压的影响将变得无关紧要。

例如，已经证明，实现了交联PVP粘结性块的大于10,000厘泊且通常是从15,000厘泊起的粘度和高达约45,000厘泊的最大粘结性以及弹性。在这一级别的粘度和粘结性，看起来任何渗透压的影响几乎是无关的，因为交联的不溶于水的PVP粘结性块看起来没有出现明显的渗透压。因此，所述组合物具有基本上所有的PVP交联的或其它受约束的粘性的粘结性块结构，其导致低的渗透压或没有渗透压。

此外，通过水的添加，亲水属性已被稳定；因此，水不会响应于组织液的较高的渗透压而移入或移出一个装置，例如穿过乳房植入物或类似物的硅膜。这当然是一个非常重要的因素，且在用于乳房植入物的PVP填充材料中是一个很大的改进。

上述的属性全都是用于乳房植入物填充材料的期望特点，且这种填充材料将消除以前使用的填充材料的一些消极方面。在初始的混合物中，碳酸氢钠可代替氢氧化钠，形成相同的PVP交联水凝胶。可以设想的是，本领域普通技术人员也可以使用其它的离子化分子来代替碳酸氢钠。值得赞赏的是，用于制作上述粘结性块的所述基本工艺在各个医疗领域都有有用的应用。其中一些将被描述。

本发明的另一个方面涉及将颗粒物加入到凝胶块中。它可以被 包含在治疗性的活性物质中或单独地添加。因此，例如可以使用直径为约80微米到约500微米的生物兼容的颗粒。可以使用例如聚硅氧烷的化合物或其它兼容的化合物。

第一实施方案 

首先准备反应混合物：以所需的比例将NaOH和PVP加入水中。上述材料必须被彻底混合，并且如果需要的话，所述混合物被脱气。然后将混合物引入植入物外壳，如用于阴茎植入物或乳房植入物或可以用这种混合物填充的任何种类的解剖植入物的任何硅胶外壳。在下一个步骤中，允许该材料在环境温度和压力下在植入物外壳中反应足够长的时间，以造成该特定植入物所期望的PVP交联的数量。然后将一定量的这样混合的液体溶液(其不足以填充一个薄的硅胶植入物外壳)引入到这样的一个外壳中。接下来，允许在所述硅胶容器或外壳中的溶液在环境温度下反应20小时以上的一段时间。填充材料将在这段时间内在此温度下完成它的交联，并将保留其最初的重量、体积和形状作为一种粘性的粘结性块，之后引入一定量的水溶液且所述材料膨胀到足以填充感兴趣的外壳的尺寸，以及在消毒和通常被中和后，被准备好作为解剖植入物使用。

第二实施方案 

所述工艺的前一个实施方案需要一个模具或容器，并且假设用于将被形成的凝胶状的粘结性块的所述模具或容器将被植入作为解剖植入物、乳房植入物或阴茎植入物的一部分。然而这是任选的，且因而不是本发明的工艺的必要技术特征。所述的水、PVP和氢氧化钠混合的配方可以任选地引入到一个与将被用作所述植入物的薄膜容器的模具不同的模具中。作为所述备选模具的一个例子，可以制作一个碳酸氢钠晶体的模具，引进所述流体和用碳酸氢钠模具包围所述流体，然后前进到在所述模具中在环境温度和压力下使所述流体反应的工艺中。通过交联PVP分子所形成的期望的粘结性块然后经历中和和/或稳定步骤以填充所述模具。所述模具可以通过物理装置释放，或者在碳酸氢钠的情况下，所述模具可用水溶解掉，并且可以提取不溶于水的粘结性块的组合物。用于溶解碳酸氢钠的水 溶液不会溶解交联PVP，且所提取和恢复的剩余材料是所期望的在所述模具形状中的不溶于水的交联PVP的粘结性块。

第三实施方案 

在前面的例子中，根据所述工艺制造的不溶于水的交联PVP材料的粘性的粘结性块在被稳定且通常被中和时会保持其初始的体积。在医疗用途的某些情况下，可取的是产生一种PVP的框架，其保持初始的形状但含有少量的水。已经发现，本发明的交联的、不溶于水的、PVP凝胶状材料的粘性的粘结性块的修改的板状形式可以通过将所述板状材料放置在器官和切口部位之间而用于在外科手术后防止粘连(参见第二实施方案)。此外，在另一个医学领域，具有类似于所描述的PVP板是非常有用的，其中额外的水已从所述PVP板中去除了，以提供一个框架，其将诱发和作为一个合适的框架以在无论是身体外部还是内部(即在体外或体内)促进细胞的生长。

因此，本发明的另一个方面提供了一种过程，它将产生基本上没有水的这样一种板状结构。在这种情况下，如在上面的例子中的适当体积的PVP(如K-30PVP)、水和适当重量的氢氧化钠将被彻底混合和脱气。将液体混合物倒入一个容器中以形成所需厚度的板材，它可以是约十分之一英寸、或四分之一英寸、甚至是半个英寸厚。倒入的混合物然后将按以上所述进行反应。这时将已经形成一种不溶于水的、粘性的、粘结性的PVP块。然后通过将所述板材放置在真空室中在冻结温度下并保持这些条件直到基本上所有的水已在公知的方式中从所述板材中去除，所述板材将被冷冻干燥。替换地，通过增大温度(在烤箱中加热)，所有的水将可以从所述粘结性块组合物板材中去除或赶走。

所述冷冻干燥的板材的适当部分与适当营养的结合可用于在体外或体内生长各种哺乳动物细胞。所述板材形式的粘结性块的冷冻干燥将维持和保留所述板材的初始形状。如果所述板材形式的粘性的粘结性块不是冷冻干燥的，而是将热量持续施加到所述粘性的、粘结性的、不溶于水的PVP板材，被困住的水将被赶走，且所述板 材将变硬或成为具有所述含水的凝胶状板材的初始体积的20％-40％的实心板材。在期望更加坚实的植入物材料时，也可以采用这种通过用真空或加热来赶走水而制造具有更多的固体属性的实心物体的方法。

第四实施例 

对于一些医疗用途，可取的是，将一种材料(例如前面描述的PVP)注射作为组织填充剂。例如，在泌尿外科领域，由本发明的工艺中制成的粘性的粘结性块可以被用作一种增量性材料，它通过从注射器注入而被引入到括约肌内侧。这种增量性材料也用于填补在皮肤的疤痕、凹陷中的组织和用于重塑下巴、鼻子、嘴唇、耳朵等。为了这个过程，可溶性的PVP、水和氢氧化钠的配方可以被引入到例如1、2和3毫升容积的注射器中。PVP的配制液体将在注射器内交联一段足够长的时间，以使得在注射器内发生所需数量的PVP交联以达到适当的粘度以在软组织中注射。因此，可以实现与其它材料(可注射的增量性材料)相一致的粘度。这将具有超过15,000cp的粘度。反应后的材料然后将经受一个稳定(且通常是中和)工艺。根据粘结性块被处理和注入的配方和条件下，所述粘结性的交联块将保留在注射部位一段不确定的时期，以提供永久或半永久性的增量(bulking)。如果生物兼容的合成材料如二甲基硅氧烷的小颗粒被添加到所述材料中，这些颗粒将保留作为永久性的增量剂。

第五实施方案 

这个新颖的实施方案的目的是增大交联PVP材料体积的表面积。第一步是形成具有明显体积的交联PVP组合物的粘性的粘结性块，如在上述第二实施方案的工艺中所述的。将一定体积的水以所需的选定比例如1∶1添加到所述体积的粘性的粘结性块材料中。然后使用强力的机械破碎装置如搅拌器将所述不溶于水的粘结性块机械地分解成碎块。因为每个所产生的小碎块在其整个表面上是亲水性的，所述混合物将成为一种可用于涂覆在组织表面如内部器官上的流体。除了上述的板材形式之外，这种流体可以用于在外科手术期间和之后涂覆在组织和器官的表面以形成一道屏障，其减少了在手术 部位和内部组织和器官之间的不必要的粘连。根据外科医生的需求，这种流体可以作为喷雾或作为可注射材料来施加以防止粘连。

第六实施例 

本发明工艺的这个方面或实施方案使用更高分子量的商业材料。如上所述，所选的PVP是由分子量超过100,000的大分子组成的。例如，K-60或K-90PVP用于生产一种交联PVP的粘性的粘结性块，其具有超过15,000cp至高达约45,000cp的粘度。这种亲水性材料虽然具有高的粘性，但可以通过使用注射器和针头输送系统而引入关节中。这些材料也是润滑的，且在这种方式下，将用作关节表面的润滑剂。

第七实施方案 

可以设想的是，由本发明的工艺制造的交联PVP材料可以有利地用在其它医疗用途中。例如，对于一些医疗用途，可能会期望具有例如在参照第二实施方案的工艺所述的交联PVP的这样一种材料，其可以用作药物输送系统。例如，一种药物可以有利地与明显体积的如在第二实施方案中描述的交联PVP材料的粘性的粘结性块相混合。然后所述凝胶状材料和药物的混合物可以作为丸剂通过注射与身体接触、通过与皮肤接触而经皮给药或通过其它公知的方式而被放置。通常情况下，药物会迁移出所述粘结性块并可供身体吸收。例如，PVP的粘性的粘结性块按照第二实施方案的工艺进行制备，且一种红色的、可溶于水的食品染料被包含在所述配制物中。现在被染色的凝胶状、不溶于水的材料被放入装有水的容器中并允许保持为与水接触。一段时间后，水变成红色，表示染料从不溶于水的粘结性块转移到水相中。在另一个例子中，一种PVP材料使用第二实施方案的工艺进行制备且放入一个容器中，所述容器包含红色的、可溶于水的食品染料的水溶液。一段时间后，将不溶于水的组合物的丸剂从水溶液中移出并观察。一定数量的红色染料已经迁移到不溶于水的粘结性块中。这些例子说明，药理活性的物质可以通过迁移到根据本发明生产的交联PVP的粘结性块中或迁移出所述交联PVP的粘接性块而传递到身体中。

本发明的过程允许不溶于水的PVP配制物具有各种医疗用途所期望的体积和形状。本发明的工艺还允许不溶于水的PVP保持特定的体积和形状并形成粘性的粘结性材料块，这在要求处理温度高于100℃的以前工艺中是不可能的。在高于100℃的处理温度下，水分会丧失且体积缩小，因此所述形状和体积将会减小且是不可预知的

所述粘结性块可以被制造为能够被注射以扩大组织的形状，除了可以被用作解剖植入物的填充材料的形状之外。本发明的组合物可以用在需要粘结性凝胶的许多其它应用中。

可溶于水的PVP与不溶于水的粘结性凝胶相混合的组合物可以用作一种注射材料。由于可溶于水形式的PVP或不溶于水形式的PVP是生物兼容的，且不会引发身体中的免疫过敏性反应，前面描述的医疗器械可以包括PVP，其中所述PVP已按照所述的方式进行处理以在粘结性的不溶于水的组合物形式中成为不溶于水的，或者所述粘结性的不溶于水的PVP材料可以被用于与PVP的可溶于水的流体相结合。可溶于水和不溶于水的PVP的结合可以用于生物兼容的抗粘结的组合物和用在其它各种医疗设备中。

本发明已在此处相当详细地描述了，以便符合专利法规，并向本领域技术人员提供所需的信息来应用上述新颖的原理并按照要求构造和使用这些特定的成分。但是，可以理解的是，本发明可以通过特定的不同的设备和装置来实施，而且可以对所述设备和操作过程进行各种修改而不背离本发明本身的范围。

权利要求附后：

Claims (19)

1.一种用于生产具有水分稳定的体积的、生物兼容的、不溶于水的、亲水性的、柔性的、弹性的、粘结性的、水性的聚乙烯吡咯烷酮凝胶材料的方法，包括：

(a)组合一定量的水和一定量的聚乙烯吡咯烷酮以及少量的碱性化合物，所述聚乙烯吡咯烷酮具有K 29/32或更大的与平均分子量相关的粘度，且其中所述聚乙烯吡咯烷酮的重量至少是所述水的重量的65％；

(b)使上述混合物在环境温度和压力下反应，直到形成粘结性的、不溶于水的凝胶块；

(c)向步骤(b)的反应后的凝胶块加入适量的水，以最大化和稳定所述凝胶块的体积，所述水中包含盐酸以形成水性的盐酸溶液以稳定所述凝胶块的最终体积和调整所述凝胶块的pH值。

2.根据权利要求1的方法，特征在于所述混合物不含交联剂。

3.根据权利要求1的方法，特征在于稳定后的凝胶块的pH值是7.0±0.6。

4.根据权利要求1的方法，特征在于所述聚乙烯吡咯烷酮的重量最低是所述水的重量的72％。

5.根据权利要求1的方法，特征在于所述碱性化合物包括NaOH，且在所述混合物中所述NaOH的重量在所述聚乙烯吡咯烷酮重量的0.1％到1％的范围内。

6.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤(c)中添加的用于稳定所述凝胶块的水的量是，按所述凝胶块的重量计，至少25％。

7.根据权利要求1的方法，特征在于所加工的凝胶块被引入和密封在具有乳房的基本形状的可植入的弹性体容器中。

8.根据权利要求1的方法，特征在于所述反应在薄的弹性体容器内进行。

9.根据权利要求8的方法，特征在于所述弹性体容器具有乳房的 基本形状。

10.根据权利要求1的方法，特征在于一定量的治疗活性的物质被灌输到所述粘结性的凝胶块中。

11.根据权利要求10的方法，特征在于所述治疗活性的物质包括直径为80微米至500微米的生物兼容的颗粒。

12.一种植入材料，包括由一种工艺制造的、生物兼容的、不溶于水的、亲水性的、柔性的、弹性的、粘结性的、水性的聚乙烯吡咯烷酮凝胶块，所述凝胶块具有水分稳定的体积，所述工艺包括：

(a)组合一定量的水和一定量的聚乙烯吡咯烷酮以及少量的碱性化合物，所述聚乙烯吡咯烷酮具有K 29/32或更大的与平均分子量相关的粘度，且其中所述聚乙烯吡咯烷酮的重量至少是所述水的重量的65％；

(b)使上述混合物反应，直到形成粘结性的、不溶于水的凝胶块；

(c)向步骤(b)的反应后的凝胶块加入适量的水，以最大化和稳定所述凝胶块的体积，所述水中包含盐酸以形成水性的盐酸溶液以稳定所述凝胶块的最终体积和调整所述凝胶块的pH值。

13.根据权利要求12的植入材料，特征在于包括灌输在所述凝胶块中的一定量的治疗活性的物质。

14.根据权利要求13的植入材料，特征在于所述治疗活性的物质包括直径为80微米至500微米的生物兼容的颗粒。

15.根据权利要求12的植入材料，特征在于所述材料不含交联剂。

16.根据权利要求12的植入材料，特征在于稳定后的凝胶块的pH值是7.0±0.6。

17.根据权利要求12的植入材料，特征在于在步骤(a)中的聚乙烯吡咯烷酮的量至少是水的重量的72％。

18.根据权利要求12的植入材料，特征在于所述碱性化合物是NaOH，且在所述碱性化合物的重量是所述聚乙烯吡咯烷酮重量的0.1％到1％。

19.根据权利要求12的植入材料，特征在于所加工的凝胶被引入到安装有针头的注射器中并用作医疗植入物。