JP2019509387A - ジェランガムヒドロゲル、調製物、方法、およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式I
式中、
nは1〜4000、好ましくは50〜4000、より好ましくは500〜4000の整数であり、
Aは基-O-R7または-N-R7R8を表し、式中、R7は式IIの基を表す:
-(CH2)g-B
式II
式中、
gは0〜18の整数であり、
Bは、その芳香族環上で、1つ以上の以下の基、またはそれらの組み合わせによって任意に置換されたフェノールまたはカテコール基を表す:C1-C6アルキル基(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル);ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン基(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);アルコキシ基-OR1、式中、R1は上記定義のC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)-R2、式中、R2は水素もしくは上記定義のC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)-OR3、式中、R3は水素もしくは上記定義のC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)NR4R5、式中、R4およびR5は水素もしくは上記定義のC1-C6アルキル基を表す;または基-SO2R6、式中、R6は水素もしくは上記定義のC1-C6アルキル基を表す;またはBは3-ヒドロキシ-4-ピリジノンもしくは5-ヒドロキシピリミドン-4(3H)-オン基を表す;R8は水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチルもしくはヘキシルから選択されるC1-C6アルキル基を表す。
式III
式中、
nは1〜4000、好ましくは50〜4000、より好ましくは500〜4000の整数であり、
R9、R10、R11およびR12は、同じかもしくは異なり、以下を表す:水素、ヒドロキシル基、C1-C6アルキル基(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル);ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基もしくはハロゲン基(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);アルコキシ基-OR1、式中、R1は上記定義のC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)-R2、式中、R2は水素もしくは上記定義のC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)-OR3、式中、R3は水素もしくは上記定義のC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)NR4R5、式中、R4およびR5は水素もしくは上記定義のC1-C6アルキル基を表す;または基-SO2R6、式中、R6は水素もしくは上記定義のC1-C6アルキル基を表す。
式IV
式中:
nは1〜4000、好ましくは50〜4000、より好ましくは500〜4000の整数であり、
R11およびR12は、同じかまたは異なり、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を表す。
式V
nは1〜4000、好ましくは50〜4000、より好ましくは500〜4000の整数である。
式VI
式中:
nは1〜4000、好ましくは50〜4000、より好ましくは500〜4000の整数であり、
M+は、基Na+、K+およびLi+から選択される一価アルカリ金属イオンを表すか;またはM+は基N+X4を表し、式中、Xは水素もしくはC1-C4アルキル基(メチル、エチル、プロピル、ブチル)を表し、以下を有する:第一級、第二級または第三級アルコール、式HO-R7もしくはHN-R7R8を有する第一級アミンまたは第二級アミン、式中、R7およびR8は上記で定義した通りであり、反応は少なくとも1つのカップリング剤の存在下で、任意に非求核性塩基の存在下で行われる。
市販のジェランガム(Sigma、5g)を、蒸留水(500mL)に60℃に加熱しながら溶解した。溶液pHが約2.4に安定するまで、Amberlyst IR-120(H+型)イオン交換樹脂を、溶液のpHが約2.4に安定するまで30分間添加した。この溶液を60℃で10分間撹拌し、濾過して樹脂を除去した。濾液に、pHが8.5に達するまで水酸化ナトリウム水溶液を添加した。溶液をエタノールに注ぎ、沈殿物を形成させた。室温で1時間撹拌した後、液相をデカントし、残った沈殿物を濾過し、蒸留水に溶解し、蒸留水で透析した。凍結および凍結乾燥の後、精製ジェランガムを白色固体3.2gとして得た。精製ジェランガム生成物の1H NMRスペクトル(図1)は、予想される構造と一致する。
精製ジェランガム100mgを10mLの蒸留水に室温で溶解した。次に0.124gのDTMMClを2mLの水に溶解し、溶液に滴加し、これを室温で30分間撹拌した。次に、3モル当量のドーパミン塩酸塩(DOPA、85mg)を2mLの水に溶解し、溶液に滴加し、その後溶液を24時間撹拌したままにした。翌日、溶液を撹拌から除去し、エタノール10mLを加え、溶液を1時間静置した。次に、エタノールをデカントし、残った沈殿物を蒸留水に溶解し、蒸留水で5日間透析した後、-20℃で凍結し、凍結乾燥して生成物(GGp-DOPA3)を白色固体128mgとして得た。生成物の1H NMRスペクトル(図2)は、ドーパミンで修飾されたジェランガムの予想される構造と一致する。この場合の置換度は約4%と測定された。
蒸留水(25mL)中のドーパミン塩酸塩(1.92g、10mmol)の撹拌溶液に亜硝酸ナトリウム(1.52g、22mmol)を加え、溶液を氷水浴で冷却した。その後、蒸留水(10mL)中の硫酸(1mL)の溶液を滴加し、反応混合液の外観を深い橙赤色に変えた。添加の終わり頃に、濃い黄橙色の沈殿物が形成された。次いで、混合液を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、氷冷水、無水エタノール、次いでジエチルエーテルで連続的に洗浄した。真空乾燥後、6-ニトロドーパミンヘミ硫酸塩を黄色固体として得た。生成物の1H NMRスペクトル(図3)は、予想される構造と一致する。
500mgの精製ジェランガムを室温で蒸留水(50mL)に溶解した。次いで0.20gのDTMMClを蒸留水(5mL)に溶解し、溶液に滴加し、室温で30分間撹拌した。次に、1モル当量の6-ニトロドーパミンヘミ硫酸塩(NITRODOPA、220mg)をN,N-ジメチルアセトアミド(8mL)に溶解し、溶液に滴加し、次いでこれを24時間撹拌した。翌日、溶液を500mLのエタノールに注ぎ、沈殿物を1時間撹拌したまま静置した。その後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した後、蒸留水(200mL)に溶解した。生成物を蒸留水で5日間透析し、次いで凍結および凍結乾燥させて、生成物(GGp-NITRODOPA1)を橙黄色固体として得た。生成物の1H NMRスペクトル(図4)は、ニトロドーパミンで修飾されたジェランガムの予想される構造と一致する。
初期目標ポリマー濃度は1.25%w/Vである。12.5mgのGGp-DOPA3をプラスチックバイアルに量り、磁気撹拌棒を加える。注射用の滅菌水1mLを加える。手動で、やさしく、バイアルの水が全ての材料に触れて湿潤させていることを確認する。磁気撹拌を開始し、材料が室温で完全に溶解するまで続ける。最終溶液は透明で粘性である。理想的な磁石寸法および示された磁気撹拌速度を使用し、気泡の形成を最小限にする。必要に応じて、閉じ込められた気泡を逃がすために溶液を静置する。
別の好ましい実施形態では、細胞培養培地をPBSの代わりに使用し、イオン架橋を促進することができる。
修飾ジェランガム多孔質無細胞足場は、以下の代表的な手順を適用することによって、修飾ジェランガムから形成することができる。
前記多孔質足場は、組織移植、組織充填剤として、または足場増強のために、例えばマイクロフラクチャーと組み合わせて使用され得る。
カリパスで9つの円筒状足場を測定し(長さと高さ)、各足場を別々のプレートウェルに置いた。各ウェルをPBSで満たし、1分後、足場を溶液から取り出し、直ちにカリパスで(長さおよび高さ)を測定した。その後、足場を直ちに再びPBS溶液に入れ、同じ手順を30分、1時間、6時間、24時間、2日、3日、4日、5日および6日の時点で繰り返した。全ての測定値を記録し、異なる時点での足場の体積を図8に示すように計算した。
9つの円筒状足場を秤量し、各足場を別々のプレートウェルに入れた。各ウェルをPBSで満たした。1分後、足場を溶液から取り出し、余分な溶液を除去し、足場を秤量した。その後、足場を再び溶液に入れ、同じ手順を30分、1時間、6時間、24時間、2日、3日、4日、5日および6日の時点で繰り返した。全ての重量を、図9に示すように異なる時点で記録した。
ヒトの膝関節では、大腿骨内側顆が、重度IIIおよびIV損傷の最も頻度の高い部位である。軟骨修復のために治療されるヒトの損傷は、0.5〜12cm2と大きさに差がある。ヒトでは、5ヶ所以上の平均関節軟骨の厚さは、ブタの2〜4mmと比較して、2.2〜2.5mmに及ぶ。軟骨損傷を引き起こす軟骨の厚さに関しては、ブタモデルはヒトのシナリオによく似ている。したがって、ヒトに見られるものと同様のex vivo条件を使用し、以下を含む、新規修飾ジェランガムベースのヒドロゲルの固定を試験した:損傷の位置、大きさ、深さ、ならびに物理的ストレス(重力および摩擦)。
ジェランガムベースのヒドロゲル内にカプセル化されたヒト軟骨細胞の生存率を、in vitro培養により21日まで評価したが、これは軟骨形成に必要な最小時間枠である。細胞を代表的なGGベースの溶液と室温で混合し、GGp-DOPA1、GGp-DOPA3およびGGpヒドロゲルを1%w/v濃度で、ならびにGG-MAヒドロゲルを2%w/V濃度で得て、全ての製剤は500万細胞/mLを含有していた。
II型コラーゲンは、健常な関節硝子軟骨が最も豊富な細胞外マトリックス成分である。一方、I型コラーゲンの存在は、不健康な線維性軟骨組織と関連している。
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Claims (39)
- 式Iの構造を含む、ジェランガム:
式I
式中、
nは1〜4000、好ましくは50〜4000、より好ましくは500〜4000の整数であり、
Aは基-N-R 7 R 8 を表し、式中
R8は水素またはC1-C6アルキル基であり、
R7は、式IIの基を表す:
-(CH2)g-B
式II
式中、
gは0〜18の整数であり、
Bは、その芳香族環上で、1つ以上の以下の基、またはそれらの組み合わせによって任意に置換されたフェノールまたはカテコール基である:
C1-C6アルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン基;
低級アルコキシ基-OR1、式中、R1はC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)-R2、式中、R2は水素もしくはC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)-OR3、式中、R3は水素もしくはC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)NR4R5、式中、R4およびR5は水素もしくはC1-C6アルキル基を表す;または基-SO2R6、式中、R6は水素もしくはC1-C6アルキル基を表す、またはBは3-ヒドロキシ-4-ピリジノンもしくは5-ヒドロキシピリミドン-4(3H)-オン基である。 - 式IIIの構造を含む、請求項1に記載のジェランガム:
式III
式中、
R9、R10、R11またはR12は、互いに独立して選択され、
R 10 、R 11 またはR12は、以下である:水素、ヒドロキシル基、C1-C6アルキル基;ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基もしくはハロゲン基;アルコキシ基-OR1、式中、R1はC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)-R2、式中、R2は水素もしくはC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)-OR3、式中、R3は水素もしくはC1-C6アルキル基を表す;基-C(O)NR4R5、式中、R4およびR5は水素もしくはC1-C6アルキル基を表す、または基-SO2R6、式中、R6は水素もしくはC1-C6アルキル基を表す、
nは1〜4000、好ましくは50〜4000、より好ましくは500〜4000の整数である。 - 式IVの構造を含む、請求項1または2に記載のジェランガム:
式IV
式中;R11およびR12は、互いに独立して選択され、
R11またはR12は、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲンであり、
nは1〜4000、好ましくは50〜4000、より好ましくは500〜4000の整数である。 - 以下を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のジェランガム:
式中、nは1〜4000、好ましくは50〜4000、より好ましくは500〜4000の整数である。 - nが500〜4000の整数である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 前記C1-C6アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 前記ハロゲン基が、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 前記ジェランガムが、Na+、K+、Li+、Ca2+、Mg2+、Fe2+、Cu2+、Sr2+、Ba2+、Co2+、Mn2+、Ni2+、Sn2+、Zn2+、Fe3+、Al3+、Ga3+およびTi3+からなる群より選択される1つ以上の一価、二価もしくは三価カチオン、またはそれらの混合物によってイオン架橋可能である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 前記ジェランガムの置換度が0.1〜30%、好ましくは0.1〜15%、より好ましくは0.2〜5%である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 100〜2500KDa、より好ましくは500〜2500KDa、さらにより好ましくは1000〜2500KDaの分子量を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のジェランガム。
- ヒドロゲル、多孔質足場、繊維三次元構造、微粒子、ナノ粒子、カプセル、膜、ネット、ガーゼ、ディスクまたは噴霧可能なゲルの形態である、請求項1〜10のいずれか一項に記載のジェランガム。
- ヒト医学もしくは獣医学における、または医薬品としての使用のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 組織工学または再生医療における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載のジェランガム。
- In vitro細胞培養における使用のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載のジェランガム。
- マイクロフラクチャーにおける使用のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 骨、軟骨もしくは軟部組織の疾患もしくは損傷の治療または療法における使用のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 硝子軟骨損傷、特に膝軟骨損傷の治療または療法における使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載のジェランガム。
- ヒト間葉系幹細胞の軟骨形成および/または骨形成および/または脂肪生成分化における使用のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載のジェランガム。
- ヒト間葉系幹細胞の軟骨形成および/もしくは骨形成および/もしくは脂肪生成分化から良い影響を受ける疾患の治療または療法における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 骨修復における使用のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 骨折、骨修復の治療もしくは療法における、または整骨療法における、または骨軟骨炎の治療における使用のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 皮内および経皮療法における使用のための、請求項1〜21のいずれか一項に記載のジェランガム。
- 請求項1〜22のいずれか一項で定義したジェランガムと、適切な溶媒、特に水溶液とを含む、ヒドロゲル。
- 前記適切な溶媒が、水、細胞培養培地、水性生理食塩水溶媒、またはそれらの混合物である、請求項23に記載のヒドロゲル。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載のジェランガムの濃度が0.01%〜5%w/V、好ましくは0.5%〜5%w/Vである、請求項23または24に記載のヒドロゲル。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載のジェランガムの濃度が0.5%〜2.5%w/V、より好ましくは1.0%〜2%w/Vである、請求項23〜25のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載のジェランガムまたは請求項23〜26のいずれか一項に記載のヒドロゲルと、細胞、幹細胞、タンパク質、生体分子、小分子活性物質、治療剤もしくは診断マーカーからなる群より選択される生物活性成分、またはそれらの混合物とを含む、組成物。
- 前記細胞または幹細胞が、哺乳類軟骨細胞、哺乳類間葉系間質/幹細胞、哺乳類骨髄間葉系幹細胞からなる群、またはそれらの混合物より選択される、請求項27に記載の組成物。
- 哺乳類細胞と、イオン架橋のための有効量のカチオンを含む生理学的イオン性溶液とを含む、請求項27または28に記載の組成物。
- 骨髄穿刺濃縮物、成長因子および/または抗生物質をさらに含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載のジェランガムを含む組成物。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載のジェランガムまたは請求項23〜26のいずれか一項に記載のヒドロゲルと、ヒト脂肪間葉系間質/幹細胞とを含むマトリックスを含む、組成物。
- 前記細胞が、前記ジェランガム、好ましくは自己細胞内にカプセル化されている、請求項27〜31のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記治療剤が、以下からなるリストより選択される、請求項27〜32のいずれか一項に記載の使用のための組成物:α-アドレナリン作動性アゴニスト;β-アドレナリン作動性アゴニスト;α-アドレナリン遮断薬;β-アドレナリン遮断薬;アルコール抑制剤;アルドースレダクターゼ阻害剤;アルドステロンアンタゴニスト;アミノ酸;同化剤;鎮痛剤;麻酔薬;食欲抑制剤、制酸薬;駆虫剤;抗にきび剤;抗アレルギー薬;抗アンドロゲン剤;抗狭心症薬;抗不安薬;抗不整脈薬;抗喘息薬;抗菌剤および抗生物質;抗脱毛症剤および抗抜け毛予防剤;抗アメーバ剤;抗体;抗コリン作用薬;抗凝固剤および抗凝血剤;抗結腸炎薬;抗けいれん薬および抗てんかん薬;抗膀胱炎薬;抗うつ薬;抗糖尿病薬;抗下痢剤;抗利尿薬;解毒剤;抗嘔吐薬;抗エストロゲン剤;整腸剤;抗真菌剤;抗原;抗緑内障薬;抗ヒスタミン剤;抗亢進薬;抗甲状腺機能亢進剤;抗高リポタンパク血症;抗高血圧薬;抗低血圧薬;抗感染薬;抗炎症剤;抗マラリア薬;抗片頭痛薬;抗新生物薬;抗肥満薬;抗パーキンソン病薬;抗運動障害薬;抗肺炎剤;抗原虫剤;かゆみ止め薬;抗乾癬薬;抗精神病薬;解熱薬;抗リウマチ剤;抗分泌剤;抗ショック薬;鎮痙薬;抗血栓剤;抗腫瘍剤;鎮咳剤;抗潰瘍薬;抗ウイルス剤;抗不安薬;殺菌素;骨緻密化剤;気管支拡張剤;カルシウムチャネル遮断薬;炭酸脱水酵素阻害剤;強心剤および心臓刺激剤;化学療法薬;利胆薬;コリン作動薬;慢性疲労症候群薬;CNS刺激薬および抑制剤;凝固剤;避妊薬;嚢胞性線維症治療薬;うっ血除去薬;利尿薬;ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;酵素、エストロゲン;去痰薬;胃過活動薬;グルココルチコイド;止血薬;HMG CoA還元酵素阻害剤;ホルモン;催眠薬;免疫調節剤;免疫抑制剤;緩下剤;口腔および歯周病のための医薬;縮瞳薬;モノアミン酸化酵素阻害剤;粘液溶解剤;多発性硬化症薬;筋弛緩剤;散瞳薬;麻薬拮抗薬;NMDA受容体アンタゴニスト;オリゴヌクレオチド;眼科用薬剤、分娩促進剤;ペプチド、ポリペプチド;タンパク質;多糖類;プロゲストゲン;プロスタグランジン;プロテアーゼ阻害剤;呼吸刺激薬;鎮静剤;セロトニン取り込み阻害剤;性ホルモン;禁煙薬;平滑筋弛緩剤および刺激剤;ステロイド;血栓溶解剤;精神安定剤;尿酸性化剤;尿失禁治療薬;血管拡張剤;血管保護剤;皮膚保護剤および日焼け止め、またはそれらの混合物。
- 前記成長因子が、TGF-β1、骨形成タンパク質-2(BMP-2)、BMP-7(骨形成タンパク質-1[OP-1]としても知られる)もしくは軟骨由来の形態形成タンパク質CDMP-1およびCDMP-2、血小板溶解物、またはそれらの混合物である、請求項27〜33のいずれか一項に記載の組成物。
- 注射可能な形態での、請求項27〜34のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載のジェランガムもしくは請求項23〜26のいずれか一項に記載のヒドロゲル、または請求項27〜35のいずれか一項に記載の組成物を含む、メッシュ、ディスク、足場、三次元構造、ストリップ、ネット、ガーゼまたは膜。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載のジェランガムもしくは請求項23〜26のいずれか一項に記載のヒドロゲル、または請求項27〜35のいずれか一項に記載の組成物を含む、経皮治療システム、特にパッチ。
- 請求項1〜22に記載のジェランガムもしくは請求項23〜26に記載のヒドロゲル、または請求項27〜35のいずれか一項に記載の組成物および哺乳類細胞を含有するマトリックスを含む、組織工学、再生医療、またはin vitro細胞培養における使用に使用するためのキット。
- 式Vのジェランガムを反応させることによって、請求項1〜26のいずれか一項に記載のジェランガムを得る方法:
式V
式中、
nは1〜4000、好ましくは50〜4000、より好ましくは500〜4000の整数であり、
M+は、基Na+、K+およびLi+から選択される一価アルカリ金属イオンであるか;または基NX4であり、式中、Xは水素、またはメチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択されるC1-C4アルキル基を表し、
以下を有する:
第一級アミン、または、式HN-R 7 R 8 を有する第二級アミン、
R7、R8は、互いに独立して選択され、ここでR7およびR8は、少なくとも1つのカップリング剤の存在下で、任意に非求核性塩基の存在下で、請求項1で定義されるものである。
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