CN112831065B - 一种可按需溶解水凝胶敷料及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种水凝胶材料，所述水凝胶材料由氰乙酸酯功能化聚合物和含有二醇结构的聚合物，在具有式I所示结构的交联剂的作用下，交联聚合后得到。本发明基于Knoevenagel缩合反应形成C＝C双键和苯硼酸酯键为构成的双动态共价化学键交联的水凝胶材料，制备条件温和、成胶速度快、可响应半胱氨酸而快速降解，是一种具有快速成胶、可按需溶解性质的自修复水凝胶可以作为伤口敷料应用在生物医用材料领域，其可在几秒内快速闭合伤口，而且在敷料更换过程中，可使用半胱氨酸溶液促进其按需快速溶解，具有保护创面、促进伤口愈合、可自适应不同形状伤口、快速按需溶解(容易更换)等优点。

Description

一种可按需溶解水凝胶敷料及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于医用水凝胶材料技术领域，涉及一种水凝胶材料及其制备方法、应用，尤其涉及一种可按需溶解水凝胶敷料及其制备方法、应用。
背景技术
敷料，即伤口敷料，是包扎伤口的用品,用以覆盖疮、伤口或其他损害的材料。传统敷料主要是干纱布和油纱，而现代伤口敷料涵盖范围则更大，种类也更多，通常的种类有：1，被动型敷料(传统敷料)，被动覆盖创面和吸收渗出物，为创面提供有限的保护作用；2，相互作用型敷料，敷料与创面之间存在着多种形式的相互作用，如吸收渗出液以及有毒物质、允许气体交换，从而为愈合创造一个理想的环境；阻隔性外层结构，防止环境中微生物侵入，预防创面交叉感染等；3，生物活性敷料(密闭性敷料)等。现代伤口敷料的材料也包括交互式伤口敷料、藻酸钙敷料、银敷料、泡沫敷料、水胶体敷料和水凝胶敷料。当皮肤出现严重的损伤时，敷料对于促进伤口愈合至关重要，它可以实现伤口的快速闭合并加速伤口的愈合进程。
近年来，水凝胶作为伤口敷料受到了广泛关注，因为其具有以下优点：可以为伤口处提供湿润的环境、吸收伤口的分泌物、阻挡微生物的入侵等，从而促进伤口的愈合。尤其是可注射水凝胶被认为是促进伤口愈合的很有潜力的材料，该水凝胶不仅可以在生理的条件下原位形成，而且可以有效覆盖具有不规则形状或深层伤口，并避免深腔伤口中可能出现的感染。然而大部分可注射水凝胶有一定的局限性，比如他们通常需要相对较长的成胶时间，这将会导致聚合物从伤口部位流出，损害水凝胶的性能并进一步引发伤口的感染。在伤口处理的过程中，除了快速闭合伤口防止血液流出，伤口敷料的及时更换对于伤口的愈合也至关重要。然而，传统的切割或者通过机械的方式清除敷料的方式可能会导致新生表皮的剥离，进一步导致伤口尺寸的增大并最终延迟伤口的愈合。
因而，针对以上的这些问题，如何开发一种具有快速成胶和溶解性能，即可以对伤口敷料进行无痛更换的可注射水凝胶材料已迫在眉睫，也是本领域诸多研究人员亟待解决的问题之一。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种水凝胶材料及其制备方法、应用，特别是一种可按需溶解水凝胶敷料。本发明提供的水凝胶材料具有特定的结构，作为伤口敷料，不仅可以实现伤口的快速止血而实现对伤口的紧急处理，而且在伤口的愈合过程中也可以实现伤口敷料的无痛更换。同时制备方法简单，条件温和，更加适于规模化推广和应用。
本发明提供了一种水凝胶材料，所述水凝胶材料由氰乙酸酯功能化聚合物和含有二醇结构的聚合物，在具有式I所示结构的交联剂的作用下，交联聚合后得到；
Figure BDA0002939070840000021
优选的，所述含有二醇结构的聚合物包括含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物；
所述氰乙酸酯功能化聚合物具有式II或III所示的结构；
Figure BDA0002939070840000022
其中，m为聚合度，10≤m≤500；
Figure BDA0002939070840000023
其中，n为聚合度，50≤n≤1000。
优选的，所述含有二醇结构的聚合物具有式IV所示的结构；
Figure BDA0002939070840000024
其中，p为聚合度，500≤p≤2500。
优选的，所述交联聚合包括在水性介质中进行交联聚合；
所述具有式I所示结构的交联剂分别与氰乙酸酯功能化聚合物和含二醇结构的聚合物通过Knoevenagel缩合反应，形成C＝C双键和缩合形成苯硼酸酯键，构建双动态共价化学键的交联结构；
所述水凝胶材料为作为伤口敷料用的水凝胶材料。
优选的，所述水凝胶材料的成胶时间为0.01～10s；
所述水凝胶材料可注射使用；
所述水凝胶材料具有自修复功能；
所述水凝胶材料具有针对半胱氨酸溶解的响应性。
本发明提供了一种水凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将氰乙酸酯功能化聚合物和具有式I所示结构的交联剂在水性溶剂中中混合后，得到混合液；
2)向上述步骤得到的混合液中加入含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物水性溶液，进行交联反应后，得到水凝胶材料；
Figure BDA0002939070840000031
优选的，所述氰乙酸酯功能化聚合物在混合液中的质量-体积浓度为(5～30)mg：100μL；
所述氰乙酸酯功能化聚合物和具有式I所示结构的交联剂的质量比为1：(0.01～100)；
所述水性溶剂包括水、生理盐水和缓冲溶液中的一种或多种；
所述混合的温度为4～37℃。
优选的，所述含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物水性溶液的质量-体积浓度为(3～30)mg：100μL；
所述含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物水性溶液中的溶剂包括水性溶剂；
所述氰乙酸酯功能化聚合物与所述含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物的质量比为1：(0.01～100)；
所述交联反应的温度为4～37℃；
所述交联反应的时间为0.01～10s。
优选的，所述氰乙酸酯功能化聚合物由以下步骤制备得到：
将含羟基基团的聚合物材料、氰基乙酸和溶剂，在EDC·HCl和DMAP催化下，进行缩合反应，得到氰乙酸酯功能化聚合物；
所述溶剂包括二氯甲烷、二甲基亚砜与水的混合溶剂、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。
本发明还提供了上述技术方案任意一项所述的水凝胶材料或上述技术方案任意一项所述的制备方法所制备的水凝胶材料在伤口处理领域方面的应用。
本发明提供了一种水凝胶材料，所述水凝胶材料由氰乙酸酯功能化聚合物和含有二醇结构的聚合物，在具有式I所示结构的交联剂的作用下，交联聚合后得到。与现有技术相比，本发明针对现有的可注射水凝胶材料存在成胶时间长，机械方式去除会导致新生表皮的剥离，进一步导致伤口尺寸的增大并最终延迟伤口的愈合等等的缺陷。本发明基于研究认为，Knoevenagel缩合反应形成的C＝C双键在水溶液中是一种可逆的动态共价键，并且有望应用在生物医学领域，例如3D细胞培养等。而苯硼酸和二醇的复合物之间的反应一般发生在pH大于或者等于硼酸的pKa的条件下，该性质使得具有自修复性能的硼酸水凝胶可以在中性pH下顺利形成。所以，以上的这些结果表明动态C＝C双键和硼酸酯在构建新型智能生物材料方面具有很大的潜能。因而，本发明据此技术方向，创造性的得到了由C＝C双键和苯硼酸酯双动态键交联的具有快速成胶和快速按需溶解性质的自修复水凝胶。本发明提供的水凝胶材料具有快速成胶、按需溶解的性质，将其用作伤口敷料，能够实现伤口的快速愈合。
本发明提供的水凝胶一种基于Knoevenagel缩合反应形成C＝C双键和苯硼酸酯键为构成的双动态共价化学键交联的水凝胶材料，其制备条件温和、成胶速度快、可响应半胱氨酸而快速降解。这种具有快速成胶、可按需溶解性质的自修复水凝胶可以作为伤口敷料应用在生物医用材料领域。与传统的伤口敷料相比，本发明中的水凝胶作为伤口敷料，可在几秒内快速闭合伤口，而且在敷料更换过程中，可使用半胱氨酸溶液促进其按需快速溶解，具有保护创面、促进伤口愈合、可自适应不同形状伤口、快速按需溶解(容易更换)等优点。
实验结果表明，本发明提供的水凝胶具有较高的力学强度，并且由于交联点为动态键，还具有良好的自愈合和剪切变稀性能，并且凝胶内部呈现比较规则的多孔网络结构。该水凝胶可以响应半胱氨酸溶液而快速降解，细胞毒性试验结果表明水凝胶没有明显的细胞毒性，因而可用作快速按需溶解的水凝胶伤口敷料处理全层伤口。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的4-arm PEG-CA的核磁共振氢谱图；
图2为本发明中10％水凝胶成胶过程中的储能模量和损耗模量随时间的变化情况；
图3为本发明中20％水凝胶成胶过程中的储能模量和损耗模量随时间的变化情况；
图4为本发明实施例23制备的水凝胶的自修复性能图；
图5为本发明实施例25制备的水凝胶的剪切变稀性能曲线图；
图6为本发明实施例27制备的水凝胶的SEM扫描电镜图；
图7为本发明水凝胶在半胱氨酸溶液中的储能模量和损耗模量随时间的变化情况；
图8为本发明提供不同浓度的水凝胶材料对NIH 3T3细胞的细胞毒性；
图9为本发明提供不同浓度的水凝胶材料降解后对NIH 3T3细胞的细胞毒性；
图10为本发明提供的水凝胶作为伤口敷料在第0天和第15天伤口形貌的照片。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用分析纯或满足伤口敷料制备领域相关的纯度标准即可。
本发明所有原料，其来源和简称均属于本领域常规来源和简称，在其相关用途的领域内均是清楚明确的，本领域技术人员根据简称以及相应的用途，能够从市售中购买得到或常规方法制备得到。
特别的，在本发明中涉及较多的新结构或取代基团，因而，对于上述结构和基团的命名，本发明均按照本领域熟知的命名原则进行命名，本领域技术人员基于本领域的常识能够清楚和明确的知晓本发明所要表达的含义。其中，由于命名原则的差别，部分结构和取代基团的名称可能并不唯一，在本发明中，也可以基于反应机理、反应路线和具体的结构式进行参考。
本发明提供了一种水凝胶材料，所述水凝胶材料由氰乙酸酯功能化聚合物和含有二醇结构的聚合物，在具有式I所示结构的交联剂的作用下，交联聚合后得到；
Figure BDA0002939070840000061
在本发明中，所述含有二醇结构的聚合物优选包括含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物，更具体优选具有式IV所示的结构；
Figure BDA0002939070840000062
其中，p为聚合度，500≤p≤2500。本发明所述p的取值更优选为800～2300，更优选为1000～2000，更优选为1200～1800。
在本发明中，所述氰乙酸酯功能化聚合物优选具有式II或III所示的结构；
Figure BDA0002939070840000071
其中，m为聚合度，10≤m≤500，本发明所述m的取值更优选为50～400，更优选为100～300，更优选为150～250。
其中，n为聚合度，50≤n≤1000，本发明所述n的取值更优选为100～800，更优选为200～700，更优选为300～600，更优选为400～500。
在本发明中，所述交联聚合优选包括在水性介质中进行交联聚合。其中，水性介质优选是指水性溶剂。
在本发明中，所述交联聚合的具体交联结构可以为：所述具有式I所示结构的交联剂分别与氰乙酸酯功能化聚合物和含二醇结构的聚合物通过Knoevenagel缩合反应，优选形成C＝C双键和缩合形成苯硼酸酯键，构建双动态共价化学键的交联结构。
在本发明中，所述水凝胶材料的成胶时间优选为0.01～10s，更优选为0.1～8s，更优选为1～6s，更优选为3～4s。
在本发明中，所述水凝胶材料优选为作为伤口敷料用的水凝胶材料。
进一步的，在本发明中，所述水凝胶材料是一种具有按需溶解性质的水凝胶。
在本发明中，所述水凝胶材料优选可注射使用。本发明所述可注射使用是指在成胶之后可注射使用。
在本发明中，所述水凝胶材料优选具有自修复功能。
在本发明中，所述水凝胶材料优选具有针对半胱氨酸溶解的响应性。
本发明提供了一种水凝胶材料的制备方法，优选包括以下步骤：
1)将氰乙酸酯功能化聚合物和具有式I所示结构的交联剂在水性溶剂中中混合后，得到混合液；
2)向上述步骤得到的混合液中加入含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物水性溶液，进行交联反应后，得到水凝胶材料；
Figure BDA0002939070840000081
本发明首先将氰乙酸酯功能化聚合物和具有式I所示结构的交联剂在水性溶剂中中混合后，得到混合液。
在本发明中，所述氰乙酸酯功能化聚合物在混合液中的质量-体积浓度优选为(5～30)mg：100μL，即5％～30％，更优选为(6～25)mg：100μL，更优选为(7～20)mg：100μL，具体可以为(5～20)mg：100μL。
在本发明中，所述氰乙酸酯功能化聚合物和具有式I所示结构的交联剂的质量比优选为1：(0.01～100)，更优选为1：(0.1～80)，更优选为1：(1～60)，更优选为1：(10～50)，更优选为1：(20～40)。
在本发明中，所述水性溶剂优选包括水、生理盐水和缓冲溶液中的一种或多种，更优选为水、生理盐水或缓冲溶液。
在本发明中，所述混合的温度优选为4～37℃，更优选为7～34℃，更优选为10～30℃，更优选为13～27℃，更优选为15～25℃，更优选为18～22℃。
本发明然后向上述步骤得到的混合液中加入含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物水性溶液，进行交联反应后，得到水凝胶材料。
在本发明中，所述含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物水性溶液的质量-体积浓度优选为(3～30)mg：100μL，即3％～30％，更优选为(4～25)mg：100μL，更优选为(5～20)mg：100μL，具体可以为(5～10)mg：100μL。
在本发明中，所述含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物水性溶液中的溶剂优选包括水性溶剂。具体的，可以为上述水性溶剂中的一种或多种、
在本发明中，所述氰乙酸酯功能化聚合物与所述含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物的质量比优选为1：(0.01～100)，更优选为1：(0.1～80)，更优选为1：(1～60)，更优选为1：(10～50)，更优选为1：(20～40)。
在本发明中，所述交联反应的温度优选为4～37℃，更优选为10～30℃，更优选为15～25℃。
在本发明中，所述交联反应的时间优选为0.01～10s，更优选为0.1～8s，更优选为1～6s，更优选为3～4s。
在本发明中，所述氰乙酸酯功能化聚合物优选由以下步骤制备得到：
将含羟基基团的聚合物材料、氰基乙酸和溶剂，在EDC·HCl和DMAP催化下，进行缩合反应，得到氰乙酸酯功能化聚合物。
在本发明中，所述溶剂优选包括二氯甲烷、二甲基亚砜与水的混合溶剂、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种，更优选为二氯甲烷、二甲基亚砜与水的混合溶剂、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
本发明为完整和细化整体技术方案，更好的提高水凝胶材料的快速成胶和溶解性能，所述水凝胶材料的制备方法具体可以为以下步骤：
以式I所述结构为交联剂，与具有式II或III结构的氰乙酸酯功能化聚合物和具有式IV结构的含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物在水性介质中混合，得到水凝胶材料。特别的，氰乙酸酯功能化聚合物首先和交联剂在溶剂中混合，随后加入含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物溶液，得到水凝胶材料。该水凝胶具有快速成胶、可注射、可自修复以及可响应半胱氨酸进行快速溶解等性能。
其中，氰乙酸酯功能化聚合物的制备包括以下步骤：将含羟基基团的聚合物材料与氰基乙酸在EDC·HCl和DMAP催化下，进行缩合反应，得到式Ⅱ或III结构所示的聚合物。
本发明优选采用饱和氯化钠和饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后，有机相在无水乙醚进行沉降，过滤，得到反应产物(式Ⅱ或III结构所示的聚合物)。得到反应产物后，本发明将所述反应产物进行透析和冷冻干燥，得到氰乙酸酯功能化的聚合物。
在本发明中，所述透析和冷冻干燥采用本领域技术人员熟知的技术方案即可。
本发明还提供了上述技术方案中任意一项所述的水凝胶材料或上述技术方案中任意一项所述的制备方法所制备的水凝胶材料在伤口处理领域方面的应用。
在本发明中，所述伤口处理可以为伤口处理的药剂，或者为敷料，或者为伤口敷料。
本发明上述步骤提供了一种可按需溶解水凝胶敷料及其制备方法、应用。
本发明将具有式I结构的交联剂、氰乙酸酯功能化的聚合物与具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物分别溶于水性介质中，得到相应的聚合物溶液，然后将聚合物溶液混合，能够快速形成一种基于Knoevenagel缩合反应形成C＝C双键和苯硼酸酯键为构成的双动态共价键交联的水凝胶材料，其制备条件温和、成胶速度快、可响应半胱氨酸而快速降解，并且可以通过调节聚合物的浓度对水凝胶的机械强度进行调节。本发明水凝胶及其降解产物均具有良好的生物相容性。本发明的这种具有快速成胶、可按需溶解性质的自修复水凝胶可以应用在伤口敷料的领域，这种水凝胶作为伤口敷料，可在几秒内快速闭合伤口，而且在敷料更换过程中可使用半胱氨酸溶液促进其按需快速溶解，具有保护创面、促进伤口愈合、可自适应不同形状伤口、快速按需溶解(容易更换)等优点。
实验结果表明，本发明提供的水凝胶具有较高的力学强度，并且由于交联点为动态键，还具有良好的自愈合和剪切变稀性能，并且凝胶内部呈现比较规则的多孔网络结构。该水凝胶可以响应半胱氨酸溶液而快速降解，细胞毒性试验结果表明水凝胶没有明显的细胞毒性，因而可用作快速按需溶解的水凝胶伤口敷料处理全层伤口。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种水凝胶材料及其制备方法、应用进行详细描述，但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
10g四臂聚乙二醇(4-arm PEG)、0.12g DMAP和1.5g氰基乙酸分别溶解在150mL干燥的CH2Cl2中，随后将3.8g EDC·HCl加入到反应体系中。常温反应48h后，混合物体系分别用50mL饱和氯化钠溶液洗涤3次，再用50mL饱和碳酸氢钠溶液洗3次，随后收集有机相，加入过量的无水硫酸镁干燥过夜。将混合物过滤浓缩，并在过量的冷乙醚中沉降3次。所得产物粗产品在一次水中透析3天，冻干后得到氰乙酸酯功能化的白色产物样品(4-arm PEG-CA)。
对上述得到的4-arm PEG-CA进行核磁共振分析。
参见图1，图1为本发明实施例1所制备的4-arm PEG-CA的核磁共振氢谱图。
实施例2
10g葡聚糖、0.305g DMAP和6.71g氰基乙酸分别溶解在150mL DMSO溶液中，随后将6.71g EDC·HCl加入到反应体系中。常温反应48h后，混合物体系在一次水中透析3天，冻干后得到白色产物具有式III结构的氰乙酸酯功能化的产物样品。
实施例3
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，30mg)和交联剂(2.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液1，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(30mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液2，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶，采用倒置法观察成凝胶情况，成胶时间为8秒。
实施例4
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，30mg)和交联剂(2.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液1，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(100mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液3，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例5
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，30mg)和交联剂(2.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液1，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(200mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液4，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例6
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，30mg)和交联剂(2.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液1，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(300mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液5，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例7
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，100mg)和交联剂(7.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液6，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(30mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液2，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶,采用倒置法观察成凝胶情况，成胶时间为10秒。
实施例8
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，100mg)和交联剂(7.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液6，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(100mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液3，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例9
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，100mg)和交联剂(7.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液6，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(200mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液4，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例10
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，100mg)和交联剂(7.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液6，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(300mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液5，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例11
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，200mg)和交联剂(15mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液7，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(30mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液2，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例12
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，200mg)和交联剂(15mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液7，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(100mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液3，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例13
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，200mg)和交联剂(15mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液7，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(200mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液4，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例14
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，200mg)和交联剂(15mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液7，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(300mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液5，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例15
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，300mg)和交联剂(22.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液8，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(30mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液2，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例16
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，300mg)和交联剂(22.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液8，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(100mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液3，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例17
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，300mg)和交联剂(22.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液8，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(200mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液4，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例18
将通过实施例1所制得的4-arm PEG-CA(数均分子量10000，300mg)和交联剂(22.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液8，将具有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物(300mg)溶于PBS(1mL)溶液得到溶液5，将溶液1(200μL)和溶液2(20μL)充分混合均匀得到聚合物溶液，常温下放置成胶。
实施例19
将通过实施例2所制得的具有式III结构的氰乙酸酯功能化的葡聚糖(25mg)和交联剂(7.5mg)溶于PBS溶液(1mL)得到溶液9，将溶液9(200μL)和实施例3中得到的溶液2(20μL)充分混合均匀得到水凝胶溶液，常温下放置成胶。
实施例20
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀转移至旋转流变仪，测其混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况。
参见图2，图2为本发明中10％水凝胶成胶过程中的储能模量和损耗模量随时间的变化情况。
结果如图2所示，弹性模量快速超过损耗模量说明溶液快速转变成为水凝胶，完全交联后，质量浓度为10％的水凝胶的机械强度为5400Pa。
实施例21
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀得到20％的聚合物溶液，常温下成胶，采用倒置法观察成凝胶情况，成胶时间为8秒。
实施例22
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀得到20％的聚合物溶液转移至旋转流变仪测其混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况。
参见图3，图3为本发明中20％水凝胶成胶过程中的储能模量和损耗模量随时间的变化情况。
结果如图3所示，弹性模量快速超过损耗模量说明溶液快速转变成为水凝胶，完全交联后，质量浓度为20％的水凝胶的机械强度为17500Pa。
实施例23
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀转移至旋转流变仪，通过交替应变测试其自修复性能。
参见图4，图4为本发明实施例23制备的水凝胶的自修复性能图。
结果如图4所示，当水凝胶受到500％的应变作用时，G′会骤降(从5430Pa下降到5Pa左右)，此时水凝胶的网络结构已遭到破坏。而当应变调回到1％时，G′和G″迅速恢复到初始值，并且该过程可以重复进行多次，由图4可知，水凝胶具有良好的自修复性能。
实施例24
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀得到20％的聚合物溶液转移至旋转流变仪，通过交替应变测试其自修复性能，结果表明当水凝胶受到1000％的应变作用时，G′会骤降，此时水凝胶的网络结构已遭到破坏。而当应变调回到1％时，G′和G″迅速恢复到初始值，并且该过程可以重复进行多次，因此水凝胶具有良好的自修复性能。
实施例25
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀转移至旋转流变仪，通过剪切速率扫测试水凝胶的剪切变稀性能。
参见图5，图5为本发明实施例25制备的水凝胶的剪切变稀性能曲线图。
结果如图5所示。水凝胶的粘度随着剪切速率的增加而逐渐减低，表明水凝胶具有良好的可注射性。
实施例26
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀得到20％的聚合物溶液转移至旋转流变仪，通过剪切速率扫测试水凝胶的剪切变稀性能，结果表明水凝胶的粘度随着剪切速率的增加而逐渐减低，表明水凝胶具有良好的可注射性。
实施例27
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，在常温下成胶，冻干后进行扫描电子显微镜检测。
参见图6，图6为本发明实施例27制备的水凝胶的SEM扫描电镜图。
如图6所示，凝胶具有多孔结构。
实施例28
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，在常温下成胶，冻干后通过扫描电子显微镜图可知，凝胶具有多孔结构。
实施例29
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后转移至旋转流变仪，在水凝胶的表面分别加入半胱氨酸溶液(0.1M)，监测其混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况。
参见图7，图7为本发明水凝胶在半胱氨酸溶液中的储能模量和损耗模量随时间的变化情况。
如图7所示，当水凝胶暴露在半胱氨酸的溶液中时，约13min后，其G′会降低到0左右，表明水凝胶已完全降解。
实施例30
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后转移至旋转流变仪，在水凝胶的表面分别加入半胱氨酸溶液(0.3M)，监测其混合溶液储能模量和损耗模量随时间的变化情况，结果表明当水凝胶暴露在半胱氨酸的溶液中时，约20min后，其G′会降低到0左右，表明水凝胶已完全降解。
实施例31
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，使用涡旋仪均匀混合后在常温放置成胶。待凝胶稳定后，向其中加入pH为7.4的PBS缓冲溶液，放置在37℃下培养，待水凝胶完全溶解后记录溶解时间为1440±9s。
实施例32
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，使用涡旋仪均匀混合后在常温放置成胶。待凝胶稳定后，向其中加入含有半胱氨酸(0.05M)的pH为7.4的PBS缓冲溶液，放置在37℃下培养，待水凝胶完全溶解后记录溶解时间为60±2s。
实施例33
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，使用涡旋仪均匀混合后在常温放置成胶。待凝胶稳定后，向其中加入含有半胱氨酸(0.1M)的pH为7.4的PBS缓冲溶液，放置在37℃下培养，待水凝胶完全溶解后记录溶解时间为25±8s。
实施例34
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，使用涡旋仪均匀混合后在常温放置成胶。待凝胶稳定后，向其中加入含有半胱氨酸(0.2M)的pH为7.4的PBS缓冲溶液，放置在37℃下培养，待水凝胶完全溶解后记录溶解时间为20±5s。
实施例35
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，使用涡旋仪均匀混合后在常温放置成胶。待凝胶稳定后，向其中加入含有葡萄糖(0.2M)的pH为7.4的PBS缓冲溶液，放置在37℃下培养，待水凝胶完全溶解后记录溶解时间为240±8s。
实施例36
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，使用涡旋仪均匀混合后在常温放置成胶。待凝胶稳定后，向其中加入含有半胱氨酸(0.05M)的pH为7.4的PBS缓冲溶液，放置在37℃下培养，待水凝胶完全溶解后记录溶解时间。
实施例37
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，使用涡旋仪均匀混合后在常温放置成胶。待凝胶稳定后，向其中加入含有半胱氨酸(0.1M)的pH为7.4的PBS缓冲溶液，放置在37℃下培养，待水凝胶完全溶解后记录溶解时间。
实施例38
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，使用涡旋仪均匀混合后在常温放置成胶。待凝胶稳定后，向其中加入含有半胱氨酸(0.2M)的pH为7.4的PBS缓冲溶液，放置在37℃下培养，待水凝胶完全溶解后记录溶解时间。
实施例39
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，使用涡旋仪均匀混合后在常温放置成胶。待凝胶稳定后，向其中加入含有葡萄糖(0.2M)的pH为7.4的PBS缓冲溶液，放置在37℃下培养，待水凝胶完全溶解后记录溶解时间。
实施例40
将通过实施例7得到的溶液6(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，常温成胶后，将其粘附在猪皮上，并用浸有半胱氨酸溶液的棉花覆盖组织的一半，约15min后，覆盖有棉花的一半水凝胶已被完全溶解，进一步说明该水凝胶可以作为快速按需溶解皮肤敷料应用在伤口处理方面。
实施例41
将通过实施例11得到的溶液7(200μL)和实施例3得到的溶液2(20μL)充分混合均匀后，常温成胶后，将其粘附在猪皮上，并用浸有半胱氨酸溶液的棉花覆盖组织的一半，约20min后，覆盖有棉花的一半水凝胶已被完全溶解，进一步说明该水凝胶可以作为快速按需溶解皮肤敷料应用在伤口处理方面。
实施例42
将小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)接种于无菌的96孔板中(8000个细胞/孔，200μLDMEM/孔)，随后将其放置在无菌培养箱中培养。24h后，弃去旧培养基，每孔分别加入200μL含有4-arm PEG-CA的新鲜DMEM培养基，聚合物浓度范围为0.625-10mg/mL，进行MTT测试，利用酶标仪测定每个孔在490nm处的吸光度。
参见图8，图8为本发明提供不同浓度的水凝胶材料对NIH 3T3细胞的细胞毒性。
由图8可知，实验结果表明材料对正常的小鼠胚胎成纤维细胞没有细胞毒性，证明材料可以应用在生物领域。
实施例43
将小鼠胚胎成纤维细胞(NIH 3T3)接种于无菌的96孔板中(8000个细胞/孔，200μLDMEM/孔)，随后将其放置在无菌培养箱中培养。4h后，弃去旧培养基，在每个孔中加入半胱氨酸的DMEM溶液(5mM)，随后加入不同浓度的10％水凝胶样品(n＝5)。将仅用半胱氨酸处理或者空白的细胞组作为对照，继续培养24h后，每孔加入20μL的CCK-8溶液，在培养箱中继续孵育1h，然后用酶标仪(Bio-Rad 680)检测每个样品孔在450nm处的吸光度值。
参见图9，图9为本发明提供不同浓度的水凝胶材料降解后对NIH 3T3细胞的细胞毒性。
由图9可知，实验结果表明水凝胶的降解产物对正常的小鼠胚胎成纤维细胞没有细胞毒性，证明水凝胶可以应用在生物领域。
实施例44
将RAW264.7细胞种植在96孔板中(8000个/孔，200μL DMEM/孔)，培养24h后，每孔加入1μg/mL的脂多糖(LPS)，24h后，每孔再加入半胱氨酸，浓度依次为0.2mg/mL、2mg/mL和10mg/mL。细胞在培养箱中继续培养24h后，收集细胞培养基上清液。其中加入1μg/mL LPS作为对照组。采用酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒测定TNF-α、IL-1和IL-6炎症因子的表达情况，用酶标仪(Bio-Rad 680)测定样品孔在450nm处的吸光度值。结果表明在运用LPS刺激RAW264.7细胞24h后，促炎细胞因子(TNF-α,IL-6和IL-1β)的表达量均有所上调，但是当加入半胱氨酸处理后，其炎症因子的表达量均有明显的减少，因此半胱氨酸可以有效地减弱炎症细胞的炎症效应。
实施例45
将通过实施例7得到的溶液6(600μL)和实施例3得到的溶液2(60μL)充分混合均匀后，使用涡旋仪均匀混合后在常温放置成胶。
将本实施例中制备的水凝胶用于处理大鼠的全层伤口，能够有效封闭伤口，在敷料更换的过程中，采用半胱氨酸溶液将伤口处的水凝胶除去，可以避免伤口部位的二次伤害。
参见图10，图10为本发明提供的水凝胶作为伤口敷料在第0天和第15天伤口形貌的照片。
如图10所示，水凝胶可以快速闭合伤口、促进伤口部位的愈合，而且不会对伤口部位产生二次伤害。
以上对本发明提供的一种可按需溶解水凝胶敷料及其制备方法、应用进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (10)

1.一种水凝胶材料，其特征在于，所述水凝胶材料由氰乙酸酯功能化聚合物和含有二醇结构的聚合物，在具有式I所示结构的交联剂的作用下，交联聚合后得到；
Figure FDA0003540880340000011
所述氰乙酸酯功能化聚合物具有式II或III所示的结构；
Figure FDA0003540880340000012
其中，m为聚合度，10≤m≤500；
Figure FDA0003540880340000013
其中，n为聚合度，50≤n≤1000。
2.根据权利要求1所述的水凝胶材料，其特征在于，所述含有二醇结构的聚合物包括含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物。
3.根据权利要求1所述的水凝胶材料，其特征在于，所述含有二醇结构的聚合物具有式IV所示的结构；
Figure FDA0003540880340000014
其中，p为聚合度，500≤p≤2500。
4.根据权利要求1所述的水凝胶材料，其特征在于，所述交联聚合包括在水性介质中进行交联聚合；
所述具有式I所示结构的交联剂分别与氰乙酸酯功能化聚合物和含二醇结构的聚合物通过Knoevenagel缩合反应，形成C＝C双键和缩合形成苯硼酸酯键，构建双动态共价化学键的交联结构；
所述水凝胶材料为作为伤口敷料用的水凝胶材料。
5.根据权利要求1所述的水凝胶材料，其特征在于，所述水凝胶材料的成胶时间为0.01～10s；
所述水凝胶材料可注射使用；
所述水凝胶材料具有自修复功能；
所述水凝胶材料具有针对半胱氨酸溶解的响应性。
6.一种水凝胶材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将氰乙酸酯功能化聚合物和具有式I所示结构的交联剂在水性溶剂中混合后，得到混合液；
2)向上述步骤得到的混合液中加入含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物水性溶液，进行交联反应后，得到水凝胶材料；
Figure FDA0003540880340000021
所述氰乙酸酯功能化聚合物具有式II或III所示的结构；
Figure FDA0003540880340000022
其中，m为聚合度，10≤m≤500；
Figure FDA0003540880340000023
其中，n为聚合度，50≤n≤1000。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氰乙酸酯功能化聚合物在混合液中的质量-体积浓度为(5～30)mg：100μL；
所述氰乙酸酯功能化聚合物和具有式I所示结构的交联剂的质量比为1：(0.01～100)；
所述水性溶剂包括水、生理盐水和缓冲溶液中的一种或多种；
所述混合的温度为4～37℃。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物水性溶液的质量-体积浓度为(3～30)mg：100μL；
所述含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物水性溶液中的溶剂包括水性溶剂；
所述氰乙酸酯功能化聚合物与所述含有1,2-或1,3-二醇结构的聚合物的质量比为1：(0.01～100)；
所述交联反应的温度为4～37℃；
所述交联反应的时间为0.01～10s。
9.根据权利要求6～8任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述氰乙酸酯功能化聚合物由以下步骤制备得到：
将含羟基基团的聚合物材料、氰基乙酸和溶剂，在EDC·HCl和DMAP催化下，进行缩合反应，得到氰乙酸酯功能化聚合物；
所述溶剂包括二氯甲烷、二甲基亚砜与水的混合溶剂、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。
10.权利要求1～5任意一项所述的水凝胶材料或权利要求6～9任意一项所述的制备方法所制备的水凝胶材料在制备伤口处理的材料领域方面的应用。
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