WO2017100878A1 - Processo de obtenção de membranas assimétricas, membranas assim obtidas e uso - Google Patents

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Giovana Maria GENEVRO
Reginaldo José GOMES NETO
Mariana Agostini DE MORAES
Marisa Masumi BEPPU
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Universidade Estadual De Campinas - Unicamp
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Definitions

  • the present invention relates to a process of obtaining asymmetric giucomannan membrane without the use of organic solvents. Additionally, the invention relates to the asymmetric giucomannan membrane obtained from the process.
  • the invention has applications in the biomedical field, more specifically, regenerative medicine and tissue engineering as scaffold for regeneration of various tissue types such as skin, cartilage, muscle, among others.
  • the skin is the largest organ in vertebrates, occupies an area of approximately 2 m 2 , and represents approximately one tenth d body mass.
  • Loss of skin integrity can occur by a variety of factors, including genetic disorders, acute trauma, chronic wounds, or surgical interventions. Burns are the most common cause of skin loss and can result in deep injuries that compromise the body's immunity and image, as well as induce fluid loss and scarring, and may ultimately render the patient unable or even lead to skin loss. death.
  • Epidernaal, dermal, and epide.rmal / mal-type substitutes are available for clinical use, the choice will depend on the severity of the wound.
  • Type e iderm substitutes seek to restore the epide.rmal layer of the skin in general. They are difficult to handle due to their thin and fragile nature, are unable to treat third degree burn wounds and are slow to produce.
  • Dermal substitutes are biomatrices that meet all the requirements of the dermal layer, are useful for repairing deeper skin defects, affecting the epidermis and dermis, improving scar quality, preventing wound contraction and providing mechanical support. However, this type of substitute is not able to efficiently mimic the layers of the dermis and epidermis.
  • epidermal / dermal substitutes are the most advanced construct available for clinical use because they contain keratinocytes and fibroblasts in a 3D matrix, adding potential to regenerate the dermis and epidermis.
  • cost of production is el.eva.do and some rejection cases have been reported for this type of substitute.
  • phase inversion by precipitation-precipitation.
  • the polymer solution is placed in a mold for forming a thin film.
  • the film is immersed in a non-solvent solution, where the coagulant takes the place of the solvent, with precipitation occurring.
  • this process does not allow control over the structure formed, and some modifications are necessary to obtain the product as desired.
  • Changing the composition of the solution to be molded, or the coagulation bath, or adding steps such as evaporation are options for greater control of the structure to be formed.
  • the main disadvantage of this method is the use of toxic organic solvents with waste generation and preparation time, as the soaking bath usually lasts 24 hours,
  • PU polyurethane
  • CS cellulose
  • the membranes obtained with the reported polymers present several characteristics such as antimicrobial activity, biocompatibility, hemostatic properties, water and gas perroeation.
  • phase inversion technique used to obtain these asymmetric membranes requires, as already described, the use of toxic organic solvents that can be removed only with. additional purification steps to the production process of these membranes.
  • cross-linking step essential for imparting stability and decreasing water solubility, for example, is not well described in the document, it is not known whether alkaline or other reagents are used.
  • the application of the membrane described herein is as a bath sponge.
  • the proposed invention differs from CN101816525-A mainly in that it is an asymmetric material, dense side and other porous, obtaining a hydrogel membrane made of a single glucomannan solution in the presence of sodium hydroxide.
  • the application in the case of the invention is preferably as dressings and not as a sponge for personal hygiene.
  • the main advantage of the present invention over that described in document C 101816525- ⁇ is to obtain an asymmetric membrane for application with the dressing, as it has two faces with different functions. Porous face, for exudate and dense absorption to control bacterial invasion and moisture -
  • the sponge, as described in CN101816525-A: is a porous material, although it has sides with different pore density, does not have a face dense.
  • the process of the present invention is simpler, requires less manipulation since a single solution is used, partially oven dried and frozen in a conventional freezer. [014] In CN103214697-A of 22/03/13 Description of a composition containing glucomannan and an alkaline agent in addition to foaming agents.
  • the product goes through freezing, thawing, bleaching and drying steps.
  • the proposed invention differs from CN103214697-A mainly in that the product is an asymmetric hydrogel membrane and not an
  • the process of obtaining pores in the case of the invention is by freezing the water contained in the membranes and consequent formation of ice crystals, which form the pores.
  • foam and heat shock agents are used. (heating at high temperatures followed by freezing).
  • the process described for CN1032.146: 97-A has a series of steps and reagents, unlike the proposed innovation which only uses sodium hydroxide as a gel-forming agent, partial drying to form layers with different amounts of water and freezing. to form ice crystals and dry pores after thawing.
  • the asymmetric membrane has advantage over sponges (porous material) for use as a dressing, because in the same material has faces with different functions: Porous face, for exudate absorption and dense face to control bacterial invasion and moisture.
  • the process is also simpler since it requires no reagents other than glucomannan and sodium hydroxide; moreover, it does not require such high temperatures for the preparation.
  • Document TW2013.3483.3 ⁇ A of 06/04/10 (ethod of manufacturing double-sided heterogeneous glucomannan sponge applicability therein has two surfaces of different. Roug ness degrees and can be adapted for different skins of hu an bodies, HUA GJ) reports a method of producing a glucomannan membrane with heterogeneous sides. The preparation of a mixture containing glucomannan is placed in a container, heated and withdrawn. Next is the preparation of the other mixture which is later added to the container. The two membranes are then joined and frozen. The different densities of this membrane is due to the different reaction time that the mixtures are subjected to.
  • the proposed invention differs from that described in document TW201134833-A in that it is primarily a • asymmetrical, dense material side and a porous, not only density difference, the invention is a hydrogel membrane made of a single glucomannan solution in the presence of sodium hydroxide 1.
  • the process of document TW201134833 - A does not use drying, only heating to favor crosslinking. While in the proposed invention drying is used to obtain membrane parts with different amounts of water and after freezing have larger pores in the wetter part of the membrane, TW201134833-A uses different reaction times for the mixtures, and hence density. from different pores.
  • the application in the case of the invention is preferably as dressings and not as the sponge for personal hygiene.
  • asymmetric membrane For application as a dressing, asymmetric membrane has advantage due to two faces with different functions. Porous face for exudate absorption and dense face for control of bacterial invasion and moisture.
  • the sponge is a porous material, although it has sides and the density of different pores does not have a dense face. Another advantage is that the process is simpler, requires less handling since a single solution is used, partially oven dried and frozen in a conventional freezer. [016] In document CN102389584 - A of 08/11/11 describes The preparation of glucomannan dressings, the process of which is prepared by stirring under heating of the glucomannan solution, followed by pre-cooling, vacuum drying and stabilization, called a coagulation bath. The proposed invention differs from.
  • O-1023895 & 4-A mainly because it is an asymmetric gel membrane.
  • the production method is simpler, with only partial oven drying and freezing.
  • the coagulation bath (high pH solution) used in the process of CNI 0238 584-A is an additional step that generates more waste and therefore requires greater control and treatment of this waste.
  • sodium hydroxide is added to the solution, then the gel is formed during the drying step, dispensing with further stabilization steps.
  • the asymmetric membrane has its advantages in application as dressings because it has a porous face for absorption of excess wound exudate and also a dense face for moisture control the invasion of microorganisms.
  • the membrane formed is porous as a whole, the membrane obtained in the present invention is asymmetric, with two distinct faces one porous and one dense.
  • CN103386150B of 07/04/13 refers to a method of preparation and application of a membrane (film) composed of glucomannan, chitosaria and hyaluronic acid, which goes through the process of mixing, neutralizing, drying, cooling and lyophilization (presenting high energy expenditure).
  • the proposed invention differs from CN103386150B mainly in that it is a gel membrane, asymmetric and produced only from. glucomannan.
  • the production method is simpler, being only partial drying and freezing.
  • the fact that it is produced only from glucomannan makes the material cheaper and simpler to prepare.
  • the asymmetric membrane has its advantages in application as dressings because it has a porous face for absorption of excess wound exudate and also a dense face for moisture control and invasion of microorganisms.
  • the material of CN103386150B is a film, i.e. a dense membrane, while the object of the present invention is an asymmetrical membrane with two distinct faces, one porous and the other dense.
  • the proposed method is non-toxic and has few steps, without the need for additional purification steps.
  • This technology 1 proposes innovation in both the method of preparation of membranes as the polymer to be used for this purpose, 0 polymer is glucomannan konjac (KGM), commonly extracted from plant Amorphophallus konjac tubers, is a neutral polysaccharide of the family of mananas, very abundant in nature. Giucomananas are hem celluloses found in softwoods and represent about 16 to 18% of the woody cell wall.
  • glucomannan can be used for drug release due to its biodegradability and gel-forming ability.
  • Glucomannan is a material which has interesting characteristics for application as a dressing, as it is known to have good elasticity and gel and film forming ability.
  • pure KGM combined with chitosan were prepared in film form. These materials had 'satisfactory characteristics for the application in question.
  • the technique had an asymmetric membrane with two distinct faces, one dense face and the other porous, because for use as a dressing each of these faces has a fundamental role for healing the lesion to be treated.
  • the dense face controls the passage of microorganisms as well as excessive moisture loss.
  • the porous face absorbs excess exudate from the wound. Its obtaining process is nontoxic and has few steps, without the need for steps additional purification
  • the raw material is low cost and is used in small quantities.
  • the obtaining process is simple, requiring only drying and freezing steps, without the need for post-treatment or waste generation. High temperatures are not used in the drying process or very low freezing temperatures.
  • the obtained membranes are biodegradable, non toxic and have low cost of obtaining.
  • the present invention relates to an asymmetric membrane making process comprising the following steps:
  • the asymmetric membrane obtained by the process is malleable, with a dense face and a porous, non-toxic face, tensile strength (TS) and elongation percentage (E) of 0.51 ⁇ 0.12 MPa and 30.84 ⁇ 23. , 27%, respectively. Additionally the asymmetric membrane has application: in the biomedical area, mainly in the area of regenerative medicine and tissue engineering, as a scaffold for tissue regeneration, such as skin, cartilaginous, muscle, ent and others.
  • Figure 1 Represents an image of the KGM (konjac glucoma.nana) membrane.
  • FIG. 1 Micrographs of KGM membranes a) surface: top and b) bottom (bottom) ⁇
  • Figure 3 Confocal microscopy images of KGM membranes on days (a) 1 and (b) 4 of cell culture.
  • Figure 4 Scanning electron microscopy images of cell culture on days (a) 1 and (b) in the membranes.
  • the invention relates to a process for obtaining asymmetric glucomannan membrane, the asymmetric membrane thus obtained and its uses.
  • the process of obtaining the asymmetric membrane comprises the following steps:
  • the final mass range in relation to the initial mass after drying is essential for the final membrane characteristics, as it establishes the membrane portion with the most water, if more drying results in a dense membrane completely and if it dries less, a. membrane becomes thicker, more gelatinous.
  • the object of the present invention is the asymmetric membrane and its uses.
  • the asymmetric hydrogel membrane is malleable, with a dense face and a porous face which has tensile strength (TS) and elongation percentage (E) of 0.51 ⁇ Q, 12 MPa and 30.84 ⁇ 23, 27% respectively. Does not present cellular toxicity.
  • the obtained membrane has application in the biomedical area, mainly in the. area of regenerative medicine and tissue engineering as it can. be used as a scaffold for regeneration of various types of tissues, such as skin, cartilage, muscle, among others.
  • the obtained membrane is a material very resistant to handling, with very interesting aspect (Figure 1) for the application as a high performance dressing.
  • FIG. 2 shows that the membranes have a denser and a more porous face with a well-defined pore structure having the desired structure.
  • L929 fibroblasts were seeded at a concentration of 2 * 10 4 cells per well. Cells were cultured at 37 ° C and 5% C 2.
  • Figures 3 and A show images of the samples during cell culture.
  • Figure 3 shows confocal microscopy images and Figure 4 scanning electron microscopy images.
  • the membrane obtained from the described process has the following characteristics: malleable hydrogel membrane with a dense and porous face which presents tensile strength (TS) and elongation percentage- E) ie 0.51 ⁇ 0.12 MPa and 80.84 ⁇ 23.27%, respectively. No toxicity to cells (fibroblasts L.92).

Abstract

A presente invenção refere-se a um processo de obtenção de membrana assimétrica de glucomanana sem utilização de solventes orgânicos. Adicionalmente, a invenção refere-se à membrana assimétrica de glucomanana obtida a partir do processo. A invenção tem aplicações na área biomédica, mais especificamente, medicina regenerativa e engenharia tecidual como scaffold para regeneração de diversos tipos de tecidos, tais como pele, cartilaginoso, muscular, entre outros.

Description

PROCESSO DE OBTENÇÃO DE MEMBRANAS ASSIMÉTRICAS, MEMBRANAS
ASSIM OBTIDAS E USO
CAMPO ΏΑ IWENÇÃO
[001] A presente invenção refere--se a um processo de obtenção de membrana assimétrica de giucomanana sem utilização de solventes orgânicos. Adicionalmente, a invenção refere-se a membrana assimétrica de giucomanana obtida a partir do processo.
[002] A invenção tem aplicações na área biomédica, mais especificamente, medicina regenerativa e engenharia tecidual como scaffold para regeneração de diversos tipos de tecidos, tais como pele, cartilaginoso, muscular, entre outros .
FUNDAMENTOS DA I¾¾VENÇÃQ
[003] A pele é o maior órgão nos vertebrados, ocupa uma área de aproximadamente 2 m2, e representa aproximadamente um décimo d massa corporal. Tem. uma estrutura com lexa em três camadas, epiderme, derme e hipoderme, que constitui uma barreira externa para a proteção dos órgãos internos da contaminação por patógenos microbianos, das injúrias químicas e mecânicas, além de regular a temperatura do corpo: e previnir a desidratação.
[004] A perda da integridade da pele pode ocorrer por diversos íatores, entre os quais desordens genéticas, traumas agudos, feridas crónicas ou intervenções cirúrgicas. Queimaduras são a causa mais comum de perda de peie e podem resultar em ferimentos profundos que comprometem a imunidade e a imagem do corpo, alé de induzir a perda de fluidos e deixar cicatrizes, e por fim podem deixar o paciente incapaz ou até mesmo levar a morte.
[005] Entre as alternativas nos casos de perdas extensivas de pele, tem-se o enxerto de pele autólogo, porém locais doadores de tecido saudável são extremamente limitados; e o transplante de um individuo para o outro, entretanto seu uso depende da disponibilidade era bancos de pele, motivos religiosos, varredura para doenças virais e esterilização padronizada para reduzir os riscos para os pacientes .
[0063 Durante as últimas décadas, enormes esforços têm sido feitos para tornar o processo de cicatrização de feridas menos doloroso e mais rápido. Durante o desenvolvimento de novos curativos para cicatrização de ferimentos é queimaduras tem se buscado imitar as propriedades da pele .
[007] Como resultado de intensa pesquisa, diversos substitutos para a pele foram desenvolvidos, e alguns deles já estão disponíveis para uso clínico. Estes podem ser livres de células bem como conter células, desta forma estes substitutos da pele protegem da perda de fluidos e da contaminação, ao mesmo tempo em que realizam a entrega de componentes da matriz extracelular , citocinas e fateres de crescimento, favorecendo a cicatrização da ferida. Estes curativos poderá ser usados como uma cobertura temporária até um autotransplante estar disponível, ou até mesmo permanecer na ferida durante ou após a cicatrização.
[008] Estão disponíveis para uso clínico substitutos do tipo epidernaal, dermal e epide.rmal/de mal , a escolha dependerá da gravidade da ferida.. Os substitutos do tipo e iderm l buscam restaurar a camada epide.rmal da pele, em geral são de difícil manipulação devido a sua natureza fina e frágil, não são capazes de tratar feridas de queimadura de terceiro grau e sua produção é demorada. Os substitutos derm is são biomatrizes que atendem todos os requerimentos da camada dermal, são úteis para reparar defeitos de maior profundidade na pele, afetam epiderme e derma, além de melhorar a qualidade da cicatriz, prevenir a contração da ferida e fornecer suporte mecânico. Porém este tipo de substituto não é capaz de mímetizar de modo eficiente as camadas da derme e cia epiderme. Já os substitutos do tipo epiderrnai/dermal são a mais avançada construção d sponível para uso clínico, pois contem queratinocitos e fibroblastos em uma matriz 3D, agregando potenciai para regenerar a derme e a epiderme. Entretanto o custo de produção é el.eva.do e alguns casos de rejeição foram relatados para este tipo de substituto .
[009] Esforços recentes tem como objetivo o desenvolvimento de membranas assimétricas tentando mimetizar toda as camadas da pele. Entre os substitutos descritos anteriormente apenas o tipo epidermal/dermal apresenta geometria assimétrica. As camadas epidermal e dermal correspondem respectivamente a camada densa e a camada interior esponjosa das membranas assimétricas.
[010] Pesquisadores envolvidos na medicina regenerativa começaram desenvolvendo curativos oclusivos como Gpsite®, O iderm® ou Spandre®, que são impermeáveis e, consequentemente, não permitiram a absorção de exsudato, resultando em um processo de cicatrização demorada. Posteriormente, desenvolvera curativos com macroporos (por exemplo Coldex® e SurfaSoft®) , eficientes na drenagem do exsudato da ferida. Porém, estes não foram capazes de evitar a invasão de microrganismos- e desidratação da ferida. Então, chegou-se- à conclusão de que a combinação de ambos os sistemas seria o ideal,: uma vez que poderia impedir a penetração de bactérias, e ao mesmo tempo, permitir a absorção do exsudato e troca gasosa. Assim, .deu-se origem a curativos com uma sub-camada de um hidrogel macroporoso, associada a uma camada superior hídrofóbica microporosa ou densa, resultando em uma membrana assimétrica. Lyofoa © e Epigard®, por exemplo, pertencem a esse tipo de curativo.
[011] Entre os métodos descritos no estado da técnica para obtenção de membranas assimétricas o método mais comum de preparo é inversão de fases por irnersão-precipitação . Primeira ente, a solução de polímero é colocada em um molde para a formação de um filme fino . Na sequência o filme é imerso em solução não solvente, onde o coagulante ocupa o lugar do solvente, ocorrendo a precipitação. Porém, es.se processo não permite controle sobre a estrutura formada, sendo necessárias algumas modificações para obte o produto como desejado. Mudar a composição da solução a ser moldada, ou do banho de coagulação, ou ainda adicionar etapas como evaporação (conhecido como inversão de fases seco/úmido) são opçõ s para se obter um maior controle da est utura a ser formada. A principal desvantagem desse método é o uso de solventes orgânicos tóxicos, com geração de resíduos e o tempo de preparo, visto que geralmente o banho de imersão dura 24 h,
[012] No estado da técnica entre os principais polímeros utilizados para obtenção de membranas assimétricas tem-~.se o poliuretano (PU): e a celulose (CS) . As membranas obtidas com os polímeros relatados apresentam diversas características como atívidade antimicrobiana, biocompatibilidade, propriedades hemostáticas , perroeação a água e gás. Entretanto, a técnica de inversão de fases utilizada para obter estas membranas assimétricas requer, corno já descrito:, o uso de solventes orgânicos tóxicos que podem ser removidos apenas com. etapas de purificação adicionais ao processo de produção destas membranas.
[013] O documento CN101816525-A de 2.3/04/2010
( anufacturi g ethod of double-síded heterogeneous glucomanna sponge, Jianhui Huang) relata, uma esponja heterogénea de dupla face e o método de fabricação desta. A preparação de uma mistura contendo glucomanana é colocada em um recipiente, aquecida e retirada. A seguir há a preparação da outra mistura de glucomanana que é posteriormente adicionada ao recipiente. As duas membranas são então unidas. O processo apresenta etapas de aquecimento e resfriamento, o uso de soluções distintas para o preparo da membrana heterogénea, e os poros são feitos através do uso de agulhas como molde. Entretanto, a etapa de reticuiação (processo de ligação cruzada entre as moléculas), essencial para conferir estabilidade e diminuir a solubilidade em água, por exemplo, não é bem descrita no documento, não é conhecido se usa agente alcalino ou outros reagentes. Além disso a aplicação da membrana descrita neste documento é como esponja de banho. A invenção proposta difere do documento CN101816525-A principalmente pelo fato de ser um material assimétrico, lado denso e outro poroso, obtendo-se uma membrana de hidrogel feita de u a única solução de glucomanana na presença de hidróxido de sódio. A aplicação no caso da invenção é preferencialmente como curativos e não como esponja para higiene pessoal. A principal vantagem da presente invenção frente a descrita no documento C 101816525-Â é a obtenção de uma membrana assimétrica de aplicação co o curativo, pois possui dua faces com funções distintas. Face porosa, para absorção de exsudato e densa para controle de invasão bacteriana e umidade - Já a esponja, como a descrita no documento CN101816525-A: é um material poroso, por mais que apresente lados com densidade de poros diferentes, não apresenta uma face densa. O processo da presente invenção é mais simples, exige menos manipulação u a vez que uma única solução é utilizada, seca parcialmente em estufa e é congelada em freezer co ve clonal- [014] No documento CN103214697-A de 22/03/13 tem-se a descrição de uma composição contendo glucomanana e ura agente alcalino além de agentes formadores de espuma. O produto passa por etapas de congelamento, descongelamento branqueamento e secagem. A invenção proposta difere do documento CN103214697-A principalmente pele fato de o produto ser urna membrana de hidrogel assimétrica e não uma esponja, 0 processo de obtenção de poros no caso da invenção se dá pelo congelamento da água contida nas membranas e consequente formação de cristais de gelo, que formam os poros, já no documento CN103214697-A usa-se agentes formadores de espuma e choque térmico (aquecimento a altas temperaturas seguido de congelamento) . O processo descrito para o documento CN1032.146:97-A possui uma série de etapas e reagentes, diferentemente da inovação proposta que apenas utiliza hidróxido de sódio como agente formador do gel, secagem parcial para formação de camadas com diferentes quantias de água e congelamento para formar cristais de gelo e co seque temente poros após o degelo. A membrana assimétrica apresenta vantage sobre esponjas (material poroso) para uso como curativo, pois em um mesmo material apresenta faces com funções distintas: Face porosa, para absorção de exsudato e face densa para controle de invasão bacteriana e umidade. 0 processo também é mais simples, uma vez que não exige outros reagentes além de glucomanana e hidróxido de sódio;, além disso não exige temperaturas tão elevadas para o preparo.
[015] O documento TW2013.3483.3~A de 06/04/10 ( ethod of manufacturing double-sided heterogeneous glucomannan sponge applicatioii thereof have two surfaces of different. roug ness degrees and can be adapted for different skins of hu an bodies, HUA G J) relata um método de produção de uma membrana de glucomanana com lados heterogéneos. A preparação de uma mistura contendo glucomanana é colocada, em um recipiente, aquecida e retirada. A seguir há a preparação da outra mistura que é posr.eriorm.ente adicionada ao recipiente. As duas membranas são então unidas e congeladas. As diferentes densidades dessa membrana é devido ao tempo de reação diferente que são submetidas as misturas. A invenção proposta difere: do descrito no documento TW201134833-A principalmente peio fato de ser um •material assimétrico, lado denso e outro poroso, e não somente diferença de densidade, o invento é uma membrana de hidrogel feita de uma única solução de glucomanana na presença de hidróxido1 de sódio. O processo do documento TW201134833--A não usa secagem, apenas aquecimento para favorecer a reticulação. Enquanto no invento proposto utiliza -se secagem para obter partes da membrana com diferentes quantias de água e após congelamento ter poros maiores na parte mais úmida da membrana, o documento TW201134833-A usa tempo de r ação diferente para as misturas, e com isso densidade de poros diferentes. A aplicação no caso da invenção é preferencialmente como curativos e não co o esponja para higiene pessoal . Pára aplicação como curativo, membrana assimétrica possui vantagem devido às duas faces com funções distintas. Face porosa, para absorção de exsudato, e face densa, para controle de invasão bacteriana e umi ade . A esponja é um material poroso, por mais que apresente lados co densidade de poros diferentes, não apresenta uma face densa. Outra vantagem é o fato do processo ser mais simples, exige menos manipulação uma vez que uma única solução é utilizada, seca parcialmente em estufa e congelada em free.zer convencional [016] No documento CN102389584--A de 08/11/11 descreve.- se a preparação de curativos de glucomanana, cujo processo de preparo ocorre através da agitação sob aquecimento da solução de glucomanana,: seguida de pré-resfriamento, secagem â vácuo e estabilização, denominado banho de coagulação. A invenção proposta difere do. documento O?1023895&4-A principalmente pelo fato de ser uma membrana gel, assimétrica. 0 método de produção é mais simples, sendo apenas secagem parcial em estufa e congelamento. O banho cie coagulação (solução com pH elevado) , utilizado no processo do documento CNI 0238 584-A é uras etapa adicional que gera mais resíduos e, consequente, exige maior controle e tratamento desses resíduos. Na invenção proposta,, o hidróxido de sódio é adicionado na solução, então o gel é formado durante a etapa de secagem, dispensando etapas de estabilização posteriores. A membrana assimétrica, tem suas vantagens na aplicação como curativos pois apresenta uma face porosa para absorção do excesso de exsudatõ da ferida e também uma face densa para controle de umidade o invasão de microrganismos. No documento CN102389584-A membrana formada é porosa como um todo, a membrana obtida na presente invenção é assimétrica, com duas faces distintas uma porosa e outra densa»
[017] 0 documento CN103386150B de 04/07/13 se refere a um método de preparo e a aplicação de uma membrana (filme) composta de glucomanana, quitosaria e ácido híaluronico, que passa pelo processo de mistura, neutralização, secagem, resfriamento e liofilizaçào (apresentando alto gasto energético) . A invenção proposta difere do documento CN103386150B principalmente pelo fato de ser uma membrana gel, assimétrica e produzida apenas a partir de. glucomanana. O método de produção é mais simples, sendo apena secagem parcial e congelamento. O fato de ser produzido apenas de glucomanana, torna o material mais barato e o preparo simplificado. A membrana assimétrica tem suas vantagens na aplicação como curativos pois apresenta uma face porosa para absorção do excesso de exsudatõ da ferida e também uma face densa para controle de umidade e invasão de microrganismos. O material do documento CN103386150B é ura filme, ou seja,- uma membrana densa, enquanto o ob eto da presente invenção é uma membrana assimét ica com duas faces distintas, uma porosa e outra densa.
[018] É possível verificar que nenhuma das patentes descritas anteriormente como estado da técnica apresenta como produto uma membrana cora face densa e outra, porosa, e também o processo de produção é sempre diferente apesar de conter etapas semelhantes,, o objetivo das etapas é diferente. Nenhum processo utiliza secagem parcial, para obter partes de urna mesma membrana com quantidades diferentes de água, para posterior formação de poros a partir de degelo dos cristais de gelo formados no congelamento .
[019] O método proposto é atóxico e apresenta poucas etapas, sem a necessidade de etapas adicionais de purificação. A presente1 tecnologia propõe inovação tanto no método de preparo das membranas como no polímero a ser utilizado para esse fim, 0 polímero é a glucomanana de konjac (KGM), comumente extraída de tubérculos da planta Amorphophallus Konjac, é um polissacarideo neutro da família das mananas, muito abundante na natureza. Giucomananas são hem celuloses encontradas em madeiras moles e representam cerca de 16 a 18% da parede das células lenhosas .
020 j Como bíornaterial, a glucomanana pode ser utilizada na liberação de fárraacoe, devido a sua biodegradabílidade e capacidade de formação de gel. Ά glucomanana é u material que apresenta caracte ísticas interessantes para aplicação como curativo, visto que é conhecida por possuir boa elasticidade e capacidade de formação de gel e filmes. Como curativo, KGM pura e .combinada com quitosana foram preparados na forma de filme. Estes materiais apresentaram' características satisfatórias para a aplicação em questão.
[021] Diante do exposto, seria útil se a técnica dispusesse de uma membrana assimétrica com duas faces distintas, uma face densa e outra porosa, pois para uso como curativo cada uma dessas faces tem um papei fundamental par a cicatrização da lesão a ser tratada. A face densa controla a passagem de mi crorganismos e também a perda excessiva de umidade . A face porosa, por sua vez, absorve o excesso de exsudato da ferida. O seu processo de obtenção é atóxico e apresenta poucas etapas, sem a necessidade de etapas adicionais de purificação. A matéria prima é de baixo custo e é utilizada em pequenas quantidades. 0 processo de obtenção é simples, sendo apenas necessário etapas de secagem e congelamento, sem a necessidade de pós-tratamentos nem geração de resíduos. Não se faz uso de altas temperaturas no processo de secagem, nem temperaturas muito baixas para o congelamento. As membranas obtidas são biodegradáveis, não tóxicas e possuem baixo custo de obtenção.
BREVE DESCRIÇÃO DÃ INVENÇÃO
[022] A presente invenção refere-se a um processo de obtenção de membrana assimétrica que compreende as seguintes etapeis :
a. Adicionar 1,1 g de KGM para cada 100 mL de água destilada
b. Homogeneizar por agitação;
c. Adicionar solução 1 mol/L de NaOH à solução obtida em (b) até que a concentração final de glucomanana, preferencialmente de konjac, seja 1% e de NaOH sej a 0,1 mol/L;
d. Verter 0, 95 g da solução obtida em (c) para cada cm2 do molde utilizado;
e. Secar a solução contida no molde até que resulte em uma membrana com 20-25%, preferencialmente 20%, da massa inicial;
f . Congelar a membrana obtida em (e) por até 24 h; g. Descongelar a membrana obtida em (f ) ;
h. Lavar com água. destilada até a neutralização do pH; e
i. Obter as membranas assimétricas.
[023] A membrana assimétrica obtida peio processo é maleável, com uma face densa e outra porosa, atóxica, resistência a tração (TS) e percentual de alongamento (E) de 0, 51 ± 0,12 MPa e 30, 84 ± 23, 27%, respec ivamente. [024] Adicionalmente a membrana assimétrica possui aplicação: na área biomédica, principalmente na área de medicina regenerativa e engenharia tecidual, como scaffold para regeneração de tecidos, tais como pele, cartilaginoso, muscula , ent e outros.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figur 1: Representa uma imagem da membrana de KGM (glucoma.nana de: konjac) .
Figura 2: Micrografias de membranas de KGM a) superfície: de topo e b) face inferior (fundo) ·
Figura 3:: Imagens de microscopia confocal das membranas de KGM nos dias (a) 1 e (b) 4 de cultura celular.
Figura 4: Imagens de microscopia eletrônica de varredura da cultura celular nos dias (a) 1 e (b) nas membranas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVEHÇÃO
[025] A invenção se refere a um processo de obtenção de membrana assimétrica de glucomanana, a membrana assimétrica assim obtida e seus usos.
[026] O processo de obtenção da membrana assimétrica compreende as seguintes etapas:
a. Adicionar 1,1 g de KGM para cada 100 raL de água destilada;
b. Homogeneizar por agitação a 600 rpm preferencialmente por 4 horas;
c. Adicionar solução 1 mol/L de NaOH a solução obtida era (b): até que a concentração final de KGM. seja 1% e de NaOH seja 0,1 mol/L;
d. Verter 0, 95 g da solução obtida era (c) para cada cm2 do molde tilizado;
e. Secar a solução contida no molde em estufa a temperatura entre 6Q-70°C, preferencialmente 60 °C, até que resulte em uma membrana com 20-25%, preferencialmente 20%, cia massa inicial; f - Congelar a merabrana obtida em (e) a temperatura - 6°C a ~8°C, preferencialme te -6°C,- por ate 2 h; g. Descongelar a membrana obtida em (f) a temperatura entre 20-25 °C;
h. Lavar com água destilada até a neutralização do pH; e
i. Obtenção as membranas assimétricas -
[027] A faixa de massa final em relação a massa inicial após a secagem é essencial para as características da membrana, final, pois estabelece a porção de membrana com maior quantidade de água, se secar mais obtém-se uma membrana densa por completo e se secar menos, a. membrana fica mais espessa, mais gelatinosa.
[028] Adicionalmente é objeto da presente invenção a membrana assimétrica e seus usos.
[029] A membrana assimétrica de hidrogel é maleável, com uma face densa e outra porosa, que apresenta resistência a tração (TS) e percentual de alongamento (E) de 0,51 ± Q, 12 MPa e 30,84 ± 23,27%, respectivamente. Não apresenta toxicidade celular.
[030] A membrana obtida tem aplicação na área biomédica, principalmente na. área de medicina regenerativa e engenharia tecidual, pois pode. ser utilizado como scaffold para regeneração de diversos tipos de tecidos, tais como pele, cartilaginoso, muscular, entre outros.
Exemplo de concretização
[031] Para preparar membranas assimétricas, contendo uma camada de topo (voltada ao ambiente) mais densa e unia camada inferior (em contato com a ferida) mais porosa, preparou-se o material de maneira a formar um hidrogel fino durante a etapa de secagem (casting) .
[032] No processo de secagem parcial, ocorre a formação de uma película na superfície da membrana, onde o material encontra -se mais concentrado devido à perda da umidade para o meio. Essa face da membrana fica com poros menores em relação à. face inferior cia membrana. Por fim., a utilização da técnica de congeiamento/descongelamiento, possibilita a obtenção de poros maiores na porção da membrana que foi parcialmente seca (menor concentração) . O maior volume de tal porção engloba maior quantidade de moléculas de água que formam cristais ao serem congeladas. Durante o descongelamento do material, os cristais de água dão lugar aos poros, cujo tamanho depende diretamente da taxa de congelamento aplicada.
[033] A membrana obtida é um material bastante resistente ao manuseio, com aspecto muito interessante (Figura 1) para a aplicação como curativo de alto desempenho.
[034] A análise da morfologia das membranas por MSV
(Figura 2) mostra que as membranas apresentam uma face mais densa e outra mais porosa, cem uma estrutura de poros bem definidos, apresentando a estrutura que se almejava.
[035] Para comprovar a baixa citotoxicidade dessas membranas, fibroblastos L929 foram semeados na concentração de 2 * IO4' células por poço. As células foram cultivadas a 37 °C e 5% de C 2.
[036] As Figuras 3 e A apresentam imagens das amostras durante a cultura celular. A Figura 3 apresenta imagens de microscopia confocal e a Figura 4 imagens de microscopia eletrôniea de varredura.
[037] Na Figura 3 podemos observar em verde o eitoesqueleto das células (corados com faloidina) e em vermelho o núcleo (corados com iodeto de propidec) . Após 1 dia de cultura, a concentração celular era baixa e as células apresentavam-se arredondadas, o que pode ser justificado pelo fato das células ainda estarem se adaptando ao material e também aos efeitos da tripsina (utilizada para descolar as células do fundo da placa de cultura) . Já no quarto dia de cultura as células proliferaram, a população de células aumentou consideravelmente e apresentavam formato alongado, típico de: células de fibroblastos bem instaladas.
[038] Na Figura 4 novamente podemos observar que a população de células no primeiro dia de cultura era baixa e que as células proliferaram bem ao longo do período de cultura, sendo que no quarto dia as células já ocupavam quase que totalmente a superfície da membrana de KGM. A morfologia das células também pode ser observada nas imagens de microscopia eletrônica de varredura (Figura 4) e confirma as caracte ísticas descritas na imagem de confocal (Figura 35 -
[039] Um bom curativo deve resistir á traçao e á deformação natural exercida pela pele sem ser danificado. As membranas foram analisadas quanto à sua capacidade de resistir à tração e percentual de■' alongamento .
[040] O ensaio foi realizado em um texturômetro TA.XT2
(Stable Microsystems SMD) , com célula de carga de 50 kg. A força exercida pelo equipamento por área da membrana (área -■ espessura x largura) no momento de ruptura é considerada a força de resistência à tração desse mate ial . O percen ual de alongamento é a distância percorrida pelas garras até o momento da ruptura pelo comprimento inicial da membrana. A resistência a tração (TS) e percentual de alongamento :(E) das membranas foram de 0,51 ± 0,12 MPa. e 80, 84 ± 23,2?%, respectivamente. A pele humana normal, apresenta valores de TS de 2,5 a 16 MPa. Os testes foram realizados em amostras hidratadas a água age como um plasti ficante natural na estrutura do polímero, aumentando a sua flexibilidade e, portanto, diminuindo os seus valores de TS. O alongamento das membranas foi adequado para o objetivo proposto, visto: que a elasticidade da pele normal humana ê de aproximadamente 70% .
[041] Desta forma, a membrana obtida a partir do processo descrito possui as seguintes características: membrana de hidrogel , maleável, com uma face densa e outra porosa, que apresenta resistência à tração (TS) e percentual de alongamento- E) ie 0,51 ± 0,12 MPa e 80, 84 ± 23, 27%, respectivamente . Não apresenta toxicidade para as células (fibroblastos L.92 ) .

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Processo de obtenção de membrana assimét rica caracterizado por compreender as seguintes etapas:
a. Adicionar 1,1 g de KGM para cada 100 mL de água destilada;
b. Homogeneizar por agitação;
c. Adicionar solução 1 moI/L de NaÔH à solução obtida em. (b) até que a. concentração final de glucomanana seja 1% e de KaOH seja 0,1 raol/L;
d. Verter 0,95: g da solução ob ida em (c) para cada cm2 do molde utilizado;
e. Secar a solução contida no molde até que resulte •em uma membrana com 20-25%, preferencialmente 20%, da massa inicial;
f . Congelar a membrana obtida em (e) por até 24 h; g. Descongelar a. membrana obtida em (f ) ;
h. Lavar com água destilada até a neutralização do pH; e
i. Obter as membranas assimétricas.
2. Processo, ele acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de glucomanana ser preferencialmente de konjac.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da agitação (etapa b) ser realizada preferencialmente a 600 rpm. por 4 horas.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da secagem (etapa e) ocorrer preferencialmente em estufa a uma temperatura variável entre 60 e "?0°C, preferencialmente 60 °C.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do congelamento (etapa f) ocorrer a uma temperatura variável entre -6°C e -8'°C, preferencialmente -6°G.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do descongelamento (etapa f) ocorrer a uma temperatura variável entre 20 e 25°C.
7. Membrana assimétrica caracterizada por ser obtida pelo processo descrito nas reivindicações de I a 6 e ser maleável, com uma face densa e. outra porosa, atóxica, resistência a tração (TS) e percentual de alongamento (E) de 0,51 ± 0, 12 MPa e 80,84 ± 23,27%, respectivamente.
8. Membrana assimétrica caracterizada por ser maleável, cora uma face densa e outra porosa, atóxica, resistência a tração (TS) e percentual de alongamento (E) de 0,51 ± 0,12 MPa e 80, 8 ± 23, 27% , r specti ãmente ·
9. Uso da membrana assimétrica descrita na reivindicação 7 ou 8 caracterizado por ter aplicação na área biomédica, principalmente na área de medicina regenerativa e engenharia tecidual, como scaffolá para regeneração de tecidos, tais como pele, cartilaginoso, muscular, entre outros.
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