CN116870243A - 一种具有止血抗炎作用的水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有止血抗炎作用的水凝胶及其制备方法和应用，本发明的具有止血抗炎作用的水凝胶包括基底材料和载入基底材料的生物活性药物微球，所述基底材料包括4‑(4‑(羟甲基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子，及没食子酸改性蛋白质；所述生物活性药物微球由高分子微球和装载在所述高分子微球中的生物活性药物组成，所述高分子微球为甲基丙烯酰化亲水天然高分子微球，本发明的水凝胶采用紫外光照射法制备，方法简单，成本低，安全可靠。本发明的水凝胶凝胶具有良好的止血抗炎效果，可实现创面快速愈合，可用于创面愈合材料。

Description

一种具有止血抗炎作用的水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域，特别是涉及一种具有止血抗炎作用的水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
皮肤损伤严重危害人体健康，因此有效的组织修复和创伤愈合十分重要。皮肤创面愈合是人体最复杂的生理过程之一，正常情况下，这种愈合过程包括四个重叠的阶段，即止血、炎症、增生和重塑，四个阶段的持续完成是伤口有效愈合和恢复伤口微环境平衡的必要条件。然而，开放性创面炎症期延长和细菌感染会造成细胞损伤，阻碍创面愈合过程中的血管生成，降低创面愈合速度。如何加快创面愈合进程，减轻患者负担已成为生物医学领域关注的焦点。传统使用纱布、棉花和绷带等伤口敷料来包扎伤口和修复创面。现在，许多研究已经设计和开发了新型的加速伤口修复的创面敷料，包括水凝胶、泡沫、海绵、薄膜、喷雾剂和其他支架。其中，水凝胶具有三维交联的含水网络，类似于人体的细胞外基质，作为抗菌、抗炎、促伤口愈合，加速止血的安全多模式治疗系统，具有广阔的应用前景。近年来，光聚合因其精确的时空控制能力而被选择作为制备用于创面愈合水凝胶支架的方法。
水凝胶敷料是由一种或多种天然/合成高分子材料通过一种或多种交联方法组成的聚合物。但传统的生物聚合物基水凝胶机械强度较脆，变形性差，组织粘附性不足，凝胶时间长、或有毒降解产物而受到限制。除此之外，市面上的水凝胶大多价格昂贵，并且制备过程中需要一定的交联剂，增加了不安全性。光敏水凝胶大多需要在光引发剂存在的情况下在光照射下构建复合水凝胶。然而，自由基聚合机制在临床应用时通常会带来一定的问题。首先，水凝胶形成过程中产生的大量自由基会对封装的细胞造成严重损害，从而损害生物相容性。此外，形成的自由基极易受到空气氧化。因此，现有的水凝胶材料还亟需改进。
发明内容
基于此，为解决现有技术中存在的至少一种技术问题，本发明提出一种具有止血抗炎作用的水凝胶及其制备方法和应用。
本发明的一方面提供了一种具有止血抗炎作用的水凝胶，包括基底材料和载入基底材料的生物活性药物微球，所述基底材料包括4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子，及没食子酸改性蛋白质；所述生物活性药物微球由高分子微球和装载在所述高分子微球中的生物活性药物组成，所述高分子微球为甲基丙烯酰化亲水天然高分子微球。
由于4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺(简称为NB)为光敏剂，这样经过其接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子可以进行光交联，在紫外光的照射下可改变其化学结构，生成醛基，该生成的醛基可以与氨基发生席夫碱反应。上述水凝胶体系中，基底材料既包括有NB接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子，及没食子酸改性蛋白质，由于蛋白质中含有氨基，这样NB接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子一方面可以与组织上的氨基发生席夫碱反应牢固粘附在皮肤表面，另一方面可以与材料内的没食子酸改性蛋白质中的氨基发生席夫碱反应形成交联网络，可增强水凝胶的强度，利于创面愈合。而且由于加入了没食子酸改性蛋白质和生物活性药物微球，可清除创面部位过量的ROS(细胞活性氧)，降低炎症反应，促进细胞粘附，从而提高水凝胶止血和抗菌能力，进而实现创面快速愈合。
在其中一个实施例中，所述4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子、没食子酸改性蛋白质、生物活性药物微球的质量比为(600-1000)：(50-200)：(2-10)。
在其中一个实施例中，所述生物活性药物微球中生物活性药物的含量为5-20wt％。
在其中一个实施例中，所述亲水天然高分子为透明质酸、明胶、壳聚糖中的至少一种，这样形成的凝胶力学性能较好，且具备较好的生物相容性。
在其中一个实施例中，所述蛋白质为聚赖氨酸或乳清蛋白分离物，这样吸水性更好，更利于吸附止血。
在其中一个实施例中，所述生物活性药物为白藜芦醇、小檗碱、姜黄素、槲皮素中的至少一种，止血抗炎效果更好。
本发明的另一方面提供了一种具有止血抗炎作用的水凝胶的制备方法，包括如下步骤，
S1.配制4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子水溶液，记为溶液A；
S2.配制没食子酸改性的蛋白质水溶液，记为溶液B；
S3.配制生物活性药物微球的水溶液，记为溶液C；
S4.将溶液A、溶液B、溶液C按比例混合均匀，得到混合溶液D，将溶液D暴露在紫外光下得到所述的水凝胶。
在其中一个实施例中，所述溶液A的浓度为6-10％，所述溶液B的浓度为0.5-2％，所述溶液C的浓度为0.02-0.1％，所述溶液A、溶液B、溶液C的体积比为1：1：1。
在其中一个实施例中，所述紫外光的波长为365nm，强度为20-40mW/cm2。
在其中一个实施例中，所述4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子通过以下方法制备得到：
制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺：采用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-溴丁酸甲酯、碳酸钾制备得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯、硝酸制备得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯、硼氢化钠制备得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯、乙二胺制备得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺；
制备甲基丙烯酰化亲水天然高分子：配置亲水天然高分子溶液，加入甲基丙烯酸酐，水浴，搅拌，透析，冻干，得到甲基丙烯酰化亲水天然高分子；
制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子：配置甲基丙烯酰化亲水天然高分子溶液，然后依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌，然后加入4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺，搅拌，透析，冻干，得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝的甲基丙烯酰化亲水天然高分子。
在其中一个实施例中，所述没食子酸改性蛋白质是通过以下方法制备得到的：先制备得到二聚化的没食子酸；然后通过EDC-NHS化学方法将二聚化的没食子酸偶联到蛋白质上，形成没食子酸改性蛋白质。
在其中一个实施例中，所述生物活性药物微球是通过以下方法制备得到的：分别配制生物活性药物的非亲水溶液，和甲基丙烯酰化亲水天然高分子的水溶液，然后将两者混合，加入乳化剂、交联剂，搅拌，洗涤，冷冻干燥，得到所述微球。
本发明的再一方面还提供了上述水凝胶或根据上述的制备方法制得的水凝胶在制备创面愈合的材料中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的水凝胶体系中，由于基底材料中光敏剂4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子一方面可以与组织上的氨基发生席夫碱反应牢固粘附在皮肤表面，另一方面可以与材料内的没食子酸改性蛋白质中的氨基发生席夫碱反应形成交联网络，形成双重网络，可增强水凝胶的强度，提高其力学性能，利于创面愈合，而且由于加入了没食子酸改性蛋白质和生物活性药物微球，在提高材料吸水性能、凝血性能，同时可清除创面部位过量的ROS(细胞活性氧)，降低炎症反应，促进细胞粘附，从而提高水凝胶止血和抗菌能力，进而实现创面快速愈合。本发明的水凝胶的采用紫外光照射法制备，方法简单，成本低，安全可靠；而且可以对材料进行时间和空间的操控，精确控制光反应的程度，并且几乎不产生副产物。
附图说明
图1为对比例1-4制备的水凝胶扫描电镜图；
图2为对比例1-4水凝胶储能模量G'和损耗模量G”随时间、频率的变化趋势；
图3为对比例1-4制备水凝胶溶胀率测试结果；
图4为对比例2、4、5，及实施例1制备水凝胶全血凝血指数测试结果；
图5为对比例2、4、5，及实施例1制备的水凝胶细胞毒性测试结果；
图6为对比例2、4、5，及实施例1制备水凝胶的流式细胞术分析结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
本发明的描述中，除非另有明确的限定，加热、清洗、称取、冷冻等词语应做广义理解，所属技术领域技术人员可以结合技术方案的具体内容合理确定上述词语在本发明中的具体含义。
本发明的描述中，参考术语“一些实施例”、“示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体方法、材料包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体方法、材料可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
定义：
NB：4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺；
GelMA：甲基丙烯酰化明胶；
GelMA-NB：4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝甲基丙烯酰化明胶；
HAMA-NB：4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝甲基丙烯酰化透明质酸；
EGCG：没食子酸；
EPL-EGCG：没食子酸接枝聚赖氨酸；
GM@RES：载白藜芦醇GelMA微球；
ROS：活性氧；
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
NHS：N-羟基琥珀酰亚胺；
PBS缓冲液：磷酸盐缓冲液；
DMSO：二甲基亚砜。
来源：
本实施例所用试剂、材料、设备如无特殊说明，均为市售来源；试验方法如无特殊说明，均为本领域的常规试验方法。
本发明的具有止血抗炎作用的水凝胶，包括基底材料和载入基底材料的生物活性药物微球，所述基底材料包括NB胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子，及没食子酸改性蛋白质；所述生物活性药物微球由高分子微球和装载在所述高分子微球中的生物活性药物组成，所述高分子微球为甲基丙烯酰化亲水天然高分子微球。
其中，亲水天然高分子的种类并无特别限制，主要是可用于凝胶体系得亲水天然高分子即可，以便提供良好的生物相容性，及凝胶支架；通常可以为明胶、透明质酸、壳聚糖等，可以是一种或者两种及两种以上的组合，这样形成的凝胶力学性能较好，且具备较好的生物相容性。
没食子酸改性蛋白质主要是提供氨基，进一步增加水凝胶体系力学性能，同时由于其还具有抗炎、抗氧化作用。蛋白质可以是聚赖氨酸或乳清蛋白分离物等，这样吸水性更好，更利于吸附止血。
生物活性药物微球主要是提供止血、抗炎、抗氧化作用，为了便于和基材结合，通常高分子微球选用的亲水天然高分子材料和基底材料的一致。
优选地，其中NB接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子、没食子酸改性蛋白质、生物活性药物微球的质量比为(600-1000)：(50-200)：(2-10)，可以为600：50；2，800：100；5，1000：200：10等。
生物活性药物微球中生物活性药物的含量为5-20wt％，如5％，10％，15％，20％等，可根据生物活性药物的类型进行调整，优选的，生物活性药物为白藜芦醇、小檗碱、姜黄素、槲皮素中的至少一种，止血抗炎效果更好。
本发明的具有止血抗炎作用的水凝胶可采用紫外光照射法制备，具体地，包括如下步骤，
S1.配制NB接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子水溶液，记为溶液A；
S2.配制没食子酸改性的蛋白质水溶液，记为溶液B；
S3.配制生物活性药物微球的水溶液，记为溶液C；
S4.将溶液A、溶液B、溶液C按一定体积比混合均匀，得到混合溶液D，将溶液D暴露在紫外光下得到所述的水凝胶。
优选地，溶液A的浓度为6-10％，溶液B的浓度为0.5-2％，溶液C的浓度为0.02-0.1％，溶液A、溶液B、溶液C的体积比为1:1:1。
紫外光的照射的条件可以根据材料组成、反应时间、生成的凝胶体系性能进行调整，优选地，紫外光的波长为365nm，强度为20-40mW/cm2。
本发明水凝胶体系中的各组分甲基丙烯酰化亲水天然高分子、没食子酸改性的蛋白质、生物活性药物微球可按照现有技术的方法制备或购买市售产品。
优选地，所述NB接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子通过以下方法制备得到：
制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺：采用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-溴丁酸甲酯、碳酸钾制备得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯、硝酸制备得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯、硼氢化钠制备得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯、乙二胺制备得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺；
制备甲基丙烯酰化亲水天然高分子：配置亲水天然高分子溶液，加入甲基丙烯酸酐，水浴，搅拌，透析，冻干，得到甲基丙烯酰化亲水天然高分子；
制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性甲基丙烯酰化亲水天然高分子：配置甲基丙烯酰化亲水天然高分子溶液，然后依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌，然后加入4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺，搅拌，透析，冻干，得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性甲基丙烯酰化亲水天然高分子。
优选地，所述没食子酸改性蛋白质是通过以下方法制备得到的：先制备得到二聚化的没食子酸；然后通过EDC-NHS化学方法将二聚化的没食子酸偶联到蛋白质上，形成没食子酸改性蛋白质。
优选地，所述生物活性药物微球是通过以下方法制备得到的：分别配制生物活性药物的非亲水溶液，和甲基丙烯酰化亲水天然高分子的水溶液，然后将两者混合，加入乳化剂，交联剂，搅拌，洗涤，冷冻干燥，得到所述微球。乳化剂可选用Span-80、Span-85、Twen-80等，交联剂如戊二醛等
以下结合具体的实施例进一步说明。表1为实施例及对比例中制备水凝胶中各组分水溶液浓度及配比。以下实施例所用试剂，如非特别说明，均为市售可得；以下实施例所用方法，如无特别说明，均为常规方法可实现。
表1.实施例及对比例制备水凝胶中各组分水溶液浓度及配比
实施例1
作为本发明所述具有止血抗炎作用的水凝胶的一种实施例，本实施例包括以下组分：
GelMA-NB，EPL-EGCG和GM@RES，其中质量比GelMA-NB：EPL-EGCG：GM@RES＝800：100：5
本实施例的制备方法包括以下步骤：
1.配制浓度为8％GelMA-NB水溶液，记为溶液A；
2.配制浓度为1％EPL-EGCG水溶液，记为溶液B；
3.配制浓度为0.05％GM@RES水溶液，记为溶液C；
4.将上述溶液A、溶液B、溶液C按体积比1：1：1混合均匀，得到混合溶液D，将溶液D暴露在强度为30mW/cm2波长为365nm的紫外光下得到水凝胶支架。
对比例1
一种水凝胶，包括组分：GelMA-NB
本对比例所述水凝胶通过如下方法制备，包括以下步骤：
1.配制浓度为6％GelMA-NB水溶液，记为溶液A；
2.将上述溶液A暴露在强度为30mW/cm2波长为365nm的紫外光下得到水凝胶支架。
对比例2
一种水凝胶，包括组分：GelMA-NB
本对比例所述水凝胶通过如下方法制备，包括以下步骤：
1.配制浓度为8％GelMA-NB水溶液，记为溶液A；
2.将上述溶液A暴露在强度为30mW/cm2波长为365nm的紫外光下得到水凝胶支架。
对比例3
一种水凝胶，包括组分：GelMA-NB
本对比例所述水凝胶通过如下方法制备，包括以下步骤：
1.配制浓度为10％GelMA-NB水溶液，记为溶液A；
2.将上述溶液A暴露在强度为30mW/cm2波长为365nm的紫外光下得到水凝胶支架。
对比例4
一种水凝胶，包括组分：GelMA-NB，EPL-EGCG。
本对比例所述水凝胶通过如下方法制备，包括以下步骤：
1.配制浓度为8％GelMA-NB水溶液，记为溶液A；
2.配制浓度为1％EPL-EGCG水溶液，记为溶液B；
3.将上述溶液A、溶液B按体积比1：1混合均匀，得到混合溶液，将混合溶液暴露在强度为30mW/cm2波长为365nm的紫外光下得到水凝胶支架。
对比例5
一种水凝胶，包括组分：GelMA-NB，GM@RES。
本对比例所述水凝胶通过如下方法制备，包括以下步骤：
1.配制浓度为8％GelMA-NB水溶液，记为溶液A；
2.配制浓度为0.05％GM@RES水溶液，记为溶液C；
3.将上述溶液A、溶液B按体积比1：1混合均匀，得到混合溶液，将混合溶液暴露在强度为30mW/cm2波长为365nm的紫外光下得到水凝胶支架。
以上实施例和对比例中用到的GelMA-NB，EPL-EGCG和GM@RES通过以下方法制备：
GelMA-NB的制备：
(1)光敏剂4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺(简称为NB)的合成
4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯的合成(步骤a)：将8.90g香草醛，9.89g4-溴丁酸甲酯，10.2g碳酸钾溶于40mL DMF中，混合物在常温下搅拌16h，然后将得到的溶液倒入200mL的冷水中，在0℃下沉淀15min。过滤收集固体，将其用水洗净，然后用二氯甲烷重新溶解，加入无水硫酸镁干燥除去水分，滤液在减压下脱除溶剂，得到白色固体，即4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯。
4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯的合成(步骤b)：将9.4g 4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯缓慢加入预冷(-2℃)的硝酸(70％，140mL)溶液中，在-2℃下搅拌3h。将得到的溶液倒入500mL冷水中，在0℃下沉淀15min。将固体过滤，水洗，并在二氯甲烷中重新溶解，加入无水硫酸镁除水，过滤。滤液在减压下脱除溶剂，得到淡黄色的粉末，即4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯。
4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯的合成(步骤c)：称取7.7g 4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯溶于100mL的乙醇/四氢呋喃溶液中(体积比1：1)，将1.5g硼氢化钠缓慢加入到上述溶液中，反应过程中保持温度为0℃，3h后，真空除去所有溶剂。将残余物溶于50mL纯水中。水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取3次，合并的有机层用无水硫酸镁干燥。滤液在减压下除去溶剂，得到黄色固体粗产物，粗产物以正己烷/乙酸乙酯为流动相(v/v＝1:1)，通过硅胶柱色谱在物质移动相对距离Rf＝0.6处收集纯化产物，旋蒸后最终得到浅黄色粉末，即4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯。
4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺(NB)的合成(步骤d)：将0.5g 4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯和1.1mL乙二胺溶解在100mL甲醇中。混合物回流过夜，直到薄层色谱检测到起始物质消失。反应完成后，在真空中蒸发溶剂。将粗产物溶解在少量甲醇中，并在乙酸乙酯中沉淀三次。将滤饼在30℃真空下干燥12h，得到淡黄色粉末形式的NB。
(2)甲基丙烯酰化明胶(GelMA)的制备
称取10g的明胶溶解在100mL的PBS(pH＝7.4)中，50℃溶解后，加入6mL的甲基丙烯酸酐，50℃下水浴搅拌1h，蒸馏水透析2-3日(截留分子量：3500)-80℃冻干，即得甲基丙烯酰化明胶(GelMA)。
(3)NB接枝甲基丙烯酰化明胶(GelMA-NB)的制备
称取1g的上述步骤制备的GelMA，将其溶解在20mL的PBS(pH＝7.4)中，加入1g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)活化GelMA上的羧基，15min后，再加入0.8g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，继续搅拌15min，然后称取0.2g NB加入到上述溶液中，常温避光条件下搅拌过夜，反应完毕，将溶液加入到截留分子量为3500的透析袋中，于去离子水中透析2～3天，冻干，得到GelMA-NB。
EGCG接枝聚赖氨酸(EPL-EGCG)的制备
将145μL氨基乙醛缩二乙醇溶解在1.2mL冷甲烷磺酸(MSA)和四氢呋喃(THF)混合物(1：5，v/v)中。将EGCG(2.29g)溶于3.8ml THF和1.7μL MSA中，在搅拌下加入上述甲烷磺酸和四氢呋喃混合混合溶液。室温避光条件下过夜搅拌，得到的混合物通过旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，将产物用10mL去离子水溶解，用10mL乙酸乙酯萃取纯化约5～10次，收集有机相，旋蒸除去溶剂，得到二聚化的EGCG。接下来，通过EDC-NHS化学方法将二聚化的EGCG偶联到聚赖氨酸上，形成EPL-EGCG。具体地，称取1g聚赖氨酸盐酸盐溶于10mL去离子水中，加入1g EDC，0.8g NHS，调节pH为6.0左右，然后加入0.25g上述二聚化的EGCG，于氮气保护下反应过夜，反应完毕，将溶液加入到截留分子量为2000的透析袋中，于去离子水中透析1天，冻干，得到EPL-EGCG。
称取0.1g的EPL-EGCG溶于10mL水中，充分溶解后得到1％ EPL-EGCG溶液。
载白藜芦醇GelMA微球(GM@RES)的制备
将200mg GelMA溶解在蒸馏水(20mL)中，并在40±1℃下持续加热。将白藜芦醇(RES)10mg溶解在500μL DMSO中，添加到水性聚合物相中，然后逐滴添加span 80(30mL)以形成GM@RES。在该过程结束时，添加戊二醛溶液(25％v/v水溶液)作为交联剂，并将溶液以700rpm搅拌12h。用蒸馏水反复温和洗涤除去DMSO。将制备的GM@RES冷冻干燥，得到微球。
称取5mg的GM@RES溶于10mL水中，充分溶解后得到0.05％GM@RES溶液。
测试结果
1、扫描电镜(SEM)分析
分别将对比例1-4制备的水凝胶样品冻干，铺在导电胶上，对样品表面喷金30s后，利用扫描电子显微镜观察样品的表面形貌，结果如图1。可看到，作为主体材料的GelMA-NB所成的水凝胶支架具有致密的多孔结构，这为细胞的附着与生长提供了有利条件，随着GelMA-NB浓度的增加，水凝胶网络支架也变得致密，这可能是水凝胶交联度增加的缘故。对比例4在GelMA-NB中添加了1％的EPL-EGCG，从其冻干支架的SEM图可看到，实施例4水凝胶冻干支架更加致密，孔洞之间的轮廓相对模糊，这应该是GelMA-NB中的NB在紫外光照射后产生醛基，从而与EPL-EGCG上的氨基共价交联形成了第二重网络的缘故。
2、流变学性能测试
将对比例1-4的成胶的样品放置于不锈钢平行板转头上进行流变学测量。G'表征样品的储能模量，G"表征样品的损耗模量。于常温下从0.1到10rad/s的进行动态应变扫描，确定水凝胶的线性粘弹性范围，记录储能模量(G')和损耗模量(G”)变化曲线，结果如图2所示，其中图2-A为储能模量G'和损耗模量G”随时间的变化趋势，其中图2-B为储能模量G'和损耗模量G”随频率的变化趋势。
当储能模量G'大于损耗模量G”时，混合物表现为凝胶固态，从图2中看到，对比例1-4的水凝胶在600s的时间内以及角频率为0.1～10Hz的范围内，其储能模量G'均大于损耗模量G”，表明水凝胶在正常情况下可基本保持稳定，也表明了本发明的凝胶体系的基底材料在正常情况下可基本保持稳定，为凝胶的应用提供了基础。
3、溶胀性能
将400μL水凝胶置于37℃水浴锅中水浴15min后脱模，并测量其初始重量(W0)，然后将样品分别浸泡于37℃PBS缓冲液(pH＝7.4)中水化0.5、1、2、3、4h，将其取出，用滤纸轻轻擦干表面水分，称取水凝胶以获得其重量(Wt)。根据以下公式得到水凝胶的溶胀率(Q)：
Q＝(Wt-W0)/W0×100(％)
从图3中可看到对比例1-3制备水凝胶的吸水性能基本上与GelMA类似，不具备太高的吸水性能，且其溶胀率随着GelMA-NB的浓度的增加而降低；而对比例4水凝胶的溶胀率大大增加，在溶胀4h时，对比例2水凝胶的溶胀率为48％左右，而对比例4中，由于添加了EPL-EGCG，水凝胶的溶胀率达到了223％左右，约为对比例2水凝胶的5倍，这应该是聚赖氨酸优异的吸水性所致，也反应了本发明实施例中的水凝胶通过引入没食子酸改性的蛋白质，可以提高体系的吸水性，为其吸附止血提供了有利条件。
4、全血凝血指数(BCI)的测试
通过全血凝固实验评估对比例2、4、5，及实施例1中每种样品的止血潜能。将0.5×0.5cm的正方形水凝胶置于离心管，37℃恒温水浴5min，随后加入200μL血液(含3.8wt％抗凝剂柠檬酸钠，其中配置时柠檬酸钠溶液和血液的体积比为1：9)与20μL CaCl2(0.2mol/L)溶液到水凝胶。37℃下孵育5min后，沿管壁缓慢加入25mL蒸馏水以去除未凝固血细胞，37℃恒温摇床以50rpm/min摇匀5min，随后室温静置5min。用545nm紫外分光光度计测定各样品上清液吸光度值OD。凝血指数(BCI)的计算公式为：
BCI(％)＝[ODsample/ODcontrol]×100％,其中ODcontrol为空白样吸光度值，ODsample为样品上清液吸光度值。
全血凝血指数BCI反映材料的凝血效果，凝血指数越低，血液凝块保留的越好，说明凝血效果越好。由图4可见，对比例2和4所制备水凝胶与对照组相比，止血效果相差不大，对比例5和和实施例1中引入GM@RES，所制备水凝胶凝血指数降低，凝血效果增强，这反映了GM@RES的引入，可显著提高水凝胶敷料的血液吸收率和红细胞聚集。同时，和对比例1-5相比，实施例1全血凝血指数最低，说明它的凝血效果最优，反映了本发明的水凝剂体系具有优秀的凝血效果，这主要归结于以下几个原因：首先，GelMA-NB在紫外光下，双键自交联，形成第一层网络；其次，GelMA-NB上的光生醛基与EPL-EGCG上的氨基反应交联，形成第二层网络；再次，GM@RES的添加，白藜芦醇释放，促进血液黏附；它们协同作用，共同为水凝胶的优异凝血性能提供支撑。
5、细胞毒性测试
利用L929细胞(小鼠成纤维细胞系)评估水凝胶提取物的细胞毒性。首先将不同浓度(10、50、100、200、500和1000μg/mL)GM@RES微球与L929细胞共培养后在37℃和5％CO2的气氛中孵育24h的细胞毒性，如图5-A所示。后评估对比例2、4、5，及实施例1制备水凝胶浸提液在37℃和5％CO2的气氛中与L929细胞共孵育72h后，通过CCK8和死/活测定分析细胞活力和微形态，结果分别如图5-B和图5-C所示。
根据图5-A可观察到，随着GM@RES微球浓度的增加，细胞活力呈现下降的趋势。浓度达到1000μg/mL时，细胞活力仍然在75％以上，具有良好的生物相容性。此外，结合图5-B，对比例2、4、5，实施例1制备的水凝胶浸提液与L929细胞共培养，当培养时间从24h延长到72h，各个水凝胶组细胞活力均保持在较高水平。与对比例2相比，对比例4、5，及实施例1所制备水凝胶具有提高的相对增殖率，说明具有良好的细胞相容性和一定的增殖能力。同时，细胞活/死染色同样证实这一结果，大多数细胞轮廓清晰，扩散良好，表现出延伸和伸展的形态。说明EPL-EGCG和/或GM@RES的引入可以提供水凝胶系统的细胞相容性，减少生物毒性。
6.巨噬细胞表型的流式细胞术分析
图6为对比例2、4、5，及实施例1制备水凝胶的流式细胞术分析结果，其中图6-A为巨噬细胞流式术分析；图6-B为CD86、CD206的相对表达量及M1和M2型巨噬细胞比率，结果表明对比例4-5，及实施例1制备的水凝胶均可以增加巨噬细胞中CD206的表达，但未能诱导CD86的表达，反映了具有抗炎、抗氧化作用的EPL-EGCG和GM@RES的加入，能够有效驱动M2巨噬细胞极化，从而抑制炎症并促进创面修复。
综上，可以看出，本发明实施例的水凝剂通过引入没食子酸改性的聚赖氨酸等，GelMA-NB中的NB在紫外光照射后产生醛基，可以与没食子酸改性的聚赖氨酸上的氨基共价交联形成第二重网络实现水凝胶冻干支架更加致密，孔洞之间的轮廓相对模糊，同时材料的凝胶材料也可以稳定，为其应用奠定了良好基础，而且添加了没食子酸改性的聚赖氨酸，由于聚赖氨酸优异的吸水性能，可以提高体系的溶胀率，为吸附止血进一步提供了有利条件，再次双重网络与活性药物微球配合协同，可以更好的促进血液粘附，提高凝血效果；而且没食子酸改性的聚赖氨酸和活性药物微球可有效驱动巨噬细胞极化，从而抑制炎症并促进创面修复，所以说本发明的凝胶具有良好的止血抗炎效果，可以用于创面愈合的材料。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种具有止血抗炎作用的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶包括基底材料和载入基底材料的生物活性药物微球，所述基底材料包括4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子，及没食子酸改性蛋白质；所述生物活性药物微球由高分子微球和装载在所述高分子微球中的生物活性药物组成，所述高分子微球为甲基丙烯酰化亲水天然高分子微球。
2.根据权利要求1所述的具有止血抗炎作用的水凝胶，其特征在于，所述4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子、没食子酸改性蛋白质、生物活性药物微球的质量比为(600-1000)：(50-200)：(2-10)。
3.根据权利要求1所述的具有止血抗炎作用的水凝胶，其特征在于，所述生物活性药物微球中生物活性药物的含量为5-20wt％。
4.根据权利要求1所述的具有止血抗炎作用的水凝胶，其特征在于，所述亲水天然高分子为透明质酸、明胶、壳聚糖中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的具有止血抗炎作用的水凝胶，其特征在于，所述蛋白质为聚赖氨酸或乳清蛋白分离物。
6.根据权利要求1所述的具有止血抗炎作用的水凝胶，其特征在于，所述生物活性药物为白藜芦醇、小檗碱、姜黄素、槲皮素中的至少一种。
7.一种具有止血抗炎作用的水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，
S1配制4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺接枝改性的甲基丙烯酰化亲水天然高分子水溶液，记为溶液A；
S2配制没食子酸改性的蛋白质水溶液，记为溶液B；
S3配制生物活性药物微球的水溶液，记为溶液C；
S4将溶液A、溶液B、溶液C按比例混合均匀，得到混合溶液D，将溶液D暴露在紫外光下得到所述的水凝胶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶液A的浓度为6-10％，所述溶液B的浓度为0.5-2％，所述溶液C的浓度为0.02-0.1％，所述溶液A、溶液B、溶液C的体积比为1：1：1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光的波长为365nm，强度为20-40mW/cm2。
10.权利要求1至6任一项所述的水凝胶或根据权利要求7至9任一项所述的水凝胶的制备方法制得的水凝胶在制备创面愈合材料中的应用。
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