CN102686245A - 可生物降解水凝胶的消毒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种使用辐照对可生物降解PEG基不溶性水凝胶进行末期消毒的方法。保护性试剂溶剂的存在确保了使所述水凝胶保持完好无损且同时在功能上保留了三维结构和物理化学性质。
Description
可生物降解的PEG基水凝胶由于各种医疗和药物应用如组织再生、伤口闭合和药物递送而受到关注。出于安全原因，在某些应用如药物递送中，非常优选在PEG水凝胶中引入工程生物降解性。生物降解性可通过在含水或在体内环境下发生自发或酶促水解的酯键而引入水凝胶中。
作为相应市售产品，用于植入或局部涂药的药物组合物或医疗装置的无菌性必须获得认证。已提出各种消毒方法，如热、压力、过滤、化学品处理或辐照。不幸的是，这些消毒方法不能用于可生物降解的PEG水凝胶，因为它们与水凝胶结构和性能的保持不相容，由此限制了可生物降解的PEG水凝胶的医疗应用。
例如，可注射溶液最通常在其药瓶中通过高压灭菌法消毒，但是如果在高温下进行的话，可生物降解的键会急剧加速降解。因此，对可生物降解的PEG水凝胶进行高压灭菌会导致不复合医疗应用要求的预降解材料。
或者，溶液可通过使用具有0.2μm孔径的过滤器过滤以除去任何微生物污染物而消毒，并随后将该无菌溶液在无菌条件下充入药瓶中。然而，在不溶性交联PEG水凝胶的情况下，该材料为不溶性的，而是可以以尺寸通常大于0.2μm的微粒的悬浮液形式或作为其他三维物体(如盘或管)形式存在，因此，这类悬浮液或者凝胶体无法通过过滤消毒。
国际专利申请WO2003/035244描述了一种能制备无菌微粒的闭路装置。在颗粒形成的整个工艺中，将通过过滤器消毒的化学组分在无菌环境下保持无菌，从而得到无菌微粒。
这种在原料水平上使用无菌过滤步骤且在工艺过程中保持无菌条件的无菌工艺与在水凝胶合成之后进行消毒的工艺(称为末期消毒)相比，具有某些缺点。消毒步骤在生产工艺中出现的越早，发生偶然污染的风险就越高。无菌加工也需要精密工业设备，由此提高了生产成本。因此，优选末期消毒方法。
用UV光或γ辐照的聚合物光降解会产生常常导致断裂和交联的自由基和/或离子。由于在不存在氧的条件下进行光曝露的情况很少发生，因此还会发生氧化，这使情况复杂化。这通常会改变水凝胶的性质以及该材料对生物降解的敏感性(Encyclopedia of Polymer Science and Technology，Mark Herman(编辑)Wiley，2004，第263页及随后各页)。
用环氧乙烷气体或用含过氧化氢的溶液处理会导致类似的副反应，这会对水凝胶的生物降解性质产生不利影响并导致与未经处理的水凝胶材料相比，经处理的水凝胶的降解动力学发生显著偏离。此外，必须小心确保在水凝胶中不残留显著量的(例如)环氧乙烷，这可能是有毒的且导致不希望的副作用。
为了避免与末期消毒有关的各种困难，已将交联与消毒工艺加以组合。US5,634,943详细描述了一种通过γ辐照产生交联PEG水凝胶的方法。在该方法中，将线性PEG(MW 200kDa)溶于盐水中、脱气并通过γ源如Co60照射。2.5-25毫拉德(等于25-250KGy)的剂量足以使PEG链通过形成自由基和链间键接而发生交联，从而获得水合的不溶性水凝胶。由于辐照剂量也足够高以至于能消毒这一事实，在一个步骤中获得适于植入眼角膜中的材料。
类似地，美国专利申请US20090030102描述了一种基于聚氧化烯、聚氧化亚芳基或聚甘油基醚形成用于电子元件中的交联聚合物凝胶的方法，其中在交联剂和有机溶剂存在下通过UV和/或γ辐照交联。
对其他应用如药物递送而言，PEG水凝胶的生物降解性是所需的。US6,537,569详细描述了一种通过γ辐照产生可降解PEG水凝胶的方法。此处，使用通过可生物降解酯键连接的线性PEG链(MW 10kDa)。用25或30kGy辐照形成了链间交联结构和不溶性PEG水凝胶。
还尝试通过改变经UV或γ辐照的PEG水凝胶中的交联度而控制药物释放动力学(Minkova等，J.Polym.Sci.，Polym.Phys.27(1989)621-642；Belcheva等，Macromol.Symp.103(1996)193；Rosiak和Yoshii，NuclearInstruments and Methods in Physics research B 151(1999)56-64；Rosiak和Ulansky，Radiation Physics and Chemistry 55(1999)139-151；Dimitrov等，Acta Pharmaceutica Turcica 46(2004)49-54)。然而，此时在辐照工艺期间需要存在药物，从而为药物提供包埋，但是存在发生辐照所导致的副反应如氧化或水解或与聚合物链结合的可能性，这使得该方法对大多数药物而言是不切实际的。
还显示出辐照影响PEG基水凝胶的其他性能如溶胀和粗糙度(Kanjickal等，J Biomed Mater Res A.，2008年1月9日—Effects ofsterilization on poly(ethylene glycol)hydrogels)。
文献中已描述了各种PEG基水凝胶。例如，WO2006/003014描述了前药的聚合物水凝胶结合体，其中所述水凝胶由通过包含可生物降解键的交联剂互连的不可生物降解的主链结构部分构成。
欧洲专利申请EP09167026.5描述了一种具有特征性后期爆炸状降解动力学的PEG基水凝胶。
欧洲专利EP1019446描述了一种仅由PEG结构部分构成的水凝胶。将水解不稳定的键引入水凝胶中从而能够降解。该专利还要求保护这类水凝胶作为药物递送系统的用途。
美国专利5,514,379尤其描述了可单独包含或与治疗药物一起包含诊断标签的PEG基水凝胶。类似地，美国专利6,602,952描述了PEG-脱乙酰壳多糖水凝胶，其含有可注入体内的生物活性试剂。PCT申请WO2006/38462描述了含聚氧化乙烯且具有氨基甲酸酯交联结构的水凝胶，其用作药物递送装置或者具有其他生物医疗功能。
尽管上述所有水凝胶均意图用于需要无菌性的应用场合中，但是这些专利或专利申请并未解决该问题，这限制了其工业实用性。
水凝胶消毒缺点的结果是不溶性交联可生物降解PEG基水凝胶本身仍不被认可，而是仅仅作为在给药后原位形成水凝胶的前体组合物(CorgelTMBio水凝胶，Technology)。因此，需要提供一种以高成本效率和保留方式对水凝胶进行末期消毒的方法，从而充分将水凝胶用于污染敏感应用场合中。
因此，本发明的目的是提供一种用于不溶性可生物降解PEG基水凝胶消毒的替代方法以至少部分克服上述缺点并满足上述需求。
该目的通过一种可生物降解聚乙二醇基不溶性水凝胶的消毒方法实现，所述水凝胶包含通过可水解降解键互连的主链结构部分，所述方法包括如下步骤：
(a)提供水凝胶；
(b)将所述水凝胶在保护性溶剂或者在两种或更多种保护性溶剂的混合物或其水溶液中溶剂化；
(c)对该溶剂化的水凝胶进行γ辐照。
现已令人惊讶地发现，预先形成的可生物降解PEG基不溶性水凝胶可通过γ辐照消毒，且当在保护性溶剂，优选N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMA、DMF或DMI，甚至更优选NMP存在下进行γ射线辐照时，不破坏不稳定的可生物降解键，且由此也不破坏稳定的键。
特别地，本发明的这类经辐照的不溶性可生物降解PEG水凝胶的体外降解动力学与未经辐照的PEG水凝胶的体外降解动力学相同。此外，这类经辐照的不溶性可生物降解PEG水凝胶仍可充分降解。如果通过形成自由基而产生链间交联，则降解动力学可能受到影响，且不溶性可生物降解PEG水凝胶的降解过程可能更慢，降解曲线变平且降解可能不完全。
在不溶性可生物降解PEG基水凝胶包含官能团的情况下，这类基团在消毒后仍具有官能性。
本发明中所用术语具有如下含义。
水凝胶可定义为能吸收大量水的三维亲水性或两亲性聚合物网络。所述网络由均聚物或共聚物构成，且由于存在共价化学交联或物理交联(离子性、疏水相互作用、缠绕)而不溶。所述交联提供了网络结构和物理完整性。
在本文中，术语“PEG基水凝胶”(“PEG水凝胶”)应理解为意指水凝胶中的PEG质量比例基于所述水凝胶的总重为至少10重量%，优选至少25重量%。其余部分可由其他聚合物和其他结构部分构成。
术语“聚合物”描述了由重复结构单元构成的分子，所述重复结构单元通过化学键以线性、环状、支化、交联或树枝状或其组合方式连接，其可为合成的或生物来源的或二者的组合。实例包括但不限于聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚烷氧基聚合物、聚酰胺、聚酰胺基胺、聚氨基酸、聚酐、聚天冬酰胺、聚丁酸、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯酰胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙基
唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羟乙酯、聚羟乙基唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚羟丙基
唑啉、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚乳酸、聚(乳酸-co-乙醇酸)、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基
唑啉、聚富马酸丙二醇酯、聚有机磷腈类、聚原酸酯、聚
唑啉、聚丙二醇、聚硅氧烷、聚氨酯、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酮、核糖核酸、脱氧核酸(desoxynucleic acid)、白蛋白类、抗体及其片段、血浆蛋白、胶原、弹性蛋白、聚束蛋白(fascin)、纤维蛋白、角蛋白、聚天冬氨酸盐、聚谷氨酸盐、醇溶蛋白、转铁蛋白、细胞色素类、黄素蛋白、糖蛋白类、血红素蛋白、脂蛋白类、金属蛋白类、光敏色素、磷蛋白类、视蛋白、琼脂、琼脂糖、藻酸盐、阿拉伯糖胶、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜胶、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和其他碳水化合物基聚合物、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、甘露聚糖、果胶、鼠李聚糖半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、木聚糖及其共聚物和官能化的衍生物。
与经消毒的水凝胶有关的“完好无损”意指在消毒过程中，不对不稳定的可生物降解键造成破坏，且由此也不对稳定的键造成破坏，且不发生可检测的进一步交联。水凝胶的“完好无损”可通过根据本发明消毒的可生物降解PEG基水凝胶的体外分解动力学测定，且其水平与未经消毒的可生物降解PEG水凝胶的体外降解动力学相同。此外，这类经辐照的可生物降解PEG水凝胶仍能充分降解。如果通过形成自由基而形成链间交联，则降解动力学可能受到影响，且PEG水凝胶的降解过程更为缓慢，降解曲线变平，且降解可能不完全。如果存在顺式链，则PEG水凝胶的降解过程会加速。优选地，与两种降解动力学有关的术语“相同”意指所述两种降解动力学获得X%降解度所需的时间相差不超过20%，优选不超过15%，其中X为5-90。
如果所述可生物降解的PEG基水凝胶含有官能团，则这些官能团得以保留。例如，如果所述官能团为胺基，则消毒工艺之前与消毒工艺之后的PEG基水凝胶的胺含量相同。优选地，在本发明上下文中，术语“相同”意指根据本发明消毒的水凝胶中的官能团数量与消毒前水凝胶中的官能团数量相差小于30%，优选小于20%。
为了测量降解动力学，可将可溶主链降解产物的等分试样与不溶性可生物降解的PEG基水凝胶分离，并在不存在由水凝胶所释放的其他可溶性降解产物的干扰下进行定量测量。水凝胶体可通过沉降或离心从生理学重量克分子渗透浓度的缓冲液的过量水中分离。离心可以以使得上清液提供至少10体积%溶胀水凝胶的方式进行。在该沉降或离心步骤之后，可溶性水凝胶降解产物可残留在含水上清液中，可通过对该上清液的等分试样进行合适的分离和/或分析方法而检测包含一种或多种主链结构部分的水溶性降解产物。
或者，水溶性降解产物可通过0.45μm过滤器过滤而与水不溶性降解产物分离，然后在流过物中可发现水溶性降解产物。水溶性降解产物也可通过离心和过滤步骤的组合与水不溶性降解产物分离。
例如，主链结构部分可带有在其它降解产物不显示出UV吸收性的波长下显示出UV吸收性的基团。这类选择性UV吸收基团可为所述主链结构部分的结构组分如酰胺键，或者可通过经由芳族环体系如吲哚基连接至其反应性官能团上而引入主链。
为了提高药物在体内的物理化学或药物代谢动力学性能，可将这些药物与载体如水凝胶结合。如果药物暂时与载体和/或连接体结合，则这类体系通常称为载体连接的前药。根据IUPAC(如http://www.chem.qmul.ac.uk/ iupac.medchem所给出，2009年7月22日访问)所提供的定义，与载体连接的前药为含有给定活性物质与暂时性载体基团的临时性键的前药，所述载体基团能获得提高的物理化学或药物代谢动力学性能且可容易地在体内脱除(通常通过水解断裂)。
术语“药物”、“生物活性分子”、“生物活性结构部分”、“生物活性试剂”、“活性试剂”等意指可影响生物体，包括但不限于病毒、细菌、真菌、植物、动物和人类的任何物理或生化性能的任何物质。本文所用的生物活性分子尤其包括用于诊断、治疗、缓和、处置或预防人类或其他动物的疾病、或者提高人类或动物身体或精神健康的任何物质。生物活性分子的实例包括但不限于肽、蛋白质、酶、小分子药物(如非肽药物)、染料、类脂、核苷、寡核苷、聚核苷、核酸、细胞、病毒、脂质体、微粒和微胶粒。适用于本发明的生物活性试剂的种类包括但不限于催眠药和镇静药、精神兴奋剂、安神剂、呼吸药物、抗惊厥药、肌肉松弛药、抗帕金森病药(多巴胺拮抗剂)、镇痛药、消炎药、抗过敏药、抗焦虑药(抗焦虑剂)、食欲抑制剂、抗肥胖药、抗偏头痛药、肌肉收缩药、抗感染药(抗生素、抗病毒剂、杀真菌药、抗菌药物、疫苗)、消炎药、抗关节炎药、抗疟药、止吐药、抗癫痫药、抗糖尿病药、支气管扩展药、细胞因子、生长因子、抗癌剂、抗凝血药、抗高血压药、心血管药物、血管舒张剂、血管收缩剂、抗心律不齐药、antioxicant、平喘剂、中枢神经系统活性剂，激素药包括避孕药、免疫调节剂，拟交感神经药、利尿药、类脂调节剂、抗雄激素药、抗寄生虫药、抗凝血药、肿瘤药、抗肿瘤药、降血糖药、甾体药、营养剂和增补剂、生长增补剂、抗肠炎药、疫苗、抗体、诊断剂、造影剂等。
“小分子生物活性结构部分”是指具有3000道尔顿或更小分子量的任何上述生物活性结构部分。
用于本发明方法的水凝胶的生物降解性通过引入可水解降解键实现。
在本发明上下文中，术语“可生物降解的”是指在生理条件(pH值为7.4的含水缓冲液，37°C)下，在1小时至3个月的半衰期内可非酶促水解降解的键，其包括但不限于乌头酰基、缩醛、羧酸酐、羧酸酯、亚胺、腙、马来酰胺酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、phosphosilyl酯、甲硅烷基酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯及其组合等。优选的可生物降解键为羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯和磺酸酯，最优选为羧酸酯或碳酸酯。应理解的是，在实际应用中，可使用加速条件，如pH值为9，37°C的含水缓冲液进行体外研究。
因此，可水解降解键例如为乌头酰基、缩醛、羧酸酐、羧酸酯、亚胺、腙、马来酰胺酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、phosphosilyl酯、甲硅烷基酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯及其组合等。优选的可水解降解键为羧酸酯、碳酸酯、膦酸酯和磺酸酯，最优选羧酸酯或碳酸酯。
术语“间隔”意指在碳链的两个碳之间插入有脲、酰胺或氨基甲酸酯基或醚。
“不可生物降解的”(稳定的)是指为不可断开的永久键的键合，这意味着相应连接结构部分在生理条件(pH值为7.4的含水缓冲液，37°C)下具有至少6个月的半衰期。
“缓释给药系统”是指经延长的时间将药物释放至病人体内的组合物。
“外科密封剂”或“医用密封剂”是指用于闭合伤口如切口、撕裂伤、穿孔、擦伤、挫伤或撕脱伤的水凝胶基胶以及其他装置。
“止血药”是指用于阻止从伤口流血的药剂。
“外科海绵”意指用于吸收手术部位的液体的海绵。
γ辐射定义为具有大于200keV量子能的电磁辐射，与其辐射源无关。优选辐射源为钴60。
“无菌的”意指不存在任何可检测得到的传染因子，包括所有发育阶段和形式的细菌、酵母、真菌、病毒、孢子。
“消毒方法”是指赋予材料无菌性的程序，例如通过辐照，例如用UV或γ射线辐照。优选使用γ射线辐照。
“保护性溶剂”描述了用于在消毒前使干水凝胶溶剂化，以保持三维结构和物理化学性质，且因此保持水凝胶完好无损的化学化合物。
在下文中对本发明进行更详细地解释。
本发明涉及一种通过在保持水凝胶完好无损的保护性溶剂存在下辐照而对可生物降解的PEG基不溶性水凝胶进行消毒的方法。根据本发明消毒的可生物降解的PEG基不溶性水凝胶具有相同的降解动力学且可完全降解，这意味着不破坏不稳定的可生物降解键，且因此也不破坏稳定的键且不发生不希望的交联，由此保持水凝胶完好无损。如果根据本发明消毒的可生物降解PEG基不溶性水凝胶含有反应性官能团，则这些基团的官能性也得以保留，即，所述基团保持原样。这类反应性官能团可用作亲和配体、螯合基团、药物、前药、连接有载体的前药等的直接键或间接键的连接点。这些反应性官能团的非限制性实例包括但不限于羧酸及活化衍生物、氨基、马来酰亚胺、巯基、磺酸及衍生物、碳酸酯及衍生物、氨基甲酸酯及衍生物、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸及衍生物、膦酸及衍生物、卤代乙酰基、烷基卤、丙烯酰基及其他α,β-不饱和迈克尔受体，芳基化试剂如芳基氟、羟胺、二硫醚如吡啶二硫醚、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮基链烷烃、重氮基乙酰基化合物、环氧化物、环氧乙烷和氮丙啶；优选羧酸及活化衍生物、氨基、巯基、磺酸及衍生物、碳酸酯及衍生物、氨基甲酸酯及衍生物、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸及衍生物、膦酸及衍生物、卤代乙酰基、烷基卤、丙烯酰基、芳基化试剂如芳基氟、羟胺、二硫醚如吡啶二硫醚、乙烯基砜、乙烯基酮、环氧乙烷和氮丙啶。优选反应性官能团包括巯基、马来酰亚胺、氨基、羧酸及衍生物、碳酸酯及衍生物、氨基甲酸酯及衍生物、醛和卤代乙酰基；更优选巯基、氨基、羧酸及衍生物、碳酸酯及衍生物、氨基甲酸酯及衍生物、醛和卤代乙酰基。优选所述反应性官能团为伯氨基或羧酸，更优选伯氨基。
在一个实施方案中，所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶的反应性官能团被消毒后可断开的保护性基团所保护。
根据本发明消毒的PEG基不溶性水凝胶可用于其中无菌性是有益的或者是所需的任何应用场合中，例如组织工程、皮肤填充、眼内装置、医疗植入体、外科密封剂和海绵、止血药、缓释给药系统、医疗成像剂和前药载体。优选用途为缓释给药系统和前药-载体，最优选前药-载体。预成型的三维水凝胶通过在保护性溶剂或两种或更多种保护性溶剂的混合物或其水溶液中进行辐照而消毒，随后该无菌水凝胶可任选负载有例如生物活性结构部分如肽、蛋白质或小分子。这类生物活性结构部分可经由稳定的间隔结构部分或通过可降解的连接剂结构部分连接至所述水凝胶。
在另一实施方案中，所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶首先负载有小分子生物活性物质结构部分，然后通过在保护性溶剂存在下或者在两种或更多种保护性溶剂的混合物或其水溶液中辐照而消毒。
适于根据本发明消毒的PEG基不溶性水凝胶可为各种形状，包括但不限于无定形、球状、晶状体状、扁平状(如膜)或者管状水凝胶。在优选实施方案中，所述PEG基不溶性水凝胶由粒径为1-1000微米，优选10-100微米的球状微粒构成。
适于根据本发明消毒的PEG基不溶性水凝胶由通过可降解键互连的主链结构部分构成。任选主链结构部分可通过低聚、聚合或低分子量交联结构部分交联，所述交联结构部分通过可降解键与主链连接且可额外带有可降解键。任选主链结构部分可带有与一个或多个如下结构部分永久连接的键：配体、螯合基团、间隔分子、封闭基团。
在本发明的一个实施方案中，所述水凝胶具有如下组成。
所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶由通过可水解降解键互连的主链结构部分构成。优选所述主链结构部分具有1-20kDa，更优选1-15kDa的分子量。
优选地，在所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶中，主链结构部分的特征在于其官能团的数量，所述官能团由互连的可生物降解官能团和反应性官能团构成。优选互连的可生物降解基团和反应性官能团的总数等于或大于16，优选16-128，优选20-100，还优选20-40，更优选24-80，还更优选28-32，甚至更优选30-60，最优选30-32。应理解的是，除互连官能团和反应性官能团之外，还可存在保护性基团。
所述官能团可与线性链相连。此时，所述官能团可规则或不规则或者交替间隔于该链中，所述链可由两个树枝状结构部分封端，从而提供全部官能团。
优选地，主链结构部分的特征在于具有支化核，由该核延伸出至少3个PEG基聚合物链。这类支化核可包括呈键合形式的聚醇或低聚醇，优选季戊四醇、三季戊四醇、六甘油、蔗糖、山梨糖醇、果糖、甘露糖醇、葡萄糖、纤维素、直链淀粉、淀粉、羟烷基淀粉、聚乙烯醇、葡聚糖、透明质酸；或者支化核可包括呈键合形式的聚胺或低聚胺，如鸟氨酸、二氨基丁酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸或低聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯基胺。优选支化核可包括呈键合形式的聚胺或低聚胺，如三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸或低聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯基胺。
优选所述支化核延伸出3-16个PEG基聚合物链，更优选4-8个。
主链结构部分的互连官能团与反应性官能团的总数被由所述支化核延伸出的PEG基聚合物链的数量等分。如果由所述支化核延伸出的PEG基聚合物链的数量不允许进行平均分配，则优选与每个PEG基聚合物链的互连官能团与反应性官能团的总数的平均数的偏离保持最小。
更优选主链结构部分的互连官能团与反应性官能团的总数被由所述支化核延伸出的PEG基聚合物链的数量等分。例如，如果存在32个互连官能团和反应性官能团，则由所述核延伸出的4个PEG基聚合物链中每个可具有8个基团，优选借助与各PEG基聚合物链的末端相连的树枝状结构部分。或者，由所述核延伸出的8个PEG基聚合物链中每个可具有4个基团，或者16个PEG基聚合物链中每个具有2个基团。
对由支化核延伸出的相应PEG基聚合物链而言，适于主链结构部分的结构优选为多臂PEG基衍生物，其例如详细描述于JenKem Technology，美国(通过由www.jenkemusa.com下载而访问，2009年7月28日)的产品列表中，4臂PEG衍生物(季戊四醇核)、8臂PEG衍生物(六甘油核)和8臂PEG衍生物(三季戊四醇核)。最优选4臂PEG胺(季戊四醇核)和4臂PEG羧基(季戊四醇核)、8臂PEG胺(六甘油核)、8臂PEG羧基(六甘油核)、8臂PEG胺(三季戊四醇核)和8臂PEG羧基(三季戊四醇核)。主链结构部分中的该多臂PEG衍生物的分子量优选为1-20kDa，更优选2.5-15kDa，甚至更优选5-10kDa。应理解的是，这些试剂以键合形式存在于所述水凝胶中。
所述额外官能团可通过树枝状结构部分提供。优选各树枝状结构部分具有0.4-4kDa，更优选0.4-2kDa的分子量。优选各树枝状结构部分具有至少3个支链和至少4个反应性官能团，且至多63个支链和64个反应性官能团；优选至少7个支链和至少8个反应性官能团，且至多31个支链和32个反应性官能团。
这类树枝状结构部分的实例为呈键合形式的三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸、十六赖氨酸、十七赖氨酸、十八赖氨酸、十九赖氨酸。这类优选的树枝状结构部分的实例包括呈键合形式的三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸，最优选呈键合形式的三赖氨酸、五赖氨酸或七赖氨酸。
最优选地，所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶的特征在于主链结构部分具有式C(A-Hyp)4的季碳，其中各A独立地为聚乙二醇基聚合物链，所述聚合物链的末端通过永久共价键与季碳连接，且所述PEG基聚合物链的远端与树枝状结构部分Hyp共价键接，其中各树枝状结构部分Hyp具有至少4个为互连的可生物降解官能团、反应性官能团和永久键的官能团。各主链结构部分含有至少16个互连的可生物降解的官能团、反应性官能团和永久键，优选20-64个，更优选28-64个互连的可生物降解的官能团、反应性官能团和永久键。
优选各A独立地选自式-(CH2)n1(OCH2CH2)nX-，其中n1为1或2；n为5-50的整数；且X为共价连接A与Hyp的官能团。
优选A和Hyp通过酰胺官能团共价连接。
优选树枝状结构部分Hyp为超枝化多肽。优选所述超枝化多肽由呈键合形式的赖氨酸构成，最优选Hyp为十一赖氨酰基或七赖氨酰基。优选各树枝状结构部分Hyp具有0.4-4kD的分子量。应理解的是，主链结构部分C(A-Hyp)4可由相同或不同的树枝状结构部分Hyp构成，且各Hyp可独立选择。各结构部分Hyp由5-21个赖氨酸，优选至少7个赖氨酸构成，即，各结构部分Hyp由5-32个呈键合形式的赖氨酸，优选至少7个呈键合形式的赖氨酸构成。
优选C(A-Hyp)4具有1-20kDa，更优选1-15kDa，甚至更优选1-10kDa的分子量。
本发明水凝胶的生物降解性通过引入可水解降解键实现。
优选主链结构部分可通过交联剂结构部分键接在一起，其中各交联剂结构部分由至少2个可水解降解键封端。除了所述封端的可降解键之外，交联剂结构部分也可包含其他可生物降解的键。因此，与主链结构部分连接的交联剂结构部分的各个末端包含可水解降解键，且所述交联剂结构部分中可任选存在额外的可生物降解键。
因此，所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶包含通过可水解降解键互连的主链结构部分，其中所述主链结构部分优选通过交联剂结构部分连接在一起，各交联剂结构部分由至少2个可水解降解键封端。
所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶可包含1种或多种不同类型的交联剂结构部分，优选为1种。所述交联剂结构部分可为线性或支化分子，且优选为线性分子。在本发明的优选实施方案中，所述交联剂结构部分通过至少2个可生物降解的键与主链结构部分相连。
术语“可生物降解的键”描述了在生理条件(pH值为7.4的含水缓冲液，37°C)下，在1小时至3个月的半衰期内可非酶促水解降解的键，包括但不限于乌头酰基、缩醛、羧酸酐、羧酸酯、亚胺、腙、马来酰胺酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、phosphosilyl酯、甲硅烷基酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯及其组合等。优选的可生物降解键为羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯和磺酸羧酸酯，最优选为羧酸酯或碳酸酯。
优选交联剂结构部分具有60Da至5kDa，更优选60Da至4kDa，甚至更优选60Da至3kDa，甚至更优选0.5-4kDa，甚至更优选1-4kDa，最优选1-3kDa的分子量。在一个实施方案中，交联剂结构部分由聚合物构成。
除了低聚物或聚合物交联结构部分之外，可使用低分子量交联结构部分，尤其是将亲水高分子量主链结构部分用于形成所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶时。
优选所述聚乙二醇基交联剂结构部分为包含乙二醇单元的烃链，其任选包含其他官能团，其中所述聚乙二醇基交联剂结构部分各自包含至少m个乙二醇单元，其中m为3-100，优选1-70，最优选10-70的整数。优选所述聚乙二醇基交联剂结构部分具有60Da至5kDa，更优选0.5-5kDa的分子量。
优选所述交联剂结构部分为PEG基，优选仅一种PEG基分子链。优选所述聚乙二醇基交联剂结构部分为包含1个或多个乙二醇单元的烃链，其任选包含其他化学官能团，其中所述聚乙二醇基交联剂结构部分各自包含至少m个乙二醇单元，其中m为1-100，优选3-100，优选1-70，甚至更优选10-70的整数。优选所述聚乙二醇基交联剂具有60Da至5kDa，优选0.5-5kDa的分子量。
在本发明的优选实施方案中，所述交联剂结构部分由PEG链构成，其通过酯键对称连接至主链结构部分所提供的2个α,ω-脂族二羧酸间隔基，所述主链结构部分通过永久酰胺键与超枝化树枝状结构部分连接。
与主链结构部分连接且另一方面与交联结构部分连接的间隔结构部分的二羧酸由3-12个碳原子，最优选5-8个碳原子构成，且可在一个或多个碳原子上被取代。优选的取代基为烷基、羟基、酰氨基或者取代的氨基。一个或多个脂族二羧酸的亚甲基可任选被O或NH或烷基取代的N取代。优选的烷基为具有1-6个碳原子的线性或支化烷基。
主链结构部分与交联剂结构部分之间的可生物降解键的水解速率受到与PEG酯羧基相邻的连接原子的数量和种类的影响或由其决定。例如，通过选择琥珀酸、己二酸或戊二酸以形成PEG酯，可改变所述可生物降解PEG基不溶性水凝胶的降解半衰期。
在另一实施方案中，多官能结构部分与聚合的水凝胶的反应性官能团连接，以提高反应性官能团的数量，这例如可提高可生物降解的PEG基不溶性水凝胶的药物负载量。这类多官能结构部分可由呈键合形式且适当取代的赖氨酸、二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸或低聚赖氨酸、低分子量PEI的衍生物提供。优选所述多官能结构部分由呈键合形式的赖氨酸构成。任选可用保护性基团保护这类多官能结构部分。
此外，可用带有相同官能团的间隔基使本发明的这类水凝胶官能化，例如，可通过结合杂双官能间隔基，如适当活化的COOH-PEG6-NH-Fmoc，并移除Fmoc保护基团而将氨基引入水凝胶中。
一个优选的交联剂结构部分如下所示；虚线表示与主链结构部分互连的可生物降解键：
其中q为5-50的整数。
优选所述PEG基不溶性水凝胶由通过可水解降解键互连的主链结构部分构成。
更优选所述主链结构部分包含下式的支化核：
其中虚线表示与所述主链结构部分的其余部分连接。
更优选所述主链结构部分包含下式结构：
其中n为5-50的整数，虚线表示与所述主链结构部分的其余部分连接。
优选主链结构部分包含超枝化结构部分Hyp。
更优选所述主链结构部分包含下式的超枝化结构部分Hyp：
其中虚线表示与所述分子的其余部分连接，标记有星号的碳原子在优选实施方案表示S-构型。然而，应理解的是如上所示的超枝化结构部分Hyp也可为R-构型或者可为外消旋体。
优选所述主链结构部分与至少一个下式的间隔基连接：
其中一条虚线与超枝化结构部分Hyp连接，第二条虚线表示与所述分子的其余部分连接；且其中m为2-4的整数。
优选所述主链结构部分通过具有如下结构的交联剂结构部分键接在一起：
其中q为3-100的整数。
更优选所述PEG基不溶性水凝胶的主链结构部分通过下式结构部分键接在一起：
其中各虚线分别表示与主链结构部分的连接，且其中n为45。
还更优选所述PEG基不溶性水凝胶的主链结构部分通过下式的结构部分键接在一起：
其中虚线分别表示与主链结构部分的连接，且其中n为22。
本发明描述了通过在保护性溶剂的存在下辐照对可生物降解PEG基不溶性水凝胶进行消毒。在辐照前，使用保护性溶剂对用于该消毒程序中的可生物降解的PEG基不溶性水凝胶进行溶剂化且所述保护性溶剂在辐照期间保持存在。所述保护性溶剂优选选自乙酸(水溶液，0.01-1%(v/v))、乙腈、4-乙酰基吗啉、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺、1-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙基乙酰胺、N-乙基甲酰胺、甲酰胺、4-甲酰吗啉、1-甲酰基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，烷基醇如甲醇、乙醇、丙醇；甲酰胺、六甲基磷酰胺(HMPA)、N-甲基乙酰胺、烟酰胺(水溶液，0.1-5%(w/w))、吡哆素(水溶液，0.1-5%(w/w))、N-甲基甲酰胺、NMP、1,2-碳酸亚丙酯、四氢呋喃(THF)、环丁砜、水或其混合物。
更优选所述保护性溶剂选自乙酸(水溶液，0.01-1%(v/v))、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、二甲基乙酰胺(DMA)、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，烷基醇如甲醇、乙醇、丙醇；甲酰胺、六甲基磷酰胺(HMPA)、烟酰胺(水溶液，0.1-5%(w/w))、N-甲基甲酰胺、NMP、四氢呋喃(THF)、环丁砜、水或其混合物。
最优选所述保护性溶剂选自4-乙酰基吗啉、DMA、DMF、DMI、DMPU、1-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙基乙酰胺、N-乙基甲酰胺、4-甲酰吗啉、1-甲酰基吡咯烷酮、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、DMSO或NMP。所述保护性溶剂甚至更优选选自DMSO、DMA、DMF、DMI或NMP；甚至更优选DMA、DMF、DMI或NMP；还甚至更优选DMSO或NMP，甚至更优选NMP。
任选将所述保护性溶剂脱气且其可任选含有其他溶于所述保护性溶剂中的物质，如一种或多种保护性试剂如盐。优选以0.01-10%的浓度包含所述保护性试剂。应当理解的是所述保护性溶剂还可为两种或更多种保护性溶剂的混合物或其水稀释液。
保护性试剂可选自任选取代的直链、支化或环状C1-C10烷基胺；任选取代的直链或支化C1-C10烷基羧酸；任选取代的直链或支化C1-C10烷基磺酸；任选取代的直链或支化C1-C10烷基硫醇或碳水化合物。所述保护性试剂可被羟基取代或被脲、酰胺或氨基甲酸酯基取代或间隔或被醚间隔。可将两种或更多种保护性试剂的混合物添加至所述保护性溶剂中。
优选保护性试剂选自丙胺、丁胺、戊胺、仲丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、丝氨醇、三羟甲基氨基甲烷、乙酸、甲酸、抗坏血酸、甘氨酰胺、新戊酸、丙酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、硫甘油、二硫苏糖醇、巯基乙醇、还原型谷胱甘肽。
为了进行消毒，将所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶置于合适的容器中，其确保在消毒程序后无菌。因此，用保护性溶剂使水凝胶溶剂化，闭合该合适的容器并实施消毒方法。选择合适的容器以确保在闭合容器并实施消毒程序后无菌。或者，首先用保护性溶剂使所述PEG基不溶性水凝胶溶剂化，然后转移至在其中进行消毒的合适容器中，然后闭合该合适的容器。所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶的消毒通过辐照，优选使用剂量为5-100kGy，优选8-50kGy，更优选20-40kGy如32-40kGy，更优选20-30kGy的γ辐照进行。本发明可生物降解的PEG基不溶性水凝胶的辐照可在室温(25°C)至-80°C的温度下进行。优选辐照在室温下进行。为了获得低于室温的温度，包含待消毒的可生物降解PEG基不溶性水凝胶的合适容器可在可冷却环境下储存或可被冷却物质(如冰或干冰)包围。
该类消毒的可生物降解PEG基不溶性水凝胶可直接使用如用作植入物，或者可进一步改性，例如通过将生物活性结构部分结合至该经消毒的可生物降解PEG基不溶性水凝胶。在后一情况下，进一步处理在无菌条件下使用预消毒化学品和生物活性结构部分进行。
在本发明的一个实施方案中，将小分子生物活性结构部分结合至可生物降解的PEG基不溶性水凝胶的官能团上，从而获得所谓的带有小分子生物活性结构部分的可生物降解PEG基不溶性水凝胶，然后将其通过在保护性溶剂存在下辐照而消毒。对本领域技术人员而言显而易见的是只有该类小分子生物活性结构部分才是合适的，其在γ辐照期间保持其化学结构。
因此，本发明的优选方面为本发明方法，其中所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶负载有小分子生物活性结构部分。
如果可生物降解的PEG基不溶性水凝胶负载有小分子生物活性结构部分并通过本发明方法的辐照而消毒，则应当保留所述小分子生物活性结构部分。在本发明上下文中，术语“保留”优选意指至少90%由该消毒的水凝胶释放出的小分子生物活性结构部分未发生改变，这可通过本领域技术人员已知的方法测定，如通过质谱法、超高效液相色谱法或药理活性试验测定。
在本发明优选的实施方案中，使用5-10ml NMP/g干燥的可生物降解PEG基不溶性水凝胶将干燥的可生物降解PEG基不溶性水凝胶溶剂化并使用剂量为25kGy的γ射线辐照，其中使用密闭容器以防止消毒后的污染。对进一步加工而言，类似于将生物活性结构部分结合至经消毒的水凝胶，使用装备有过滤器或合适柱的注射器将NMP置换为所需溶剂。对本领域技术人员而言显而易见的是所述可生物降解PEG基不溶性水凝胶消毒后的所有步骤均在无菌条件下使用无菌溶液进行。
在本发明甚至更优选的实施方案中，基于每1g干燥的可生物降解PEG基不溶性水凝胶，使用包含0.1-2%(v/v)乙醇胺或丙胺的5-10ml NMP将所述可生物降解的PEG基不溶性水凝胶溶剂化，随后用剂量为32kGy的γ射线辐照该溶剂化的可生物降解PEG基不溶性水凝胶，其中使用密闭容器以防止消毒后的污染。对进一步加工而言，类似于将生物活性结构部分结合至消毒的水凝胶上，使用装备有过滤器或合适柱的注射器将包含0.1-2%(v/v)乙醇胺或丙胺的NMP置换为所需溶剂。对本领域技术人员而言显而易见的是所述可生物降解PEG基不溶性水凝胶消毒后的所有步骤均在无菌条件下使用无菌溶液进行。
本发明的另一方面为经消毒的可生物降解PEG基不溶性水凝胶，尤其是负载有小分子生物活性结构部分的经消毒的可生物降解PEG基不溶性水凝胶，其可通过本发明的任何方法获得。
图1显示消毒后的4a(图1a)、4b(图1b)、4c(图1c)、4d(图1d)和4e(图1e)各自与3a(未消毒的水凝胶；“对照例”)一起在pH9.0，37°C下的体外降解动力学，以及消毒后的4f(图1f)、4g(图1g)、4h(图1h)、4i(图1i)、4j(图1j)和4k(图1k)各自与3b(未消毒的水凝胶；“对照例”)一起在pH9.0，37°C下的体外降解动力学。
图2显示消毒后的6与5(未消毒的水凝胶；“对照例”)一起在pH9.0，37°C下的体外降解动力学。
实施例
材料和方法
材料
氨基4臂PEG5000获自JenKem Technology，北京，中国。
所有其他化学品获自Sigma-ALDRICH Chemie GmbH，Taufkirchen，德国。
就水凝胶珠粒而言，将装备有聚丙烯玻璃料的注射器用作反应容器或用于清洗步骤。
分析：
电喷雾离子化质谱(ESI-MS)在装备有Waters Acquity UPLC系统的Thermo Fisher Orbitrap Discovery仪器上进行。
由于PEG原料的多分散性，PEG产物的MS谱显示出一系列(CH2CH2O)n结构部分。为了更易于说明，在实施例中给出仅一个单独的代表性m/z信号。
如果没有其他说明，则尺寸排阻色谱法(SEC)使用装备有Superdex755/150GL柱的Amersham Bioscience AEKTAbasic系统(AmershamBioscience/GE Healthcare)进行。将4/1(v/v)含水缓冲液(20mM磷酸钠，150mM NaCl，0.005%TWEEN 20，pH7.4)/乙腈混合物用作流动相。在215nm处检测到吸收。
实施例1
主链试剂1g的合成
主链试剂1g根据以下方案由氨基4臂PEG50001a合成：
为了合成化合物1b，将4臂PEG5000四胺1a(MW约5200g/mol，5.20g，1.00mmol，HCl盐)溶解于20mL DMSO(无水)中。添加处于5mL DMSO(无水)中的Boc-Lys(Boc)-OH(2.17g，6.25mmol)、EDC HCl(1.15g，6.00mmol)、HOBt·H2O(0.96g，6.25mmol)和可力丁(5.20mL，40mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30分钟。
用1200mL二氯甲烷稀释所述反应混合物并用600mL 0.1N H2SO4(2×)、盐水(1×)、0.1M NaOH(2×)和1/1(v/v)盐水/水(4×)洗涤。用500mL DCM反萃取水层。有机相经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，从而获得6.3g无色油状粗产物1b。化合物1b通过RP-HPLC提纯。
产率：3.85g(59%)无色玻璃状产物1b。
MS：m/z 1294.4=[M+5H]5+(计算值=1294.6)。
化合物1c通过将处于5mL甲醇中的3.40g化合物1b(0.521mmol)和处于二烷中的9mL 4N HCl在RT下搅拌15分钟获得。真空除去挥发性物质。产物不经进一步提纯即用于下一步骤中。
MS：m/z 1151.9=[M+5H]5+(计算值=1152.0)。
为了合成化合物1d，将3.26g化合物1c(0.54mmol)溶于15mL DMSO(无水)中。添加处于15mL DMSO(无水)中的2.99g Boc-Lys(Boc)-OH(8.64mmol)、1.55g EDC HCl(8.1mmol)、1.24g HOBt·H2O(8.1mmol)和5.62mL可力丁(43mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30分钟。
用800mL DCM稀释反应混合物并用400mL 0.1N H2SO4(2×)、盐水(1×)、0.1M NaOH(2×)和1/1(v/v)盐水/水(4×)洗涤。用800mL DCM反萃取水层。有机相经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，从而获得玻璃状粗产物。
将产物溶于DCM中并用冷却的(-18°C)乙醚沉淀。重复该步骤两次并将沉淀真空干燥。
产率：4.01g(89%)无色玻璃状产物1d，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
MS：m/z 1405.4=[M+6H]6+(计算值=1405.4)。
化合物1e通过将处于7mL甲醇中的化合物1d(3.96g，0.47mmol)和处于二
烷中的20mL 4N HCl的溶液在RT下搅拌15分钟获得。真空除去挥发性物质。产物不经进一步提纯即用于下一步骤中。
MS：m/z 969.6=[M+7H]7+(计算值=969.7)。
为了合成化合物1f，将化合物1e(3.55g，0.48mmol)溶于20mL DMSO(无水)中。添加处于18.8mL DMSO(无水)中的Boc-Lys(Boc)-OH(5.32g，15.4mmol)、EDC HCl(2.76g，14.4mmol)、HOBt·H2O(2.20g，14.4mmol)和10.0mL可力丁(76.8mmol)。将反应混合物在RT下搅拌60分钟。
用800mL DCM稀释反应混合物并用400mL 0.1N H2SO4(2×)、盐水(1×)、0.1M NaOH(2×)和1/1(v/v)盐水/水(4×)洗涤。用800mL DCM反萃取水层。有机相经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，从而获得无色油状的粗产物1f。
将产物溶于DCM中并用冷却的(-18°C)乙醚沉淀。重复该步骤两次并将沉淀真空干燥。
产率：4.72g(82%)无色玻璃状产物1f，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
MS：m/z 1505.3=[M+8H]8+(计算值=1505.4)。
主链试剂1g通过将处于20mL甲醇中的化合物1f(MW约12035g/mol，4.72g，0.39mmol)和处于二
烷中的40mL 4N HCl的溶液在RT下搅拌30分钟获得。真空除去挥发性物质。
产率：3.91g(100%)玻璃状产物主链试剂1g。
MS：m/z 977.2=[M+9H]9+(计算值=977.4)。
1g的另一合成路线
为了合成化合物1b，向45°C且处于250mL iPrOH(无水)中的4臂PEG5000四胺(1a)(50.0g，10.0mmol)悬浮液中添加boc-Lys(boc)-Osu(26.6g，60.0mmol)和DIEA(20.9mL，120mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。
随后添加正丙胺(2.48mL，30.0mmol)。5分钟后，用1000mL MTBE稀释该述溶液并在-20°C和不搅拌下储存整夜。滗出约500mL上清液并丢弃。添加300mL冷MTBE，在1分钟振摇后通过玻璃过滤器过滤收集产物，并用500mL冷MTBE洗涤。将产物真空干燥16小时。
产率：65.6g(74%)白色块状固体1b
MS：m/z=937.4=[M+7H]7+(计算值=937.6)。
化合物1c通过在40°C下搅拌处于156mL 2-丙醇中的获自前一步骤的化合物1b(48.8g，7.44mmol)而获得。在搅拌下，在1-2分钟内添加196mL 2-丙醇与78.3mL乙酰氯的混合物。将所述溶液在40°C下搅拌30分钟，且在不搅拌下使其冷却至-30°C过夜。添加100mL冷MTBE，将该悬浮液振摇1分钟并使其在-30°C下冷却1小时。通过玻璃过滤器过滤收集产物，并用200mL冷MTBE洗涤。将产物真空干燥16小时。
产率：38.9g(86%)白色粉末状1c
MS：m/z=960.1[M+6H]6+(计算值=960.2)。
为了合成化合物1d，向45°C且处于80mL 2-丙醇中的获自前一步骤的1c悬浮液(19.0g,3.14mmol)中添加boc-Lys(boc)-OSu(16.7g，37.7mmol)和DIEA(13.1mL，75.4mmol)，并将该混合物在45°C下搅拌30分钟。随后添加正丙胺(1.56mL，18.9mmol)。5分钟后，用600mL冷MTBE沉淀该溶液并离心(3000分钟-1，1分钟)。将沉淀真空干燥1小时，并溶于400mL THF中。添加200mL乙醚，并在不进行搅拌下使所述产物冷却至-30°C达16小时。将该悬浮液通过玻璃过滤器过滤并用300mL冷MTBE洗涤。将产物真空干燥16小时。
产率：21.0g(80%)白色粉末状1d
MS：m/z 1405.4=[M+6H]6+(计算值=1405.4)。
化合物1e通过将获自前一步骤的化合物1d(15.6g，1.86mmol)溶于处于甲醇(81mL，243mmol)中的3N HCl中并在40°C下搅拌90分钟获得。添加200mL MeOH和700mL iPrOH，并将该混合物在-30°C下储存2小时。为了完全结晶，添加100mL MTBE并将该悬浮液在-30°C储存整夜。添加250mL冷MTBE，振摇该悬浮液1分钟并通过玻璃过滤器过滤，用100mL冷MTBE洗涤。将产物真空干燥。
产率：13.2g(96%)白色粉末状1e
MS：m/z=679.1=[M+10H]10+(计算值=679.1)。
为了合成化合物1f，向45°C且处于165mL 2-丙醇中的获自前一步骤的1e悬浮液(8.22g，1.12mmol)中添加boc-Lys(boc)-OSu(11.9g，26.8mmol)和DIEA(9.34mL，53.6mmol)，并将该混合物在45°C下搅拌30分钟。随后添加正丙胺(1.47mL，17.9mmol)。5分钟后，将该溶液冷却至-18°C达2小时，然后添加165mL冷MTBE，振摇该悬浮液1分钟并通过玻璃过滤器过滤。随后用4×200mL冷MTBE/iPrOH(4:1)和1×200mL冷MTBE洗涤滤饼。将产物真空干燥16小时。
产率：12.8g浅黄色块状固体MW(90%)1f
MS：m/z 1505.3=[M+8H]8+(计算值=1505.4)。
主链试剂1g通过将4臂PEG5kDa(-LysLys2Lys4(boc)8)4(1f)(15.5g，1.29mmol)溶于30mL MeOH并冷却至0°C而获得。在3分钟内添加处于二
烷中的4N HCl并移除冰浴。20分钟后，在15分钟内添加处于甲醇(200mL，600mmol，冷却至0°C)中的3N HCl，并将该溶液在RT下搅拌10分钟。用480mL冷MTBE沉淀产物溶液，并在3000rpm下离心1分钟。将沉淀真空干燥1小时并再溶于90mL MeOH中，用240mL冷MTBE沉淀，并将该悬浮液再次在3000rpm下离心1分钟。将产物真空干燥。
产率：11.5g(89%)，浅黄色薄片状。
MS：m/z=1104.9[M+8H]8+(计算值=1104.9)。
实施例2
交联剂试剂2d的合成
交联剂试剂2d根据如下方案由己二酸单苄基酯(英语，Arthur R.等，Journal of Medicinal Chemistry，1990，33(1)，344-347)和PEG2000制备：
将处于二氯甲烷(90.0mL)中的PEG2000(2a)(11.0g，5.5mmol)和己二酸苄基半酯(4.8g，20.6mmol)的溶液冷却至0°C。添加二环己基碳二亚胺(4.47g，21.7mmol)，随后添加催化量的DMAP(5mg)并搅拌该溶液且使其达到RT过夜(12小时)。将烧瓶在+4°C下储存5小时。过滤固体并通过真空蒸馏完全除去溶剂。将残留物溶于1000mL 1/1(v/v)醚/乙酸乙酯中并在RT下储存2小时，与此同时形成少量薄片状固体。将所述固体通过垫过滤除去。将溶液在密闭烧瓶中，在-30°C下于制冷器中储存12小时，直至完全结晶。结晶产物通过玻璃料过滤并用冷却的醚(-30°C)洗涤。将滤饼真空干燥。
产率：11.6g(86%)无色固体状2b。该产物不经进一步提纯即用于下一步骤。
MS：m/z 813.1=[M+3H]3+(计算值=813.3)
在500mL玻璃高压釜中，将PEG2000双己二酸二苄基酯2b(13.3g，5.5mmol)溶于乙酸乙酯(180mL)中，并添加处于木炭(0.4g)上的10%钯。将该溶液在6巴和40°C下氢化直至停止消耗氢(5-12小时)。通过
垫过滤除去催化剂，并真空蒸发溶剂。
产率：12.3g(定量)黄色油状的2c。产物不经进一步提纯即用于下一步骤中。
MS：m/z 753.1=[M+3H]3+(计算值=753.2)
将处于75mL DCM(无水)中的PEG2000双己二酸半酯2c(9.43g，4.18mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.92g，16.7mmol)和二环己基碳二亚胺(3.44g，16.7mmol)的溶液在RT下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0°C并滤除沉淀。蒸发DCM并使残留物从THF中重结晶。
产率：8.73g(85%)无色固体状交联剂试剂2d
MS：m/z 817.8=[M+3H]3+(计算值=817.9)。
实施例3
不含氨基的低密度水凝胶珠粒3a的制备
将处于10.80mL DMSO中的300mg 1g和900mg 2d的溶液添加至处于80mL庚烷中的100mg Arlacel P135(Croda International Plc)溶液中。用定制金属搅拌器将该混合物在700rpm下于RT下搅拌10分钟以形成悬浮液。添加1.1mL N,N,N’,N’-四亚甲基二胺(TMEDA)以进行聚合反应。2小时后，将搅拌器速率降至400rpm并将该混合物再搅拌16小时。添加1.6mL乙酸，然后在10分钟后，添加50mL水。5分钟后，停止搅拌器并排干水相。
为了对珠粒尺寸进行分级，将水-水凝胶悬浮液在75μm、50μm、40μm、32μm和20μm钢筛上湿过筛。收集保留在32μm、40μm和50μm筛上的珠粒级分并用水洗涤3次，用乙醇洗涤10次并在0.1毫巴下干燥16小时，从而获得白色粉末状的3a。
不含氨基的中密度水凝胶珠粒3b的制备
将处于28.6mL DMSO中的1200mg 1g和3840mg 2d的溶液添加至处于100mL庚烷中的425mg Arlacel P135(Croda International Plc)溶液中。用定制金属搅拌器将该混合物在650rpm下于RT下搅拌10分钟以形成悬浮液。添加4.3mL N,N,N’,N’-四亚甲基二胺(TMEDA)以进行聚合反应。2小时后，将搅拌器速率降至400rpm并将该混合物再搅拌16小时。添加6.6mL乙酸，然后在10分钟后，添加50mL水。5分钟后，停止搅拌器并排干水相。
为了对珠粒尺寸进行分级，将该水-水凝胶悬浮液在63μm、50μm、40μm、32μm和20μm钢筛上湿过筛。收集保留于32μm、40μm和50μm筛上的珠粒级分并用水洗涤3次，用乙醇洗涤10次并在0.1毫巴下干燥16小时，从而获得2.86g白色粉末状的3b。
不含氨基的高密度水凝胶珠粒3c的制备
将处于24.0mL DMSO中的2400mg 1g和3600mg 2d的溶液添加至处于110mL庚烷中的425mg Arlacel P135(Croda International Plc)溶液中。用定制金属搅拌器将该混合物在850rpm于RT下搅拌10分钟以形成悬浮液。添加8.6mL N,N,N’,N’-四亚甲基二胺(TMEDA)以进行聚合反应。2小时后，将搅拌器速率降至400rpm并将该混合物再搅拌16小时。添加13.2mL乙酸，然后在10分钟后，添加50mL水。5分钟后，停止搅拌器并排干水相。
为了对珠粒尺寸进行分级，将该水-水凝胶悬浮液在63μm、50μm、40μm、32μm和20μm钢筛上湿过筛。收集保留于32μm、40μm和50μm筛上的珠粒级分并用水洗涤3次，用乙醇洗涤10次并在0.1毫巴下干燥16小时，从而获得3.00g白色粉末状的3c。
实施例4水凝胶珠粒的制备和随后的γ辐照(4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、4j、4k)
用如下保护性溶剂将处于装备有过滤器的注射器中的20mg的一部分干燥水凝胶3a洗涤5次：NMP(4a)、二甘醇二乙醚(DGDE)(4b)、DMSO(4c)或处于水中的0.1%乙酸(4d)。
同样用如下保护性溶剂将处于装备有过滤器的注射器中的20mg的一部分干燥水凝胶3b洗涤5次：DMI(4f)、DMA(4g)、NMP+0.5体积%1-丙胺(4h)、NMP+0.5体积%2-乙醇胺(乙醇胺)(4i)、NMP+0.1体积%乙酸(4j)或含0.2M AcOH和0.1M丙胺的NMP(4k)。
在最后一次洗涤之后，闭合注射器，留下呈溶胀形式的水凝胶珠粒与稍微过量的保护性溶剂。
此外，对水凝胶3a的干燥试样以干燥状态进行辐照以提供4e。
将试样在室温下用40kGy(4a、4b、4c、4d、4e、4f)或32kGy(4g、4h、4i、4j、4k)的剂量进行γ辐照(辐照源：Co60)。随后将试样用乙醇洗涤5次并在0.1毫巴下干燥16小时。
实施例5氨基含量的测定
将Fmoc-Asp(OtBu)-OSu(49mg，116μmol)溶于0.9mL乙腈中并添加0.5mL 50mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)。将该溶液添加至处于注射器反应器中的20mg水凝胶3a和4a中并在环境温度下振摇30分钟。
随后将水凝胶用10×乙腈/水2:1(v/v)+0.1%TFA和10×DMF洗涤。
Fmoc基团通过与DMF/DBU 98/2(v/v)振摇3×10分钟并用10×DMF/DBU 98/2(v/v)洗涤而断开。收集所有这些馏分并用DMF稀释，并通过测量295nm处的UV吸收而测定9-亚甲基芴的量。使用9141L mol-1cm-1的消光系数。
3a的氨基含量：0.13mmol/g
γ辐照后4a的氨基含量：0.12mmol/g
另外使用Fmoc-Gly-Osu代替Fmoc-Asp(OtBu)-OSu获得了相同的氨基含量值。
实施例6水凝胶珠粒的加速体外降解分析
消毒后的水凝胶珠粒4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、4j和4k以及3a和3b(对照物质，未消毒)在加速条件下的体外降解动力学通过将5mg的各试样(3a、4a、4b、4c、4d和4e)在37°C下，在0.5mL 0.5M硼酸钠缓冲液(pH10.3)中进行保温而测量。或者对加速体外降解(3b、4f、4g、4h、4i、4j和4k)而言，使用处于37°C的条件下的0.5mL 0.5M硼酸钠缓冲液(pH9.0)。以一定时间间隔取出等分试样并通过SEC进行分析。将对应于包含一个或多个主链结构部分的水凝胶所释放出的水溶性降解产物UV信号积分并对保温时间作图(图1)。
实施例7经γ辐照且负载有帕利哌酮的水凝胶6的制备
负载有帕利哌酮的水凝胶5通过用赖氨酸改性水凝胶3c并随后如国际专利申请PCT/EP2010/064874所述结合帕利哌酮戊二酰酯而制备。用配制剂缓冲液(85g/l海藻糖二水合物，50mM琥珀酸酯/三羟甲基氨基甲烷缓冲液pH5.0，0.05%Tween 20，1mM EDTA)将处于装备有过滤器的注射器中的20mg的一部分干燥水凝胶珠粒5洗涤5次。在最后的洗涤步骤之后，闭合注射器，留下呈溶胀形式的水凝胶珠粒与稍微过量的保护性溶剂。将该试样在干冰床中用40kGy的剂量进行γ辐照(辐照源：Co60)。随后用配制剂缓冲液洗涤水凝胶6五次，用水洗涤5次并用乙醇洗涤5次，并将其在0.1毫巴下干燥16小时。
实施例8经辐照的6在pH9和37°C下的体外降解
水凝胶6和对照5(未消毒)在加速条件下的体外降解动力学通过将2mg的各试样在37°C下于1.0mL 0.5M硼酸钠缓冲液(pH9.0)中保温而测量。以一定的时间间隔取出等分试样并通过SEC进行分析。将对应于包含一个或多个主链结构部分的水凝胶所释放出的水溶性降解产物UV信号(215nm)积分并对保温时间作图。仅观察到降解行为发生小偏差(图2)。
实施例9由经辐照的水凝胶6所释放出的帕利哌酮的质量
将1mg经辐照的帕利哌酮-连接剂-水凝胶6在1.5mL pH7.4的磷酸盐缓冲液(60mM，3mM EDTA，0.01%Tween-20)中于37°C下保温。4天后，通过使用装备有Waters BEH C18柱，50×2.1mm I.D.，1.7μm粒度的HPLC AWaters Acquity UPLC检测上清液中所释放出的帕利哌酮质量。溶剂A：处于水中的0.05%TFA，溶剂B：处于乙腈中的0.04%TFA。在4分钟内，使用0-50%B的线性梯度。获得纯度为95%的帕利哌酮(215nm)。
缩略语：
AcOEt 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
Asp 天冬氨酸
Boc 叔丁氧基羰基
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DC M 二氯甲烷
DGDE 二甘醇二乙醚
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMI 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮
DMSO 二甲亚砜
EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳酰亚胺
ESI 电喷雾离子化
eq 化学计量当量
EtOH 乙醇
Fmoc 芴基甲氧羰基
HOBt N-羟基苯并三唑
iPrOH 异丙醇
kGy 千戈瑞
LCMS 质谱-液相色谱联用
MeOH 甲醇
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
MW 分子量
NHS N-羟基琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
OtBu 叔丁氧基
OSu N-羟基琥珀酰亚胺基
PEG 聚乙二醇
PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸
RP-HPLC 反相高效液相色谱法
RT 室温
SEC 尺寸排阻色谱法
tBu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMEDA N,N,N’,N’-四亚甲基二胺
UV 紫外线
VIS 视觉
Claims (19)
1.一种对可生物降解聚乙二醇基不溶性水凝胶进行消毒的方法，所述水凝胶包含通过可水解降解键互连的主链结构部分，所述方法包括如下步骤：
(a)提供水凝胶；
(b)将所述水凝胶在保护性溶剂或者两种或更多种保护性溶剂的混合物或其水溶液中溶剂化；
(c)对该溶剂化的水凝胶进行γ辐照。
2.如权利要求1的方法，其中所述保护性溶剂为乙酸(水溶液，0.05-1%(v/v))、乙腈、4-乙酰基吗啉、二甲亚砜、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺、1-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙基乙酰胺、N-乙基甲酰胺、4-甲酰吗啉、1-甲酰基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1.3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、烷基醇、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基乙酰胺、烟酰胺(水溶液，0.1-5%(w/w))、吡哆素(水溶液，0.1-5%(w/w))、N-甲基甲酰胺、NMP、1,2-碳酸亚丙酯、四氢呋喃、环丁砜、水或其混合物。
3.如权利要求1或2的方法，其中所述保护性溶剂为NMP、DMA、DMF或DMI。
4.如权利要求1-3中任一项的方法，其中消毒通过用剂量为5-100kGy的γ辐照获得。
5.如权利要求1-4中任一项的方法，其中消毒通过使用剂量为8-50kGy的γ辐照获得。
6.如权利要求1-5中任一项的方法，其中所述水凝胶负载有小分子生物活性结构部分。
7.如权利要求1-6中任一项的方法，其中所述水凝胶的主链结构部分各自具有1-20kDa的分子量。
8.如权利要求1-7中任一项的方法，其中所述水凝胶的主链结构部分通过可水解降解键互连，其中所述主链结构部分通过交联剂结构部分键接在一起，其中各交联剂结构部分由至少2个可水解降解键封端。
9.如权利要求1-8中任一项的方法，其中所述可水解降解键为羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯或磺酸酯。
10.如权利要求8或9的方法，其中所述交联剂结构部分具有60Da至5kDa的分子量。
11.如权利要求1-10中任一项的方法，其中所述可生物降解PEG基不溶性水凝胶的主链结构部分包含下式的支化核：
其中虚线表示与主链结构部分的其余部分连接。
12.如权利要求1-11中任一项的方法，其中所述可生物降解PEG基不溶性水凝胶的主链结构部分包含下式的结构：
其中n为5-50的整数，虚线表示与该分子的其余部分连接。
13.如权利要求1-12中任一项的方法，其中所述可生物降解PEG基不溶性水凝胶的主链结构部分包含超枝化结构部分Hyp。
14.如权利要求13的方法，其中所述可生物降解PEG基不溶性水凝胶的主链结构部分包含下式的超枝化结构部分Hyp：
其中虚线表示与该分子其余部分连接，标记有星号的碳原子表示S-构型。
15.如权利要求13或14的方法，其中所述主链结构部分与至少一个下式间隔基相连：
其中一条虚线表示与超枝化结构部分Hyp连接，第二条虚线表示与该分子的其余部分连接；其中m为2-4的整数。
16.如权利要求1-15中任一项的前药，其中所述主链结构部分通过包含如下结构的交联剂结构部分键接在一起：
其中q为3-100的整数。
17.如权利要求1-16中任一项的方法，其中所述保护性溶剂含有一种或多种保护性试剂。
18.如权利要求17的方法，其中所述保护性试剂选自丙胺、丁胺、戊胺、仲丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、丝氨醇、三羟甲基氨基甲烷、乙酸、甲酸、抗坏血酸、甘氨酰胺、新戊酸、丙酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、硫甘油、二硫苏糖醇、巯基乙醇、还原型谷胱甘肽。
19.可通过权利要求1-18中任一项的方法获得的经消毒的可生物降解PEG基不溶性水凝胶。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104736623A (zh) * | 2012-10-19 | 2015-06-24 | 大赛璐塑料株式会社 | 纤维素酯组合物 |
| CN111171339A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-05-19 | 青岛大学 | 一种可注射水凝胶前驱液的制备方法可注射水凝胶及其应用 |
| CN113613905A (zh) * | 2019-03-06 | 2021-11-05 | 决策科学医疗有限责任公司 | 用于制造和分布半硬质声耦合制品的方法以及用于超声成像的包装物 |
| CN115160599A (zh) * | 2022-08-03 | 2022-10-11 | 苏州大学 | 一种按需降解的聚多巴胺交联聚乙二醇水凝胶材料及其制备方法与应用 |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE052816T2 (hu) * | 2009-07-31 | 2021-05-28 | Ascendis Pharma As | Biológiailag lebontható polietilénglikol bázisú vízoldható hidrogélek |
| SG178193A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Prodrugs comprising an insulin linker conjugate |
| RU2556340C2 (ru) | 2009-07-31 | 2015-07-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Композиция инсулина длительного действия |
| US11103213B2 (en) | 2009-10-08 | 2021-08-31 | C. R. Bard, Inc. | Spacers for use with an ultrasound probe |
| US8986609B2 (en) * | 2009-10-29 | 2015-03-24 | Ascendis Pharma A/S | Sterilization of biodegradable hydrogels |
| CN103228219B (zh) | 2010-08-09 | 2016-04-27 | C·R·巴德股份有限公司 | 用于超声探测器头的支撑和覆盖结构 |
| EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
| USD699359S1 (en) | 2011-08-09 | 2014-02-11 | C. R. Bard, Inc. | Ultrasound probe head |
| ES2574956T3 (es) | 2011-09-26 | 2016-06-23 | Preanalytix Gmbh | Estabilización y aislamiento de ácidos nucleicos extracelulares |
| CN103827322B (zh) | 2011-09-26 | 2017-05-31 | 凯杰有限公司 | 细胞外核酸的稳定化和分离 |
| US11021733B2 (en) | 2011-09-26 | 2021-06-01 | Qiagen Gmbh | Stabilization and isolation of extracellular nucleic acids |
| WO2013070775A1 (en) * | 2011-11-07 | 2013-05-16 | C.R. Bard, Inc | Ruggedized ultrasound hydrogel insert |
| EP2861153A4 (en) | 2012-06-15 | 2016-10-19 | Bard Inc C R | APPARATUS AND METHODS FOR DETECTION OF A REMOVABLE CAP ON AN ULTRASONIC PROBE |
| CN104755628B (zh) | 2012-09-25 | 2019-03-01 | 凯杰有限公司 | 生物样品的稳定化 |
| SG10201709131UA (en) | 2013-03-08 | 2017-12-28 | Genzyme Corp | Continuous purification of therapeutic proteins |
| EP2976425B1 (en) | 2013-03-18 | 2019-11-06 | Qiagen GmbH | Stabilization and isolation of extracellular nucleic acids |
| WO2014146781A1 (en) | 2013-03-18 | 2014-09-25 | Qiagen Gmbh | Stabilisation of biological samples |
| TWI709569B (zh) * | 2014-01-17 | 2020-11-11 | 美商健臻公司 | 無菌層析樹脂及其用於製造方法的用途 |
| TWI709570B (zh) | 2014-01-17 | 2020-11-11 | 美商健臻公司 | 無菌層析法及製法 |
| US20170274012A1 (en) * | 2014-09-03 | 2017-09-28 | Entegrion, Inc. | Acceleration of Reconstitution of Plasma Powder by Mixing with Small Beads |
| CN107635470B (zh) | 2015-02-25 | 2021-02-02 | 决策科学医疗有限责任公司 | 声学信号传输联接和联接介质 |
| CN107750274A (zh) | 2015-06-08 | 2018-03-02 | 康宁股份有限公司 | 用于水凝胶微载体的干燥制剂 |
| EP4219747A3 (en) | 2015-11-20 | 2023-08-09 | PreAnalytiX GmbH | Method of preparing sterilized compositions for stabilization of extracellular nucleic acids |
| JOP20190245A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-10-15 | Novartis Ag | أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط |
| CA3110666A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Genzyme Corporation | Sterile chromatography resin and use thereof in manufacturing processes |
| AR116566A1 (es) | 2018-10-03 | 2021-05-19 | Novartis Ag | Administración sostenida de polipéptidos similares a la angiopoyetina 3 |
| US20200248122A1 (en) | 2019-02-05 | 2020-08-06 | Corning Incorporated | Packed-bed bioreactor systems and methods of using the same |
| US11154274B2 (en) | 2019-04-23 | 2021-10-26 | Decision Sciences Medical Company, LLC | Semi-rigid acoustic coupling articles for ultrasound diagnostic and treatment applications |
| US11118151B2 (en) | 2019-11-05 | 2021-09-14 | Corning Incorporated | Fixed bed bioreactor and methods of using the same |
| AU2021215929A1 (en) | 2020-02-06 | 2022-08-04 | Ocular Therapeutix, Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
| WO2021195163A1 (en) | 2020-03-25 | 2021-09-30 | Ocular Therapeutix, Inc. | Ocular implant containing a tyrosine kinase inhibitor |
| EP4146281A1 (en) | 2020-05-04 | 2023-03-15 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel irradiation |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1273128A (zh) * | 1999-08-12 | 2000-11-15 | 中国原子能科学研究院 | 水凝胶复合型创伤敷料及其辐射合成方法 |
| US20040023842A1 (en) * | 1998-12-04 | 2004-02-05 | Incept | Biocompatible crosslinked polymers |
| WO2007140312A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | The General Hospital Corporation | Anti-cross-linking agents and methods for inhibiting cross-linking of injectable hydrogel formulations |
| WO2009102952A2 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Hyperbranch Medical Technology, Inc. | Crosslinked polyalkyleneimine hydrogels with tunable degradation rates |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539135B1 (fr) * | 1983-01-11 | 1986-02-28 | Essilor Int | Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication |
| JPH0611290B2 (ja) | 1986-11-05 | 1994-02-16 | 住友ベークライト株式会社 | ポリビニルアルコ−ルゲルのγ線滅菌法 |
| US5634943A (en) | 1990-07-12 | 1997-06-03 | University Of Miami | Injectable polyethylene oxide gel implant and method for production |
| US5514379A (en) | 1992-08-07 | 1996-05-07 | The General Hospital Corporation | Hydrogel compositions and methods of use |
| US5705780A (en) | 1995-06-02 | 1998-01-06 | Howmedica Inc. | Dehydration of hydrogels |
| US20020064546A1 (en) | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
| GB9724055D0 (en) | 1997-11-15 | 1998-01-14 | Dow Corning Sa | Curable polysiloxane compositions |
| WO2001000246A2 (en) | 1999-06-11 | 2001-01-04 | Shearwater Corporation | Hydrogels derived from chitosan and poly(ethylene glycol) |
| US6537569B2 (en) | 2001-02-14 | 2003-03-25 | Microvention, Inc. | Radiation cross-linked hydrogels |
| EP1306127B2 (en) | 2001-10-26 | 2011-09-07 | OctoPlus PolyActive Sciences B.V. | Method for the preparation of purified microparticles |
| EP1525890A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-27 | Complex Biosystems GmbH | Protein-Proteophore complexes |
| US8377917B2 (en) | 2004-03-23 | 2013-02-19 | Complex Biosystems Gmbh | Polymeric prodrug with a self-immolative linker |
| US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
| JPWO2006038462A1 (ja) | 2004-10-01 | 2008-05-15 | 国立大学法人九州大学 | 新規ステロイド産生細胞 |
| GB2427360A (en) | 2005-06-22 | 2006-12-27 | Complex Biosystems Gmbh | Aliphatic prodrug linker |
| JP2008228744A (ja) * | 2005-06-23 | 2008-10-02 | Osaka Prefecture Univ | 生体由来移植用組織の石灰化を抑制するための処理方法および処理された組織 |
| DE602006007679D1 (de) | 2006-03-31 | 2009-08-20 | Sony Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Polymer-Gels |
| CA2689909C (en) | 2007-06-08 | 2016-04-05 | Ascendis Pharma As | Long-acting polymeric prodrugs of exendin |
| US8318695B2 (en) | 2007-07-30 | 2012-11-27 | Allergan, Inc. | Tunably crosslinked polysaccharide compositions |
| RU2010136023A (ru) | 2008-02-01 | 2012-03-10 | Асцендис Фарма Ас (Dk) | Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер |
| PT2279007T (pt) | 2008-04-29 | 2016-08-23 | Ascendis Pharma Growth Disorders Div As | Compostos recombinantes e peguilados da hormona de crescimento humana |
| MX2011008963A (es) | 2009-03-05 | 2012-02-01 | Ascendis Pharma As | Profarmacos portadores de interferon alfa. |
| HUE052816T2 (hu) | 2009-07-31 | 2021-05-28 | Ascendis Pharma As | Biológiailag lebontható polietilénglikol bázisú vízoldható hidrogélek |
| US8986609B2 (en) * | 2009-10-29 | 2015-03-24 | Ascendis Pharma A/S | Sterilization of biodegradable hydrogels |
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2012
- 2012-03-22 IL IL218779A patent/IL218779A/en active IP Right Grant
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2013
- 2013-03-18 HK HK13103336.2A patent/HK1176311A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-01-26 US US14/605,291 patent/US9278139B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040023842A1 (en) * | 1998-12-04 | 2004-02-05 | Incept | Biocompatible crosslinked polymers |
| CN1273128A (zh) * | 1999-08-12 | 2000-11-15 | 中国原子能科学研究院 | 水凝胶复合型创伤敷料及其辐射合成方法 |
| WO2007140312A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | The General Hospital Corporation | Anti-cross-linking agents and methods for inhibiting cross-linking of injectable hydrogel formulations |
| WO2009102952A2 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Hyperbranch Medical Technology, Inc. | Crosslinked polyalkyleneimine hydrogels with tunable degradation rates |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104736623A (zh) * | 2012-10-19 | 2015-06-24 | 大赛璐塑料株式会社 | 纤维素酯组合物 |
| US10494503B2 (en) | 2012-10-19 | 2019-12-03 | Daicel Polymer Ltd. | Cellulose ester composition |
| US11274187B2 (en) | 2012-10-19 | 2022-03-15 | Daicel Polymer Ltd. | Cellulose ester composition |
| CN113613905A (zh) * | 2019-03-06 | 2021-11-05 | 决策科学医疗有限责任公司 | 用于制造和分布半硬质声耦合制品的方法以及用于超声成像的包装物 |
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