CN111836648A - 作为可生物降解抗菌支架的一氧化氮释放型环糊精以及其相关方法 - Google Patents

作为可生物降解抗菌支架的一氧化氮释放型环糊精以及其相关方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了被共价修饰以储存和释放一氧化氮的环糊精分子以及其制备方法和用途。在若干个实施例中，经过共价修饰的环糊精分子可以被定制成以受控方式释放一氧化氮并且可用于减少和/或消除细菌以及用于治疗疾病。

Description

作为可生物降解抗菌支架的一氧化氮释放型环糊精以及其相 关方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2018年3月6日提交的美国临时专利申请第62/639,119号的优先权的权益。出于所有目的，上述申请通过引用完全并入本文。
关于联邦资助研发的声明
本发明是在美国国立卫生研究院(The National Institutes of Health)授予的批准号DE025207下由政府支持进行的。政府享有本发明的一定权利。
技术领域
本公开的主题总体上涉及用储存和以受控方式释放一氧化氮的单元共价修饰的一氧化氮释放型环糊精单元。另外，公开了合成和使用环糊精单元作为抗菌剂的方法。
背景技术
细菌感染对社区和医院环境下的人类健康构成了巨大挑战。如与植入装置、慢性伤口和囊性纤维化相关联的那些慢性感染等若干种慢性感染通常是由如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)等形成生物膜的病原体引起的。生物膜是由保护细菌免受宿主免疫应答和抗生素影响的胞外多糖(EPS)基质包封的细菌的合作群落。
发明内容
一氧化氮(NO)作为信号传导分子发挥多种生理作用，并且如本文所公开的，在治疗或改善病理生理学方面也可以发挥重要作用，例如作为治疗剂。迄今为止，至少部分地基于治疗组合物的有限的NO有效负荷、比期望的释放速率更快的NO释放速率以及缺乏靶向的NO递送，尚未充分利用NO作为治疗剂。本文提供了NO释放型构建体、产生这种构建体的方法和使用这种构建体治疗各种病理生理学的方法，所述构建体运用了增强的NO释放特性并且利用了NO释放型药理学化合物的丰富潜力。具体地，本文提供了作为抗微生物剂非常有效的化合物。
在若干个实施例中，本文提供了NO释放型环糊精化合物。在若干个实施例中，本文提供了由以下结构表示的官能化环糊精：
Figure BDA0002662769710000021
在若干个实施例中，n是选自1到8的整数。在若干个实施例中，m是0到7的整数。在若干个实施例中，R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示。在若干个实施例中，f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选自0到4的整数。在若干个实施例中，X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基。
在若干个实施例中，R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000022
在若干个实施例中，X1、X2或X3的至少一个实例由以下表示：
Figure BDA0002662769710000023
在若干个实施例中，式III'的结构进一步由式III的结构表示：
Figure BDA0002662769710000031
在若干个实施例中，R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000032
在若干个实施例中，R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000033
在若干个实施例中，n是选自6、7和8的整数。在若干个实施例中，m为0。在若干个实施例中，n为1并且m为6。在若干个实施例中，n为7并且m为0。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmol的NO。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmol NO的范围内。在若干个实施例中，实现了更大的每毫克NO释放量，例如，每毫克官能化环糊精至少约2.5μmol、约3.0μmol、约3.5μmol、约4.0μmol、约4.5μmol、约5μmol或更多的NO。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。在若干个实施例中，实现了更长的半衰期，例如，约5小时、约6小时、约8小时、约10小时或介于所列时间之间的任何时间。在若干个实施例中，所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在每毫克官能化环糊精约0.1-4.0μmol No的范围内，包含每毫克官能化环糊精约0.3-2.0μmol NO、每毫克官能化环糊精约0.1-3.0μmol NO、每毫克官能化环糊精约1.5-4μmol NO或每毫克官能化环糊精约0.7-3.0μmol NO(或其间的任何范围，包括端点)。
若干个实施例涉及包括所述官能化环糊精和药学上可接受的载剂的组合物。在若干个实施例中，所述组合物包括未官能化的环糊精。在若干个实施例中，所述组合物包括与所述官能化环糊精复合的一种或多种客体药物。在若干个实施例中，所述一种或多种客体药物包括一种或多种用于治疗癌症、心血管疾病、微生物感染、血小板聚集和/或血小板粘附、由细胞增殖异常造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、瘢痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍、性传播疾病或伤口愈合的药物。
若干个实施例涉及一种向受试者递送一氧化氮的方法。在若干个实施例中，向所述受试者施用有效量的官能化环糊精或组合物施。
若干个实施例涉及一种治疗疾病状态的方法。在若干个实施例中，向有需要的受试者向所述受试者施用有效量的官能化环糊精，其中所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。在若干个实施例中，所述疾病状态是微生物感染。
若干个实施例涉及一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的官能化环糊精或组合物，其中所述疾病状态是肺癌。
若干个实施例涉及用于受试者递送一氧化氮的官能化环糊精或组合物的用途。若干个实施例涉及一种所述官能化环糊精或所述组合物的用途，其用于制备用于治疗有需要的受试者的药剂。在若干个实施例中，所述疾病状态选自由以下中的一个或多个组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
若干个实施例涉及包括至少一个式I的环单元的官能化环糊精：
Figure BDA0002662769710000051
在若干个实施例中，n是选自1到8的整数。在若干个实施例中，R1、R2和R3独立地选择由以下组成的组：-OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-8烷基)、-C2H5、-C8H17、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH、-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H、-C(O)Me、-C(O)C3H7、-C(O)C4H9、-CH2COONa、-(CH2)4SO3 -、-SO3 -、-C(O)O-((CH2)tO)u-H、-C(O)O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-C(O)O-(C1-5烷基)、-C(O)NH-((CH2)cNH)d-H、-C(O)NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-C(O)X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH、-C(O)X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'-H、糖基、麦芽糖基和葡萄糖醛酸酯。在若干个实施例中，c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v的每个实例独立地选自0到10的整数。在若干个实施例中，X1、X2和X3的每个实例独立地选自O、S、NH和NO供给型取代基。在若干个实施例中，X1、X2和X3的至少一个实例是NO供给型取代基。
在若干个实施例中，所述NO供给型取代基选自以下之一：
Figure BDA0002662769710000061
在若干个实施例中，X1、X2和X3的至少一个实例由以下结构表示：
Figure BDA0002662769710000062
在若干个实施例中，提供了包括至少一个式I的环单元的官能化环糊精：
Figure BDA0002662769710000063
在若干个实施例中，本文提供的官能化环糊精的优点在于其提供了到靶位点的增强的NO递送、富集的NO递送能力、改善的化合物稳定性和增强的抗微生物作用(例如，活性和/或NO递送的持续时间)中的一种或多种。在若干个实施例中，n是选自1到8的整数。在一些实施例中，R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。在一些实施例中，c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v独立地选自0到10的整数(例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。在一些实施例中，d、d'、g、g'、r、u和u'独立地选自0到4的整数(例如，0、1、2、3、4)。在一些实施例中，c、c'、e、f、f'、h、h'、q、t、t'和v独立地选自0到3的整数(例如，0、1、2、3)。在若干个实施例中，X1、X2和X3独立地选自O、S或NH。在若干个实施例中，X1、X2和X3中的至少一个由以下功能单位表示：
Figure BDA0002662769710000071
在若干个实施例中，R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。在若干个实施例中，R2和R3是-OH。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精进一步包括至少一个吡喃葡萄糖苷环单元，所述吡喃葡萄糖苷环单元具有以下结构：
Figure BDA0002662769710000072
在若干个实施例中，m是选自1到8的整数。在若干个实施例中，n为1并且m为5、6或7。在若干个实施例中，n为6、7或8。在若干个实施例中，n+m等于10，其中n是0到10的任何整数，并且m是一到十的任何整数。例如，其中n+m等于7并且n为3，则m为4等。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精选自以下结构之一：
Figure BDA0002662769710000081
Figure BDA0002662769710000091
在若干个实施例中，提供了包括官能化环糊精的调配物，其中所述调配物由多种环糊精组成，所述多种环糊精具有以上结构中的一种或多种结构。
在若干个实施例中，提供了包括至少一个式I的环单元的官能化环糊精：
Figure BDA0002662769710000092
在若干个实施例中，n是选自1到8的整数。在若干个实施例中，R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。在一些实施例中，c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v独立地选自0到10的整数(例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。在若干个实施例中，X1、X2和X3独立地选自O、S或NH。在若干个实施例中，X1、X2和X3中的至少一个选自由以下组成的组：
Figure BDA0002662769710000101
根据所述实施例，X1、X2和X3可以各自具有以上相同的结构，或者在一些实施例中，X1、X2和X3中的一个或多个具有不同的结构。
在若干个实施例中，R1是-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH，并且X1和X2中的至少一个如下：
Figure BDA0002662769710000102
在若干个实施例中，R2和/或R3为-OH。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精包括至少一个吡喃葡萄糖苷环单元，所述吡喃葡萄糖苷环单元具有以下结构：
Figure BDA0002662769710000103
在若干个实施例中，m是选自1到8的整数。在若干个实施例中，n为1并且m为5、6或7。在若干个实施例中，n为6、7或8。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精选自由以下组成的组：
Figure BDA0002662769710000111
在若干个实施例中，此类官能化环糊精的组合物用于抗微生物调配物中。
在若干个实施例中，提供了具有下式的官能化环糊精化合物：
Figure BDA0002662769710000121
在若干个实施例中，n是选自1到8的整数。在若干个实施例中，m是0到7的整数。在若干个实施例中，R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。在若干个实施例中，f'、g'q、r和h'中的每一个独立地选自0到10的整数。在若干个实施例中，X1、X2和X3独立地选自NH或
Figure BDA0002662769710000122
在若干个实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmol的NO。在另外的实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmol NO的范围内。在另一个实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约1.0μmol到2.5μmol NO的范围内。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.1-24小时之间的范围内。在另外的实施例中，所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精的NO释放的总持续时间在介于约1-60小时之间的范围内。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在介于每毫克官能化环糊精约0.3-2.0μmol NO之间的范围内。
若干个实施例涉及一种向受试者递送一氧化氮的方法(例如，使用生成NO的化合物)。在若干个实施例中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文公开的官能化环糊精的步骤。
若干个实施例涉及一种治疗疾病状态的方法。在若干个实施例中，所述方法包括向需要治疗的受试者施用有效量的本文公开的官能化环糊精的步骤。在若干个实施例中，所述疾病状态是癌症、心血管疾病、微生物感染、由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和/或血小板粘附、由细胞增殖异常造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、瘢痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发烧、胃肠道疾病、呼吸系统疾病(包含囊性纤维化)、性功能障碍、性传播疾病或伤口愈合(例如，烧伤)。受试者可能同时患有此些疾病中的不止一种疾病，在这种情况下，施用官能化环糊精的方法在若干个实施例中可有效治疗多种病症。在若干个实施例中，所述疾病状态是微生物感染。
若干个实施例涉及如本文公开的用于向受试者递送一氧化氮的官能化环糊精的用途。在若干个实施例中，所提供的用途涉及制备用于治疗有需要的受试者的疾病状态的药剂，所述疾病状态选自由以下中的一种或多种组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染、由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附、由细胞增殖异常造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、瘢痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发烧、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、性功能障碍和/或性传播疾病。在一个实施例中，提供了被配置成释放一氧化氮用于治疗微生物感染和/或降低微生物负荷的官能化环糊精的用途。
在若干个实施例中，提供了包括至少一个式I的环单元的官能化环糊精：
Figure BDA0002662769710000141
在若干个实施例中，n是选自1到8的整数。在若干个实施例中，R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。在一些实施例中，c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v独立地选自0到10的整数(例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。在若干个实施例中，X1、X2和X3独立地选自O、S或NH。在若干个实施例中，R2和R3是-OH。在若干个实施例中，R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。在若干个实施例中，在存在的情况下，X1、X2和X3中的每一个是-NH。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精具有选自由以下组成的组的化学结构：
Figure BDA0002662769710000142
Figure BDA0002662769710000151
在若干个实施例中，本文提供了由以下结构表示的官能化环糊精：
Figure BDA0002662769710000152
在若干个实施例中，n是整数。在若干个实施例中，m是整数。在若干个实施例中，R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示。在若干个实施例中，f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选择为整数。在若干个实施例中，X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基。在若干个实施例中，可释放一氧化氮总储存量的范围为每毫克官能化环糊精约1.0μmol到2.5μmol NO。在若干个实施例中，所述一氧化氮释放的半衰期的范围为约0.1-24小时。在若干个实施例中，所述NO释放总持续时间的范围为约1-60小时。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精进一步包括至少一种客体药物，其中与单独使用所述客体药物相比，所述客体药物在与所述官能化环糊精复合时以较低的浓度发挥治疗效果。
若干个实施例涉及向受试者递送NO的方法，所述方法包括向所述受试者施用所述官能化环糊精。在若干个实施例中，所述给药途径通过吸入进行，并且NO递送治疗肺部疾病。在若干个实施例中，所述肺部疾病为囊性纤维化。在若干个实施例中，所述肺部疾病为肺癌。
若干个实施例涉及一种在制备用于治疗疾病或病症的药剂时的官能化环糊精。
若干个实施例涉及一种官能化环糊精的用途，其用于治疗疾病或病症。
若干个实施例涉及一种治疗呼吸系统的方法。在若干个实施例中，通过吸入将包括官能化环糊精的组合物施用于肺。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量如本文的其它地方所公开的。在若干个实施例中，官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量的范围为每毫克官能化环糊精约1.0μmol到2.5μmol NO。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的一氧化氮释放的半衰期如本文的其它地方所公开的。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期的范围为介于约0.1-24小时之间。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的NO释放的总持续时间如本文的其它地方所公开的。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的NO释放总持续时间的范围为介于约1-60小时之间。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少约1.0μmol。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的一氧化氮释放的半衰期为至少1小时。
在若干个实施例中，本文提供了由以下结构表示的官能化环糊精：
Figure BDA0002662769710000161
在若干个实施例中，n是选自1到8的整数。在若干个实施例中，m是0到7的整数。在若干个实施例中，R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示。在若干个实施例中，f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选自0到4的整数。在若干个实施例中，X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基。
在若干个实施例中，R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000171
在若干个实施例中，X1、X2或X3的至少一个实例由以下表示：
Figure BDA0002662769710000172
在若干个实施例中，式III'的结构进一步由式III的结构表示：
Figure BDA0002662769710000173
在若干个实施例中，R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000174
Figure BDA0002662769710000181
在若干个实施例中，n是选自6、7和8的整数。在若干个实施例中，m为0。在若干个实施例中，R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000182
在若干个实施例中，n为1并且m为6。在若干个实施例中，n为7并且m为0。
在若干个实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmol的NO。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmol NO的范围内。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。在若干个实施例中，所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在介于每毫克官能化环糊精约0.3-2.0μmolNO之间的范围内。
在若干个实施例中，本文提供了包括所述官能化环糊精和药学上可接受的载剂的组合物。在若干个实施例中，所述组合物进一步包括未官能化的环糊精。在若干个实施例中，所述官能化环糊精或所述组合物进一步包括一种或多种与所述官能化环糊精复合的客体药物。在若干个实施例中，所述一种或多种客体药物包括一种或多种用于治疗癌症、心血管疾病、微生物感染、血小板聚集和/或血小板粘附、由细胞增殖异常造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、瘢痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍、性传播疾病或伤口愈合的药物。
在若干个实施例中，提供了一种向受试者递送一氧化氮的方法。在若干个实施例中，向所述受试者施用有效量的官能化环糊精。
在若干个实施例中，提供了一种治疗疾病状态的方法。在若干个实施例中，向有需要的受试者施用有效量的官能化环糊精或组合物。在若干个实施例中，所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。在若干个实施例中，所述疾病状态是微生物感染。
在若干个实施例中，提供了治疗疾病状态的方法。在若干个实施例中，向有需要的受试者施用有效量的所述官能化环糊精或所述组合物，其中所述疾病状态是肺癌。
在若干个实施例中，提供了一种所述官能化环糊精或所述组合物的用途，其用于向受试者递送一氧化氮。在若干个实施例中，提供了一种所述官能化环糊精或所述组合物的用途，其用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病状态的药剂，所述疾病状态选自由以下中的一种或多种组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
若干个实施例涉及一种制备的方法官能化环糊精的方法。在若干个实施例中，所述方法包括将环糊精与包括离去基团和仲胺的官能化化合物混合，以提供具有仲胺的环糊精。在若干个实施例中，所述离去基团是-OTs、-OMs、-Cl、-Br或-I中的一个或多个。在若干个实施例中，所述方法包括使所述具有仲胺的环糊精与NO接触，以提供NO释放型官能化环糊精。在若干个实施例中，所述方法包括将所述环糊精与客体分子混合以提供主体客体复合物。
附图说明
图1(a)和图1(b)是示出仲胺和N-二醇二氮烯鎓(N-diazeniumdiolate)官能化CD衍生物的合成的非限制性方案。在图1(a)中，仲胺修饰的CD的合成是使用如(i)-(iv)中所示的试剂和条件的非限制性实例进行的：(i)TsOCl，NaOH，H2O/CH3CN，在室温(r.t.)下；(ii)伯胺(RNH2)，75℃；(iii)溴，P(Ph)3，DMF，80℃；(iv)伯胺(RNH2)，DMF，r.t.。图1(b)描绘了随后形成N-二醇二氮烯鎓的合成途径(例如，对于CD-HEDA7/NO)。
图2(a)-(c)描绘了NO供体CD-HEDA7/NO的表征数据。图2(a)：CD-HEDA7/NO的合成途径。图2(b)：CD-HEDA7(顶部线)和CD-HEDA7/NO(底部线)的1H NMR光谱。图2(c)：CD-HEDA7(实线)和CD-HEDA7/NO(虚线)的UV-Vis(紫外可见)光谱。
图3示出了CD衍生物的非限制性实施例的表征数据和结构。(左)CD-HEDA(顶部线)和CD-HEDA/NO(底部线)的NMR光谱；(中)CD-HEDA的分子结构；(右)CD-HEDA/NO的分子结构。分配到与N-二醇二氮烯鎓相邻的亚甲基的b'和c'的新出现的峰值证明了CD-HEDA/NO的成功合成。这些亚甲基的高化学位移是由于末端羟基与N-二醇二氮烯鎓之间的氢键合。
图4示出了CD衍生物的非限制性实施例的表征数据和结构。(左)CD-EDA(顶部线)和CD-EDA/NO(底部线)的NMR光谱；(中)CD-EDA的分子结构；(右)CD-EDA/NO的分子结构。分配到与N-二醇二氮烯鎓相邻的亚甲基的6'和a'的新出现的峰值证明了CD-EDA/NO的成功合成。这些亚甲基的高化学位移是由于末端伯胺基与N-二醇二氮烯鎓之间的氢键合。
图5示出了CD衍生物的非限制性实施例的表征数据和结构。(左)CD-DETA(顶部线)和CD-DETA/NO(底部线)的NMR光谱；(中)CD-DETA的分子结构；(右)CD-DETA/NO的分子结构。分配到与N-二醇二氮烯鎓相邻的亚甲基的b'和c'的新出现的峰值证明了CD-DETA/NO的成功合成。这些亚甲基的高化学位移是由于末端伯胺基与N-二醇二氮烯鎓之间的氢键合。
图6示出了CD衍生物的非限制性实施例的表征数据和结构。(左)CD-EDA7(顶部线)和CD-EDA7/NO(底部线)的NMR光谱；(中)CD-EDA7的分子结构；(右)CD-EDA7/NO的分子结构。分配到与N-二醇二氮烯鎓相邻的亚甲基的6'和a'的新出现的峰值证明了CD-EDA7/NO的成功合成。这些亚甲基的高化学位移是由于末端伯胺基与N-二醇二氮烯鎓之间的氢键合。
图7示出了CD衍生物的非限制性实施例的表征数据和结构。(左)CD-DETA7(顶部线)和CD-DETA7/NO(底部线)的NMR光谱；(中)CD-DETA7的分子结构；(右)CD-DETA7/NO的分子结构。分配到与N-二醇二氮烯鎓相邻的亚甲基的b'和c'的新出现的峰值证明了CD-DETA7/NO的成功合成。这些亚甲基的高化学位移是由于末端伯胺基与N-二醇二氮烯鎓之间的氢键合。
图8示出了CD衍生物的非限制性实施例的表征数据和结构。(左)CD-PA(顶部线)和CD-PA/NO(底部线)的NMR光谱；(中)CD-PA的分子结构；(右)CD-PA/NO的分子结构。分配到N-二醇二氮烯鎓周围的亚甲基的6'、a'和b'的下移的峰值证明了CD-PA/NO的成功合成。由于末端基团是甲基，因此其不能与N-二醇二氮烯鎓形成氢键合，从而导致峰值下移。
图9示出了CD衍生物的非限制性实施例的表征数据和结构。(左)CD-MA(顶部线)和CD-MA/NO(底部线)的NMR光谱；(中)CD-MA的分子结构；(右)CD-MA/NO的分子结构。分配到N-二醇二氮烯鎓周围的亚甲基的6'和a'的下移的峰值证明了CD-MA/NO的成功合成。由于末端基团是羟甲基，因此其不能与N-二醇二氮烯鎓形成氢键合，从而导致峰值下移。
图10示出了CD衍生物的非限制性实施例的表征数据和结构。(左)CD-PA7(顶部线)和CD-PA7/NO(底部线)的NMR光谱；(中)CD-PA7的分子结构；(右)CD-PA7/NO的分子结构。分配到N-二醇二氮烯鎓周围的亚甲基的6'、a'和b'的下移的峰值证明了CD-PA7/NO的成功合成。由于末端基团是甲基，因此其不能与N-二醇二氮烯鎓形成氢键合，从而导致峰值下移。
图11示出了CD衍生物的非限制性实施例的表征数据和结构。(左)CD-MA7(顶部线)和CD-MA7/NO(底部线)的NMR光谱；(中)CD-MA7的分子结构；(右)CD-MA7/NO的分子结构。分配到N-二醇二氮烯鎓周围的亚甲基的6'和a'的下移的峰值证明了CD-MA7/NO的成功合成。由于末端基团是羟甲基，因此其不能与N-二醇二氮烯鎓形成氢键合，从而导致峰值下移。
图12(a)-(e)示出了在浓度为0.05mg/mL的0.1M NaOH中测量的单取代的NO释放型CD衍生物的UV-Vis光谱。图12(a)：CD-HEDA/NO；图12(b)：CD-MA/NO；图12(c)：CD-PA/NO；图12(d)：CD-EDA/NO；以及图12(e)：CD-DETA/NO。NO释放型材料是虚线，而非NO释放型对照组是实线。
图13(a)-(e)示出了在0.1M NaOH中测量的七取代的NO释放型CD衍生物的UV-Vis光谱。图13(a)：CD-HEDA7/NO(0.01mg/mL)；图13(b)：CD-MA7/NO(0.02mg/mL)；图13(c)：CD-PA7/NO(0.02mg/mL)；图13(d)：CD-EDA7/NO(0.02mg/mL)；以及图13(e)：CD-DETA7/NO(0.01mg/mL)。NO释放型材料是虚线，而非NO释放型对照组是实线。
图14(a)-(c)描绘了对NO释放型CD衍生物的解离的表征。图14(a)：用于分解N-二醇二氮烯鎓修饰的CD衍生物的拟定非限制性机制。图14(b)：NO释放型CD衍生物的t[NO]相对于时间的实时绘图。实线表示CD-PA/NO；虚线表示CD-MA7/NO；点线表示CD-HEDA7/NO。图14(c)：用于通过邻接阳离子铵基来稳定N-二醇二氮烯鎓CD衍生物(根据若干个实施例)的拟定非限制性结构。
图15(a)-(b)描绘了通过基于化学发光的一氧化氮分析仪测量的实时NO释放。图15(a)：NO释放型单取代的CD衍生物的t[NO]相对于时间的实时绘图。棕线表示CD-HEDA/NO；红线表示CD-MA/NO；黑线表示CD-PA/NO；绿线表示CD-EDA/NO；蓝线表示CD-DETA/NO。图15(b)：NO释放型七取代的CD衍生物的t[NO]相对于时间的实时绘图。棕线表示CD-HEDA7/NO；红线表示CD-MA7/NO；黑线表示CD-PA7/NO；绿线表示CD-EDA7/NO；蓝线表示CD-DETA7/NO。
图16(a)-(e)描绘了经过4小时的温育，单取代的NO释放型CD衍生物针对铜绿假单胞菌的杀菌功效。图16(a)：CD-HEDA/NO；图16(b)：CD-MA/NO；图16(c)：CD-PA/NO；图16(d)：CD-EDA/NO；以及图16(e)：CD-DETA/NO。NO释放型CD是红色填充的圆圈，而对照CD是黑色填充的正方形。误差条表示平均活力(CFU/mL)的标准误差。对于所有测量，n＝3个或更多个合并的实验。
图17(a)-(c)描绘了暴露于300μg/mL CD-PA/NO 2小时的铜绿假单胞菌细胞的CLSM图像。DAF-2绿色荧光指示细胞内NO递送，而细胞膜破坏(细胞死亡)通过PI红色荧光的出现来指示。图17(a)：明视场；图17(b)：DAF-2；图17(c)：PI。
图17(d-f)：暴露于300μg/mL CD-EDA/NO的铜绿假单胞菌细胞的CLSM图像。图17(d)：明视场；图17(e)：DAF-2；(f)：PI。
图18描绘了暴露于300μg/mL CD-PA/NO的铜绿假单胞菌的明视场、细胞内DAF-2(绿色)和PI(红色)荧光图像。DAF-2绿色荧光指示细胞中NO的出现，而PI红色荧光指示细胞膜破坏(细胞死亡)。顶部图像是在60分钟时拍摄的，而底部图像是在120分钟时拍摄的。
图19描绘了暴露于300μg/mL CD-EDA/NO的铜绿假单胞菌的明视场、细胞内DAF-2(绿色)和PI(红色)荧光图像。DAF-2绿色荧光指示细胞中NO的出现，而PI红色荧光指示细胞膜破坏(细胞死亡)。顶部图像是在60分钟时拍摄的，而底部图像是在120分钟时拍摄的。
图20(a)-(e)描绘了经过4小时的温育，七取代的NO释放型CD衍生物针对铜绿假单胞菌的杀菌功效。图20(a)：CD-HEDA7/NO；图20(b)：CD-MA7/NO；图20(c)：CD-PA7/NO；图20(d)：CD-EDA7/NO；以及图20(e)：CD-DETA7/NO。NO释放型CD是红色(填充的圆圈)，而对照CD是黑色(填充的正方形)。误差条表示平均活力(CFU/mL)的标准误差。对于所有测量，n＝3个或更多个合并的实验。
图21(a)-(e)描绘了体外细胞毒性。L929小鼠成纤维细胞暴露于不同浓度的空白组、对照组和NO释放型CD衍生物4小时的细胞活力(％)。每个值表示至少三次测定的平均标准偏差。图21(a)：单取代的CD衍生物；图21(b)：七取代的CD衍生物。图21(c)示出了DETA、DETA/NO和与CD混合的DETA/NO的细菌活力数据。图21(d)示出了使用CD-DETA和CD-DETA/NO(用NO官能化的CD-DETA)收集的数据。图21(e)示出了针对哺乳动物细胞的细胞毒性。
图22(a)-(b).异丙嗪/环糊精包合复合物的溶解能力。图22(a)：含2mg/mL异丙嗪的PBS缓冲液；图22(b)：含2mg/mL异丙嗪与当量CD的PBS缓冲液。
图23(a)-(f).异丙嗪/CD-DETA包合复合物在不同摩尔比下的溶解能力。PBS缓冲液中异丙嗪的浓度恒定为2mg/mL。异丙嗪相对于CD-DETA的摩尔比：图23(a)1:0；图23(b)1:0.25；图23(c)1:0.5；图23(d)1:0.75；图23(e)1:1；图23(f)1:1.5。基于复合物溶液的浊度，以1:1的摩尔比形成异丙嗪与CD-DETA之间的良好包合复合物。
图24(a)-(c)描绘了单独使用CD作为主体分子或作为抗微生物剂的示意图和数据。图24(a)：异丙嗪和NO共递送的抗菌活性的图示。图24(b)：PM(圆圈)、PM和CD-DETA的复合物(三角形)以及PM和CD-DETA/NO的复合物(正方形)针对革兰氏阴性铜绿假单胞菌的杀菌功效。以1:1的摩尔比递送PM和CD衍生物。X轴是不同系统中PM的浓度。图24(c)：L929小鼠成纤维细胞暴露于MBC4h浓度下的PM、PM和CD-DETA的复合物以及PM和CD-DETA/NO的复合物后的细胞活力(％)。左侧栏为PM；中间栏为PM和CD-DETA的复合物；右侧栏为PM和CD-DETA/NO的复合物。
图24(d)是NO递送的抗菌活性的图示。
图25示出了示出官能化CD衍生物的合成的非限制性方案。在若干个实施例中，仲胺修饰的CD的合成可以使用如(例如，TsOCl、伯胺(R(CH2)2NH2)或溴、P(Ph)3和伯胺)中所示的示范性试剂和条件来进行。
图26(a)-(d)示出了使用各种官能化CD进行CD处理后的细胞活力的剂量响应，其中图26(a)用于CD-PA和CD-PA/NO，图26(b)用于CD-DETA和CD-DETA/NO，图26(c)用于CD-PA7和CD-PA7/NO，并且图26(d)用于CD-DETA7和CD-DETA7/NO。
图27描绘了示出使用24小时MTS测定的NO释放型CD衍生物针对A549人肺癌细胞的抗癌作用的数据。
图28示出了CD复合性阿霉素模型的非限制性实例。
图29(a)-(b)示出了DOX(溶解于乙酸盐缓冲液(pH 5.4，10mM)中)的UV/Vis数据，其中图29(a)是不同浓度下的DOX，并且图29(b)示出了DOX的浓度校准曲线。
图30(a)-(d)示出了使用UV/Vis对各种官能化CD化合物的表征，其中(a)是CD-DETA，(b)是CD-DETA-DOX，(c)是CD-DETA/NO，并且(d)是CD-DETA/NO-DOX。
图31(a)-(b)示出了DOX(在3:7的乙腈:水(pH 3.0)中)的UV/Vis数据，其中图31(a)是不同浓度下的DOX，并且图31(b)示出了DOX的浓度校准曲线。
图32(a)-(b)示出了CD-DETA/NO(图32(a))和CD-DETA/NO-DOX(图32(b))的NO释放曲线。
具体实施方式
本文所公开的某些实施例涉及具有杀菌和/或抗微生物活性的环糊精(CD)衍生物。在一些实施例中，环糊精(CD)衍生物包括NO结合部分。在一些实施例中，环糊精(CD)衍生物具有可控制量的仲胺和各种外部末端基团(例如，羟基、甲基、羟甲基、伯胺等)。在一些实施例中，CD衍生物可以与一氧化氮(NO)气体或一些其它NO供体反应以产生NO供给型CD衍生物。一氧化氮(NO)是能够根除细菌和生物膜两者的广谱抗菌剂，主要是通过形成对微生物DNA和/或膜结构造成氧化性和亚硝化损伤的反应性NO副产物(例如，过氧化亚硝酸盐和三氧化二氮)。有利地，NO发挥其抗菌作用的广泛机制降低了细菌产生耐药性的风险。
在一些实施例中，本文公开了用于合成CD支架的方法。在一些实施例中，CD支架与取代基反应和/或用其修饰以改变CD的一种或多种性质(例如，提高溶解度、客体结合功效、NO结合、NO结合功效等)，从而提供CD衍生物。在一些实施例中，在CD衍生物包括NO结合部分的情况下，CD支架可以与NO结合部分反应和/或用其修饰，以提供NO结合的CD衍生物。在一些实施例中，CD衍生物与一氧化氮(NO)气体或一些其它NO供给型试剂反应以产生NO供给型CD衍生物。在一些实施例中，在碱性条件下进行NO对CD衍生物的官能化。在一些实施例中，NO供给型CD衍生物是NO释放型N-二醇二氮烯鎓NO供体。在一些实施例中，通过调节仲胺和NO供给型部分周围的官能团(例如，N-二醇二氮烯鎓)的量、包封在CD中的分子、CD的溶解度或其它特征中的一种或多种，可以实现具有可调节的NO总储存量和/或NO释放半衰期的各种NO释放型CD衍生物。在一些实施例中，本文公开的方法提供了NO储存容量为约0.6与约2.4μmol No/mg CD一氧化氮供体化合物之间的NO释放型CD衍生物，包含例如，约0.6到约0.8μmol/mg、0.8到约1.0μmol/mg、1.0到约1.2μmol/mg、1.2到约1.5μmol/mg、1.5到约1.8μmol/mg、1.8到约2.0μmol/mg、2.0到约2.2μmol/mg、2.2到约2.4μmol/mg，以及其间的任何容量(包含端点)。在一些实施例中，本文公开的方法提供了NO释放半衰期介于约0.7与约4.2小时之间的NO释放型CD衍生物。在一些实施例中，NO释放型CD衍生物的NO释放半衰期(以小时计)等于或至少约：0.5、0.7、0.9、1.0、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.2、4.5、5.0、6.0、10.0或包含和/或跨越上述值的范围。在一些实施例中，所公开的NO释放型CD衍生物对革兰氏阴性铜绿假单胞菌以及其它细菌(在若干个实施例中，包含抗药性细菌)具有杀菌功效。在一些实施例中，NO释放型CD衍生物的抗菌功效取决于NO总储存量和衍生物末端。在一些实施例中，包含高密度NO供体或伯胺的NO释放型材料是有效的抗微生物剂。在一些实施例中，本文公开的NO释放型CD衍生物表现出对哺乳动物细胞(例如，体外的L929小鼠成纤维细胞)的较低细胞毒性和/或基本上无细胞毒性。在若干个实施例中，这提供了具有最小的、减少的或不存在的脱靶效应的靶效应。
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语的含义与主题所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。描述本文主题时使用的术语仅是出于描述特定实施例的目的，并且不旨在对主题进行限制。
如本文所使用的，“和/或”是指并且涵盖关联的所列项中的一个或多个所列项的任何和所有可能组合以及在以替代性方案(“或”)解释时组合的缺少。
如本文所使用的，术语“约”被给予其简单和普通的含义，并且当提及如当前主题的化合物或药剂的量、剂量、时间、温度等可测量的值时意指涵盖所指定量的±20％、±10％、±5％、±1％、±0.5％或甚至±0.1％的变化。
如本文所使用的，术语“有效量”是指给予经受病症、疾病或疾患折磨的受试者调制效果的官能化CD的量，所述调制效果例如可以是有益效果，包含改善受试者的病状(例如一种或多种症状)、延迟或减少病状进展、预防或延迟病症发作和/或改变如本领域众所周知的临床参数、疾病或疾患等。例如，有效量可以指使受试者的病状改善至少5％(例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％)的组合物、化合物或药剂的量。在一些实施例中，病状的改善可以是感染的减少。在一些实施例中，改善可以是表面上或受试者中的细菌负荷(例如，生物负荷)的减少。在一些实施例中，粘液层的厚度、产量或其它特征的减少是一种改善。可以改变当前公开的主题的活性组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便施用有效地针对特定受试者和/或应用实现期望响应的一个或多个活性化合物的量。选择的剂量水平将取决于多种因素，包含但不限于组合物的活性、调配物、施用途径、与其它药物或治疗的组合、所治疗的疾病的严重程度以及所治疗的受试者的身体病状和先前病史。在一些实施例中，施用最小剂量，并且在不存在剂量限制性毒性的情况下将剂量逐步增加至最小有效量。本文设想了对有效剂量的确定和调整，以及对何时和如何进行这种调整的评估。
“治疗(Treat/treating/treatment)”是指对患有障碍、疾病或病症的受试者产生调节作用的任何类型的作用，所述调节作用例如可以是有益的作用，包含改善受试者的病状(例如，一种或多种症状)、延迟或减少病状进展和/或改变临床参数、疾病或病症、治愈病症等。
术语“一氧化氮供体”或“NO供体”是指在体内提供、释放和/或直接或间接地转移一氧化氮物质和/或刺激体内一氧化氮的内源性产生和/或提高体内一氧化氮的内源性水平，使得一氧化氮物质的生物活性在预期的作用位点处表达的物质和/或分子。
术语“一氧化氮释放”是指供给、释放和/或直接或间接地转移一氧化氮的三种氧化还原形式(NO+、NO-、NO)中的任何一种(或两种或更多种)的物种和/或供给、释放和/或直接或间接地转移一氧化氮的三种氧化还原形式(NO+、NO-、NO)中的任何一种(或两种或更多种)的方法。在一些实施例中，完成一氧化氮释放，使得一氧化氮物质的生物活性表达在预期的作用位点处。
如本文所使用的，术语“微生物感染”是指细菌感染、真菌感染、病毒感染、酵母感染以及其它微生物感染及其组合，包含涉及一种或多种类型的耐药性微生物的感染。
在一些实施例中，本文所公开的“患者”或“受试者”是人类患者，但是应当理解的是，当前公开的主题的原理表明，当前公开的主题对于旨在被包含在术语“受试者”和“患者”中的所有脊椎动物物种(包含哺乳动物)都是有效的。合适的受试者通常是哺乳动物受试者。本文描述的主题可用于研究以及兽医应用和医学应用中。如本文所使用的，术语“哺乳动物”包含但不限于人、非人灵长类动物、牛、绵羊、山羊、猪、马、猫、狗、兔、啮齿动物(例如，大鼠或小鼠)、猴等。人类受试者包含新生儿、婴儿、青少年、成人和老年受试者。
如本文所使用的，术语“官能化CD”、“环糊精衍生物”或“CD衍生物”是指含有一个或多个共价修饰的重复单元的CD分子。这种“官能化CD”或“环糊精衍生物”可以具有或可以不具有附接的一氧化氮供体部分。
对于本文提供的通用化学式，如果未指出取代基，则本领域普通技术人员将理解，取代基为氢。未连接至原子但被示出的键表明这种取代基的位置是可变的。穿过键或在键末端绘制的锯齿线、波浪线、两条波浪线表明所述位置键合了一些另外的结构。对于本文公开但结构中未明确示出的大量另外的单体，聚合物领域的普通技术人员应理解，可以添加这些单体以改变所得聚合物材料的物理性质，即使在元素分析不能表明预期会有这种区别的情况下。此类物理性质包含但不限于溶解度、电荷、稳定性、交联、二级和三级结构等。此外，如果没有指出具有一个或多个手性中心的化合物的立体化学，则包含所有对映异构体和非对映异构体。类似地，对于脂肪族基团或烷基的列举，也包含其所有结构异构体。除非另有说明，否则本文提供的通式中显示为A1至An的基团和本文中被称为烷基的基团独立地选自烷基或脂肪族基团，具体地说，具有20个或更少碳原子的烷基，并且甚至更通常地，具有10个或更少原子的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)。烷基可以是任选经取代的(例如，经取代的或未经取代的，如本文其它地方所公开)。烷基可以是经取代的烷基，如烷基卤化物(例如-CX3，其中X是卤化物，及其在链中的组合或与其键合的组合)、醇(即脂肪族羟基或烷基羟基，具体地说，低级烷基羟基)或其它类似经取代的部分(如氨基-、氨基酸-、芳基-、烷基芳基-、烷基酯-、醚-、酮-、硝基-、巯基-、磺酰基-、亚砜修饰的烷基)。
术语“氨基”和“胺”是指含氮的基团，如NR3、NH3、NHR2和NH2R，其中R可以如本文其它地方所述。因此，如本文所使用的，“氨基”可以指伯胺、仲胺或叔胺。在一些实施例中，氨基的一个R可以是二醇二氮烯鎓(即，NONO)。
每当一个基团被描述为“任选地经取代的”(或具有“任选的取代基”)时，所述基团可以是未经取代的(例如，包括一个或多个与所述基团键合的-H部分，其中取代基可以是未经取代的)或被所指示的取代基中的一个或多个取代基取代。同样地，当基团被描述为“未经取代的或经取代的”(或“经取代的或未经取代的”)时，如果所述基团经取代，则一个或多个取代基可以选自一个或多个所指示的取代基。如果没有指示取代基，则意指所示“任选经取代的”或“经取代的”基团可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团单独且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、亚磺酰基(sulfenyl)、亚硫酰基(sulfinyl)、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单-取代的胺基、双-取代的胺基、单-取代的胺(烷基)、双-取代的胺(烷基)、二氨基、聚氨基、二醚基和聚醚-。
如本文所使用的，“Ca到Cb”是指基团中的碳原子数，其中“a”和“b”是整数。所指示的基团可以含有“a”到“b”(包括端点)个碳原子。因此，例如，“C1到C4烷基”或“C1-C4烷基”是指具有1到4个碳的所有烷基，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中描述的最宽范围。
如果将两个“R”基团描述为“结合在一起”，则R基团及其所附接的原子可以形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“结合在一起”，则表示二者彼此共价键合以形成环：
Figure BDA0002662769710000311
如本文所使用的，术语“烷基”是指完全饱和的脂肪族烃基。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基的实例包含但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基可以具有1到30个碳原子(每当在本文中出现时，如“1到30”等数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“1到30个碳原子”意味着烷基可以由1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个或30个碳原子组成，但是在未指定数值范围的情况下，本定义还涵盖术语“烷基”的存在)。烷基还可以是具有1到12个碳原子的中等大小烷基。烷基还可以是具有1到6个碳原子的低级烷基。烷基可以是经取代的或未经取代的。仅通过举例的方式，“C1-C5烷基”表明烷基链中有一到五个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链的和直链的)等。典型的烷基包含但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
如本文所使用的，术语“亚烷基”是指二价的完全饱和的直链脂肪族烃基。亚烷基的实例包含但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基和亚辛基。亚烷基可以用
Figure BDA0002662769710000321
来表示，然后是碳原子数，接着是“*”。例如，
Figure BDA0002662769710000322
用于表示乙烯。亚烷基可以具有1到30个碳原子(每当在本文中出现时，如“1到30”等数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“1到30个碳原子”意味着烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等(多达且包含30个碳原子)组成，但是在未指定数值范围的情况下，本定义还涵盖术语“亚烷基”的存在)。亚烷基还可以是具有1到12个碳原子的中等大小烷基。亚烷基还可以是具有1到6个碳原子的低级烷基。亚烷基可以是经取代的或未经取代的。例如，可以通过置换低级亚烷基的一个或多个氢和/或通过用C3-6单环环烷基(例如，
Figure BDA0002662769710000323
)取代相同碳上的两个氢来取代低级亚烷基。
本文所使用的术语“烯基”是指含有一个或多个碳双键的具有二到二十个碳原子的单价直链或支链自由基，包含但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基可以是未经取代的或经取代的。
本文所使用的术语“炔基”是指含有一个或多个碳三键的具有二到二十个碳原子的单价直链或支链自由基，包含但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基可以是未经取代的或经取代的。
如本文所使用的，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)的单环或多环(如双环)烃环系统。当由两个或更多个环构成时，所述环可以以稠合、桥接或螺接的方式接合在一起。如本文所使用的，术语“稠合”是指具有共有的两个原子和一个键的两个环。如本文所使用的，术语“桥接环烷基”是指环烷基含有连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所使用的，术语“螺接”是指具有共有的一个原子的两个环并且这两个环不通过桥进行连接。环烷基可以在一个或多个环中含有3到30个原子、在一个或多个环中含有3到20个原子、在一个或多个环中含有3到10个原子、在一个或多个环中含有3到8个原子或在一个或多个环含有3到6个原子。环烷基可以是未经取代的或经取代的。单环烷基的实例包含但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基的实例是十氢萘基、十二氢-1H-非那烯基和十四氢蒽基；桥接环烷基的实例是双环[1.1.1]戊基、金刚烷基和原菠烷基(norbornanyl)；并且螺环烷基的实例包含螺[3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所使用的，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环(如双环)烃环系统；但是，如果双键多于一个，则双键无法在所有环中形成完全离域π电子系统(否则如本文所定义的，所述基团将会是“芳基”)。环烯基可以在一个或多个环中含有3到10个原子、在一个或多个环中含有3到8个原子或在一个或多个环中含有3到6个原子。当由两个或更多个环构成时，所述环可以以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。环烯基可以是未经取代的或经取代的。
如本文所使用的，“芳基”是指在所有环中具有完全离域π电子系统的碳环(全碳)单环或多环(如双环)芳香族环系统(包含两个碳环共享化学键的稠合环系统)。芳基中的碳原子数可以变化。例如，芳基可以是C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包含但不限于苯、萘和薁。芳基可以是经取代的或未经取代的。如本文所使用的，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1个、2个或3个杂原子)的单环或多环(如双环)芳香族环系统(具有完全离域π电子系统的环系统)，即，除碳以外的元素，包含但不限于氮、氧和硫。杂芳基的一个或多个环中的原子数可以变化。例如，杂芳基可以在一个或多个环中含有4到14个原子、在一个或多个环中含有5到10个原子或在一个或多个环中含有5到6个原子，如九个碳原子和一个杂原子；八个碳原子和两个杂原子；七个碳原子和三个杂原子；八个碳原子和一个杂原子；七个碳原子和两个杂原子；六个碳原子和三个杂原子；五个碳原子和四个杂原子；五个碳原子和一个杂原子；四个碳原子和两个杂原子；三个碳原子和三个杂原子；四个碳原子和一个杂原子；三个碳原子和两个杂原子；或者两个碳原子和三个杂原子。此外，术语“杂芳基”包含稠合环系统，在所述稠合环系统中，两个环(如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环)共享至少一个化学键。杂芳基环的实例包含但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、多达18元的单环、双环和三环系统，其中碳原子与1到5个杂原子一起构成所述环系统。然而，杂环可以任选地含有以这样的方式定位使得在所有环中不存在完全离域π电子系统的一个或多个不饱和键。一个或多个杂原子是除碳之外的元素，包含但不限于氧、硫和氮。杂环可以进一步含有一个或多个羰基官能团或硫代羰基官能团，以使定义包含氧代系统和硫代系统，如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，所述环可以以稠合、桥接或螺接的方式接合在一起。如本文所使用的，术语“稠合”是指具有共有的两个原子和一个键的两个环。如本文所使用的，术语“桥接杂环基”或“桥接杂脂环基”是指杂环基或杂脂环基含有连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所使用的，术语“螺接”是指具有共有的一个原子的两个环并且这两个环不通过桥进行连接。杂环基和杂脂环基可以在一个或多个环中含有3到30个原子、在一个或多个环中含有3到20个原子、在一个或多个环中含有3到10个原子、在一个或多个环中含有3到8个原子或在一个或多个环含有3到6个原子。例如，五个碳原子和一个杂原子；四个碳原子和两个杂原子；三个碳原子和三个杂原子；四个碳原子和一个杂原子；三个碳原子和两个杂原子；两个碳原子和三个杂原子；一个碳原子和四个杂原子；三个碳原子和一个杂原子；或者两个碳原子和一个杂原子。另外，杂脂环中的任何氮可以被季铵化。杂环基和杂脂环基可以是未经取代的或经取代的。这种“杂环基”或“杂脂环基”的实例包含但不限于1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫杂环戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及其苯并稠合的类似物(例如，苯并咪唑烷酮、四氢喹啉和/或3,4-亚甲二氧基苯基)。螺杂环基的实例包含2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷。
如本文所使用的，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的芳基。芳烷基的低级亚烷基和芳基可以是经取代的或未经取代的。实例包含但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所使用的，“环烷基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的环烷基。环烷基(烷基)的低级亚烷基和环烷基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基可以是经取代的或未经取代的。实例包含但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基，异噁唑基烷基和咪唑基烷基以及其苯并稠合的类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的杂环基或杂脂环基。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可以是经取代的或未经取代的。实例包含但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
如本文所使用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所使用的，“烷氧基”是指式-OR，其中R是如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，“酰基”是指作为取代基经由羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂环基(烷基)。实例包含甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，“氰基”是指“-CN”基团。
如本文所使用的，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列的放射稳定原子中的任何一个原子，如氟、氯、溴和碘。
“硫代羰基”是指“-C(＝S)”基团，其中R可以与关于O-羧基所定义的相同。硫代羰基可以是经取代的或未经取代的。“O-氨基甲酰基”是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-氨基甲酰基可以是经取代的或未经取代的。
“N-氨基甲酰基”是指“ROC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-氨基甲酰基可以是经取代的或未经取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-硫代氨基甲酰基可以是经取代的或未经取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”是指“ROC(＝S)N(RA)-”基团，其中R和RA可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-硫代氨基甲酰基可以是经取代的或未经取代的。
“C-酰胺基”是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。C-酰胺基可以是经取代的或未经取代的。
“N-酰胺基”是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-酰胺基可以是经取代的或未经取代的。
“S-磺酰胺基”是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。S-磺酰胺基可以是经取代的或未经取代的。
“N-磺酰胺基”是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可以独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-磺酰胺基可以是经取代的或未经取代的。
“O-羧基”是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可以为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-羧基可以是经取代的或未经取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以与关于O-羧基所定义的相同。酯和C-羧基可以是经取代的或未经取代的。
“硝基”指“–NO2”基团。
“亚磺酰基”是指“-SR”基团，其中R可以为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。亚磺酰基可以是经取代的或未经取代的。
“亚硫酰基”是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可以与关于亚磺酰基所定义的相同。亚硫酰基可以是经取代的或未经取代的。
“磺酰基”是指“SO2R”基团，其中R可以与关于亚磺酰基所定义的相同。磺酰基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，“卤代烷基”是指氢原子中的一个或多个被卤素取代的烷基(例如，单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基和多卤代烷基)。此类基团包含但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基和五氟乙基。卤代烷基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，“卤代烷氧基”是指氢原子中的一个或多个被卤素取代的烷氧基(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包含但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，术语“氨基”和“未经取代的氨基”是指-NH2基团。
“单取代的胺基”是指“-NHRA”基团，其中RA可以为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。RA可以是经取代的或未经取代的。单取代的胺基可以包含例如单-烷基胺基、单-C1-C6烷基胺基、单-芳胺基、单-C6-C10芳胺基等。单取代的胺基的实例包含但不限于-NH(甲基)、-NH(苯基)等。
“二取代的胺基”是指“-NRARB”基团，其中RA和RB可以独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。RA和RB可以独立地为经取代的或未经取代的。二取代的胺基可以包含例如二-烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、二-芳胺基、二-C6-C10芳胺基等。二取代的胺基的实例包含但不限于-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。
如本文所使用的，“单取代的胺基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的本文提供的单取代的胺。单取代的胺基(烷基)可以是经取代的或未经取代的。单取代的胺基(烷基)可以包含例如单-烷基胺基(烷基)、单-C1-C6烷基胺基(C1-C6烷基)、单-芳胺基(烷基)、单-C6-C10芳胺基(C1-C6烷基)等。单取代的胺基(烷基)的实例包含但不限于-CH2NH(甲基)、-CH2NH(苯基)、-CH2CH2NH(甲基)、-CH2CH2NH(苯基)等。
如本文所使用的，“二取代的胺基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的本文提供的二取代的胺。二取代的胺基(烷基)可以是经取代的或未经取代的。二取代的胺基(烷基)可以包含例如二烷基胺基(烷基)、二-C1-C6烷基胺基(C1-C6烷基)、二-芳胺基(烷基)、二-C6-C10芳胺基(C1-C6烷基)等。二取代的胺基(烷基)的实例包含但不限于-CH2N(甲基)2、-CH2N(苯基)(甲基)、-CH2N(乙基)(甲基)、-CH2CH2N(甲基)2、-CH2CH2N(苯基)(甲基)、-NCH2CH2(乙基)(甲基)等。
如本文所使用的，术语“二氨基-”表示“-N(RA)RB-N(RC)(RD)”基团，其中RA、RC和RD可以独立地为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)，并且其中RB连接两个“N”基团并且可以是(独立于RA、RC和RD)经取代的或未经取代的亚烷基。RA、RB、RC和RD可以进一步独立地为经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，术语“聚氨基”表示“-(N(RA)RB-)n-N(RC)(RD)”。为了说明，术语聚氨基可以包括-N(RA)亚烷基-N(RA)亚烷基-N(RA)亚烷基-N(RA)亚烷基-H。在一些实施例中，聚氨基的亚烷基如本文其它地方所公开。虽然这个实例仅具有4个重复单元，但是术语“聚氨基”可以由1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个重复单元组成。RA、RC和RD可以独立地为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)，并且其中RB连接两个“N”基团并且可以是(独立于RA、RC和RD)经取代的或未经取代的亚烷基。RA、RC和RD可以进一步独立地为经取代的或未经取代的。如本文所指出的，聚氨基包括具有插入烷基的胺基(其中烷基如本文其它地方所定义)。
如本文所使用的，术语“二醚-”表示“-ORBO-RA”基团，其中RA可以为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)，并且其中RB连接两个“O”基团并且可以是经取代的或未经取代的亚烷基。RA可以进一步独立地为经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，术语“聚醚”表示重复性–(ORB-)nORA基团。为了说明，术语聚醚可以包括-O亚烷基-O亚烷基-O亚烷基-O亚烷基-ORA。在一些实施例中，聚醚的烷基如本文其它地方所公开。虽然这个实例仅具有4个重复单元，但是术语“聚醚”可以由1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个重复单元组成。RA可以为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。RB可以是经取代或未经取代的亚烷基。RA可以进一步独立地为经取代的或未经取代的。如本文所指出的，聚醚包括具有插入烷基的醚基(其中烷基如本文其它地方所定义并且可以任选地经取代)。
在未指定取代基的数量(例如卤代烷基)的情况下，可以存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烷氧基苯基”可以包含一个或多个相同或不同的烷氧基，所述烷氧基含有一个、两个或三个原子。
如本文所使用的，基团表示具有单个不成对电子的物质，使得含有所述基团的物质可以与另一种物质共价键合。因此，在这种情况下，基团不一定是自由基。相反，基团表示较大分子的特定部分。术语“基团(radical)”可以与术语“基团(group)”互换使用。
当给定整数的范围时，范围包含落入所述范围内的任何数字和定义所述范围的末端的数字。例如，当使用术语“从1到20的整数”时，范围中包含的整数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等(多达且包含20)。
如本文所使用的，“药学上可接受的”是指在所使用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒或者具有可接受的毒性水平的载剂、赋形剂和/或稳定剂。如本文所使用的，“药学上可接受的”“稀释剂”、“赋形剂”和/或“载剂”旨在包含任何和所有与对人类或其它脊椎动物宿主的施用兼容的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。通常，药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载剂是由联邦监管机构、州政府或其它监管机构批准的或在美国药典或其它公认的用于动物(包含人类以及非人类哺乳动物)的药典中列出的稀释剂、赋形剂和/或载剂。术语稀释剂、赋形剂和/或“载剂”可以指与药物组合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。此些药物稀释剂、赋形剂和/或载剂可以是无菌液体，如水和油，包含石油、动物油、植物油或合成来源的那些油。水、盐溶液以及葡萄糖和甘油水溶液可以用作液体稀释剂、赋形剂和/或载剂，特别是用于可注射溶液。合适的药物稀释剂和/或赋形剂包含淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。生理上可接受的载剂的非限制性实例是pH缓冲水溶液。生理上可接受的载剂还可以包括以下中的一种或多种：抗氧化剂，如抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白；明胶；免疫球蛋白；亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸；碳水化合物，如葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖醇，如甘露醇或山梨醇；成盐抗衡离子，如钠；以及非离子表面活性剂，如
Figure BDA0002662769710000421
聚乙二醇(PEG)和
Figure BDA0002662769710000422
如果需要，组合物还可以含有少量的润湿剂、膨胀剂、乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可以采取溶液、悬浮液、乳液、缓释调配物等形式。所述调配物应该适合于施用方式。具体地，可以包含那些被FDA列为批准的非活性成分的调配物成分。对于可吸入调配物，目前的列表包含：柠檬酸、碳酸钙、氯化钙、角叉菜胶、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯扎氯铵、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、乙二胺四乙酸二钠、氧化铁黄、氟氯烃、富马酸二酮哌嗪、甘油、明胶、盐酸、氢化大豆卵磷脂、羟丙甲纤维素、乳糖、硬脂酸镁、薄荷醇、对羟基苯甲酸甲酯、硝酸、诺氟烷、油酸、聚山梨酯80、氯化钾、丙二醇糖精或二氧化硅。
术语“基本上由……组成”(和语法变体)应被赋予其通常的含义，并且还应意指所提及的组合物或方法可以含有另外的组分，只要所述另外的组分不会实质性地改变所述组合物或方法即可。术语“由……组成”(和语法变体)应被赋予其通常的含义，并且还应意指所提及的组合物或方法不含另外的组分。术语“包括”(和语法变体)应被赋予其通常的含义，并且还应意指所提及的组合物或方法开放地含有另外的分。
对于本领域的技术人员来说，在阅读本公开内容后显而易见的是，本文所描述和展示的单独实施例中的每一个都具有离散的组成部分和特征，所述组成部分和特征可以在不偏离本发明的范围或精神的情况下易于与任何其它一些实施例的特征分离或组合。另外，根据本文的教导，对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，可以在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下对其进行某些改变和修改。可以按照所叙述的事件的顺序或按照逻辑上可行的任何其它顺序来执行任何所叙述的方法。根据实施例，上文总结并在下文进一步详细阐述的某些组合物、调配物和相关方法描述了执业医生采取的某些行动；然而，应当理解，它们还可以包含另一方对这些动作的指示。因此，如“向受试者施用NO释放型官能化CD”的动作也包含“指示向受试者施用NO释放型官能化CD”。
一氧化氮(一种内源产生的双原子自由基)与许多生物过程和生理作用相关联，包含血小板聚集和粘附、血管扩张、伤口修复、免疫反应和致癌作用。NO的缺乏可能会导致NO相关生理系统产生某种程度的故障，并与某些健康障碍和疾病有关，如糖尿病和囊性纤维化。呼出的低水平NO与囊性纤维化中的肺功能受损相关联。外源性NO递送可以是解决范围为从心血管疾病到抗细菌疗法和抗癌疗法的生物医学疗法的有效策略。然而，在调节用于治疗的气态NO方面的困难保证了使用各种合成的NO供体(例如，N-二醇二氮烯鎓、S-亚硝基硫醇、亚硝酰基金属、有机硝酸盐)来控制NO的递送。N-二醇二氮烯鎓(NONOate)由于其良好的稳定性和在生理条件下进行质子触发的NO递送的能力而可用作NO供体。在一些例子中，高NO总量是有效评估良好支架的储存能力的重要参数。另外，高密度的仲胺基团使某些供体具有高的NO储存能力。然而，快速NO释放和高NO储存可能对哺乳动物细胞产生不期望的毒性。另外，非法生物反应所需的低分子量NO供体的浓度通常对哺乳动物细胞和组织有害。
包含二氧化硅纳米颗粒、脂质体和金属有机框架的基于大分子的NO储存系统已经被开发用于增加NO的有效载荷而不损害细胞/组织活力。尽管具有引人注目的(例如，与治疗相关的)NO有效载荷，但这些系统的合成负担、有限的水溶性和/或对释放动力学的受限控制在临床应用的进一步发展方面是一项重大的挑战。
因此，在制备具有高NO储存量、定制的NO释放、生物可降解性、高抗微生物活性、低细胞毒性、增加的溶解度等中的一种或多种的生物相容性NO释放型材料方面存在挑战。根据本文公开的若干个实施例来解决此类挑战和其它挑战。本发明的若干个实施例具有以下优点中的一个或多个：在若干个实施例中，通过使含胺的链与非官能化环糊精接触，产生了有效且独特的合成路线和所得化学组合物。可以提供可控制量的仲胺和各种外部末端基团(例如，羟基、甲基、羟甲基和伯胺)。可以针对特定应用调整所产生的一氧化氮释放型支架的NO储存和NO释放动力学。在若干个实施例中，通过改变例如式I的官能化单体的类型和/或数量来实现这种调节。在若干个实施例中，例如通过具有不同组合物的化合物对生成的一氧化氮释放型支架中的胺进行的另外的官能化进一步实现了对NO释放动力学的控制。事实上，用目前公开的官能化环糊精观察到极好的NO储存量。在一些实施例中，仲胺基团直接影响N-二醇二氮烯鎓(或其它NO载剂基团)的稳定性，从而允许对NO的储存和释放动力学两者进行控制。NO释放型材料的抗菌效力取决于NO有效载荷和相关的释放动力学。本文公开了官能化环糊精在NO释放动力学、NO总储存量和胺结构方面的杀菌功效。在若干个实施例中，所公开环糊精中的一种或多种环糊精是抗微生物的，但对哺乳动物细胞基本无毒。
环糊精(CD)，天然生成的环状寡糖族，由(α-1,4)-连接的α-D-吡喃葡萄糖残基组成。CD是一种环形的环状结构。CD可以具有疏水的中央腔和亲水的外部。因为一些CD具有亲脂性腔和低细胞毒性，所以酶可降解CD可以用作增强水溶性较差的化合物的水溶性的试剂，从而进一步增加其生物相容性和对其它外周刺激物(例如，光、热、氧、酶)的稳定性。CD可以用于各种领域，包含农用化学品、香料、食品添加剂、药物递送和基因递送。在一些实施例中，如本文其它地方所公开的，NO释放型环糊精化合物和/或官能化环糊精可以用于向需要治疗的受试者递送NO。在一些实施例中，由于CD客体位点，本文公开的CD衍生物还可以用于结合有效治疗受试者的药物。在若干个实施例中，NO结合的CD可以将NO和结合的药物同时递送到有需要的患者，从而在若干个实施例中使得NO和药物在治疗患者中发挥协同作用。另外，CD可以用作大环主体分子，其可以与疏水客体分子识别以构建超分子装置(例如，聚轮烷、分子穿梭机)、超分子组合件(例如，胶束、囊泡、管、片、水凝胶)和超分子聚合物的超分子架构。
环糊精可以用于制造超分子装置(例如，聚轮烷、分子穿梭机)、组合件(例如，胶束、囊泡、管、片、水凝胶)和聚合物。这些有利的性质使CD成为令人感兴趣的NO释放/药物输送载剂，尽管在本公开之前，具有可调节的NO释放有效载荷和动力学的基于CD的支架仍然难以在临床上用作治疗剂。本文公开了承载NO的CD衍生物的合成，所述衍生物作为NO释放型生物聚合物具有可变的NO有效载荷、生物可降解性、溶解性、高度可调的NO释放动力学、生物聚合物的大NO有效载荷以及共同递送疏水性药物(或客体药物)的能力。
如下所示，有三种主要类型的CD结构：在循环中具有6个吡喃葡萄糖苷单元(例如，糖单元)的结构(α-环糊精)，在循环中具有7个吡喃葡萄糖苷单元的结构(β-环糊精)，以及在循环中具有8个吡喃葡萄糖苷单元的结构(γ-环糊精)：
Figure BDA0002662769710000451
在一些实施例中，本文公开的NO供给型CD衍生物包括α-环糊精、β-环糊精和/或γ-环糊精中的任何一种或多种环糊精。
如本文所公开的，环糊精分子可以被描述为(具有以下结构的)吡喃葡萄糖苷的一个或多个重复单元：
Figure BDA0002662769710000461
其中，m为6(例如，α-环糊精)、7(例如，β-环糊精)或8(例如，γ-环糊精)。在一些实施例中，m是选自3、4、5、6、7、8、9、10或更多的整数。在一些实施例中，可以同时使用具有不同m值的CD的混合物。因为如吡喃葡萄糖苷等糖单元形成了CD环状结构的一部分，所以其在本文中被称为环单元。在一些实施例中，本文公开的CD可以使用以下表示中的任何一种或多种来描绘(针对β-环糊精进行了说明)：
Figure BDA0002662769710000462
在若干个实施例中，官能化CD可以任选地被取代(例如，如本文其它地方所公开的，羟基被一个或多个任选的取代基替代和/或取代)。在一些实施例中，官能化CD包括一个或多个式I的环单元：
Figure BDA0002662769710000463
在若干个实施例中，R1、R2和R3中的任一个可以独立地被-O-或-NH-任选地取代。在若干个实施例中，R1、R2和R3可以独立地是-OH、C1-C6烷氧基、聚氨基或聚醚。在若干个实施例中，R1、R2和R3可以独立地是-OH、C1-C6烷氧基、具有1到7个带有C1-C6桥接亚烷基的重复单元的聚氨基或具有1到7个带有C1-C6桥接亚烷基的重复单元的聚醚。在一些实施例中，R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。在一些实施例中，c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v独立地选自0到10的整数(例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。在一些实施例中，d、d'、g、g'、r、u和u'独立地选自0到4的整数(例如，0、1、2、3、4)。在一些实施例中，c、c'、e、f、f'、h、h'、q、t、t'和v独立地选自0到3的整数(例如，0、1、2、3)。在一些实施例中，X1、X2和X3独立地选自O、S、NH或NO释放部分。在一些实施例中，X1、X2和X3中的每一个是NH或NO释放部分。在一些实施例中，n是选自1到8的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8)。在一些实施例中，n是选自5到8的整数(例如，5、6、7、8)。
在若干个实施例中，除了以上描述的变量之外，R1、R2和R3可以独立地为以下中的任一个：-OH、-CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-8烷基)、C2H5、C8H17-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-C(O)Me、C(O)C3H7、C(O)C4H9、CH2COONa、-(CH2)4SO3 -、-SO3 --X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH、-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H、糖基、麦芽糖基和葡萄糖醛酸盐(例如，钠盐)。
在若干个实施例中，R1可以是-OR1'，R2可以是-OR2'，并且R3可以是-OR3'，如式I'所表示的。
Figure BDA0002662769710000481
在若干个实施例中，R1'、R2'或R3'中的每一个可以独立地是-H(例如，羟基的氢)或任选经取代的-O-。在若干个实施例中，R1'、R2'和R3'可以独立地为C1-C6烷基或聚醚。在若干个实施例中，聚醚包含1到10个具有C1-C3桥接亚烷基的重复单元，并且由-OH或C1-C6烷氧基封端。通过用例如甲氧基官能化CD的一个或多个羟基可以进一步提高CD的水溶性，这破坏了CD分子在其晶体状态下的相对较强的分子内结合。在一些实施例中，CD包括式I和式I'环单元的混合物。在若干个实施例中，n+n'等于10，其中n是0到10的任何整数，并且n'是一到十的任何整数。例如，其中n+n'等于7并且n为3，则n'为4。在一些实施例中，包括官能化CD的组合物包括用式I和/或式I'环结构(或本文公开的任何其分子式)单元官能化的结构与未官能化的CD的混合物。在一些实施例中，组合物不包含未官能化的CD。
在一些实施例中，本文其它地方公开的R1、R2和R3选自以下结构中的一种或多种：
Figure BDA0002662769710000482
在一些实施例中，R1、R2和R3中的任何一个或多个可以用一氧化氮进行官能化，以提供CD一氧化氮供体化合物(一氧化氮释放型化合物)。在一些实施例中，CD化合物是一氧化氮释放型化合物，其中X1、X2和X3中的任何一个包括以下一氧化氮释放部分中的任何一个：
Figure BDA0002662769710000491
其中“
Figure BDA0002662769710000492
”指示在官能化CD结构上与R1、R2和R3内的其它原子的附接(例如，R1、R2和R3内的-H、-CH2-等的任何实例)。
在一些实施例中，在化合物是CD一氧化氮供体化合物(例如，一氧化氮释放型化合物)的情况下，R1、R2和R3可以独立地选自-OH和以下结构中的一种或多种：
Figure BDA0002662769710000493
其中X1、X2和X3如本文其它地方所公开的，并且X4选自O、S、NH或如本文其它地方所公开的一氧化氮释放部分。
而在贯穿本公开的若干区域中，变量(如R1、X1、X2、X3等)被特别指定为具有特定结构(例如，-OH、O、S、NH等)，为简洁起见，在其它若干领域中，这些变量未被定义和/或被定义为“如本文其它地方所公开的”。在变量未被定义或被定义为“如本文其它地方所公开的”等的区域中，这些变量可以是在本公开的其它地方对其进行定义的任何结构。
在一些实施例中，一氧化氮供体选自由以下组成的组：二醇二氮烯鎓、亚硝基硫醇、亚硝胺、羟基亚硝胺、羟胺、羟基脲和其组合。
在一些实施例中，R1、R2和R3独立地选自如本文其它地方或
Figure BDA0002662769710000501
所公开的组，其中
在每种情况下，R4是氢或C1-5烷基；
Q为-(CRaRb)s-；
其中Ra和Rb独立地是氢或C1-5烷基；并且s是2到6的整数；
A为
Figure BDA0002662769710000502
其中，L为S、O或N；并且
在每种情况下，G为氢、与L一起形成一氧化氮供体或不存在；
p是1到10的整数；
B选自由氢、-Y-Z和C1-5烷基组成的组，其中C1-5烷基任选地被氨基、羟基、腈、CO2H、单(C1-6)烷基氨基-、二(C1-6)烷基氨基-、-(CO)NRcRd或-NRc(CO)Rd取代，或者B不存在；
其中Rc和Rd各自独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，
其中Y具有以下结构：
Figure BDA0002662769710000503
Figure BDA0002662769710000511
其中在每种情况下，Rp、Rq、Rs和Rt独立地是氢或羟基；并且
k是1到20的整数；并且
Z具有以下结构：
Figure BDA0002662769710000512
其中在每种情况下，j是1到100的整数。
在一些实施例中，一氧化氮供体(例如，G和L一起)可以在结构上被描绘为：
Figure BDA0002662769710000513
其中此处的以及如本文其它地方所公开的“
Figure BDA0002662769710000514
”指示与相邻原子的附接。在这种情况下，“
Figure BDA0002662769710000515
”指示在官能化CD结构(例如，-H、-CH2-等)上与R1、R2和R3的相邻原子的附接)。
在若干个实施例中，如本文其它地方所述，CD衍生物可以包括一个或多个式I'的单元。在若干个实施例中，CD仅包括式I'的环。在若干个实施例中，CD包括具有式I和式I'的环(或如本文所公开的其它环结构)。在若干个实施例中，式I'环可以选自表A所示的那些：
表A：在一些实施例中使用的潜在的CD衍生物。
Figure BDA0002662769710000521
在若干个实施例中，可以通过例如从表A所示的结构中去除一个或多个H原子或OH基团(例如，OR1'、OR2'或OR3'，其中R1'、R2'或R3'为H)并用-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)mX3)q-(CH2)h'H中的一种或多种将其取代，将NO供给型基团或其它基团官能化为如表A所示的式I'结构。在若干个实施例中，被去除的H原子或OH基团位于吡喃葡萄糖苷环上。在若干个实施例中，CD的一个或多个环单元包括被以下取代的吡喃葡萄糖苷中的一种或多种：2,3-DHP(“2.3-二羟丙基”)、2-HE(“2-羟乙基”)、2-HP(“2-羟丙基”)、3-HP(“3-羟丙基”)、CME(“O-羧甲基-O-乙基”)、DE(“2,6-二-O-乙基”)、DM(“2,6-二-O-甲基”)、DMA(“乙酰化DM”)、G1(“糖基”)，G2(“麦芽糖基”)、GUG(“葡萄糖醛基-葡糖基”)、RM(“随机甲基化”)、SBE(“磺丁基醚”)、TA(“2,3,6-三-O-酰基(C2-C18)”)、TB(“2,3,6-三-O-丁酰基”)、TE(“2,3,6-三-O-乙基”)、TM(“2,3,6-三-O-甲基”、TO(“2,3,6-三-O-辛酰基”)、TV(“2,3,6-三-O-戊酰基”)。在若干个实施例中，如本文其它地方所公开的，CD可以包括式I和式I'环的混合物。
在一些实施例中，官能化CD包括一个或多个式II的重复单元：
Figure BDA0002662769710000531
其中R1如本文其它地方所公开，并且X1、X2和X3如本文其它地方所公开。在一些实施例中，官能化CD进一步包括一个或多个吡喃葡萄糖苷重复单元。
在一些实施例中，官能化CD包括：
Figure BDA0002662769710000532
其中
n是1到8的整数(例如1、2、3、4、5、6、7或8)，并且m是5、6或7；并且
R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002662769710000541
在一些实施例中，官能化CD包括：
Figure BDA0002662769710000542
其中R1和n如本文其它地方所公开，m为0与7之间的整数，并且X1、X2和X3独立地选自-NH或二醇二氮烯鎓。
在一些实施例中，官能化CD包括：
Figure BDA0002662769710000543
其中R1、R2、R3、n和m如本文其它地方所公开。
在一些实施例中，官能化CD选自由以下组成的组：
Figure BDA0002662769710000544
Figure BDA0002662769710000551
其中n和m如本文其它地方所公开。
在一些实施例中，官能化CD包括：
Figure BDA0002662769710000561
其中n1为存在单体的摩尔分数的约0.125到1，并且R1、R2和R3如本文其它地方所公开。
在一些实施例中，官能化CD包括：
Figure BDA0002662769710000562
其中，m1为存在单体的摩尔分数的0到约0.875。
在一些实施例中，官能化CD包括：
Figure BDA0002662769710000563
其中n1为存在单体的摩尔分数的约0.125到1；
其中，m1为存在单体的摩尔分数的0到约0.875；并且
其中，m1和n1表示每个单元的摩尔分数，m1和n1之和为1，并且R1、R2和R3如本文其它地方所公开。
在一些实施例中，本文公开的一氧化氮释放型CD选自CD-PA、CD-EDA、CD-MA、CD-HEDA、CD-DETA、CD-PAPA、CD-DPTA和CD-SPER中的任一种，其中仲胺中的任何一种或多种用二醇二氮烯鎓基团进行官能化。
在一些实施例中，官能化CD包括式IV的结构：
Figure BDA0002662769710000571
其中n、m和R1如本文其它地方所公开。
由于在其分子主链中缺少仲胺基团，所以迄今为止，CD尚未被官能化为N-二醇二氮烯鎓型NO供体。在一些实施例中，本文描述了被官能化以提供N-二醇二氮烯鎓NO供体CD的CD。在一些实施例中，如图1(a)所示，CD是β-CD衍生物。在一些实施例中，如图1(a)-1(b)所示，本文公开了具有可调节量的仲胺和不同末端基团的一系列CD衍生物。在一些实施例中，所得的仲胺官能化CD衍生物与NO气体反应以形成具有可控制的NO总量和可调节的NO释放动力学的N-二醇二氮烯鎓修饰的CD衍生物。分别对革兰氏阴性铜绿假单胞菌和L929小鼠成纤维细胞在体外对哺乳动物细胞的抗菌能力和细胞毒性进行评估。
如本文其它地方所公开的，一些实施例涉及合成CD衍生物的方法(并且还有其它实施例涉及其作为抗菌剂的用途)。在一些实施例中，实施方法包含用离去基团官能化CD的一个或多个重复单元，如下所示，以提供式V的CD分子：
Figure BDA0002662769710000572
其中R5、R6和R7独立地选自由-OH、-OTs、-OMs、-Cl、-Br和-I组成的组。在一些实施例中，制备官能化CD的方法包括通过以下反应方案中的一种或多种使CD反应的步骤：
Figure BDA0002662769710000581
在若干个实施例中，R5'是OTs、卤素(例如，-F，-Cl，-Br，-I)、-C(O)H、-N3。
在若干个实施例中，通过在碱(例如，三乙胺，吡啶等)的存在下将CD与对甲苯磺酰氯混合来制备-OTs官能化CD。
在若干个实施例中，通过将CD与Cl2、Br2、I2、卤化化合物等结合或通过将甲苯磺酰化CD与Cl2、Br2、I2、卤化化合物等混合来制备卤素官能化CD。
在若干个实施例中，通过将CD与Dess-Martin高碘烷混合或通过将甲苯磺酰化CD与可力丁在二甲基亚砜(DMSO)中混合来制备-C(O)H官能化CD。在若干个实施例中，-C(O)H基团与胺(例如，H2N-((CH2)cNH)d-H、H2N-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、HX1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和HX1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H)反应，以提供可以被还原的亚胺(例如，用H2和催化剂还原)，以提供官能化CD(例如，用-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H中的一种或多种进行官能化)。
在若干个实施例中，–C(O)H基团可以通过与例如Br2反应(例如，在pH 6下持续5天)进一步氧化为–C(O)OH基团。在若干个实施例中，–C(O)OH官能化CD可以(例如，在如EDC、DCC等碱、酸或偶联剂的存在下)与以下进行反应以提供酯或酰胺：HO-((CH2)tO)u-H、HO-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、HO-(C1-5烷基)、H2N-((CH2)cNH)d-H、H2N-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、HX1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和HX1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。因此，在若干个实施例中，官能化CD的R1可以另外包括：-C(O)O-((CH2)tO)u-H、-C(O)O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-C(O)O-(C1-5烷基)、-C(O)NH-((CH2)cNH)d-H、-C(O)NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-C(O)X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH,和-C(O)X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。
在若干个实施例中，通过在PPh3的存在下将CD与NaN3结合或通过将甲苯磺酰化CD与NaN3混合来制备N3官能化CD。在若干个实施例中，–N3基团可以转化为胺(例如，在三苯基膦和氨的存在下)。在一些实施例中，使用席夫(Schiff)碱(例如，HC(O)((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、HC(O)(C1-5烷基)、HC(O)-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和HC(O)-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H)，可以获得R1为-NHCH2((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-NHCH2(C1-5烷基)、-NHCH2((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-NHCH2-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H的结构(例如，通过使用H2和催化剂还原亚胺)。
在一些实施例中，所述方法包含使具有至少一个具有式V或式VI结构的重复单元(其中用如OTs或卤素等离去基团官能化)的CD与亲核试剂反应的步骤。在一些实施例中，与亲核试剂反应提供具有NO结合取代基的CD。在一些实施例中，亲核试剂是以下中的一种或多种：HO-((CH2)tO)u-H、HO-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、HO-(C1-5烷基)、H2N-((CH2)cNH)d-H、H2N-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、HX1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和HX1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。在一些实施例中，亲核试剂是以下中的一种或多种：丙胺(PA)、2-甲氧基乙胺(MA)、乙二胺(EDA)、二乙烯三胺(DETA)、N-(2-羟乙基)乙二胺(HEDA)、双(3-氨基丙基)胺(DPTA)、N-丙基-1,3-丙二胺(PAPA)和/或精胺(SPER)(如下所示)。在一些实施例中，c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v独立地选自0到10的整数。在一些实施例中，X1、X2和X3独立地选自O、S、NH或NO供给型取代基。在一些实施例中，所得化合物是具有一个或多个如本文其它地方所公开的式I或II的重复单元的化合物。
Figure BDA0002662769710000601
在一些实施例中，一氧化氮供体可以作为具有抗衡离子的盐提供，所述抗衡离子选自由碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如，镁和钙)、铵以及N-(烷基)4+盐组成的组。
在一些实施例中，CD衍生物与一氧化氮(NO)气体或一些其它NO供给型试剂反应以产生具有一个或多个如本文中其它地方所公开的式I或式II的重复单元的NO供给型CD衍生物。在一些实施例中，在碱性条件下进行NO对CD衍生物的官能化。在一些实施例中，碱性条件包含pH值等于或至少约为：7.5、8.0、9.0、10.0、12.0或包含和/或跨越上述值的范围的条件。
在一些实施例中，CD一氧化氮供体化合物的可释放一氧化氮总储存量在每毫克CD一氧化氮供体化合物0.1-3.0μmol一氧化氮的范围内。在一些实施例中，对于每毫克CD一氧化氮供体化合物的μmol NO，每毫克CD一氧化氮供体化合物以每毫克CD一氧化氮供体化合物的μmol NO为单位的可释放一氧化氮总储存量大于或等于约：0.1、0.15、0.2、0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、5.0或包含和/或跨越上述值的范围。
在一些实施例中，CD一氧化氮供体化合物的一氧化氮释放半衰期在0.1-24小时的范围内。在一些实施例中，半衰期在介于约0.25-18小时、0.5-13小时、1-8小时、2-6小时或3-4小时之间的范围内。在一些实施例中，半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内，包含约0.7-1.7小时或约3.3-4.2小时。在一些实施例中，CD一氧化氮供体化合物的NO释放半衰期大于或等于约：0.1小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、13小时、18小时、24小时或包含和/或跨越上述值的范围。
在一些实施例中，NO释放的总持续时间为1-60小时。在一些实施例中，总持续时间在介于约2-50小时、3-40小时、4-30小时、5-20小时或6-10小时之间的范围内。在一些实施例中，总持续时间大于或等于约：1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、10小时、20小时、30小时、40小时、50小时、60小时或包含和/或跨越上述值的范围。
在一些实施例中，在暴露于10巴NO气体中约1到3天的时间后，从官能化CD衍生物的溶液转化为N-二醇二氮烯鎓的仲胺的百分比(例如，转化效率)至少为约：5％、10％、20％、40％、50％、75％或包含和/或跨越上述值的范围。
在若干个实施例中，提供了一种组合物。在若干个实施例中，所述组合物包括官能化CD和一种或多种药学上可接受的载剂和/或赋形剂。在若干个实施例中，所述组合物包括官能化CD。在若干个实施例中，所述组合物进一步包括非官能化CD。在若干个实施例中，所述组合物中非官能化CD与官能化CD的比率等于或小于约：1:99、1:80、1:50、1:25、1:10、1:5、1:2、1:1、1:2、7:3或包含和/或跨越上述值的范围。
在若干个实施例中，所述组合物包括具有客体分子的CD(例如，官能化CD或非官能化CD)。例如，在若干个实施例中，CD一氧化氮供体化合物可以复合客体分子(例如，结合在CD结构的口袋内的客体分子)。在若干个实施例中，此CD NO供体包合复合物包括客体药物。在一些实施例中，CD NO供体包合复合物通过复合的药物(例如，CD孔内的药物)提供NO的抗微生物作用以及治疗效果。在若干个实施例中，药物和NO提供相同的治疗效果(例如，均为抗微生物作用)。在若干个实施例中，在CD NO供体和药物提供相同的治疗效果的情况下，CDNO供体和药物协同作用。在若干个实施例中，可替代地，CD NO供体和药物可以针对不同的治疗效果(例如，一种是抗微生物的，而另一种是抗炎的)。
在若干个实施例中，药物与CD之间的摩尔比可以变化(例如，组合物中的药物和/或在官能化CD和/或非官能化CD中复合的药物)。在若干个实施例中，药物与CD之间的摩尔比等于或至少为约：1:50、1:20、1:10、1:5、1:2、1:1、2:1、5:1、10:1、20:1、50:1或包含和/或跨越上述值的范围。
在若干个实施例中，可以以不同方式制备包括CD NO供体和药物的组合物。在若干个实施例中，将官能化CD和药物一起混合在溶液(例如，水、有机溶剂等)中。在若干个实施例中，由于大多数药物在水中的低溶解度，其中水被用作液体混合介质，当与CD复合时，药物部分地或完全溶解。在若干个实施例中，然后将溶液干燥并回收固体。在若干个实施例中，还可能使用可与水混溶并溶解药物的助溶剂(例如乙醇)。在若干个实施例中，还可以通过使用两相系统分离纯复合物，所述两相系统为：药物可溶的亲脂性溶剂和水。在若干个实施例中，CD溶解在水相中，药物溶解在亲脂相中。复合的CD药物在相间形成。如果其溶于水，则从水相中回收。在若干个实施例中，可以在与客体药物复合之前或之后通过与NO气体反应来活化官能化CD。
在若干个实施例中，复合物中使用的药物选自以下类型的化合物：非甾体类抗炎和镇痛药、抗菌药(抗生素)、抗病毒药、类固醇、抗肿瘤药、β-肾上腺素能药物(激动剂和阻断剂)、抗高脂蛋白药、骨吸收抑制剂。在若干个实施例中，可以制备具有一种或多种单个类别的药物和/或一种或多种不同类别的药物的包合复合物的混合物，并将其施用于需要治疗的患者。
在若干个实施例中，可以使用的抗菌(例如，抗生素)药物的非限制性实例包含以下中的一种或多种：甲硝唑(Metronidazolo)、乙胺丁醇(Ethambutol)、环孢素(Cycloserina)、氯羟喹啉(Cloxyquin)、负霉素(Negamycin)、硝羟喹啉(Nitroxoline)、莫匹罗星(Mupirocin)、堆囊粘菌素(Myxin)、新生霉素(Novobiocin)、大观霉素(Spectinomycin)、舒巴坦(Sulbactam)、替吉莫南(Tigemonam)、结核霉素(Tubercidin)、硝呋吡醇(Nifurpirinol)、硝呋拉嗪(Nifurprazine)、葡烟腙(Glyconiazide)、异烟肼(Isoniazide)、奥匹烟肼(Opiniazide)、氯法扎明(Clofazamine)、美氯环素(Meclocycline)、米诺环素(Minocycline)、三环西林(Sancicline)、四环素(Tetracicline)、土霉素(Oxytretracycline)、金霉素(Chlortetracycline)、去甲金霉素(Demeclocycline)、甲烯土霉素(Methacycline)、多西环素(Doxicycline)、氯莫环素(Clomocycline)、西诺沙星(Cinoxacin)、罗利环素(Rolitetraciclyne)、匹哌环素(Pipaciclyne)、胍甲环素(Guamecycline)、赖甲环素(Lymecyclinem)、Apiciclyne、萘啶酸(Nalidixic acid)、环丙沙星(Cyprofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、氟洛沙星(Floroxacin)、吡哌酸(Pipemidic acid)、二氟沙星(Difloxacin)、培氟沙星(Perfloxacin)、恩诺沙星(Enrofloxacin)、那氟沙星(Nadifloxacin)、格列沙星(Grepafloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、特氟沙星(Trovafloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、氟甲喹(Flumequine)、帕珠沙星(Pazufloxacin)、芦氟沙星(Rufloxacin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、头孢沙定(Cefroxadine)、头孢拉定(Cephradine)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢丙烯(Cefprozil)、头孢三嗪(Cefatrizine)、头孢匹胺(Cefpiramide)、头孢氨苄(Cephalexin)、头孢来星(Cephaloglycin)、氯碳头孢(Loracarbef)、特头孢氨苄(Pivcephalexin)、头孢孟多(Cephamandole)、拉氧头孢(Moxalactam)、头孢克定(Cefclidin)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢唑兰(Cefuzopran)、头孢布烯(Ceftibuten)、头孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil)、头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢卡品酯(Cefcapene Pivoxil)、头孢地嗪(Cefodizime)、头孢噻呋(Ceftiofur)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢托仑(Cefditoren)、头孢甲肟(Cefinenoxime)、头孢替仑(Cefteram)、头孢唑仑(Cefuzonam)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢他美(Cefetamet)、头孢克肟(Cefixime)、头孢匹罗(Cefpirome)、头孢他啶(Ceftazidine)、头孢米诺(Cefminox)、头孢菌素(Cephalosporin)、头孢替安(Cefotiam)、头孢拉米(Ceforamide)、头孢唑啉(Cefazolin)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢西酮(Cefazedone)、头孢尼西(Cefonicid)、头孢替唑(Ceftezole)、头孢噻三酯(Cephacetrile)、头孢匹林(Cephapirin)、苯苄西林(Fenbenicillin)、羟氨苄青霉素(Hetacillin)、奎拉西林(Quinacillin)、匹氨西林(Pivampicillin)、阿扑西林(Aspoxicillin)、美洛西林(Meziocillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、氨苄青霉素(Ampicillin)、依匹西林(Epicillin)、苯他美特环己西林(Phenethamate Cyclacillin)、安地诺西林(Amdinocillin)、青霉素N(Penicillin N)、阿帕西林(Apalcillin)、氨苄西林(Bacampicillin)、舒他西林(Sultamicillin)、酞氨西林(Talampicillin)、仑氨西林(Lenampicillin)、苄青霉素酸(Benzyl penicillic acid)、羧苄青霉素(Carbenecillin)、卡氏青霉素(Carindacillin)、氯甲西林(Clometocillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、双氯西林(Dicloxacillin)、氟唑西林(Floxacillin)、美坦西林(Metampicillin)、甲氧西林(Methicillin)、苯唑西林(Oxacillin)、青霉素O(PenicillinO)、青霉素V(Penicillin V)、非奈西林(Pheneticillin)、哌拉西林(Piperacillin)、丙匹西林(Propicillin)、磺苄西林(Sulbenicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、美罗培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)、亚胺培南(Imipenem)、氨曲南(Aztreonam)、卡瘤南(Carumonan)、磺胺苯甲酰胺(Sulfabenzamide)、磺胺乙酰胺(Sulfacetamide)、磺胺氯哒嗪(Sulfachloropyridazine)、磺胺胞嘧啶(Sulfacytine)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、4'-(甲基氨磺酰基)磺酰苯胺(4'-(Methylsulfamoyl)sulfanilanilide)、磺胺二甲嘧啶(Sulfadicramide)、磺胺多辛(Sulfadoxine)、磺胺甲氧嘧啶(Sulfamethoxine)、磺胺乙啶(Sulfaethidolo)、磺胺胍诺(Sulfaguanole)、磺胺林(Sulfalene)、磺胺甲氧嘧啶(Sulfamerazine)、磺胺甲基嘧啶(Sulfameter)、磺胺甲嘧啶(Sulfamethazine)、磺胺甲唑(Sulfamethizolo)、磺胺二甲胺(Sulfamethonide)、磺胺甲恶唑(Sulfamethoxazole)、磺胺甲氧哒嗪(Sulfamethoxypyridazine)、磺胺甲基噻唑(Sulfamethylthiazole)、磺胺美曲(Sulfametrole)、磺胺恶唑(Sulfamoxolo)、磺胺(Sulfanilamide)、N 4-氨基磺酰磺胺(N4-Sulfanilylsulfanilamide)、磺酰脲(Sulfanilyurea)、N-磺胺-3,4-木酰胺(N-Sulfanil-3,4-xylamide)、磺胺培林(Sulfaperine)、磺胺苯吡唑(Sulfaphenazole)、磺胺普罗林(Sulfaproxyline)、磺胺吡嗪(Sulfapyrazine)、磺胺吡啶(Sulfapyridine)、4-磺胺酰氨基水杨酸(4-Sulfanilamido salicylic acid)、磺胺异噻唑(Sulfasomizole)、磺胺均三嗪(Sulfasymazine)、磺胺噻唑(Sulfathiazole)、硫酸硫脲(Sulfathiourea)、磺胺索嘧啶(Sulfisomidine)、磺胺异恶唑(Sulfisoxazole)、磺胺乙酰甲氧吡嗪(Acetylsulfamethoxypyrazine)、磺胺胍(Sulfaguanidine)、磺胺米隆(Mafenide)、琥珀氨苯砜(Succisulfone)、对磺胺基苄胺(p-Sulfanylbenzylamine)、氨苯砜(Dapsone)、氨苯砜乙酸(Acediasulfone)、噻唑砜(Thiazolsulfone)、2-对磺胺嘧啶-乙醇(2-p-Sulfanilylanilino-ethanol)、苄磺胺(Benzylsulfamide)、对氨基水杨酸(p-Aminosalicylic acid)、对氨基水杨酸酰肼(p-Aminosalicylic acid hydrazide)、苯基氨基水杨酸酯(Phenyl aminosalicylate)、4-4'-亚磺酰二苯胺(4-4'-sulfinyldianiline)、克林霉素(Clindamycin)、林可霉素(Lincomycin)、交沙霉素(Josamycin)、麦迪霉素(Midecamycins)、罗卡霉素(Rokitamycin)、螺旋霉素(Spiramycins)、米卡霉素B(Mikamycin B)、罗沙霉素(Rosaramycin)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、红霉素(Erytromycin)、地红霉素(Dirithromycin)、阿米卡星(Amikacin)、阿巴卡星(Arbekacin)、二贝卡星(Dibekacin)、妥布霉素(Tobramycin)、双氢链霉素(Dihydrostreptomycin)、链霉素(Streptomycin)、脱氧双氢链霉素(Deoxydihydrostreptomycin)、曲霉素(Trospectomycin)、大观霉素(大观霉素)、小诺霉素(Micronomicin)、奈替米星(Netilmicin)、安普霉素(Apramycin)、西索米星(Sisomicin)、新霉素(Neomycin)、巴龙霉素(Paromomycin)、核糖霉素(Ribostamycin)、利福平(Rifampin)、利福喷丁(Rifapentine)、磺胺柯定(Sulfachrysoidine)、磺胺米柯定(Sulfamidochrysoidine)和/或柳氮磺嘧啶(Salazosulfadimidine)。
在若干个实施例中，可以使用的非甾体抗炎药和镇痛药的非限制性包含一下中的一种或多种：阿司匹林(Aspirin)、水杨酸、美沙拉嗪、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚(Paracetamol)、依托度酸(Etodolac)、吡拉唑酸(Pirazolac)、甲苯酰吡酸(Tolmetin)、溴芬酸(Bromefenac)、芬布芬(Fenbufen)、莫非拉克(Mofezolac)、双氯芬酸(Diclofenac)、培美酸(Pemedolac)、舒林酸(Sulindac)、酮咯酸(Ketorolac)、吲哚美辛(Indomethacin)、舒洛芬(Suprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、噻洛芬酸(Tiaprofenic acid)、非诺洛芬(Fenoprofen)、吲哚美辛(Indoprofen)、卡泊芬(Carprofen)、萘普生(Naproxen)、氯索洛芬(Loxoprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、贝莫洛芬(Bermoprofen)、CS-670、扎托罗芬(Zaltoprofen)、替诺昔康(Tenoxicani)、吡罗昔康(Piroxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、替尼达普(Tenidap)、醋氯芬酸(Aceclofenac)、醋美辛(Acemetacin)、5-氨基-乙酰水杨酸、阿氯芬酸(Alclofenac)、阿米诺罗芬(Alminoprofen)、安芬酸(Amfenac)、苄达唑(Bendazac)、α-红没药醇(α-bisabolol)、溴水杨醇(Bromosaligenin)、布氯酸(Bucloxic acid)、异丁苯丁酸(Butibufen)、桂美辛(Cinmetacin)、环氯茚酸(Clidanac)、二氯吡酸(Clopirac)、二氟苯水杨酸(Diflunisal)、地他唑(Ditazol)、因法来酸(Enfenamic acid)、依托芬那酯(Etofenamate)、联苯乙酸(Felbinac)、芬氯酸(Fenclozicacid)、芬度柳(Fendosal)、芬替扎克(Fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、氟苯那酸(Flufenamic acid)、氟尼辛(Flunixin)、氟诺沙普芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、葡糖胺霉素(Glucametacin)、水杨酸乙二醇酯、异丁普生(Ibuproxam)、异氟唑酸(Isofezolac)、异环己酸(Isoxepac)、异氧芬草胺(Isoxicam)、氯诺昔康(Lornoxicam)、甲氯芬那酸(Meclofenamic acid)、甲芬那酸(Mefenamic acid)、美他嗪酸(Metiazinic acid)、尼氟尼酸(Niflunic acid)、奥沙普罗(Oxaceprol)、奥沙普秦(Oxaprozin)、氧苯丁松(Oxyphenbutazone)、帕司酰胺(Parsalmide)、哌立索唑(Perisoxal)、奥沙拉嗪(Olsalazine)、吡洛芬(Pirprofen)、普罗替尼酸(Protizinicacid)、柳氮酰胺(Salacetamide)、柳氮酰胺氧乙酸(Salicilamide O-acetic acid,)、双水杨酸酯(Salsalate)、琥保松(Suxibuzone)、硫氮丙啶(Tiaramide)、托芬那酸(Tolfenamicacid)、托泊辛(Tropesin)、联苯丁酸(Xenbucin)、希莫洛芬(Ximoprofen)、佐美酸(Zomepirac)和/或托莫西普罗(Tomoxiprol)。
在若干个实施例中，可以使用的抗病毒药物的非限制性实例包含以下中的一种或多种：阿昔洛韦(Acyclovir)、金刚烷胺(Amantadine)、西多福韦(Cidofovir)、阿糖胞苷(Cytarabine)、地那辛(Didanosine)、双脱氧腺苷(Dideoxyadenosine)、厄多尿苷(Edoxuridine)、泛昔洛韦(Famciclovir)、氟尿苷(Floxuridine)、更昔洛韦(Ganciclovir)、依多尿苷(Idoxuridine)、吲达那韦(Indanavir)、拉米夫定(Lamivudine)、酮可可沙(Kethoxal)、MADU、喷昔洛韦(Penciclovir)、利巴韦林(Ribavirin)、索拉非丁(Sorivudine)、司他夫定(Stavudine)、三氟尿苷(Trifluridine)、伐昔洛韦(Valacyclovir)、阿糖腺苷(Vidarabine)、珍那佐酸(Xenazoic acid)、扎他沙比(Zaltacitabine)和/或齐多夫定(Zidovudine)。
在若干个实施例中，可以使用的抗肿瘤药物的非限制性实例包含以下中的一种或多种：安他滨(Antacitabine)、蒽霉素(Anthramycin)、氮杂胞苷(Azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-Azauridine)、卡孕素(Carubicin)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氯佐菌素(Chlorozotocin)、阿糖胞苷(Cytarabine)、柔红霉素(Daunomicin)、去氟酰胺(Defosfamide)、地诺蝶呤(Denopterin)、多柔比星(Doxifluridine)、阿霉素(DOX)、德罗昔芬(Droloxifene)、依达曲酯(Edatrexate)、依氟鸟氨酸(Eflornithine)、依诺他滨(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、表硫甾烷醇(Epitiostanol)、依那达唑(Etanidazole)、依托泊苷(Etoposide)、芬瑞肽(Fenretinide)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、吉西他滨(Gemcitabine)、己雌酚(Hexestrol)、地阿鲁比星(ldarubicin)、氯尼达明(Lonidamine)、美法仑(Melphalan)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、麦考酚酸(Mycophenolic acid)、戊司他丁(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、吡瑞西姆(Piritexim)、鬼臼酸(Podophyllic acid)、嘌呤霉素(Puromycin)、视黄酸(Retinoicacid)、罗喹胺(Roquinimex)、链脲菌素(Streptonigrin)、替尼泊苷(Teniposide)、细氮酸(Tenuazonic acid)、硫胺素(Thiamiprine)、硫鸟嘌呤(Thioguanine)、托木德克斯(Tomudex)、拓扑替康(Topotecan)、三甲曲沙(Trimetrexate)、杀结核菌素(Tubercidin)、乌苯美司(Ubenimex)和/或佐鲁比星(Zorubicin)。
在若干个实施例中，可以使用的类固醇药物的非限制性实例包含以下中的一种或多种：布地奈德(Budesonide)、氢化可的松(Hydrocortisone)、阿氯米松(Aclomethasone)、阿糖皮质酮(Algestone)、倍氯米松(Beclomethasone)、倍他米松(Betamethasone)、氯泼尼龙(Chlorprednisone)、氯倍他索(Clobetasol)、氯倍他松(Clobetasone)、氯可托龙(Clocortolone)、氯泼尼醇(Cloprednol)、可的松(Cortisone)、皮质酮(Corticosterone)、地夫可特(Deflazacort)、地奈德(Desonide)、去氯地塞米松(Desoximethasone)、地塞米松(Dexamethasone)、二氟拉松(Diflorasone)、二氟可龙(Diflucortolone)、二氟泼尼酯(Difluprednate)、氟扎可松(Fluazacort)、氟科奈德(Flucoronide)、氟米松(Flumethasone)、氟尼缩松(Flunisolide)、氟轻松(Fluocinolone acetonide)、氟轻松醋酸酯(Flucinonide)、氟考汀丁(Fluocortin butyl)、氟考托隆(Fluocortolone)、氟米龙(Fluorometholone)、醋酸氟哌隆(Fluperolone acetate)、醋酸氟丙啶(Fluprednileneacetate)、氟强的松龙(Fluprednisolone)、氟安诺利特(Flurandrenolide)、福莫卡他尔(Formocortal)、哈轻松(Halcinonide)、丙酸卤倍他索(Halobetasol propionate)、卤甲基松(Halomatasone)、醋酸卤戊酮(Halopredone acetate)、氢化可的松(Hydrocortamate)、醋酸氯替泼诺(Loteprednol etabonate)、甲地孕酮(Medrysone)、甲泼尼龙(Meprednisone)、甲基强的松龙(Methylprednisolone)、糠酸莫米松(Mometasonefuroate)、对甲基苯海拉明(Paramethasone)、醋酸泼尼松(Prednicarbate)、泼尼松龙(Prednisone)、21-二乙基氨基乙酸泼尼松龙(Prednisolone 21-diethylaminoacetate)、磷酸泼尼松龙钠(Prednisolone sodium phosphate)、普瑞尼瓦尔(Prednival)、丙炔基(Prednylidene)、利美索龙(Rimexolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、曲安奈德(Triamcinolone acetonide)、21-乙酰氧基孕烯醇酮(21-Acetoxypregnenolone)、考替伐尔(Cortivazol)、安西奈德(Amcinonide)、丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)、马西普雷东(Mazipredone)、替佐考托(Tixocortol)、曲安奈德六丙酮化物(Triamcinolonehexacetonide)、熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid)、鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic)、双甲雌三烯二醇(Mytatrienediol)、炔雌醇(Ethynil Estradiol)、雌二醇(Estradiol)和/或美司曲诺(Mestranol)。
在若干个实施例中，可以使用的肾上腺素能药物的非限制性实例包含以下中的一种或多种：沙丁胺醇(Albuterol)、班布特罗(Bambuterol)、比妥特罗(Bitoterol)、卡布特罗(Carbuterol)、克伦特罗(Clenbuterol)、氯丙嗪(Chlorprenalina)、双氧麻黄碱(Dioxethedrine)、麻黄碱(Ephedrine)、肾上腺素(Epinephrine)、依他肾上腺素(Etafredine)、乙炔肾上腺素(Ethyinorepinephrine)、非诺特罗(Fenoterol)、异他肾上腺素(Isoetharine)、异丙肾上腺素(Isoprotenerol)、马布特罗(Mabuterol)、美他普仑诺(Metaproterenol)、吡布特罗(Pirbuterol)、沙美特罗(Salmeterol)、索替瑞诺(Soterenol)、特布他林(Terbutalina)、妥洛特罗(Tuloterol)、丙卡特罗(Procaterol)、丁五醇(Bufetalol)、阿西替洛尔(Acebutolol)、阿普雷诺洛尔(Alprenolol)、阿罗洛尔(Arotinolol)、阿替洛尔(Atenolol)、倍他洛尔(Betaxolol)、贝万托罗(Bevantolo)、布库莫洛尔(Bucumolol)、丁氟罗(bufuiralol)、布尼洛尔(Bunitrolol)、丁氨醇醇(Bupranolol)、卡拉唑醇(Carazolol)、卡替洛尔(Carteolol)、塞来洛尔(Celiprolol)、依帕诺醇(Epanolol)、茚洛尔(Indenolol)、美吲哚洛尔(Mepindolol)、美托洛尔(Metoprolol)、纳多洛尔(Nadolol)、硝苯洛尔(Nifenalol)、喷布洛尔(Penbutolol)、吲哚洛尔(Pindolol)、丙萘洛尔(Pronethalol)、普萘洛尔(Propanolol)、索他洛尔(Sotalol)、噻吗洛尔(Timolol)、托利洛尔(Toliprolol)、布替洛尔(Butofilol)、赛维地洛(Cervedilol)、塞他洛尔(Cetamolol)、地洛洛尔(Dilevalol)、艾司洛尔(Esmolol)、拉贝洛尔(Labetalol)、美替普洛尔(Metipranolol)、莫普洛尔(Moprolol)、奈必洛尔(Nebivolol)、氧普仑洛尔(Oxprenolol)、普洛洛尔(Practolol)、硫烷醇(Sulfinalol)、特他洛尔(Tertatolol)、替利索罗(Tilisolol)、西布烯醇(Xibenolol)、依普罗醇(Eprozinol)、依托菲林(Etophylline)、异普仑(Exoprenaline)、丙氧菲林(Propoxyphilline)、瑞特罗(Reproterol)、瑞米特罗(Rimiterol)、1-正溴甲烷酸(1-Teobrominacetic acid)、四氧喹啉(Tetroquinol)和/或那多洛尔(Nadoxolol)。
在若干个实施例中，可以使用的抗高脂蛋白血症药物的非限制性实例包含以下中的一种或多种：阿托伐他汀(Atovarstatin)、西司他丁(Cilastatin)、皮肤生长抑素A、皮肤生长抑素B、氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、制霉菌素A1、戊司他汀(Pentostatin)、培他汀(Pepstatin)和/或辛伐他汀(Sinvastatin)。
在若干个实施例中，可以使用的骨吸收抑制剂药物的非限制性实例包含以下中的一种或多种：阿仑膦酸(Alendronic acid)、布替膦酸(Butedronic acid)、依替膦酸(Etidronic acid)、氧化膦酸(Oxidronic acid)、帕米膦酸(Pamidronic acid)和/或利塞膦酸(Risedronic acid)。
在若干个实施例中，客体分子是用于治疗呼吸系统疾病的药物和/或是在呼吸道中起作用的药物。在若干个实施例中，CD一氧化氮供体化合物和客体分子在呼吸道中共同起作用以达到协同效果。在一些实施例中，客体分子选自倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、福莫特罗(formoterol)、肾上腺素(肾上激素)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)和/或沙丁胺醇(丁烯醇)或其组合中的一种或多种。
倍氯米松二丙酸酯(Beclometasone dipropionate)是一种类固醇药物，其还拼写为“beclomethasone dipropionate”并且以Qvar等品牌名出售。倍氯米松主要是糖皮质激素。以Pulmicort等品牌名出售的布地奈德(BUD)是一种皮质类固醇药物。以Symbicort等品牌名出售的布地奈德/福莫特罗是用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的联合药物。其包含布地奈德、类固醇和福莫特罗(一种长效β2-激动剂(LABA))。肾上腺素，也称为肾上腺激素或肾上腺素，是一种药物和激素。作为药物，其用于治疗许多病症，包含过敏反应、心脏骤停和浅表性出血。吸入的肾上腺素可以用于改善臀部的症状。当其它治疗无效时，其还可以用于哮喘。以Atrovent等商标名出售的异丙托溴铵是一种打开肺部的中、大气道的药物。其用于治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘的症状。沙丁胺醇是一种打开肺部的中、大气道的药物，其还被称为丁烯醇并且以Ventolin等名称在市场上销售。其用于治疗哮喘，包含哮喘发作、运动引起的支气管收缩和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。其还可以用于治疗血钾水平过高。在若干个实施例中，可以提供的主体和客体可用作吸入器、丸剂、鼻喷雾剂和直肠形式。在若干个实施例中，主体和呼吸药物客体可以作为用于吸入的组合物、乳膏、丸剂和/或鼻喷雾剂提供。
在若干个实施例中，当与一种或多种非甾体抗炎药、止痛药或甾体配对时，包合复合物可以用于治疗疼痛或炎症。在若干个实施例中，当与抗菌剂(抗生素)或抗病毒剂配对时，包合复合物可以用于治疗感染。在若干个实施例中，当与抗肿瘤剂配对时，包合复合物可以用于治疗癌症(例如，肺癌，包含但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌)。本文提供的另外的实施例包含对以下癌症的非限制性实例的治疗或预防，所述癌症包含但不限于：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、肾上腺皮质癌、卡波济肉瘤、淋巴瘤、胃肠道癌、阑尾癌、中枢神经系统癌、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤(包含但不限于星形细胞瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、颅咽管瘤、上皮细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、骨髓癌)、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、子宫颈癌、结肠癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性疾病、导管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、肾细胞癌、白血病、口腔癌、鼻咽癌、肝癌、胰腺癌、肠癌、淋巴瘤、黑素瘤、眼癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、垂体癌、子宫癌和阴道癌。在若干个实施例中，当与β-肾上腺素能激动剂和阻滞剂配对时，包合复合物可以用来放松气道的肌肉，这加宽了气道并使得呼吸更容易，同时治疗潜在的感染。在若干个实施例中，当与抗高脂蛋白组学配对时，包合复合物可以用于降低脂蛋白水平，同时治疗潜在的感染。在若干个实施例中，当与骨吸收抑制剂配对时，包合复合物可以用于减少骨吸收，同时治疗潜在的感染。
本文还提供了用于向受试者(例如，患者)递送一氧化氮的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的CD一氧化氮供体化合物中的任一种。本文还提供了治疗疾病状态的方法，所述方法包括，在若干个实施例中，向需要治疗的受试者施用有效量的本文公开的CD一氧化氮供体化合物中的任一种，其中所述疾病状态选自以下中的一种或多种：癌症、心血管疾病、微生物感染、由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附、由异常细胞增殖造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、瘢痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发烧、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、性功能障碍和性传播疾病。在若干个实施例中，所述疾病状态是微生物感染。在若干个实施例中，所述疾病状态是囊性纤维化。
在若干个实施例中，提供了一种治疗微生物感染的方法，所述方法包括：使受多种微生物污染的表面与CD一氧化氮供体化合物接触，所述CD一氧化氮供体化合物包括与CD的至少一个重复单元共价结合的含胺基团，其中所述含胺基团包括一氧化氮供体，其中所述一氧化氮供体产生一氧化氮并诱导对微生物的膜和/或DNA的损伤，从而减少有活力的微生物的数量并治疗感染。在一些实施例中，所述微生物包括病毒、革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、耐药细菌、霉菌、酵母、真菌和其组合中的一种或多种。
与囊性纤维化相关的细菌感染包含但不限于嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonis)、鸟胞内分支杆菌(mybacterium avium intracellulaire)和脓肿分枝杆菌(m.abcessus)、洋葱伯克霍尔德氏菌(burkhoderia cepacia)以及铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)感染。在一些实施例中，所公开的NO释放型CD化合物可以用于治疗由嗜麦芽窄食单胞菌、鸟胞内分支杆菌和脓肿分枝杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌和/或铜绿假单胞菌中的一种或多种引起的感染。在一些实施例中，所公开的NO释放型CD化合物是粘液溶解的。在一些实施例中，如本文其它地方所公开的，所公开的释放NO释放型CD化合物既是粘液溶解的又是抗微生物的，并且为CF提供增强的治疗功效。
在若干个实施例中，本文公开的组合物不包括聚葡糖胺和/或基于聚葡糖胺的NO释放剂。在若干个实施例中，本文公开的组合物不包括壳聚糖和/或基于壳聚糖的NO释放剂。在若干个实施例中，本文公开的组合物不包括介孔氧化硅和/或基于介孔氧化硅的NO释放剂。在若干个实施例中，本文公开的组合物不包括聚氨基糖苷和/或基于聚氨基糖苷的NO释放剂。在若干个实施例中，本文公开的组合物不包括超支化结构和/或基于超支化结构的NO释放剂。在若干个实施例中，本文公开的组合物不包括羧甲基纤维素和/或基于羧甲基纤维素的NO释放剂。在若干个实施例中，本文公开的组合物不包括透明质酸和/或基于透明质酸的NO释放剂。在若干个实施例中，本文公开的组合物不包括羟乙基纤维素和/或基于羟乙基纤维素的NO释放剂。在若干个实施例中，本文公开的组合物不包括不是环糊精的NO释放剂、糖类、寡糖或多糖。
在一些方面，本文描述的主题针对以下非限制性实施例：
1.一种官能化环糊精，其由以下结构表示：
Figure BDA0002662769710000741
其中
n是选自1到8的整数；
m是0到7的整数；
R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示；
其中
f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选自0到4的整数；并且
X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基。
2.根据实施例1所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000742
3.根据实施例1或2所述的官能化环糊精，其中X1、X2或X3的至少一个实例由以下表示：
Figure BDA0002662769710000743
4.根据实施例1到3中任一项所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000751
5.根据实施例1到4中任一项所述的官能化环糊精，其中n是选自6、7和8的整数。
6.根据实施例1到5中任一项所述的官能化环糊精，其中，m为0。
7.根据实施例1到6中任一项所述的官能化环糊精，特别是根据实施例3，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000752
8.根据实施例1到7中任一项所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为6。
9.根据实施例1到7中任一项所述的官能化环糊精，其中n为7并且m为0。
10.根据实施例1到9中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmol NO。
11.根据实施例1到10中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmol NO的范围内。
12.根据实施例1到11中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。
13.根据实施例1到11中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放的半衰期超过约1小时。
14.根据实施例1到13中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在介于每毫克官能化环糊精约0.3-2.0μmol NO之间的范围内。
15.一种组合物，其包括根据实施例1到14中任一项所述的官能化环糊精和药学上可接受的载剂。
16.根据实施例15所述的组合物，其进一步包括未官能化的环糊精。
17.根据实施例1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据实施例15或实施例16所述的组合物，其进一步包括一种或多种客体药物，所述客体药物与所述官能化环糊精复合。
18.根据实施例15到17中任一项所述的组合物，特别是根据实施例17，其中所述一种或多种客体药物包括一种或多种用于治疗癌症、心血管疾病、微生物感染、血小板聚集和/或血小板粘附、由细胞增殖异常造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、瘢痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍、性传播疾病或伤口愈合的药物。
19.一种向受试者递送一氧化氮的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的根据实施例1到18中任一项所述的官能化环糊精，特别是根据实施例1到10中任一项所述的官能化环糊精。
20.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的根据实施例1到18中任一项所述的官能化环糊精，特别是根据实施例1到10中的任一项，其中所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
21.根据实施例20所述的方法，其中所述疾病状态是微生物感染。
22.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者向所述受试者施用有效量的根据实施例1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据实施例15到18中任一项所述的组合物，其中所述疾病状态是肺癌。
23.一种根据实施例1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据实施例15到18中任一项所述的组合物的用途，其用于向受试者递送一氧化氮。
24.一种根据实施例1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据实施例15到18中任一项所述的组合物的用途，其用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病状态的药剂，所述疾病状态选自由以下中的一种或多种组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
25.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：
Figure BDA0002662769710000781
其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选择由以下组成的组：-OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-8烷基)、-C2H5、-C8H17、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH、-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H、-C(O)Me、-C(O)C3H7、-C(O)C4H9、-CH2COONa、-(CH2)4SO3 -、-SO3 -、-C(O)O-((CH2)tO)u-H、-C(O)O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-C(O)O-(C1-5烷基)、-C(O)NH-((CH2)cNH)d-H、-C(O)NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-C(O)X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH、-C(O)X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'-H、糖基、麦芽糖基和葡萄糖醛酸酯；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v的每个实例独立地选自0到10的整数；
X1、X2和X3的每个实例独立地选自O、S、NH和NO供给型取代基；并且
X1、X2和X3的至少一个实例是NO供给型取代基。
26.根据实施例25所述的官能化环糊精，其中所述NO供给型取代基选自以下之一：
Figure BDA0002662769710000791
27.根据实施例25或26所述的官能化环糊精，其中；
X1、X2和X3的至少一个实例由以下结构表示：
Figure BDA0002662769710000792
28.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：
Figure BDA0002662769710000793
其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v中的每一个独立地选自0到10的整数；
X1、X2和X3独立地选自O、S或NH；并且
X1、X2和X3中的至少一个由以下结构表示：
Figure BDA0002662769710000801
29.根据实施例25到28中任一种所述的官能化环糊精，其中R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。
30.根据实施例25到29中任一种所述的官能化环糊精，特别是根据实施例28或29，其中R2和R3是-OH。
31.根据实施例25到30中任一种所述的官能化环糊精，特别是根据实施例28到30中的任一项，其进一步包括至少一个吡喃葡萄糖苷环单元，所述吡喃葡萄糖苷环单元具有以下结构：
Figure BDA0002662769710000802
其中，m是选自1到8的整数。
32.根据实施例25到31中任一种所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为5、6或7。
33.根据实施例25到31中任一项所述的官能化环糊精，特别是根据实施例28到31中的任一项，其中n为6、7或8。
34.根据实施例25到33中任一项所述的官能化环糊精，特别是根据实施例28，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002662769710000811
Figure BDA0002662769710000821
Figure BDA0002662769710000831
35.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：
Figure BDA0002662769710000832
其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v中的每一个独立地选自0到10的整数；
X1、X2和X3独立地选自O、S或NH；并且
X1、X2和X3中的至少一个选自由以下组成的组：
Figure BDA0002662769710000841
36.根据实施例35所述的官能化环糊精，其中R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H，并且X1、X2和X3中的至少一个如下：
Figure BDA0002662769710000842
37.根据实施例35或36中任一项所述的官能化环糊精，其中R2和R3是-OH。
38.根据实施例35到37中任一种所述的官能化环糊精，其进一步包括至少一个吡喃葡萄糖苷环单元，所述吡喃葡萄糖苷环单元具有以下结构：
Figure BDA0002662769710000843
其中，m是选自1到8的整数。
39.根据实施例35到38中任一项所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为5、6或7。
40.根据实施例35到38中任一项所述的官能化环糊精，其中n为6、7或8。
41.根据实施例35到40中任一项所述的官能化环糊精，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002662769710000851
42.一种官能化环糊精，其包括：
Figure BDA0002662769710000861
其中
n是选自1到8的整数；
m是0到7的整数；
R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
f'、g'、q、r和h'中的每一个独立地选自0到10的整数；并且
X1、X2和X3独立地选自NH或
Figure BDA0002662769710000862
43.一种向受试者递送一氧化氮的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的根据实施例25到42中任一项所述的官能化环糊精。
44.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的根据实施例25到42中任一项所述的官能化环糊精，其中所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
45.根据实施例44所述的方法，其中所述疾病状态是微生物感染。
46.一种根据实施例25到42中任一项所述的官能化环糊精的用途，其用于向受试者递送一氧化氮。
47.一种根据实施例25到42中任一项所述的官能化环糊精的用途，其用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病状态的药剂，所述疾病状态选自由以下中的一种或多种组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
48.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：
Figure BDA0002662769710000871
其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v中的每一个独立地选自0到10的整数；并且
X1、X2和X3独立地选自O、S或NH。
49.根据实施例48所述的官能化环糊精，其中R2和R3是-OH。
50.根据实施例48或49所述的官能化环糊精，其中R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H，并且X1、X2和X3为-NH。
51.根据实施例48到50中任一项所述的官能化环糊精，特别是根据实施例48，其具有选自由以下组成的组的化学式：
Figure BDA0002662769710000881
52.根据实施例25到42或48到51中任一项所述的官能化环糊精，特别是根据实施例25到42中的任一项，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmol NO。
53.根据实施例25到42或48到52中任一项所述的官能化环糊精，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmol NO的范围内。
54.根据实施例25到42或48到53中任一项所述的官能化环糊精，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约1.0μmol到2.5μmol NO的范围内。
55.根据实施例25到42或48到54中任一项所述的官能化环糊精，特别是根据实施例25到42中的任一项，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.1-24小时之间的范围内。
56.根据实施例25到42或48到55中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。
57.根据实施例25到42或48到56中任一项所述的官能化环糊精，特别是根据实施例25到42中的任一项，其中所述官能化环糊精的NO释放的总持续时间在约介于1-60小时之间的范围内。
58.根据实施例25到42或48到57中任一项所述的官能化环糊精，特别是根据实施例25到42中的任一项，其中所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在介于每毫克官能化环糊精约0.3-2.0μmol NO之间的范围内。
59.一种官能化环糊精，其由以下结构表示：
Figure BDA0002662769710000891
其中
n是整数；
m是整数；
R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示；
f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选择为整数；
X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基，
可释放一氧化氮总储存量的范围为每毫克官能化环糊精约1.0μmol到2.5μmolNO，
一氧化氮释放半衰期的范围为约0.1-24小时，并且
NO释放总持续时间的范围为约1-60小时。
60.根据实施例59所述的官能化环糊精，其进一步包括至少一种客体药物，其中与单独使用所述客体药物相比，所述客体药物在与所述官能化环糊精复合时以较低的浓度发挥治疗效果。
61.一种向受试者递送NO的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施例59或60所述的官能化环糊精。
62.根据实施例61所述的方法，其中所述给药途径通过吸入进行，并且NO递送治疗肺部疾病。
63.根据实施例61或62所述的方法，其中所述肺部疾病为囊性纤维化。
64.根据实施例61到63中任一项所述的方法，其中所述肺部疾病是肺癌。
65.一种根据实施例59或60所述的官能化环糊精的用途，其用于制备用于治疗疾病或病症的药剂。
66.一种根据实施例59或60所述的官能化环糊精的用途，其用于治疗疾病或病症。
67.一种治疗呼吸系统的方法，所述方法包括：
通过吸入向肺部施用包括官能化环糊精的组合物；
其中官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量的范围为每毫克官能化环糊精约1.0μmol到2.5μmol NO，
其中一氧化氮释放半衰期的范围为约0.1-24小时，并且
其中NO释放总持续时间的范围为约1-60小时。
68.一种治疗呼吸系统的方法，所述方法包括：
通过吸入向肺部施用包括官能化环糊精的组合物；
其中官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少约1.0μmol；并且
其中一氧化氮释放半衰期为至少1小时。
69.一种官能化环糊精，其由以下结构表示：
Figure BDA0002662769710000911
其中
n是选自1到8的整数；
m是0到7的整数；
R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示；
其中
f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选自0到4的整数；并且
X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基。
70.根据实施例69所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000912
71.根据实施例69或70所述的官能化环糊精，其中X1、X2或X3的至少一个实例由以下表示：
Figure BDA0002662769710000921
72.根据实施例69到71中任一项所述的官能化环糊精，其中式III'的结构进一步由式III的结构表示：
Figure BDA0002662769710000922
73.根据实施例69到72中任一项所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000923
74.根据实施例69到73中任一项所述的官能化环糊精，其中n是选自6、7和8的整数。
75.根据实施例69到74中任一项所述的官能化环糊精，其中，m为0。
76.根据实施例69到75中任一项所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure BDA0002662769710000931
77.根据实施例69到76中任一项所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为6。
78.根据实施例69到76中任一项所述的官能化环糊精，其中n为7并且m为0。
79.根据实施例69到78中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmol NO。
80.根据实施例69到79中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在介于每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmol NO的范围内。
81.根据实施例69到80中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。
82.根据实施例69到81中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在介于每毫克官能化环糊精约0.3-2.0μmol NO之间的范围内。
83.一种组合物，其包括根据实施例69到82中任一项所述的官能化环糊精和药学上可接受的载剂。
84.根据实施例83所述的组合物，其进一步包括未官能化的环糊精。
85.根据实施例69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据实施例83或实施例84所述的组合物，其进一步包括一种或多种客体药物，所述客体药物与所述官能化环糊精复合。
86.根据实施例69到85中任一项所述的官能化环糊精或组合物，特别是根据实施例85，其中所述一种或多种客体药物包括一种或多种用于治疗癌症、心血管疾病、微生物感染、血小板聚集和/或血小板粘附、由细胞增殖异常造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、疤痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍、性传播疾病或伤口愈合的药物。
87.一种向受试者递送一氧化氮的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的根据实施例69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据实施例83或实施例84所述的组合物。
88.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的根据实施例69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据实施例83或实施例84的组合物，其中所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
89.根据实施例88所述的方法，其中所述疾病状态是微生物感染。
90.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的根据实施例69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据实施例83或84所述的组合物，其中所述疾病状态是肺癌。
91.一种根据实施例69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据实施例83或84所述的组合物的用途，其用于向受试者递送一氧化氮。
92.一种根据实施例69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据实施例83或84所述的组合物的用途，其用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病状态的药剂，所述疾病状态选自由以下中的一种或多种组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
93.一种制造官能化环糊精的方法，所述方法包括：
将环糊精与包括离去基团和仲胺的官能化化合物混合，以提供具有仲胺的环糊精。
94.根据实施例93所述的方法，其中所述离去基团是-OTs、-OMs、-Cl、-Br或-I中的一个或多个。
95.根据实施例93或94所述的方法，其进一步包括使所述具有仲胺的环糊精暴露于NO，以提供NO释放型官能化环糊精。
96.根据实施例93到95中任一项所述的方法，其包括将所述环糊精与客体分子混合以提供主体客体复合物。
以下实例以说明性方式而不是以限制性方式提供。
实例
实例1
1.1材料与仪器
β-环糊精(CD)、对甲苯磺酰氯、氢氧化钠、溴、三苯基膦、丙胺(PfreportA)、2-甲氧基乙胺(MA)、乙二胺(EDA)、二亚乙基三胺(DETA)、N-(2-羟乙基)乙二胺(HEDA)、碘化丙锭(PI)、胎牛血清(FBS)、杜氏改良Eagle培养基(DMEM)、吩嗪硫酸甲酯(PMS)、胰蛋白酶，3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑内盐(MTS)、杜氏磷酸盐缓冲盐水(DPBS)和青霉素链霉素(PS)购自西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)，无需进一步纯化即可使用。甲醇钠(5.4M溶液，于甲醇中)购自Acros Organics。一氧化氮(NO)气体(99.5％)购自普莱克斯(Praxair)。使用Millipore Milli-Q UV梯度A-10系统将蒸馏水纯化至最终电阻率为18.2MΩ·cm，总有机物含量≤6ppb。铜绿假单胞菌(P.aeruginosa；ATCC#19143)从美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)获得。4,5-二氨基荧光素二乙酸酯(DAF-2DA)购自Calbiochem公司。胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)和胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)购自碧迪公司(Becton,Dickinson,and Company)。L929小鼠成纤维细胞(ATCC#CCL-1)从北卡罗来纳大学组织培养设施获得。所有其它材料均购自商业渠道，无需进一步纯化即可使用。
在Bruker(400MHz)光谱仪上记录1H核磁共振(1H NMR)光谱。在赛默飞科技公司(Thermo Scientific)的LTQ FT Ultra质谱仪上以阳离子模式执行质谱分析(MS)。在PerkinElmer Lambda 40分光光度计上测量UV-Vis吸收光谱。
1.2仲胺修饰的CD衍生物的合成
1.2.1仲胺修饰的单取代的CD衍生物的合成：
Figure BDA0002662769710000961
方案S1.仲胺修饰的单取代的CD衍生物的合成途径.
如图1a(和方案S1)所示，β-CD被仲胺修饰成具有可调谐百分比的仲胺。简而言之，β-CD在碱性条件下与甲苯磺酰氯反应以生成单取代的中间体单-6-甲苯磺酰基-β-环糊精(CD-OTs)。
基于所报道的文献合成单-6-(对甲苯磺酰基)-6-脱氧-环糊精(CD-OTs)。简而言之，将β-环糊精(50g，44.1mmol)溶于300mL去离子水中并且然后浸入0℃冰浴中。添加氢氧化钠(5.475g，137mmol)直到CD完全溶解。将溶于30mL CH3CN中的对甲苯磺酰氯(8.4g，44.1mmol)逐滴添加到混合物中，之后在室温下反应3小时。将粗产物溶液的pH值调整到9.0左右，之后置于4℃冰箱中过夜。过滤沉淀物并在真空下干燥3天。收集呈白色固体粉末的CD-OTs最终产物(9.836g，7.63mmol，产率：17.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO,δ,ppm):7.72～7.78(2H,芳香族质子),7.41～7.47(2H,芳香族质子),5.60～5.86(14H,OH-2,3),4.75～4.90(7H,H-1),4.15～4.60(6H,OH-6),3.45～3.75(28H,H-3,5,6),3.12～3.42(14H,H-2,4,与HOD重叠),2.41～2.45(3H,附接到芳香族环的-CH3).
进一步用伯胺(例如，N-(2-羟乙基)乙二胺(HEDA)、丙胺(PA)、2-甲氧基乙胺(MA)、乙二胺(EDA)和二亚乙基三胺(DETA))取代甲苯磺酰基，以形成仲胺修饰的单取代的β-CD衍生物。将CD-OTs(1.475g，1.14mmol)添加到单颈圆底烧瓶中，之后添加10mL伯胺(PA，MA，EDA，DETA，HEDA)直至CD-OTs完全溶解。根据伯胺官能部分，将混合物加热到75℃持续1～3天。将粗产物在冷丙酮中沉淀3次并在室温下真空干燥3天。得到呈白色固体粉末的单取代的CD衍生物的最终产物(CD-R，R＝PA，MA，EDA，DETA，HEDA)。
基于反应中使用的伯胺，将这些单取代的CD衍生物分别命名为CD-HEDA、CD-PA、CD-MA、CD-EDA和CD-DETA。
CD-HEDA(3天反应)：
产物：1.264g，1.04mmol，产率：90.5％。分子量：1221.12g/mol；MS m/z：[M+]为1221.46。1H NMR(400MHz,D2O,δ,ppm):4.92～5.08(7H,H-1),3.71～4.00(21H,H-3,5,6),3.62～3.70(2H,-CH2OH),3.30～3.62(14H,H-2,4),2.57～3.05(13H,H-6以及-NHCH2CH2NHCH2-的亚甲基).
CD-PA(3天反应)：
产物：1.167g，0.99mmol，产率：86.7％。分子量：1176.08g/mol；MS m/z：[M+]为1176.44。1H NMR(400MHz,D2O,δ,ppm):4.92～5.07(7H,H-1),3.70～3.93(21H,H-3,5,6),3.30～3.62(14H,H-2,4),2.51～3.20(9H,H-6以及-NHCH2-中的亚甲基),1.37～1.55(2H,与末端甲基相邻的亚甲基),0.74～0.90(3H,末端甲基).注意：由于PA的沸点低，因此使用10mL DMF作为助溶剂以避免液体溢流。
CD-MA(3天反应)：
产物：1.230g，1.03mmol，产率：90.2％。分子量：1192.08g/mol；MS m/z：[M+]为1192.44。1H NMR(400MHz,D2O,δ,ppm):4.92～5.05(7H,H-1),3.70～3.95(21H,H-3,5,6),3.30～3.62(16H,-CH2O-and H-2,4),3.25～3.30(3H,-OCH3),2.55～3.10(9H,H-6以及CD-NHCH2-的亚甲基).
CD-EDA(1天反应)：
产物：0.905g，0.77mmol，产率：67.2％。分子量：1177.07g/mol；MS m/z：[M+]为1177.43。1H NMR(400MHz,D2O,δ,ppm):4.90～5.05(7H,H-1),3.70～3.93(21H,H-3,5,6),3.30～3.62(14H,H-2,4),2.55～2.95(11H,H-6以及-NH2CH2CH2NH2的亚甲基).
CD-DETA(2天反应)：
产物：1.195g，0.98mmol，产率：85.6％。分子量：1220.14g/mol；MS m/z：[M+]为1220.48。1H NMR(400MHz,D2O,δ,ppm):4.92～5.05(7H,H-1),3.70～3.95(21H,H-3,5,6),3.30～3.62(14H,H-2,4),2.55～3.05(15H,H-6以及-NHCH2CH2NHCH2CH2NH2的亚甲基).
将β-CD的仲羟基完全转化为溴基，以生成另一种中间体七-6-溴-6-脱氧基-β-环糊精(CD-Br7)。之后用伯胺置换，合成仲胺修饰的七取代的β-CD衍生物，所述衍生物分别分类为CD-HEDA7、CD-PA7、CD-MA7、CD-EDA7和CD-DETA7。
1.2.2仲胺修饰的七取代的CD衍生物的合成：
Figure BDA0002662769710000991
方案S2.仲胺修饰的七取代的CD衍生物的合成途径.
将β-环糊精(4.320g，3.81mmol)和三苯基膦(21g，80mmol)溶于80mL二甲基甲酰胺(DMF)中。然后将溴(4mL)添加到混合物中。将溶液在80℃下搅拌下15小时。然后通过过夜氮气流将其浓缩至一半的体积。之后，通过在甲醇中添加5.4M甲醇钠将pH调整到9-10。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在1.5L冰水中沉淀。过滤沉淀物并在室温下真空干燥3天。得到呈褐色固体粉末的七-6-溴-6-脱氧环糊精的最终产物(CD-Br7)(3.184g，2.02mmol，产率：53.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO,δ,ppm):5.75～6.10(14H,OH-2,3),4.88～5.05(7H,H-1),3.9～4.07(7H,H-5),3.77～3.87(7H,H-3),3.57～3.75(14H,H-2,6),3.25～3.45(14H,H-4,6,与HOD重叠)。
合成所得仲胺修饰的七取代的CD衍生物。简而言之，将CD-Br7(1.050g，0.67mmol)和4mL DMF添加到单颈圆底烧瓶中。完全溶解后，加入4mL伯胺(PA，MA，EDA，DETA，HEDA)，在室温下反应2天。将粗产物在冷丙酮中沉淀3次，并在室温下真空干燥3天。得到呈黄色固体粉末的七取代的CD衍生物的最终产物(CD-R7，R＝PA，MA，EDA，DETA，HEDA)。
CD-HEDA7：
产物：0.728g，0.42mmol，产率：62.8％。分子量：1737.93g/mol；MS m/z：[M+]/2为869.49。1H NMR(400MHz,D2O,δ,ppm):4.89～5.20(7H,H-1),3.75～4.10(14H,H-3,5),3.60～3.73(14H,-CH2OH),3.30～3.60(14H,H-2,4),2.40～3.13(56H,H-6和-NHCH2CH2NHCH2-中的亚甲基)。
CD-PA7：
产物：0.730g，0.51mmol，产率：77.0％。分子量：1422.65g/mol；MS m/z：[M+]为1422.85并且[M+]/2为711.90。1H NMR(400MHz,D2O,δ,ppm):4.97～5.15(7H,H-1),3.80～4.10(14H,H-3,5),3.35～3.65(14H,H-2,4),2.31～3.15(28H,H-6和-NHCH2-中的亚甲基),1.46～1.65(14H,与末端甲基邻接的亚甲基),0.74～1.00(21H,末端甲基)。
CD-MA7：
产物：0.637g，0.42mmol，产率：62.3％。分子量：1534.64g/mol；MS m/z：[M+]/2为767.89。1H NMR(400MHz,D2O,δ,ppm):4.95～5.13(7H,H-1),3.70～4.10(14H,H-3,5),3.32～3.65(28H,-CH2O-and H-2,4),3.23～3.32(21H,-OCH3),2.60～3.15(28H,H-6和CD-NHCH2-中的亚甲基)。
CD-EDA7：
产物：0.653g，0.46mmol，产率：68.6％。分子量：1429.57g/mol；MS m/z：[M+]为1429.78、[M+]/2为714.86，并且[M+]/3为477.26。1H NMR(400MHz,D2O,δ,ppm):4.85～5.20(7H,H-1),3.75～4.05(14H,H-3,5),3.30～3.65(14H,H-2,4),2.35～3.15(42H,H-6和-NHCH2CH2NH2中的亚甲基)。
CD-DETA7：
产物：0.836g，0.48mmol，产率：72.4％。分子量：1731.04g/mol；MS m/z：[M+]为1524.86并且[M+]/2为762.93。1H NMR(400MHz,D2O,δ,ppm):4.85～5.15(7H,H-1),3.70～4.15(14H,H-3,5),3.30～3.65(14H,H-2,4),2.40～3.15(54H,H-6和-NHCH2CH2NHCH2CH2NH2中的亚甲基)。[注意：根据NMR和MS结果，证实了在CD-DETA7的合成中发生了一些交联。可能的结构在方案S3中。然而，所述交联对于水中的溶解性没有影响。]
Figure BDA0002662769710001011
方案S3.交联的CD-HEDA7的可能的分子结构.
实例2
1.3N-二醇二氮烯鎓修饰的CD衍生物的合成
在强碱性条件下将所得仲胺修饰的CD衍生物与NO气体(10巴)反应，生成N-二醇二氮烯鎓(图1b)。通过1H NMR和UV-Vis光谱对N-二醇二氮烯鎓官能化CD衍生物(CD-NONOate)进行了表征。
为了合成N-二醇二氮烯鎓修饰的CD衍生物，取决于末端官能团，将单取代的或七取代的CD衍生物添加到H2O和无水甲醇(MeOH)的可调比例中(总体积为1.5mL)。所述比例如下所示：1:1H2O:MeOH(CD-HEDA)；1:1H2O:MeOH(CD-PA)；1:1H2O:MeOH(CD-MA)；1:1H2O:MeOH(CD-EDA)；1:1H2O:MeOH(CD-DETA)；1:1H2O:MeOH(CD-HEDA7)；100％MeOH(CD-PA7)；2:8H2O:MeOH(CD-MA7)；1:1H2O:MeOH(CD-EDA7)；1:1H2O:MeOH(CD-DETA7)。在接下来的步骤中，将含1当量甲醇钠的甲醇(相对于CD衍生物中仲胺的摩尔量)添加到混合物中，然后涡旋，从而获得均质溶液。
将CD衍生物溶液置于不锈钢压力容器中进行强磁力搅拌。用氩气将容器快速吹扫三次至7巴的压力，然后进行三个较长的氩气吹扫循环(10分钟)，以从溶液中除去残留的氧气。然后将容器加压至10巴的NO气体，将所述压力保持3天。用氩气对溶液进行三次短时间吹扫，然后再进行三次长时间吹扫(10分钟)，以除去未反应的NO气体。将溶液在15mL的丙酮中沉淀一次，然后离心除去溶剂。将最终产物在真空干燥箱中在室温下干燥2小时。将所得NO释放型CD衍生物封膜，并储存在-20℃下以备将来使用。
图2a示出了CD-HEDA7/NO的代表性合成和后续表征。1H NMR为CD-HEDA7主链中N-二醇二氮烯鎓的成功引入提供了主要证据(图2b)。值得注意的是，由于空间位阻，可能只有一个-NH-基团很容易与NO反应(图2a)。质子NMR指示了CD-HEDA7主链上N-二醇二氮烯鎓NO供体修饰的证据(图2b)。通过二醇二氮烯鎓化，由于在末端羟基与N-二醇二氮烯鎓基团之间形成氢键，对应于与仲胺结合的亚甲基的2.72～3.05ppm范围内的质子信号移位至低场(2.90～3.11ppm)。在其它羟基或伯胺封端的CD-NONOate的1H NMR光谱中也观察到了类似的低场移位，如CD-HEDA/NO、CD-EDA/NO、CD-DETA/NO、CD-EDA7/NO和CD-DETA7/NO(图3-7)。值得注意的是，在甲基或羟甲基封端的CD-NONOate(CD-MA/NO、CD-MA7/NP、CD-PA/NO和CD-PA7/NO)的1H NMR光谱中，发现N-二醇二氮烯鎓形成后，N-二醇二氮烯鎓周围的亚甲基的化学位移移至高场(图8-11)。这可能是由于没有形成氢键。UV-Vis光谱为CD-NONOate的形成提供了进一步的证据。图1c描绘了CD-HEDA7和CD-HEDA7/NO的UV-Vis光谱。在UV-Vis光谱中出现了通常分配到N-二醇二氮烯鎓结构的强吸收峰(约252nm)，这表明形成了CD-HEDA7/NO。在所有其它CD-NONOate中也观察到了相同的强吸收峰(约255nm)(图12和13)。另外，未检测到分配到致癌的N-亚硝胺种类的约330～360nm的宽吸收峰，这表明这些CD衍生物在N-二醇二氮烯鎓化合成过程中未形成N-亚硝胺。在若干个实施例中，在N-二醇二氮烯鎓化步骤期间，NO首先与仲胺反应，以产生亚硝胺自由基阴离子中间体；随后，此中间体与NO的另一个分子反应，以形成N-二醇二氮烯鎓。高压(例如，约10巴或更高)的NO驱动反应，以生成期望的N-二醇二氮烯鎓产物。
1.4 NO储存和释放的表征
通过使用Sievers NOA 280i化学发光NO分析仪(科罗拉多州博尔德(Boulder,CO)的NOA公司)监测实时NO释放。在分析之前，用通过NO零过滤器(0ppm的NO)和25.87ppm标准NO气体的空气校准NO分析仪。在典型测量中，将1mg N-二醇二氮烯鎓修饰的CD衍生物加入具有30mL脱氧PBS(pH 7.4，37℃)的样品容器中，以启动NO释放。用氮气以80mL/分钟的流速吹扫容器，从而将释放出的NO气体输送到NOA分析仪中。向容器中提供额外的氮气流，以匹配仪器的收集速率(200mL/分钟)。当NO含量降至10ppb No/mg CD衍生物以下时，终止NO分析。NO释放型CD衍生物的化学发光数据如下所列：1)NO储存总量(t[NO]，μmol NO/mg仲胺官能化CD衍生物)；2)NO释放半衰期(t1/2，小时)；3)最大NO释放通量([NO]最大，ppb/mg仲胺官能化CD衍生物)；4)经过4小时的NO释放量(t4h[NO]，μmol NO/mg仲胺官能化CD衍生物)；5)仲胺到N-二醇二氮烯鎓的转化效率(％)。
N-二醇二氮烯鎓NO支架是pH触发的NO释放供体。图14a显示了N-二醇二氮烯鎓官能化CD衍生物的解离。在生理条件(例如，37℃，pH 7.4)下与质子反应，1mole的N-二醇二氮烯鎓再生1摩尔的母体仲胺化合物和两摩尔的NO自由基。通过使用基于化学发光的一氧化氮分析仪(NOA)进行NO的实时检测。在生理条件(pH 7.40，37℃)下测量水溶性CD-NONOate的NO总储存量和解离动力学。如图14a所示，质子化时N-二醇二氮烯鎓的降解产生两摩尔的NO和母体仲胺。在若干个实施例中，降解是pH依赖性的，并导致在较低pH下更快的释放。表1提供了所得NO释放参数(例如，NO总储存量、NO释放半衰期、最大通量和转化率)。在表1中(在37℃下PBS(pH 7.4)中的CD-NONOate的一氧化氮释放性质)，(a)-(c)如下：(a)主链中N-二醇二氮烯鎓的分子结构片段；(b)NO有效载荷；(c)每毫克N-二醇二氮烯鎓修饰的CD衍生物经过4小时释放的NO(μmol)。重复分析每个参数(n≥3)；(c)通过假设1摩尔仲胺形成两摩尔NO来获得理论上最大的NO有效载荷。转换效率是通过将NOA数据除以理论上最大的NO有效载荷计算的。图14b和图15示出了N-二醇二氮烯鎓CD衍生物的代表性实时NO释放曲线。通常，通过控制仲胺的量和外部化学修饰，CD衍生物展现出较高且可调节的NO储存能力(例如，～0.6μmol/mg到～2.4μmol/mg的NO总储存量)和可调整的NO释放动力学(例如，跨越约0.7小时到约4.2小时的NO释放半衰期)。在一些实施例中，可以进一步调节这些特性以产生例如范围为约1.0μmol/mg到约5.0μmol/mg的总NO储存量，包含约1.5μmol/mg、约2.0μmol/mg、约2.5μmol/mg、约3.0μmol/mg、约3.5μmol/mg、约4.0μmol/mg、约4.5μmol/mg或约5.0μmol/mg，包含任何介于那些所列值之间的NO储存量。另外，在若干个实施例中，NO释放半衰期可调节到约2小时到约8小时，包含约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约6小时、约7小时或约8小时或介于所列时间之间的任何时间。进一步的计算表明，CD衍生物中仲胺到N-二醇二氮烯鎓的转化效率为12％到41％。不受任何特定机制的限制，高转化效率可归因于NO供体前体(例如，仲胺)与寡糖环之间的距离，从而导致较少在空间上阻碍N-二醇二氮烯鎓的形成。较低的效率可能是由于靠近CD糖主链。
执行了进一步的检查以发现单取代的CD-NONOate的实时NO释放之间的差异(图15a)。发现所有单取代的CD-NONOate的NO总储存量为约0.6μmol/mg。这些CD-NONOate的NO释放动力学可以根据多胺NO供体前体的统一性而变化。根据若干个实施例，可以通过外部化学修饰(包含向每个CD分子添加另外的NO结合部分)来调整这些CD-NONOate的NO释放动力学。CD-HEDA/NO、CD-MA/NO和CD-PA/NO的NO释放半衰期分别为0.71小时、1.46小时和1.73小时。此类NO释放动力学归因于不同功能的不同亲水性(HEDA>MA>PA)，从而促进了N-二醇二氮烯鎓分解的快速吸水。在一些实施例中，N-二醇二氮烯鎓可以被邻接的阳离子铵基团稳定，从而导致NO释放延长(参见例如图14c)。为了证明这一点，选择了EDA和DETA来合成伯胺封端的CD衍生物(CD-EDA和CD-DETA)支架。假设可以通过阳离子质子化的胺基稳定N-二醇二氮烯鎓NO供体，如图14c所示，从而导致NO释放动力学延长。据发现，根据本文公开的若干个实施例，伯胺封端的CD-NONOate具有3.36小时(CD-EDA/NO)和4.22小时(CD-DETA/NO)的长半衰期。因此，在若干个实施例中，在期望长半衰期的情况下，可以使用稳定的CD-NONOate，而在期望短半衰期的情况下，可以使用非稳定的结构(例如，没有伯胺末端的结构)。相对于烷基取代的系统，两种伯胺封端的CD-NONOate均导致显著更长的NO释放(CD-EDA/NO和CD-DETA/NO的NO释放半衰期分别为3.36和4.22小时)。
测试了具有较高仲胺百分比的CD衍生物是否会增加NO储存量。在这项研究的设计中，合成了七取代的CD衍生物并将其用作新的NO供体支架，与单取代的CD衍生物相比，仲胺的量增加了七倍。15b示出了其代表性实时NO释放曲线。发现七-CD衍生物展现出更高的NO储存能力(表1)。其针对七取代的CD-R7/NO的NO总储存量(R＝MA、PA和EDA)分别为～1.13μmol/mg、～1.26μmol/mg和～1.24μmol/mg，几乎比单取代的CD-NONOate增加了两倍。具体地，由于减少了空间位阻，具有七个较长分子链的CD(例如,DETA和HEDA)显示NO储存量增加了四倍。尽管仲胺的百分比增加了七倍，但由于带负电荷的N-二醇二氮烯鎓之间的空间位阻和斥力相互作用，总NO储存量的增加不到七倍。然而，这些生物聚合物代表糖样生物聚合物上NO负载的显着进步，根据本文公开的实施例，其适于以水溶性和无毒形式递送治疗水平的NO。
表1：在37℃下PBS(pH 7.4)中CD-NONOate的一氧化氮释放性质
Figure BDA0002662769710001061
(a)NO总储存量；(b)每毫克N-二醇二氮烯鎓CD衍生物经过4小时的(μmol)释放的NO(μmol)。对每个参数进行多次重复分析(n≥3)。
实例3
1.5针对浮游铜绿假单胞菌的杀菌测定
一氧化氮可以是高效的抗菌剂。评估NO释放型CD衍生物针对革兰氏阴性铜绿假单胞菌的抗菌活性，所述革兰氏阴性铜绿假单胞菌是与严重的医学感染(例如，创伤性烧伤、囊性纤维化)相关的模型病原体。铜绿假单胞菌是革兰氏阴性病原体。在静态条件下进行细菌活力测定。使用暴露4小时的最小杀菌浓度(MBC4h)来对所述衍生物的杀菌活性进行定量，这是通过3个对数级来消除细菌活力(例如，99.9％杀伤)所需要的。还计算了这段时间内由NO释放型CD衍生物递送的NO总量，以定量评估达到杀菌活性所需的NO剂量。
1.6共聚焦激光扫描显微镜
使铜绿假单胞菌以上述方法生长并在含有10μM DAF-2Da和30μM PI的无菌PBS中稀释至107CFU/mL。将等分试样的细菌溶液(3mL)在玻璃底共聚焦培养皿中在37℃下温育45分钟。使用具有488nm Ar激发激光器(30.0mW，2.0％强度)和BP 505-530nm滤光片的Zeiss510Meta倒置共聚焦激光扫描显微镜(纽约州索恩伍德卡尔的蔡司公司(Carl Zeiss,Thornwood,NY))来记录DAF-2(绿色)荧光图像。使用具有BP 560-615nm滤光片的543nmHeNe激发激光器(1.0mW，25.0％强度)来获得PI(红色)荧光图像。使用具有40倍物镜的N.A.1.2Capochromat水浸透镜来收集明视场图像和荧光图像两者。将CD-PA/NO或CD-EDA/NO添加到细菌溶液中，以达到300μg/mL的最终浓度。每15分钟收集一次图像，以临时观察细胞内NO浓度和细菌细胞死亡。
1.7体外细胞毒性
将L929小鼠成纤维细胞在补充有10％v/v胎牛血清(FBS)和1wt％青霉素/链霉素的DMEM中培养并在5％v/v CO2中在37℃下在湿润条件下温育。达到融合度(80％)后，将细胞胰蛋白酶化、以1×104个细胞/毫升的密度接种到经过组织培养处理的聚苯乙烯96孔板上并在37℃下温育24小时。然后吸取上清液并用含有各种浓度的未修饰的对照CD衍生物和NO释放型CD衍生物两者的100μL新鲜生长培养基置换至每个孔。在37℃下温育4小时后，吸取上清液，并将100μL DMEM/MTS/PMS混合物(105/20/1，v/v/v)添加到每个孔。通过使用ThermoScientific Multiskan Ex酶标仪(马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham,MA))在490nm处对温育3小时所得的有色溶液的吸光度进行定量。DMEM/MTS/PMS混合物和未处理的细胞分别用作空白组和对照组。根据以下公式计算细胞活力：
Figure BDA0002662769710001071
表2中提供了MBC4h和期望的NO剂量两者。
将铜绿假单胞菌菌落的TSA细菌储备液在37℃下在3mL TSB中培养过夜(16小时左右)。将所得悬浮液的1000μL等分试样添加到15mL新鲜TSB中并在37℃下再温育2小时，以达到每毫升108个菌落形成单位(CFU/mL，由OD600确认)的浓度。通过离心收集细菌、将其重悬于无菌PBS中并稀释至106CFU/mL。在静态条件下于37℃下在4小时内评估了非NO释放型和NO释放型CD衍生物针对铜绿假单胞菌的抗菌功效。在每个实验中温育空白组(未处理的细胞)，以确保细菌在4小时的测定中以106CFU/mL保持有活力。将100μL等分试样的空白组、对照组或经过NO释放型CD衍生物处理的细菌悬浮液移位、在无菌H2O中稀释10倍并使用涡流喷射式螺旋平板接种机(Eddy Jet spiral plater)(纽约州法明代尔(Farmingdale,NY)的IUL公司)平板接种于TSA板上，之后在37℃下培养过夜。凭借通过使用Flash&Go菌落计数器(纽约州法明代尔的IUL公司)对TSA平板上的总菌落计数来评估细菌活力。最小杀菌浓度(MBC4h)被指定为NO释放型CD衍生物经过4小时暴露的最小浓度，与空白组相比，所述浓度导致细菌活力降低了3个对数级。值得注意的是，这种选择的板计数方法的检测极限为2.5×103CFU/mL。
首先测试对照单取代的CD衍生物和NO释放型单取代的CD衍生物两者的抗菌能力，以评估末端基团对杀菌过程的影响。在当量浓度下，对照单取代的CD衍生物不会导致细菌活力显著降低(没有NO供体)，这表明NO作为抗菌剂发挥作用(图16)。表2所列的杀菌性NO剂量显示，与甲基、羟基或羟甲基封端的CD-NONOate相比，伯胺封端的CD-NONOate需要更少的NO剂量来消除铜绿假单胞菌。甲基、羟基和甲氧基封端的CD-NONOate多花费2-4倍的NO来达到类似的作用。据推测，伯胺封端的NO释放型CD衍生物的抗菌能力的提高归因于铜绿假单胞菌的带正电伯胺基团与带负电细胞膜之间的快速缔合以及所得的高效NO递送。在这点上，根据一些实施例，单取代的CD-NONOate的杀菌作用与特定CD具有的外部修饰的类型有关。
表2.浮游铜绿假单胞菌活力降低3个对数级所需的NO释放型CD衍生物的最小杀菌浓度(MBC)和NO剂量
Figure BDA0002662769710001091
为了进一步确认伯胺封端的单取代的CD-NONOate与细菌膜的快速相互作用导致的抗菌活性增强，利用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)研究CD-EDA/NO和CD-PA/NO与铜绿假单胞菌的缔合活性。NO响应型荧光探针4,5-二氨基荧光素二乙酸盐(DAF-2DA)和核酸敏感型荧光染料碘化丙啶(PI)分别分散在铜绿假单胞菌细胞的内部和外部。在暴露于NO释放型CD-NONOate之前，未从DAF-2或PI观察到自发荧光。暴露后，如果将装有DAF-2的铜绿假单胞菌暴露于300μg/mL的CD-PA/NO中，则观察到绿色DAF-2荧光逐渐增加(图17b和18)，这表明CD-PA/NO渗透到细菌膜中并且高浓度的NO累积在细菌膜内。值得注意的是，当将装有DAF-2的铜绿假单胞菌暴露于300μg/mL的CD-EDA/NO时，未观察到绿色荧光(图17e和19)。在这种情况下，由于细胞膜的损坏，细胞内NO的积累不再可测。1小时在CD-PA/NO中未观察到指示细胞死亡的红色PI荧光(图18)，而在CD-EDA/NO中观察到了(图19)。另外，在温育2小时后均观察到红色PI荧光(图17c和17f)，CD-EDA/NO强度更高。这些数据表明，CD-PA/NO的细胞损伤速率比CD-EDA/NO的细胞损伤速率慢，间接表明CD-EDA/NO与铜绿假单胞菌具有快速的相关性。
表2还显示，与具有相同末端功能的单取代的CD-NONOate相比，七取代的CD-NONOate显示出更大的抗菌能力，这归因于NO储存量的增加。尽管七取代的CD-NONOate具有较低的MBC，但是当考虑到生物聚合物的整体质量时，杀死铜绿假单胞菌所需的NO剂量与单取代的CD-NONOate类似。另外，对杀菌功效曲线的检查(图20)显示，与单取代的CD相比，具有PA、HEDA、EDA和DETA的对照七取代的CD具有增强的抗菌能力。如在若干个实施例中，这是由于分子主链中改性的烷基或胺基的百分比增加。烷基和/或胺官能团的更大密度可能分别导致更快的膜相互作用和细胞膜损伤。这些结果可能与烷基链修饰的树枝状大分子或其它伯胺封端的抗菌剂所观察到的结果类似，这种作用归因于快速的膜相互作用和细胞膜损伤。
尽管具有有效的杀菌能力，但是新的抗菌剂的适用性还取决于其对哺乳动物细胞的毒性。就治疗潜力而言，对哺乳动物细胞的毒性是开发任何新型抗菌剂的重要因素。通过将小鼠成纤维细胞暴露于不同浓度(0～2000μg/mL)的对照和NO释放型CD衍生物中4小时，评估CD-NONOate的细胞毒性。甚至高达2000μg/mL(图21a)，对照和单取代的CD-NONOate均表现出对小鼠成纤维细胞无毒(超过50％的细胞活力)，无论其封端功能部分如何。虽然七取代的CD衍生物是无毒的，但发现七取代的CD-NONOate的细胞毒性与其末端官能团有关(图21b)。即使在2000μg/mL下，CD-PA7/NO和CD-MA7/NO都对小鼠成纤维细胞具有耐受性(对于CD-PA7/NO和CD-MA7/NO，细胞活力分别为63％和73％)。在所有测试浓度下，CD-EDA7/NO或CD-DETA7/NO的细胞活力均较低。所述行为部分地与由带正电的大分子系统的快速细胞摄取诱导的NO的有效递送有关。此行为还归因于大量的末端伯胺基团。可以通过引入许多羟基来减少细胞毒性，因此在1000μg/mL以下的浓度下，具有类似高NO总量的羟基封端的CD-HEDA7/NO表现出无毒性。总之，NO释放型CD衍生物的无毒性质及其对铜绿假单胞菌的抗菌作用表明，这些NO释放型CD衍生物可以用作新的抗菌剂，用于包括伤口愈合和呼吸系统疾病(例如，囊性纤维化)。
实例4
完成了另外的测试以确定与CD-DETA或CD-DETA/NO(用NO官能化的CD-DETA)相比，DETA、DETA/NO(用NO官能化的DETA)和(以1:1或1:2的比例)与CD混合的DETA/NO的抗菌功效和毒性。使用与上述用于抗菌测试和细胞毒性的相同条件。
图21c示出了DETA、DETA/NO和(以1:1或1:2的比例)与CD混合的DETA/NO的细菌活力数据。这些数据表明，正如预期的那样，仅DETA具有很高的抗菌作用，而DETA与NO以及各种比例的CD的混合物以及有效的抗菌剂都需要更高的浓度才能达到相同的效果。图21d示出了使用CD-DETA和CD-DETA/NO(用NO官能化的CD-DETA)收集的数据。这些数据表明与单独的CD-DETA相比，CD-DETA/NO官能化分子的抗微生物作用大大提高。实现细菌细胞活力降低至103-104范围所需的CD-DETA/NO的浓度比CD-DETA的小4倍以上。有利地，在若干个实施例中，官能化NO释放型CD可以在比非NO释放型化合物更低的浓度下达到所需程度的抗微生物活性(从而降低副作用的风险)。以摩尔为基准，CD-DETA/NO作为抗菌剂比DETA更为有效。例如，CD-DETA/NO的分子量约为DETA的10倍，但其MBC4h值在类似浓度下是类似的。表3示出了样品的最低杀菌浓度。
表3.
Figure BDA0002662769710001111
图21e示出了对哺乳动物细胞的细胞毒性。从数据来看，DETA/NO似乎对细胞增殖有些有利。这归因于NO的存在，其在低浓度时增殖并且在高浓度时具有细胞毒性。对于细菌，NO的添加在低浓度下更具杀菌作用，而在高浓度下杀菌作用较小。将DETA与CD结合，使得这种组合比DETA的细胞毒性更小，杀菌能力更弱。在CD-DETA中添加NO会产生高度杀菌的化合物，其细胞毒性与未负载的CD-DETA类似。此数据还表明，通过与CD结合可以降低多胺的细胞毒性。
令人惊讶地，还发现即使仅将CD添加到溶液中，似乎也增加了负载NO的增殖作用。添加“松散的”CD似乎对哺乳动物细胞具有保护作用，并对细菌有损害。值得注意的是，并非所有组合物都有足够的溶解性来收集数据。例如，DETA/NO与CD的混合物只能以1:1的摩尔比进行，因为未修饰的CD具有低水溶性。DETA/NO更有利于细胞增殖。伴随CD的低浓度DETA/NO还有利于细胞增殖。CD-DETA和CD-DETA/NO无毒，达到(至少)4mg/mL。当浓度增加到4mg/mL时，DETA有毒。
在此研究中报道了具有可控的NO储存量和可调节的NO动力学的生物相容性N-二醇二氮烯鎓修饰的环糊精衍生物。通过对NO总储存量和外部末端功能的系统研究，证明了NO释放型CD衍生物作为新型抗菌剂的实用性。通常，具有高NO储存量的NO释放型CD衍生物在相同的末端基团上显示出增加的杀菌能力。伯胺封端的NO释放型CD衍生物在类似的NO总量下也显示出增强的抗菌活性。这些新的NO释放型CD衍生物大多数在杀菌剂量下对哺乳动物细胞无毒。
合成了具有多种外部末端基团(即羟基、甲基、甲氧基和伯胺)的一系列仲胺修饰的环糊精(CD)衍生物。随后在碱性条件下与一氧化氮(NO)气体反应，生成N-二醇二氮烯鎓修饰的CD衍生物。通过调节仲胺前体的量和NO供体周围的官能团，可以实现可调节的NO有效载荷(例如，约0.6×2.4μmol/mg)和释放半衰期(例如，约0.7×4.2小时)。评估了这些NO释放型环糊精衍生物对铜绿假单胞菌的杀菌作用，铜绿假单胞菌是革兰氏阴性病原体，其抗菌活性被证明取决于NO有效载荷和外部修饰。包含高密度NO供体或伯胺的材料表现出最大的根除铜绿假单胞菌的能力。在制备的材料中，仅伯胺封端的七取代的CD衍生物展现出对哺乳动物L929小鼠成纤维细胞具有毒性。
实例5
除了为了促进NO递送而进行的外部修饰之外，环糊精衍生物的内部腔可以用作疏水性药物的载剂。根据若干个实施例，用药物递送NO有效降低单独的药物所需的治疗浓度。考虑到这一点，研究了CD-NONOate递送NO和疏水性药物的能力。作为概念验证，选择异丙嗪(PM)作为模型疏水性药物。PM是用作晕动病的止吐药和药物的一种安定药物。其还在标签外用作抗菌剂。CD可以用作PM的有效载剂，同时具有增强的水溶性和耐受性(图22)。研究了PM、PM与CD-DETA的复合物以及PM与CD-DETA/NO的复合物对铜绿假单胞菌的抗菌作用。如表4和图24b所示，即使被包封在CD-DETA中，其PM的MBC4h也为100μg/mL。使用CD-DETA/NO共同递送NO和PM导致对铜绿假单胞菌的显著协同活性，从而将PM的MBC4h从100降低到40μg/mL。由于CD-DETA与PM以1:1的摩尔比形成包容性复合物(图23)，因此CD-DETA/NO的对应浓度为162μg/mL。CD-DETA的细菌降解可能以与CD封帽的银纳米颗粒类似的方式促进包封的PM释放，从而启动抗菌作用。值得注意的是，CD-DETA和CD-DETA/NO的MBC4h值分别为8mg/mL和250μg/mL。比较这些数据，NO和PM的联合递送降低了每种药物所需的MBC，对药物耐受性具有潜在的好处，并在临床上避免/减少了潜在的不良副作用。通过将L929小鼠成纤维细胞暴露于相应的MBC4h(细菌根除)浓度，评估PM、PM与CD-DETA的复合物以及PM与CD-DETA/NO的复合物的细胞毒性。如图24c所示，浓度为100μg/mL的PM对绝大多数小鼠成纤维细胞有毒性。相反，当使用CD-DETA递送PM时，由于PM的浓度较低且其被分离到CD衍生物内，细胞活力为31％。NO和PM的共同递送(通过CD-DETA/NO)产生的细胞毒性最小(活力为52％)，明确证明了与NO共同递送的增强效果。
表4.NO释放型CD-DETA和PM对浮游铜绿假单胞菌的MBC4h。a
PM MBC<sub>4h</sub>(μg/mL) 对应的载剂浓度(μg/mL)
PM 100 —
PM/CD-DETA复合物 100 380
PM/CD-DETA/NO复合物 40 162
(a)n≥3个合并实验的结果。
本文报道了基于NO供体前体结构和修饰程度的具有可调节的NO有效载荷和NO释放动力学的N-二醇二氮烯鎓修饰的环糊精衍生物的合成。不论末端基团修饰如何，用N-二醇二氮烯鎓前体充分修饰的CD衍生物均具有明显的NO有效载荷和对铜绿假单胞菌的杀菌作用。伯胺封端的CD衍生物的抗菌活性被证明比具有当量NO有效载荷的任何其它末端基团官能化更强，并且部分归因于其正电荷和随后促进细菌与负电荷细菌更强结合的能力。许多CD-NONOate的杀菌剂量对L929小鼠成纤维细胞无毒。NO和异丙嗪通过PM/CD-DETA/NO的联合作用证明了与同一复合物中的另一种药物共同递送NO的潜力。NO供体修饰的CD能够递送异丙嗪(一种疏水性药物)，因此证明了其具有双重药物释放潜力。
实例6
在与健康组织(pH 7.4)和肿瘤微环境(pH 5.4)一致的条件下进行了另外的研究以研究β-环糊精的NO释放性质。这些研究还评估了NO释放性质对使用A549肺癌细胞的抗癌作用的作用，通过两种修饰来改变释放动力学(单取代的和七取代的来改变NO总量)。这项研究还评估了与每种治疗药物相比结合的治疗剂(与DOX共同释放一氧化氮的CD)的疗效。这项研究表明，可以通过将阿霉素包封在NO释放型β-环糊精中来制备有效的靶向双重作用的肺癌治疗剂。
图25示出了NO释放型CD的合成。如表5所示并使用如本文其它地方所描述的技术，制备了若干不同的官能化CD。
表5.
Figure BDA0002662769710001151
如表5所示，在与健康组织(pH 7.4)一致的生理条件下，NO释放型环糊精表现出缓慢、持续的NO释放。在模拟肿瘤微环境(pH 5.4)的条件下，释放转变为爆发释放曲线，这表明NO的靶向释放。除PA7以外的所有修改(PA、DETA和DETA7)在10分钟内均为t1/2。
使用MTS测定评估了针对A549人肺癌细胞的抗癌潜力。图26示出了CD治疗的剂量反应。所有细胞工作均在RPMI介质中进行，并且使用0.1M HCl校正了材料的pH。图27示出了使用24小时MTS测定的NO释放CD对A549人肺癌细胞的抗癌作用。表6提供了所述研究的数据：
表6.CD-PA、CD-PA7、CD-DETA和CD-DETA7的NO剂量
Figure BDA0002662769710001152
误差代表IC50的95％置信区间。发现添加NO降低了CD-PA、CD-DETA和CD-DETA7的A549细胞的IC50。此数据支持需要较高的初始NO通量以增强抗癌作用。CD-DETA7对照支架显示出一定的细胞毒性，这表明其在约0.25mg/mL的浓度下将L929的活力降低至～20％。CD-DETA7也需要更高的NO剂量。对NO与对照的IC50表现出很大差异的CD-DETA对高达2mg/mL的L929无细胞毒性(>60％的活力)。CD-DETA在pH值5.4与7.4之间还显示出较大的释放动力学差异，并且起始NO总量高于CD-PA。由于这些原因，选择了CD-DETA作为DOX包封的模型。
图28示出了CD复合阿霉素的模型。如图所示，通过在适当的溶剂(二甲基甲酰胺(DMF)和三甲胺(TEA))的存在下将官能化CD暴露于客体分子(例如，DOX)，DOX可以被官能化CD结合。可替代地，如图所示，官能化CD可以在与客体分子复合之前与NO结合。
图29a和29b分别示出了各种浓度的DOX(溶于乙酸盐缓冲液(pH 5.4，10mM)中)和在λmax＝490nm下测得的吸光度曲线。UV-Vis数据表明，此技术适合分析DOX释放，因为LOD低于预期值。LDR可能会降低，其目前受测试的最低校准点限制。检测范围极限(LDR)为0.0031-0.10mg mL-1。DOX的检测极限(LOD)和定量极限(LOQ)如下所示：
Figure BDA0002662769710001161
Figure BDA0002662769710001162
图30a-d示出了对包封的DOX的表征。将样品溶于乙酸盐缓冲液(pH 5.4，10mM)中并立即进行分析。CD-DETA未展现出任何特征峰。CD-DETA-DOX在490nm处展现出峰。CD-DETA/NO在258nm和326nm处均展现出强峰。CD-DETA/NO-DOX在258nm和490nm处(还在326nm处)均展现出峰。图31a-b示出了用于确定DOX的包封效率测定的方案。将CD-DETA-DOX和CD-DETA/NO-DOX以1mg mL-1溶于3:7乙腈:水中，其中使用0.1M磷酸将pH调整到3.0。将样品在37℃下温育24小时。在3:7乙腈:水(pH 3.0)中制备标准品。在λmax＝490nm处测量吸光度。LDR为0.0016-0.10mg mL-1。LOD和LOQ如下：
Figure BDA0002662769710001171
Figure BDA0002662769710001172
此方案给出了与pH 5.4乙酸盐缓冲液类似的线性响应并允许计算包封效率。DOX在低pH下快速释放，从而允许计算总量。药物负载量(DLC)和药物负载效率DLE计算如下：
Figure BDA0002662769710001173
Figure BDA0002662769710001174
负载量和效率示出在下表7中：
表7.
DLC(wt％) DLE(wt％)
CD-DETA-DOX 0.71 7.9
CD-DETA/NO-DOX 1.62 17.8
图32示出了来自CD-DETA的DOX的NO释放曲线。在DOX封装方案期间损失了一些NO(约30％)，但在pH 7.4时仍维持了释放动力学(如所示出的)。CD-DETA/NO-DOX的[NO]t为约0.5μmol mg-1。
实例7:CD-DETA/NO-DOX的体外测试
这是一个预言性实例。进行了另外的研究以确定来自CD-DETA-DOX和来自CD-DETA/NO-DOX的DOX释放曲线是否不同。首先将DOX包封在透析管内的CD-DETA和CD-DETA/NO中。每隔2小时从外部溶液中抽取等分试样持续24小时，然后通过UV-Vis进行分析。在pH5.4和7.4(n＝3)下对CD-DETA-DOX和CD-DETA/NO-DOX执行分析。发现在健康组织的pH(7.4)下，经过2小时的时间，95％的DOX保留在CD-DETA和CD-DETA/NO中。进过同一时期，CD-DETA/NO-DOX中保留了70％的NO。发现在肿瘤组织的pH值(5.4)下，经过2小时的时间，CD-DETA和CD-DETA/NO释放了80％的DOX，而NO释放了90％。来自CD-DETA和CD-DETA/NO的DOX释放曲线基本上相同。
然后使用A549细胞测试CD-DETA-DOX和CD-DETA/NO-DOX的抗癌能力。发现CD-DETA-DOX的IC50是CD-DETA/NO-DOX的IC50的四倍，从而证明CD-DETA/NO-DOX在治疗癌症方面具有协同作用。
实例8:CD-DETA/NO-DOX的体内测试
这是一个预言性实例。进行了另外的研究以确定DOX和CD-DETA/NO-DOX在体内对抗肺癌肿瘤的功效是否存在差异。30名年龄在40到50岁之间且患有非小细胞肺癌的患者被分为三组，每组10人。对照组通过使用雾化器通过吸入接受脂质体DOX，第一实验组使用雾化器通过吸入接受CD-DETA/NO，并且第二实验组使用雾化器通过吸入接受CD-DETA/NO-DOX。在12个月的过程中，对每个患者组的癌症进展进行监测。发现在对照组中，20％的患者缓解，只有40％的患者表现出肿瘤缩小。在第一实验组中，10％的患者缓解，并且30％的患者表现出肿瘤缩小。在第二实验组中，80％的患者缓解，并且其余20％的患者表现出肿瘤缩小。结果证明了CD-DETA/NO和DOX与单独使用DOX或CD-DETA/NO的协同活性。令人惊讶地，CD-DETA/NO本身具有一些抗肿瘤活性。在本公开的一个实施例、流程图或实例中公开或展示的步骤、过程、结构和/或装置中的任一个的任何部分可以与在不同的实施例、流程图或实例中公开或展示的步骤、过程、结构和/或装置中的任一个的任何其它部分组合或一起使用(或代替)。本文描述的实施例和实例并不旨在是分立的和彼此分离的。所公开的特征的组合、变化和其它实施方案在本公开的范围内。
如本文所使用的，术语“大约”、“约”和“基本上”表示接近所述量的量，其仍然执行期望的功能或达到期望的结果。例如，在一些实施例中，如上下文所指示，术语“大约”、“约”和“基本上”可以指小于或等于所述量的10％内的量。如本文所使用的，术语“通常”表示主要包含或趋向于特定值、量或特征的值、量或特征。
已经结合附图描述了一些实施例。此外，尽管可以以特定顺序在附图中描绘或在说明书中描述操作，但是不需要以所示的特定顺序或以执行所述操作的顺序来执行此类操作以达到期望的结果。未描绘或描述的其它操作可以并入示例方法和过程中。例如，可以在所描述的操作中的任一个之前、之后、与之同时或之间执行一或多个另外的操作。另外，在其它实施方案中，操作可以被重新布置或重新排序。
本文使用的条件语言，如“能够(can)”、“可以(可能)”、“也许(might)”、“可以(may)”、“例如(e.g.)”等，除非另外特别说明或者在所使用的上下文中以其它方式理解，否则通常旨在传达某些实施例包含某些特征、元素和/或步骤，而其它实施例不包含某些特征、元素和/或步骤。因此，此些条件语言通常不旨在以任何方式暗示特征、元素和/或步骤对于一个或多个实施例是必需的，或者一个或多个实施例必须包含用于在有或没有作者输入或提示的情况下决定这些特征、元素和/或步骤是否被包含在任何特定实施例中或将被执行的逻辑。术语“包括(comprising)”，“包含(including)”，“具有(having)”等是同义词，以开放式方式使用，并且不排除其它元素、特征、动作、操作等。同样，术语“或”以其包容性含义使用(而不是以其排他性含义使用)，因此例如当用于连接元素列表时，术语“或”意指列表中的元素中的一个、一些或所有元素。
除非另外特别说明，否则如短语“X、Y和Z中的至少一个”等连接语言与通常用于表达项目、术语等可以是X、Y或Z的上下文一起理解。因此，此类连接语言通常并不旨在暗示某些实施例需要存在至少X中的至少一个、Y中的至少一个和Z中的至少一个。
此外，尽管已经描述了说明性实施例，但是具有等同元素、修改、省略和/或组合的任何实施例也在本公开的范围内。此外，尽管本文描述了某些方面、优点和新颖特征，但是不一定可以根据任何特定实施例实现所有此些优点。例如，在本公开范围内的一些实施例实现了如本文教导的一个优点或一组优点，而不必实现本文教导或建议的其它优点。此外，一些实施例可以实现与本文所教导或建议的优点不同的优点。
总之，已经公开了抗微生物化合物的各种实施例和实例。本公开超出了具体公开的实施例和实例，延伸到其它替代性实施例和/或实施例的其它用途，以及其某些修改和等同形式。此外，本公开明确地预期所公开的实施例的各种特征和方面可以彼此组合或替代。因此，本公开的范围不应由上述具体公开的实施例限制，而应由权利要求的正确解读来确定。

Claims (96)

1.一种官能化环糊精，其由以下结构表示：
Figure FDA0002662769700000011
其中
n是选自1到8的整数；
m是0到7的整数；
R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示；
其中
f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选自0到4的整数；并且
X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基。
2.根据权利要求1所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure FDA0002662769700000012
3.根据权利要求1所述的官能化环糊精，其中X1、X2或X3的至少一个实例由以下表示：
Figure FDA0002662769700000013
4.根据权利要求3所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure FDA0002662769700000021
5.根据权利要求4所述的官能化环糊精，其中n是选自6、7和8的整数。
6.根据权利要求5所述的官能化环糊精，其中m为0。
7.根据权利要求3所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure FDA0002662769700000022
8.根据权利要求7所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为6。
9.根据权利要求7所述的官能化环糊精，其中n为7并且m为0。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmol NO。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmol NO的范围内。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。
13.根据权利要求1到11中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期超过约1小时。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在介于每毫克所述官能化环糊精约0.3-2.0μmol NO之间的范围内。
15.一种组合物，其包括根据权利要求1到14中任一项所述的官能化环糊精和药学上可接受的载剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其进一步包括未官能化的环糊精。
17.根据权利要求1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求15或权利要求16所述的组合物，其进一步包括一种或多种客体药物，所述一种或多种客体药物与所述官能化环糊精复合。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述一种或多种客体药物包括一种或多种用于治疗癌症、心血管疾病、微生物感染、血小板聚集和/或血小板粘附、由细胞增殖异常造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、瘢痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍、性传播疾病或伤口愈合的药物。
19.一种向受试者递送一氧化氮的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的根据权利要求1到10中任一项所述的官能化环糊精。
20.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1到10中任一项所述的官能化环糊精，其中所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病状态是微生物感染。
22.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者向所述受试者施用有效量的根据权利要求1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求15到18中任一项所述的组合物，其中所述疾病状态是肺癌。
23.一种根据权利要求1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求15到18中任一项所述的组合物的用途，其用于向受试者递送一氧化氮。
24.一种根据权利要求1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求15到18中任一项所述的组合物的用途，其用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病状态的药剂，所述疾病状态选自由以下中的一种或多种组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
25.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：
Figure FDA0002662769700000051
其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选择由以下组成的组：-OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-8烷基)、-C2H5、-C8H17、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH、-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H、-C(O)Me、-C(O)C3H7、-C(O)C4H9、-CH2COONa、-(CH2)4SO3 -、-SO3 -、-C(O)O-((CH2)tO)u-H、-C(O)O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-C(O)O-(C1-5烷基)、-C(O)NH-((CH2)cNH)d-H、-C(O)NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-C(O)X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH、-C(O)X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'-H、糖基、麦芽糖基和葡萄糖醛酸酯；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v的每个实例独立地选自0到10的整数；
X1、X2和X3的每个实例独立地选自O、S、NH和NO供给型取代基；并且
X1、X2和X3的至少一个实例是NO供给型取代基。
26.根据权利要求25所述的官能化环糊精，其中所述NO供给型取代基选自以下之一：
Figure FDA0002662769700000061
27.根据权利要求25或26所述的官能化环糊精，其中并且
X1、X2和X3的至少一个实例由以下结构表示：
Figure FDA0002662769700000062
28.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：
Figure FDA0002662769700000063
其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v中的每一个独立地选自0到10的整数；
X1、X2和X3独立地选自O、S或NH；并且
X1、X2和X3中的至少一个由以下结构表示：
Figure FDA0002662769700000071
29.根据权利要求28所述的官能化环糊精，其中R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。
30.根据权利要求28或29所述的官能化环糊精，其中R2和R3是-OH。
31.根据权利要求28到30中任一项所述的官能化环糊精，其进一步包括：至少一个吡喃葡萄糖苷环单元，所述吡喃葡萄糖苷环单元具有以下结构：
Figure FDA0002662769700000072
其中，m是选自1到8的整数。
32.根据权利要求31所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为5、6或7。
33.根据权利要求28到31中任一项所述的官能化环糊精，其中n为6、7或8。
34.根据权利要求28所述的官能化环糊精，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0002662769700000073
Figure FDA0002662769700000081
Figure FDA0002662769700000091
Figure FDA0002662769700000101
35.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：
Figure FDA0002662769700000102
其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v中的每一个独立地选自0到10的整数；
X1、X2和X3独立地选自O、S或NH；并且
X1、X2和X3中的至少一个选自由以下组成的组：
Figure FDA0002662769700000111
36.根据权利要求35所述的官能化环糊精，其中R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H，并且X1、X2和X3中的至少一个如下：
Figure FDA0002662769700000112
37.根据权利要求35或36所述的官能化环糊精，其中R2和R3是-OH。
38.根据权利要求35到37中任一项所述的官能化环糊精，其进一步包括：至少一个吡喃葡萄糖苷环单元，所述吡喃葡萄糖苷环单元具有以下结构：
Figure FDA0002662769700000113
其中，m是选自1到8的整数。
39.根据权利要求38所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为5、6或7。
40.根据权利要求35到38中任一项所述的官能化环糊精，其中n为6、7或8。
41.根据权利要求35所述的官能化环糊精，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0002662769700000121
42.一种官能化环糊精，其包括：
Figure FDA0002662769700000131
其中
n是选自1到8的整数；
m是0到7的整数；
R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
f'、g'、q、r和h'中的每一个独立地选自0到10的整数；并且
X1、X2和X3独立地选自NH或
Figure FDA0002662769700000132
43.一种向受试者递送一氧化氮的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的根据权利要求25到42中任一项所述的官能化环糊精。
44.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求25到42中任一项所述的官能化环糊精，其中所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述疾病状态是微生物感染。
46.一种根据权利要求25到42中任一项所述的官能化环糊精的用途，其用于向受试者递送一氧化氮。
47.一种根据权利要求25到42中任一项所述的官能化环糊精的用途，其用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病状态的药剂，所述疾病状态选自由以下中的一种或多种组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
48.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：
Figure FDA0002662769700000141
其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v中的每一个独立地选自0到10的整数；并且
X1、X2和X3独立地选自O、S或NH。
49.根据权利要求48所述的官能化环糊精，其中R2和R3是-OH。
50.根据权利要求49所述的官能化环糊精，其中R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H，并且在存在的情况下，X1、X2和X3中的每一个是-NH。
51.根据权利要求48所述的官能化环糊精，其具有选自由以下组成的组的化学式：
Figure FDA0002662769700000151
52.根据权利要求25到42中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmol NO。
53.根据权利要求52所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmol NO的范围内。
54.根据权利要求53所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约1.0μmol到2.5μmol NO的范围内。
55.根据权利要求25到42中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.1-24小时之间的范围内。
56.根据权利要求56所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。
57.根据权利要求25到42中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的NO释放总持续时间在介于约1-60小时之间的范围内。
58.根据权利要求25到42中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在介于每毫克所述官能化环糊精约0.3-2.0μmol NO之间的范围内。
59.一种官能化环糊精，其由以下结构表示：
Figure FDA0002662769700000161
其中
n是整数；
m是整数；
R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示；
f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选择为整数；
X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基，
可释放一氧化氮总储存量的范围为每毫克官能化环糊精约1.0μmol到2.5μmol NO，
一氧化氮释放半衰期的范围为约0.1-24小时，并且
NO释放总持续时间的范围为约1-60小时。
60.根据权利要求59所述的官能化环糊精，其进一步包括至少一种客体药物，其中与仅所述客体药物相比，所述客体药物在与所述官能化环糊精复合时以更低的浓度发挥治疗效果。
61.一种向受试者递送NO的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求59或60所述的官能化环糊精。
62.根据权利要求61所述的方法，其中施用途径是通过吸入，并且NO递送治疗肺部的疾病。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述肺部的疾病是囊性纤维化。
64.根据权利要求62所述的方法，其中所述肺部的疾病是肺癌。
65.一种根据权利要求59或60所述的官能化环糊精的用途，其用于制备用于治疗疾病或病状的药剂。
66.一种根据权利要求59或60所述的官能化环糊精的用途，其用于治疗疾病或病状。
67.一种治疗呼吸系统的方法，所述方法包括：
通过吸入向肺部施用包括官能化环糊精的组合物；
其中官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量的范围为每毫克官能化环糊精约1.0μmol到2.5μmol NO，
其中一氧化氮释放半衰期的范围为约0.1-24小时，并且
其中NO释放总持续时间的范围为约1-60小时。
68.一种治疗呼吸系统的方法，所述方法包括：
通过吸入向肺部施用包括官能化环糊精的组合物；
其中官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少约1.0μmol；并且
其中一氧化氮释放半衰期为至少1小时。
69.一种官能化环糊精，其由以下结构表示：
Figure FDA0002662769700000181
其中
n是选自1到8的整数；
m是0到7的整数；
R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示；
其中
f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选自0到4的整数；并且
X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基。
70.根据权利要求69所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure FDA0002662769700000182
71.根据权利要求69或70所述的官能化环糊精，其中X1、X2或X3的至少一个实例由以下表示：
Figure FDA0002662769700000183
72.根据权利要求69到71中任一项所述的官能化环糊精，其中式III'的结构进一步由式III的结构表示：
Figure FDA0002662769700000191
73.根据权利要求69到72中任一项所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure FDA0002662769700000192
74.根据权利要求69到73中任一项所述的官能化环糊精，其中n是选自6、7和8的整数。
75.根据权利要求69到74中任一项所述的官能化环糊精，其中m为0。
76.根据权利要求69到75中任一项所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：
Figure FDA0002662769700000201
77.根据权利要求69到76中任一项所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为6。
78.根据权利要求69到76中任一项所述的官能化环糊精，其中n为7并且m为0。
79.根据权利要求69到78中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmol NO。
80.根据权利要求69到79中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmol NO的范围内。
81.根据权利要求69到80中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。
82.根据权利要求69到81中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在介于每毫克所述官能化环糊精约0.3-2.0μmol NO之间的范围内。
83.一种组合物，其包括根据权利要求69到82中任一项所述的官能化环糊精和药学上可接受的载剂。
84.根据权利要求83所述的组合物，其进一步包括未官能化的环糊精。
85.根据权利要求69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求83或权利要求84所述的组合物，其进一步包括一种或多种客体药物，所述一种或多种客体药物与所述官能化环糊精复合。
86.根据权利要求85所述的官能化环糊精或组合物，其中所述一种或多种客体药物包括一种或多种用于治疗癌症、心血管疾病、微生物感染、血小板聚集和/或血小板粘附、由细胞增殖异常造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、瘢痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍、性传播疾病或伤口愈合的药物。
87.一种向受试者递送一氧化氮的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的根据权利要求69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求83或权利要求84所述的组合物。
88.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求83或权利要求84所述的组合物，其中所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病状态是微生物感染。
90.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者向所述受试者施用有效量的根据权利要求69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求83或权利要求84所述的组合物，其中所述疾病状态是肺癌。
91.一种根据权利要求69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求83或权利要求84所述的组合物的用途，其用于向受试者递送一氧化氮。
92.一种根据权利要求69到82中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求83或权利要求84所述的组合物的用途，其用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病状态的药剂，所述疾病状态选自由以下中的一种或多种组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。
93.一种制造官能化环糊精的方法，所述方法包括：
将环糊精与包括离去基团和仲胺的官能化化合物混合，以提供具有仲胺的环糊精。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述离去基团是-OTs、-OMs、-Cl、-Br或-I中的一个或多个。
95.根据权利要求93或94所述的方法，其进一步包括使具有仲胺的所述环糊精暴露于NO，以给出NO释放型官能化环糊精。
96.根据权利要求93到95中任一项所述的方法，其包括将所述环糊精与客体分子混合，以提供主体客体复合物。
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