KR102204399B1 - 일산화질소 전달용 블록 공중합체 및 이의 제조방법 - Google Patents

일산화질소 전달용 블록 공중합체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일산화질소 전달용 블록 공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 고분자 주쇄에 NO 가스 수용체를 가지는 브러쉬가 도입되어 NO 가스를 효과적으로 전달할 수 있는 일산화질소 전달용 블록 공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

일산화질소 전달용 블록 공중합체 및 이의 제조방법{CYCLIC BLOCK COPOLYMERS FOR DELIVERYING NITROGEN MONOXIDE AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 일산화질소 전달용 블록 공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 고분자 주쇄에 NO 가스 수용체를 가지는 브러쉬가 도입되어 NO 가스를 효과적으로 전달할 수 있는 일산화질소 전달용 블록 공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
1960년대부터 현재까지 약물을 효과적으로 전달하기 위한 시스템을 개발하기 위해 지속적으로 노력해왔다. 암, 간염과 같은 질병 치료제로 개발하려는 노력이 시도되고 있다. 최근에는 미국과 일본을 중심으로 리스크를 줄이면서 잘 낫지 않는 질병을 치료하기 위한 관심이 고조되고 있으며, 신규 약물전달 시스템 개발에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 이전에 약물전달 시스템으로 활용되었던 단백질을 이용한 시스템은 단백질 분해 효소에 의해 빨리 분해되어 혈액순환에서 쉽게 분비되어 기대 이상으로 약효가 부진하다는 문제점을 가지고 있다. 따라서, 많은 양을 자주 투약해야 하기 때문에 인체에서 기대하지 못한 부작용들이 발생하였다. 이러한 문제점들을 해결하기 위한 새로운 약물 전달 시스템의 개발의 필요성이 대두되고 있다.
일산화질소(NO)는 우리 몸에서 생리적 역할을 하는 기체로서, 면역 반응과 신경 전달과정에 관여하며, 상처 치유 효능도 있다. 하지만 이러한 일산화질소는 매우 큰 반응성으로 인하여 저장과 방출을 조절하기 어렵기 때문에, 우리 몸 속의 필요 환부에 이를 효과적으로 공급할 수 있는 방법을 찾기 어려웠다. 일산화질소를 가장 쉽고 안정적으로 고정하여 전달할 수 있는 방법으로서 전이금속을 사용하는 방법이 시도되었지만, 금속의 독성으로 인해 인체에 유해하다는 문제점이 있다. 따라서, 인체에 무해하며, 다량의 일산화질소를 필요 환부에 전달할 수 있는 전달체의 개발이 필요하다.
이러한 문제점을 해결하고자 약물 전달의 매체로 각광받고 있는 것이 고분자이며, 약물 전달 시스템에 응용하기 위한 적절한 생물학적, 물리적 성질을 가지는 고분자를 합성하는데 많은 관심이 쏠리고 있다. 생분해성 고분자는 체내에 들어간 후 추가적인 조작이나 회수가 필요하지 않기 때문에, 이를 활용하면 약물 전달과 약물 방출 조절 문제를 해결하면서 인체에도 무해한 약물전달 시스템을 개발 할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다. 이러한 생분해성 고분자를 소수성 블록과 친수성 블록으로 구성된 양친매성 블록 공중합체로 구성할 경우 고분자 마이셀을 형성할 수 있으며, 이렇게 형성된 고분자 마이셀은 높은 안정성을 가지게 되어 작은 양의 마이셀 농도로 사용하더라도 희석 효과에 영향을 받지 않는다. 또한, 다른 전달 방법과 비교하였을 때, 보다 작고 균일한 입자 분포를 형성하게 된다. 마이셀의 소수성 블록은 혈액성분과의 상호작용을 방해하여 면역체계가 마이셀을 인식하지 못하도록 하여, 마이셀이 혈액 내에서 오랫동안 순환될 수 있도록 한다.
이와 같이, 브러쉬 고분자를 이용한 약물 전달 시스템은 브러쉬 내의 기능기로 인해 목표로 하는 효과를 극대화 시킬 수 있으며, 소수성 블록과 친수성 블록의 조절이 가능하여 보다 안정적으로 마이셀을 형성할 수 있게 하며, 브러쉬 말단에 원하는 표적과 반응할 수 있는 리간드를 도입하여 표적화가 가능하다. 이에 블록 공중합체를 이용한 약물전달 시스템은 단점으로 인식되어온 문제를 극복할 수 있는 유력한 물질이다.
본 발명은 고분자 주쇄에 NO 가스 수용체를 가지는 브러쉬가 도입되어 NO 가스를 효과적으로 전달할 수 있는 일산화질소 전달용 블록 공중합체 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 제1측면에 따르면,
하기 화학식 1로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 하기 화학식 1'로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 포함하는, 일산화질소 전달용 블록 공중합체가 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112019089711314-pat00001
[화학식 1']
Figure 112019089711314-pat00002
상기 화학식 1 및 1'에서, L은 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체 또는 방향족 유도체이고;
ρ 및 σ는 L, R1 및 R2를 포함하는 반복 단위의 수를 나타내는 것으로, 각각 독립적으로 0 내지 20이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이고;
m 및 n은 반복 단위의 함량(mol %)을 나타낸 것으로, 0<m<100이고 0<n<100이며, m + n ≤ 100이며;
Z는 말단 관능기와 고분자 주쇄를 연결하는 링커로서, 말단에 U 또는 T를 포함하는 고리형 또는 지방족 유도체이며;
Y는 H, -CH2X(단, X는 F, Cl, Br 또는 I) 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이며;
U는 NO 가스를 수용할 수 있는 관능기를 포함하는 화학유도체이며;
T는 친수성 블록을 형성할 수 있는 화학유도체이며;
G는 -O-, -COO- 또는 -NHCO-이다.
본 발명의 제2측면에 따르면, 하기 화학식 3으로 표시되는 단량체를 음이온 개환 중합 반응을 통하여, 하기 화학식 4로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 하기 화학식 4'로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 포함하는 블록 공중합체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 일산화질소 전달용 블록 공중합체의 제조방법이 제공된다:
[화학식 3]
Figure 112019089711314-pat00003
[화학식 4]
Figure 112019089711314-pat00004
[화학식 4']
Figure 112019089711314-pat00005
상기 화학식 3, 4 및 4'에서, L은 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체 또는 방향족 유도체이고;
ρ 및 σ 는 L, R1 및 R2를 포함하는 반복 단위의 수를 나타내는 것으로, 각각 독립적으로 0 내지 20이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이고;
m 및 n은 반복 단위의 함량(mol %)을 나타낸 것으로, 0<m<100이고 0<n<100이며, m + n ≤ 100이며;
Y는 H, -CH2X(단, X는 F, Cl, Br 또는 I) 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이며;
G는 -O-, -COO- 또는 -NHCO-이고;
X1은 X2 유도체를 연결하는 링커로서, 각각 독립적으로 -O-, -COO-, -NH-, -S- 및 -SOO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 유도체이며;
X2는 화학반응을 통해 제거 가능한 X1의 기능기를 보호하는 역할을 하는 유도체로서, 각각 독립적으로 하기에 표기한 유도체의 그룹으로부터 선택되는 유도체이다.
Figure 112019089711314-pat00006
본 발명의 제3측면에 따르면, 상기 일산화질소 전달용 블록 공중합체로 형성된 고분자 마이셀이 제공된다.
본 발명의 제4측면에 따르면, 상기 일산화질소 전달용 블록 공중합체를 이용하여 고분자 마이셀을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 일산화질소 전달용 블록 공중합체는 기존의 취약점을 개선하여 NO 가스를 효과적으로 전달할 수 있는 고분자 물질로서, NO 가스를 보다 효과적으로 수용하기 위한 관능기가 도입되었으며, 소수성 블록과 친수성 블록의 조절을 통해서 효과적인 약물 전달 시스템을 이룰 수 있는 안정적인 고분자 마이셀을 용이하게 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 일산화질소 전달용 블록 공중합체는 생분해성 고분자이기 때문에 인체에 무해하고, 회수를 위한 추가적인 조작을 최소화 할 수 있다. 이와 같이 다양한 장점을 가지고 있기 때문에, 본 발명의 일산화질소 전달용 블록 공중합체는 새로운 NO 가스 약물 전달용 고분자 물질로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 2에 의한 시간별 NO 방출량을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에 의한 누적 NO 방출량을 나타내는 그래프이다.
도 3은 고분자 화합물의 마이셀 특성 평가 및 그 크기를 분석하는 솔루션 엑스선 산란(Solution X-ray scattering) 장치를 이용하여 상기 합성예 6에서 얻어진 고분자 화합물의 마이셀을 측정한 결과이다. (X축 : scattering vector, Y축 : intensity)
도 4는 본 발명의 고분자 화합물을 이용하여 얻어진 마이셀의 모식도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일산화질소 전달용 블록 공중합체는 하기 화학식 1로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 하기 화학식 1'로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 포함한다:
[화학식 1]
Figure 112019089711314-pat00007
[화학식 1']
Figure 112019089711314-pat00008
상기 화학식 1 및 1'에서, L은 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체 또는 방향족 유도체이고;
ρ 및 σ는 L, R1 및 R2를 포함하는 반복 단위의 수를 나타내는 것으로, 각각 독립적으로 0 내지 20이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이고;
m 및 n은 반복 단위의 함량(mol %)을 나타낸 것으로, 0<m<100이고 0<n<100이며, m + n ≤ 100이며;
Z는 말단 관능기와 고분자 주쇄를 연결하는 링커로서, 말단에 U 또는 T를 포함하는 고리형 또는 지방족 유도체이며;
Y는 H, -CH2X(단, X는 F, Cl, Br 또는 I) 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이며;
U는 NO 가스를 수용할 수 있는 관능기를 포함하는 화학유도체이며;
T는 친수성 블록을 형성할 수 있는 화학유도체이며;
G는 -O-, -COO- 또는 -NHCO-이다.
상기 Z는 -CH2O-, -CH2SRO-, -CH2SROCO-, -CH2SRCOO-, -CH2SRNHCO-, -CH2SROCO(CH2)2OCO-, -CH2SRCO-, -CH2SO2RO-, -CH2SO2ROCO-, -CH2SO2RCOO-, -CH2SO2RNHCO-, -CH2SO2ROCO(CH2)2OCO-, -CH2SO2RCO-, CH2O(CH2)3S(CH2)2NH, -OCORO-, -OCOROCO-, -OCORCOO-, -OCORNHCO-, -OCOROCO(CH2)2OCO-, -OCORCO-, -COORO-, -COOROCO-, -COORCOO-, -COORNHCO-, -COOROCO(CH2)2OCO-, -COORCO-, -ORO-, -OROCO-, -ORCOO-, -ORNHCO-, -OROCO(CH2)2OCO-, -ORCO-, -NHRO-, -NHROCO-, -NHRCOO-, -NHRNHCO-, -NHROCO(CH2)2OCO-, -NHRCO-, -CH2RO-, -CH2ROCO-, -CH2RCOO-, -CH2RNHCO-, -CH2ROCO(CH2)2OCO-, -OC6H4RO-, -OC6H4ROCO-, -OC6H4RCOO-, -OC6H4RNHCO-, -OC6H4ROCO(CH2)2OCO-, -OC6H4RCO-, -OC6H4COOROCO-, -OC6H4COORCOO-, -OC6H4COORO-, -OC6H4COORNHCO-, -OC6H4COOROCO(CH2)2OCO-, -OC6H4COORCO-, -OC6H4CONHROCO-, -OC6H4CONHRCOO-, -OC6H4CONHRO-, -OC6H4CONHRNHCO-, -OC6H4CONHROCO(CH2)2OCO- 및 -OC6H4CONHRCO- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 지방족 또는 방향족 유도체이며, 여기에서 R은 수소 또는 탄소 수 1 내지 20의 알킬기이다.
U는 NO 가스를 수용할 수 있는 관능기를 포함하는 화학유도체로서, 하기 구조를 포함하는 화합물일 수 있다.
Figure 112019089711314-pat00009
s, w, v 및 q 는 각각 독립적으로 CH2 또는 -CHX (X= F, Cl, Br 또는 I)이며;
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 C, N, O, P 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R은 수소 또는 탄소 수 1 내지 20의 지방족 유도체 또는 방향족 유도체이다.
T는 친수성 블록을 형성할 수 있는 화학유도체로, T는 하기 구조를 포함하는 화합물 그룹으로부터 선택되는 화학유도체이다.
Figure 112019089711314-pat00010
J, K 및 M은 각각 독립적으로, CH2, -CHX(단, X는 F, Cl, Br 또는 I), C, N, O, P 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Q는 -CHO, -COOH, -COOR, -C=NR, -H, -N3, -NO2, -N=R, -NH2, -NHR, -NR2, -NR3 +, -OH, -OCR, -OR, -POH, -P0R, -PO2H, -PO2R, -PO3H, -PO3R, -SH, -SR, -SOH, -SOR, -SO2H, -SO2R, -SO3H 및 -SO3R로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 R은 수소 또는 탄소 수 1 내지 20의 지방족 유도체이고;
ρ는 0 내지 20이다.
상기 일산화질소 전달용 블록 공중합체의 중량평균 분자량은 5,000 내지 5,000,000 이며, 바람직하게는 5,000 내지 500,000 이다.
본 발명에 따른 일산화질소 전달용 블록 공중합체의 대표적인 예로는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 폴리([(4-옥틸벤질)아미노)-N-(프로필부탄아마이드)에틸]티오프로필 글리시딜 에테르)15-b-폴리(글리시딜 2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸)50-b-폴리([(4- 옥틸벤질)아미노)-N-(프로필부탄아마이드)에틸]티오프로필 글리시딜 에테르)15 (poly([(4-octylbenzyl)amino)-N-(propylbutanamide)ethyl]thiopropyl glycidyl ether)15-b-poly(glycidyl 2,5,8,11-tetraoxatetradecane)50-b-poly([(4-octylbenzyl)amino)-N-propylbutanamide)ethyl]thiopropyl glycidyl ether)15이 있다. (이하 PGONPT15-b-PGTOTD50-b-PGONPT15라 약칭함).
[화학식 2]
Figure 112019089711314-pat00011
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 3으로 표시되는 단량체를 음이온 개환 중합 반응을 통하여, 하기 화학식 4로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 하기 화학식 4'로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 포함하는 블록 공중합체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 일산화질소 전달용 블록 공중합체의 제조방법이 제공된다:
[화학식 3]
Figure 112019089711314-pat00012
[화학식 4]
Figure 112019089711314-pat00013
[화학식 4']
Figure 112019089711314-pat00014
상기 화학식 3, 4 및 4'에서, L은 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체 또는 방향족 유도체이고;
ρ 및 σ 는 L, R1 및 R2를 포함하는 반복 단위의 수를 나타내는 것으로, 각각 독립적으로 0 내지 20이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이고;
m 및 n은 반복 단위의 함량(mol %)을 나타낸 것으로, 0<m<100이고 0<n<100이며, m + n ≤ 100이며;
Y는 H, -CH2X(단, X는 F, Cl, Br 또는 I) 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이며;
G는 -O-, -COO- 또는 -NHCO-이고;
X1은 X2 유도체를 연결하는 링커로서, 각각 독립적으로 -O-, -COO-, -NH-, -S- 및 -SOO-로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 유도체이며;
X2는 화학반응을 통해 제거 가능한 X1의 기능기를 보호하는 역할을 하는 유도체로서, 각각 독립적으로 하기에 표기한 유도체의 그룹으로부터 선택되는 유도체이다.
Figure 112019089711314-pat00015
본 발명의 실시에 있어서, 화학식 3의 단량체의 음이온 개환중합 반응은 용매를 사용하지 않거나, 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 다이에틸에테르, 디메틸포름아마이드 등의 용매 중에서 포스파진 촉매 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은, 상기 화학식 4로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 화학식 4'로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 포함하는 블록 공중합체 화합물의 X2 유도체들을 선택적으로 제거하여, 하기 화학식 4로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 하기 화학식 5로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 포함하는 블록 공중합체 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112019089711314-pat00016
[화학식 5]
Figure 112019089711314-pat00017
상기 화학식 4 및 5에서, L은 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체 또는 방향족 유도체이고;
ρ 및 σ 는 L, R1 및 R2를 포함하는 반복 단위의 수를 나타내는 것으로, 각각 독립적으로 0 내지 20이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이고;
m 및 n은 반복 단위의 함량(mol %)을 나타낸 것으로, 0<m<100이고 0<n<100이며, m + n ≤ 100이며;
Y는 H, -CH2X(단, X는 F, Cl, Br 또는 I) 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이며;
G는 -O-, -COO- 또는 -NHCO-이고;
X1 및 X2는 상기 화학식 4 및 화학식 4'에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법은, 상기 화학식 4로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 화학식 5로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 포함하는 블록 공중합체 화합물의 수산화기와, 친수성 블록을 형성할 수 있는 화학유도체 T의 SN2 반응을 통해, 하기 화학식 4로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 하기 화학식 1'로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 포함하고, 고분자 사슬의 말단이 연결되어 닫힌 형태를 이루는 원형 블록 공중합체 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 4]
Figure 112019089711314-pat00018
[화학식 1']
Figure 112019089711314-pat00019
상기 화학식 4 및 1'에서, L은 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체 또는 방향족 유도체이고;
ρ 및 σ 는 L, R1 및 R2를 포함하는 반복 단위의 수를 나타내는 것으로, 각각 독립적으로 0 내지 20이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이고;
m 및 n은 반복 단위의 함량(mol %)을 나타낸 것으로, 0<m<100이고 0<n<100이며, m + n ≤ 100이며;
Y는 H, -CH2A(단, A는 F, Cl, Br 또는 I) 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이며;
G는 -O-, -COO- 또는 -NHCO-이고;
X1 및 X2는 상기 화학식 4 및 화학식 4'에서 정의한 바와 같으며;
Z는 말단 관능기와 고분자 주쇄를 연결하는 링커로서, 말단에 U 또는 T를 포함하는 고리형 또는 지방족 유도체이며;
T는 친수성 블록을 형성할 수 있는 화학유도체로서, 전술한 T와 동일한 T를 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법은, 상기 화학식 4로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 화학식 1'로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 포함하는 블록 공중합체 화합물에서 추가로 X2 유도체들을 제거하고, X1의 수산화기와 에스테르 축합반응 또는 SN2 반응하거나, 또는 X2 유도체들이 알릴 그룹을 가진 경우 싸이올 그룹과 반응하여, 하기 화학식 1로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 하기 화학식 1'로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 포함하며, 고분자 사슬의 말단이 연결되어 닫힌 형태를 이루는 원형 블록 공중합체 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112019089711314-pat00020
[화학식 1']
Figure 112019089711314-pat00021
상기 화학식 1 및 1'에서, L은 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체 또는 방향족 유도체이고;
ρ 및 σ는 L, R1 및 R2를 포함하는 반복 단위의 수를 나타내는 것으로, 각각 독립적으로 0 내지 20이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이고;
m 및 n은 반복 단위의 함량(mol %)을 나타낸 것으로, 0<m<100이고 0<n<100이며, m + n ≤ 100이며;
Z는 말단 관능기와 고분자 주쇄를 연결하는 링커로서, 말단에 U 또는 T를 포함하는 고리형 또는 지방족 유도체이며;
Y는 H, -CH2X(단, X는 F, Cl, Br 또는 I) 또는 탄소 수 1 내지 20개의 지방족 유도체이며;
U는 NO 가스를 수용할 수 있는 관능기를 포함하는 화학유도체이며;
T는 친수성 블록을 형성할 수 있는 화학유도체이며;
G는 -O-, -COO- 또는 -NHCO-이다.
본 발명의 실시에 있어서, 상기 SN2 반응은 -OH 기와 -Br 기와의 반응이고, 사용되는 용매로는 클로로포름, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 또는 그 혼합용액 등이 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 일산화질소 전달용 블록 공중합체로 형성된 고분자 마이셀, 및 일산화질소 전달용 블록 공중합체를 이용하여 고분자 마이셀을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 고분자 마이셀은 메탄올, 물, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드 및 이들의 혼합용액 중 하나의 용매의 존재 하에 마이셀 제조가 수행될 수 있다.
이하, 합성예 및 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
1. 합성예 1
Figure 112019089711314-pat00022
각기 다른 블록 부피비(AGE/EEGE/AGE = 15/50/15, 20/50/20, 25/50/25)를 갖는 블록 공중합체인 poly(allyl glycidyl ether-b-ethoxyethyl glycidyl ether-b-allyl glycidyl ether) (PAGE-b-PEEGE-b-PAGE)를 음이온 개환 중합법을 이용하여 중합하였다. 모든 중합 반응은 아르곤 기체하에 습도와 산소의 용량이 조절된 glovebox에서 중합하였다. AGE/EEGE/AGE = 15/50/15의 블록 부피비를 가지는 블록 공중합체의 합성법을 대표적으로 나타내었다.
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 0.0931 mL (0.684 mmol)의 페닐프로필알코올, 6.84 mL의 톨루엔, 0.855 mL (0.684 mmol)의 포스파진 촉매를 넣고 교반하였다. 이 용액에 알릴 글라이시딜 에테르 2.41 mL (0.0205 mol)를 넣고 상온에서 20시간 교반하였다. 이후 여기에 17.1 mL의 톨루엔을 넣고 이어서 5.01 mL (0.034 mol)의 에톡시에틸 글라이시딜 에테르를 넣고, 다시 상온에서 20시간 교반하였다. 이후 여기에 다시 알릴 글라이시딜 에테르 2.41 mL (0.0205 mol)를 넣고, 상온에서 20시간 교반하였다. 반응시간 후, 반응물에 벤조익산 0.418 g (3.42 mmol)을 넣어 반응을 종료시킨 후, 테트라하이드로퓨란으로 희석하였다. 이후 알루미나 컬럼을 이용하여 정제하고, 용매를 날린 후에 진공 하에서 12시간 건조하여 블록 공중합체 (PAGE15-b-PEEGE50-b-PAGE15)를 제조하였다. 수율: 80%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 7.21-7.29 (m, 5H, aromatic protons from initiator), 5.88 (m, 30H, -OCH2CHC(Ha)Hb), 5.25 (d, 30H, -OCH2CHC(Ha)H b ), 5.15 (d, 30H, -OCH2CHC(H a )Hb), 4.69 (q, 50H, -OCH(CH3)O-EEGE), 4.0 (d, 60H, -OCH 2 CHC(Ha)Hb), 3.43-3.69 (m, -OCH 2 CH-, CH 2 groups in main chain, -OCH2CH3-EEGE, Ph-CH2CH2CH 2 O), 2.68 (t, 2H, Ph-CH 2 CH2CH2O), 1.87 (m, 2H, Ph-CH2CH 2 CH2O), 1.29 (d, 150H, -OCH(CH 3 )O-EEGE), 1.20 (t, 150H, -OCH2CH 3 -EEGE);
2. 합성예 2
Figure 112019089711314-pat00023
합성예 1 에서 얻은 블록 공중합체 고분자 화합물 1.5 g (0.138 mmol, 에톡시에틸 글라이시딜 에테르 = 6.90 mmol)을 테트라하이드로퓨란 37.1 mL에 녹인 후, 0.726 mL의 진한 염산을 넣어준 후 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 이후 이 용액에 중탄산나트륨을 넣어 pH 7까지 중화시킨 후, 용매를 날려주었다. 얻은 화합물을 클로로포름에 녹인 후, 녹지 않는 물질은 걸러내고, 용매를 제거하고 진공 하에서 12시간 동안 건조하여 목적 화합물(PAGE15-b-PG50-b-PAGE15)을 얻었다. 수율: 85%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ (ppm)): 7.16-7.29 (m, 5H, aromatic protons from initiator), 5.88 (m, 30H, -OCH2CHC(Ha)Hb), 5.25 (d, 30H, -OCH2CHC(Ha)H b ), 5.15 (d, 30H, -OCH2CHC(H a )Hb), 4.50 (br, 50H, -(CH2)OH), 4.00 (d, 60H, -OCH 2 CHC(Ha)Hb), 3.43-3.69 (m, -OCH 2 CH-, CH 2 groups directly bonded to the main chain, Ph-CH2CH2CH 2 O), 2.68 (t, 2H, Ph-CH 2 CH2CH2O), 1.80 (m, 2H, Ph-CH2CH 2 CH2O).
3. 합성예 3
Figure 112019089711314-pat00024
합성예 2에서 얻은 고분자 화합물 0.5 g (PG = 3.44 mmol)을 THF 4.2 mL에 녹인 후, 여기에 소듐하이드라이드 0.24 g (0.010 mol)을 넣어주었다. 40oC에서 1시간 동안 아르곤 기체 하에서 교반하였다. 이 후 용액에 테트라에틸렌 글리콜 2-브로모에틸 메틸 에테르 2.8 g (0.010 mol)을 첨가한 후, 상온에서 70시간 동안 아르곤 기체 하에서 교반하였다. 반응시간 후 소량의 용매만 남긴 후, 투석막에 반응물을 넣고 메탄올 용매 하에서 3일간 투석(dialysis)을 실시하였다. 투석으로 정제를 한 후에 목적 화합물을 얻었다. 수율: 90%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ (ppm)): 7.16-7.29 (m, 5H, aromatic protons from initiator), 5.85 (m, 30H, -OCH2CHC(Ha)Hb), 5.28 (m, 30H, -OCH2CHC(Ha)H b ), 5.17 (d, 30H, -OCH2CHC(H a )Hb), 3.99 (d, 60H, -OCH 2 CHC(Ha)Hb), 3.65 - 3.44 (m, -OCH 2 CH-, CH 2 groups directly bonded to the main chain, Ph-CH2CH2CH 2 O), 3.37 (br, 150H, triethylene glycol methyl ether), 2.67 (t, 2H, Ph-CH 2 CH2CH2O), 1.80 (m, 2H, Ph-CH2CH 2 CH2O).
4. 합성예 4
Figure 112019089711314-pat00025
50 mL 쉬링크 플라스크에 합성예 3에서 얻은 고분자 화합물 0.3 g (allyl group = 0.536 mmol)을 넣고 디메틸포름아마이드 3.35 mL에 녹여주었다. 고분자 용액에 AIBN 0.06 g (0.402 mmol)과 시스타민 하이드로클로라이드 1.82 g (0.0161 mol)을 넣고, 디개싱 과정을 통해 용매의 산소와 수분을 제거하였다. 이 용액을 75oC 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응시간 후 상온으로 식혀준 후, 소량의 용매만 남긴 후 투석막에 반응물을 넣고 에탄올 용매 하에서 3일간 투석(dialysis)을 실시하였다. 투석으로 정제를 한 후에 목적 화합물을 얻었다. 수율: 87 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ (ppm)): 7.16-7.29 (m, 5H, aromatic protons from initiator), 3.65 - 3.44 (m, -OCH 2 CH-, CH 2 groups directly bonded to the main chain, Ph-CH2CH2CH 2 O), 3.37 (br, 150H, triethylene glycol methyl ether), 3.25 (br, 60H, -SCH2CH 2 NH2), 2.97 (br, 60H, -SCH 2 CH2NH2), 2.68 (br, 60H, CH2CH 2 -S-CH2CH2NH2), 1.88 (br, 60H, CH 2 CH2-S-CH2CH2NH2).
5. 합성예 5
Figure 112019089711314-pat00026
250 mL 둥근바닥 플라스크에 감마-아미노부틸릭 산 2.26 g (0.022 mol)과 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 1.0M 용액 21.9 mL (0.022 mol)을 메탄올 140 mL 녹인 후 50oC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응시간 후 반응용액에 4-옥틸벤즈알데하이드 4.25 mL (0.0183 mol)과 소듐 시아노보로하이드라이드 1.20 g (0.0192 mol)을 추가로 넣어준 후, 50oC에서 1시간을 추가로 교반하였다. 반응시간 후 진한염산으로 pH 2까지 적정한 후, 용매를 제거하였다. 남은 반응 물질을 테트라하이드로퓨란에 녹이고 포화소금물용액으로 씻어주었다. 유기층을 수용액층과 분리하고 마그네슘 설파이드를 이용하여 물을 제거하였다. 물이 제거된 유기층의 용매를 제거하고 디에틸에터로 반응 물질을 씻어주었다. 디에틸에터를 제거한 후, 불순물이 남아있는 수득물을 메탄올에 녹인 후, 디에틸에터로 재결정을 통해 정제하여 목적 화합물을 얻었다. 수율: 61 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ (ppm)): 10.21 (br, 1H, carboxylic acid), 7.41 (d, 2H, aromatic proton), 7.25 (d, 2H, aromatic proton), 4.06 (s, 2H, -CH2NH2CH 2 -), 2.89 (t, 2H, CH2-phenyl-CH 2 ), 2.57 (t, 2H, -CH 2 NH2CH2-), 2.33 (t, 2H, COOH-CH 2 CH2CH2NH2-), 1.85 (m, 2H, COOH-CH2CH 2 CH2NH2-), 1.55 (br, 2H, phenyl-CH2CH 2 -), 1.24 (br, 10H, phenyl-CH2CH2CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH3), 0.85 (t, 3H, phenyl-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH 3 ).
6. 합성예 6
Figure 112019089711314-pat00027
합성예 4에서 얻은 고분자 화합물 0.276 g (amine = 0.433 mmol)을 5 mL의 디메틸포름아마이드에 녹인 후, 고분자 용액에 합성예 5에서 얻은 화합물 0.198 g (0.65 mmol), EDC 0.124 g (0.65 mmol), DMAP 0.039 g (0.325 mmol)을 넣고 40 oC에서 24시간 동안 교반하였다. 반응시간 후 소량의 용매만 남긴 후, 투석막에 반응물을 넣고 메탄올 용매 하에서 3일간 투석(dialysis)을 실시하였다. 투석으로 정제를 한 후에 목적 화합물을 얻었다. 수율: 74 %; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ (ppm)): 8.75 - 7.42 (br, 120H, aromatic proton), 7.16-7.29 (m, 5H, aromatic protons from initiator), 3.51 - 3.36 (m, -OCH 2 CH-, CH 2 groups directly bonded to the main chain, Ph-CH2CH2CH 2 O), 3.23 (br, 150H, triethylene glycol methyl ether), 2.95 (br,-SCH2CH 2 NHCO-, phenyl-CH 2 -), 2.77 (br, -SCH 2 CH2NHCO-), 2.58 (br, -CH 2 -S-CH2-), 1.76 (br, hydrophobic alkyl brush bonded phenyl groups), 1.23 (br, methyl group of hydrophobic alkyl brush end).
실시예 1: NO 가스가 도입된 블록 공중합체의 제조
100mL 비커에 상기 합성예 6에서 제조된 고분자를 메탄올에 완전히 녹인 후, 고분자 용액에 소듐메톡사이드 염기를 넣어주었다. pH가 12까지 오른 것을 확인한 후, 고분자 용액이 담긴 비커를 고압반응기에 넣었다. 고압반응기 안의 공기를 약 20psi의 아르곤 기체로 두 번에서 세 번정도 채우고 배출하는 것을 반복하였다. 아르곤 기체로 치환되어 있는 고압반응기 내에 약 80 psi의 NO 가스로 충진시켰다. 이 상태로 3일동안 NO가스 도입 반응을 진행한 후, 반응시간 후에 고분자 용액을 차가운 디에틸에터에 침전을 통해 정제한다. 정제를 통해 얻어진 고분자는 -20oC의 냉동고에 보관하였다.
실시예 2: NO 가스가 도입된 블록 공중합체의 NO 방출 특성 평가
상기에서 제조한 NO 가스가 도입된 고분자 화합물의 NO 방출 특성 평가방법에 대해 하기에 기술하였다. 도입된 NO 가스의 양을 측정하기 위해 NO 분석기를 이용하여 실시하였다. 먼저 NO 분석기의 초기 보정을 위해 스탠다드 가스를 흘려주었다. 이후 DPBS 버퍼 용액 (pH 7.4 ~ 5.0)이 담겨 있는 반응셀에 고분자 화합물을 넣어 주고, 고분자 화합물이 녹아 있는 DPBS 버퍼 용액 반응셀을 아르곤 기체로 지속적으로 교반시켜 NO 가스 방출을 유도하였다. 이렇게 하여, NO 분석기에 나타나는 시간별 및 누적 NO 방출량을 산출하여 NO 가스의 총 도입량을 평가하였다. 시간별 NO 방출량을 도 1에, 누적 NO 방출량을 도 2에 나타내었다.
실시예 3: 고분자 마이셀의 제조 및 평가
상기 합성예 6에서 제조된 고분자 화합물을 이용하여 하기 방법으로 마이셀을 제조하였다.
제조된 고분자 화합물을 메탄올, 물, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드 및 이들의 혼합용액 중 하나의 용매에 0.5 질량 퍼센트로 용해시킨 후, 0.2 마이크로미터의 포어 크기를 가지는 실린지 필터로 걸러낸 용액을 쿼츠 캐필러리 튜브에 담아 솔루션 엑스선 산란(Solution X-ray scattering) 장치를 이용하여 마이셀의 형성 및 그 크기를 측정하였다. 이 때, 시료와 디텍터의 거리는 4m 로 하였다. 엑스선은 약 0.0756 nm의 파장을 가지는 것을 사용하며 엑스선 조사 시간은 약 60초로 하였다. 실험을 진행하기 전 엑스선 산란 각도의 보정을 위해 폴리스타이렌-b-폴리에틸렌-b-폴리부타디엔-b-폴리스타이렌 시료를 이용하였다. 이 후, 얻어진 2D 산란 데이터를 가지고 마이셀의 형성 및 그 크기에 대해 평가하여 도 3에 나타내었다. (X축: scattering vector, Y축: Intenstiy)

Claims (13)

  1. 폴리([(4-옥틸벤질)아미노)-N-(프로필부탄아마이드)에틸]티오프로필 글리시딜 에테르)15-b-폴리(글리시딜 2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸)50-b-폴리([(4- 옥틸벤질)아미노)-N-(프로필부탄아마이드)에틸]티오프로필 글리시딜 에테르)15 인, 일산화질소 전달용 블록 공중합체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 따른 일산화질소 전달용 블록 공중합체로 형성된 고분자 마이셀.
  12. 제1항에 따른 일산화질소 전달용 블록 공중합체를 이용하여 고분자 마이셀을 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 메탄올, 물, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드 및 이들의 혼합용액 중 하나의 용매의 존재 하에 마이셀 제조가 수행되는, 고분자 마이셀을 제조하는 방법.
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