CN102295778B - 一种超支化聚磷酰胺酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成超支化聚磷酰胺酯及其制备方法。本发明制备的超支化聚磷酰胺酯是由二氯磷酸苯酯、异丙基二氯磷酸、乙基二氯磷酸酯等A2型单体与醇胺类B′B2型单体在催化剂、氮气保护下加热反应，经过溶液聚合得到AB2型单体。AB2型单体再进一步缩聚，即得超支化聚磷酰胺酯。本发明的特点是：所制备的超支化聚磷酰胺酯的骨架结构中含有磷酯键和磷酰胺键，这类聚合物具有良好的生物可降解性。同时，聚合物的反应原料来源广泛，均是商品化单体，所采用的方法是典型的缩聚反应。聚合物合成方法成熟、反应装置、操作及分离提纯过程简单，产物收率较高。所制备的超支化聚磷酰胺酯分子链末端含有大量官能团，可与多种活性基团进行反应，尤其是在生物材料领域具备广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种超支化聚合物及其制备方法以及它在生物材料中的应用。
背景技术
目前作为靶向药物输送系统的载体主要有脂质体、线性聚合物和树状大分子。与传统线性聚合物相比，树枝状结构具有两方面的优势使其作为潜在的药物输送载体而被应用：一是药物分子能够被物理俘获在支化状结构内部；二是药物分子共价结合在超支化状结构的表面或其他基团上，形成超支化-药物结合物。但是树枝状聚合物合成繁复，得率低，成本高，应用受到一定限制。与树状大分子不同的是，超支化聚合物能够一步合成，并具有三维立体高度支化结构和末端丰富功能基团，具备了树枝状聚合物低的熔体和溶液粘度、分子链段无缠绕以及优异的溶解性能等众多的独特性质。
生物可降解性和生物相容性是合成高分子材料在生物材料中得到应用的前提。目前的聚磷酯类合成高分子其主链为碳碳键，可生物降解的磷酯键均在侧链，磷酯键的降解不能使得高分子完全降解，这就大大限制了磷酯类高分子在生物材料中的应用。因此，制备主链可生物降解的聚磷脂类高分子，可以扩大生物材料的来源。另一方面，研究表明肿瘤细胞中磷酰胺酶和磷酸酯酶的活性比正常细胞的高，聚磷酰胺作为药物载体时可提高药物的选择性。
因此，超支化结构的聚磷酰胺酯是一类由磷酸酯和磷酰胺共价结合的聚合物，其可降解的磷酸酯键是构成支化结构的基本单元。因此，磷酯键的降解，使得超支化聚合物的骨架能够完全降解。同时磷酰胺结构的存在可以提高载药体系对肿瘤细胞的靶向。由此可见，超支化结构的聚磷酰胺酯是获得新型可生物降解性聚磷脂类高分子的有效途径之一，同时其高度支化的拓扑结构对提高药物分子的载药量和包封率以及改善药物的释放性能具有积极的作用。
发明内容
本发明的目的是获得一种可生物降解的超支化结构的聚磷酰胺酯的制备方法，为其在生物材料领域尤其是纳米药物释放系统的应用奠定基础。
本发明提供了一种超支化聚磷酰胺酯，所述超支化聚合物的数均分子量5000～100000，分子量分布1～10，其结构如式1所示：
其中，R1和R2为碳原子数在2～10的烷基；R3为F、Cl、Br或碳原子数在2～10的烷氧基。
所述R1和R2为OC2H4、OC3H6、OC4H8、碳原子数在2～10的烷氧基；R3为F、Cl、Br或碳原子数在2～10的烷氧基。
一种超支化聚磷酰胺酯的制备方法，该方法是以酰胺类、吡啶类或酸类物质作为催化剂，在敷酸剂的作用下，由二卤代磷酸类单体与醇胺类单体经溶液缩聚反应得到超支化聚合物。
所述二卤代磷酸类单体选自：二氯磷酸苯酯、二氯磷酸甲酯、二氯磷酸乙酯、2-氯苯基二氯磷酸酯、异丙基二氯磷酸、1-辛基二氯磷酸、叔丁基二氯磷酸以及2-氯乙基二氯磷酸中的一种或几种；所述的醇胺类单体选自：二乙醇胺、二丙醇胺、二异丙醇胺中的一种或几种。
所述的催化剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺、磷酸三酚酯、咪唑中的一种或几种为催化剂制备超支化聚磷酰胺酯。
所述的敷酸剂为：三乙胺、N，N-二甲基苯胺、二乙基苯胺、二异丙基乙基胺、无水碳酸钾、吡啶。
所述的溶液为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜的一种或几种。
所述的二卤代磷酸类单体与醇胺的摩尔比为1∶10～10∶1；所述的催化剂与单体的总摩尔比为0.01～0.5；所述的敷酸剂与醇胺的摩尔比为0.1～20；所述的单体的摩尔浓度为0.01～5mol/L。
所述的催化剂与单体的总摩尔比为0.01～0.2；所述的敷酸剂与醇胺的摩尔比为1～5；所述的单体的摩尔浓度为0.05～1mol/L。
所述反应温度为-20～150℃，反应时间2～120h。
本发明的具体制备方法如下：在氮气保护下，将含有磷酰氯和醇胺的单体以1/10～10/1的摩尔比于20℃～150℃下在有机溶剂中反应2～120h。反应过程中采用酰胺类、吡啶类、酸类等物质作为催化剂。反应结束后除去溶剂，经过溶解、沉淀、过滤和干燥得到目标产物。
本发明所采用的磷酰氯单体包括：三氯氧磷、二氯磷酸苯酯、二氯磷酸甲酯、二氯磷酸乙酯、2-氯苯基二氯磷酸酯、异丙基二氯磷酸、1-辛基二氯磷酸、叔丁基二氯磷酸以及2-氯乙基二氯磷酸中的一种或几种。
本发明所采用的醇胺类单体包括：二乙醇胺、二丙醇胺、二异丙醇胺、乙醇胺、丙醇胺中的一种或几种。
本发明所采用的有机溶剂包括：二氯甲烷、三氯甲烷、乙氰、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜的一种或几种。
本发明所采用的催化体系包括：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺、磷酸三酚酯、咪唑中的一种或几种。
超支化聚磷酰胺酯的结构经过红外和核磁分析得到证实。聚合物的分子量采用凝胶渗透色谱法测定，以水为溶剂。
附图说明
图1为超支化聚磷酰胺酯的傅立叶变换红外光谱图。采用溴化钾压片法测定。
图2为超支化聚磷酰胺酯的1H-NMR谱图，采用D2O为溶剂进行测定。
图3为超支化聚磷酰胺酯的13C-NMR谱图，采用D2O为溶剂进行测定。
具体实施方式
下面的实施方法是对本发明的说明，而不是限制本发明的范围。
实例1：将0.1摩尔二异丙醇胺以及0.4摩尔的三乙胺溶解于50mL的二氯甲烷和5mL的DMF中，搅拌下向其中加入0.15摩尔的二氯磷酸苯酯。在30℃下反应24h，然后升温至60℃并在该温度下反应24h。反应结束后，待烧瓶冷却分别用2mol/L的盐酸及饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液经减压浓缩至最小体积，并用二氯甲烷-无水乙醚沉淀3次，60℃真空干燥24h，得淡黄色粘稠目标聚合物。产物的分子量6500。
实例2：将0.1摩尔二丙醇胺以及0.4摩尔的三乙胺溶解于50mL的二氯甲烷和5mL的DMF中，搅拌下向其中加入0.15摩尔的二氯磷酸苯酯。在室温下反应24h，然后升温至60℃并在该温度下反应24h。反应结束后，待烧瓶冷却分别用2mol/L的盐酸及饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液经减压浓缩至最小体积，并用二氯甲烷-无水乙醚沉淀3次，60℃真空干燥24h，得淡黄色粘稠目标聚合物。产物的分子量9500。
实例3：将0.10摩尔二丙醇胺以及0.40摩尔的N，N-二甲基苯胺溶解于20mL的四氢呋喃和50mL的甲苯中，搅拌下向其中加入0.15摩尔的二氯磷酸甲酯。在30℃下反应24h，然后升温至80℃并在该温度下反应48h。反应结束后，待烧瓶冷却，倾出上层清液，残余物质经三氯甲烷溶解，无水乙醚沉淀。上述溶剂-沉淀过程重复三次，经抽虑、洗涤，真空干燥后可得白色固体即为目标聚合物。产物的分子量27600。
实例4：将0.10摩尔二乙醇胺、0.50摩尔的N，N-二甲基苯胺以及5.0×10-5摩尔的4-二甲氨基吡啶溶解于20mL的二氯甲烷和50mL的甲苯中，搅拌下向其中加入0.15摩尔的二氯磷酸甲酯。在0℃下反应24h，然后升温至80℃并在该温度下反应48h。反应结束后，待烧瓶冷却，倾出上层清液，残余物质经三氯甲烷溶解，用无水乙醚沉淀。上述溶剂-沉淀过程重复三次，经抽虑、洗涤，真空干燥后可得白色固体即为目标聚合物。产物的分子量41300。
实例5：将0.20摩尔乙醇胺、0.50摩尔的吡啶以及1.0×10-4摩尔的二环己基碳二亚胺溶解于20mL的丙酮和50mL的二甲基亚砜中，搅拌下向其中加入0.10摩尔的异丙基二氯磷酸。在0℃下反应24h，然后升温至80℃并在该温度下反应48h。反应结束后，减压下蒸出溶剂和未反应的单体，待烧瓶冷却后，残余物质经三氯甲烷溶解，用无水乙醚沉淀。上述溶剂-沉淀过程重复三次，经抽虑、洗涤，真空干燥后可得白色固体即为目标聚合物。产物的分子量17900。
实例6：将0.35摩尔二乙醇胺、0.50摩尔的吡啶以及2.0×10-4摩尔的N，N-二甲基苯胺溶解于20mL的丙酮和100mL的二甲苯中，搅拌下向其中加入0.10摩尔的二氯磷酸乙酯。在5℃下反应24h，室温下反应12h，然后升温至80℃并在该温度下反应48h。反应结束后，待烧瓶冷却，倾出上层清液，残余物质经三氯甲烷溶解，用无水乙醚沉淀。上述溶剂-沉淀过程重复三次，经抽虑、洗涤，真空干燥后可得白色固体即为目标聚合物。产物的分子量19100。
按照实例6的方法制备的超支化聚磷酰胺酯的红外图谱如图1所示。其中3460～3480cm-1处对应于聚合物中羟基的伸缩振动；2995～3005cm-1以及2930～2938cm-1处对应于聚合物中烷烃的C-H的伸缩振动；1765cm-1处的吸收对应于聚合物中C＝O；1198～1203cm-1处的吸收对应于聚合物中P＝O；1034～1038cm-1处对应于聚磷酰胺酯P-OC键的吸收；而746～750cm-1处是聚合物中P-N的特征吸收。
图2为采用实例6的方法制备的超支化聚磷酰胺酯的1H-NMR。图中：3.0～3.5ppm为与N原子相连的-CH2-的共振峰；3.5～4.5ppm为与O原子相连的-CH2-的共振峰；4.72ppm为溶剂D2O的共振峰。
图3为采用实例6的方法制备的超支化聚磷酰胺酯的13C-NMR。图中：15.6ppm为CH3-的共振峰；38.9～39.1ppm为聚合物中线性结构单元与N原子相连的-CH2-的共振峰；47.0～48.8ppm为聚合物中支化单元中与N原子相连的-CH2-的共振峰；56.1～65.8ppm为聚合物中与OH相连的-CH2-的共振峰；120.2～130.1ppm为聚合物中与P相连的-CH2-的共振峰。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式仅限于此，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单的推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定专利保护范围。
Claims (9)
1.一种超支化聚磷酰胺酯，其特征在于：所述超支化聚合物的数均分子量5000～100000，分子量分布1～10，其结构如式1所示：
其中，R1和R2为碳原子数在2～10的亚烷基；R3为F、Cl、Br或碳原子数在2～10的烷氧基。
2.如权利要求1所述一种超支化聚磷酰胺酯的制备方法，其特征在于：该方法是以二环己基碳二亚胺、酰胺类、吡啶类、咪唑或酸类物质作为催化剂，在敷酸剂的作用下，由二卤代磷酸类单体与醇胺类单体经溶液缩聚反应得到超支化聚合物。
3.如权利要求2所述一种超支化聚磷酰胺酯的制备方法，其特征在于：所述二卤代磷酸类单体选自：二氯磷酸乙酯；所述的醇胺类单体选自：二乙醇胺、二丙醇胺、二异丙醇胺中的一种或几种。
4.如权利要求2所述一种超支化聚磷酰胺酯的制备方法，其特征在于：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、4-二甲氨基吡啶、磷酸三酚酯中的一种或几种为催化剂制备超支化聚磷酰胺酯。
5.如权利要求2所述一种超支化聚磷酰胺酯的制备方法，其特征在于：所述的敷酸剂为：三乙胺、N,N-二甲基苯胺、二乙基苯胺、二异丙基乙基胺、无水碳酸钾、吡啶。
6.如权利要求2所述一种超支化聚磷酰胺酯的制备方法，其特征在于：所述的溶液为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜的一种或几种。
7.如权利要求2、3、5或6所述一种超支化聚磷酰胺酯的制备方法，其特征在于：所述的二卤代磷酸类单体与醇胺的摩尔比为1：10～10：1；所述的催化剂与单体的总摩尔比为0.01～0.5；所述的敷酸剂与醇胺的摩尔比为0.1～20；所述的单体的摩尔浓度为0.01～5mol/L。
8.如权利要求7所述一种超支化聚磷酰胺酯的制备方法，其特征在于：所述的催化剂与单体的总摩尔比为0.01～0.2；所述的敷酸剂与醇胺的摩尔比为1～5；所述的单体的摩尔浓度为0.05～1mol/L。
9.如权利要求2、3、4、5或6所述一种超支化聚磷酰胺酯的制备方法，其特征在于：所述反应温度为-20～150℃，反应时间2～120h。
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