JP5567581B2 - 高純度ポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその精製方法 - Google Patents
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高純度ポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその精製方法に関する。
生分解性高分子であるポリ乳酸は、生体適合性に優れ且つ人体に無害な乳酸に加水分解される特徴から、様々な形態で薬物伝達体に応用されている。ポリ乳酸誘導体は、分子量に応じて様々な性質を呈するようになる。例えば、分子量2000ダルトン以上のポリ乳酸誘導体は水に溶けない特性があり、これを利用してミクロスフェア(microsphere)、ナノ粒子(nanoparticle)、高分子ゲル(polymeric gel)及びインプラント剤(implant agent)などの形態で開発された。
本発明の他の一実施例の目的は、高純度のポリ乳酸、その塩またはその誘導体を提供することである。
本発明のまた他の一実施例の目的は、精製されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体を含む薬学組成物を提供することである。
本発明は、未反応単量体及びオリゴマーが効果的に除去された純度高いポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその製造方法を提供する。
ポリ乳酸誘導体を合成する第一の方法としては、L−ラクチドまたはD,L−ラクチドなどのラクトンを単量体として使用する開環重合法がある。開始剤としてはヒドロキシル基を含む化合物が使用可能であり、一実施例として、沸点の高いアルコールが使用されていてよい。具体的に、ラウリルアルコール(lauryl alcohol)、1,6−ヘキサンジオールなどが挙げられる。
回収した高分子を無水有機溶媒に溶解させ、その後にろ過して、高分子が含有された有機溶媒を得る工程;及び
高分子が含有された有機溶媒から無水有機溶媒を除去する工程を更に含んでいてよい。
他の一実施例において、上記無水有機溶媒は無水アセトンまたは無水アセトニトリルであればよい。
Yは、水素、メチル基またはフェニル基を表し、
Aは、5ないし300の整数を表す。
一実施例において、上記ポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体は、下記の一般式2または3で示される。
R1は、−C(=O)−O−CHZ−を表し、
R2は、−C(=O)−O−CHY−、−C(=O)−O−CH2CH2CH2CH2CH2−または−C(=O)−O−CH2CH2OCH2−を表し、
Z及びYは、独立して水素、メチル基またはフェニル基を表し、
l及びmは、0ないし150の整数を表し、ただし、両者が同時に0になることはできず、
Mは、水素、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを表し、
Aは、ジオールまたは3ないし12個のヒドロキシル基を含むポリオール化合物を表し、
nは、2ないし12の整数を表し、Aが含んでいるヒドロキシル基の個数と同一である。
D,L−乳酸1,000gを2,000mlの三口丸底フラスコに入れ、該フラスコに撹拌器を取り付けた。しかる後、上記フラスコを80℃で加熱したオイル・バス内において加熱するとともに、減圧アスピレーターで25mmHgに減圧しながら1時間反応させ、過量存在する水分を除去した。
D,L−ラクチド500gを一口フラスコに入れ、50℃で4時間真空乾燥させる。該フラスコを室温に下げた後、オクチル酸錫触媒(250mg;0.05wt%)を溶かしたトルエン溶液(0.5ml)と1−ドデカノール62.5gをフラスコに投入し、2時間真空乾燥した。フラスコを窒素で充填し、130℃で6時間重合した。その結果、精製されていない状態のポリ乳酸380gを得た。
製造例1から得られたポリ乳酸100gにアセトン100mlを加えて高分子を溶解させた。高分子溶液を蒸留水1000mlに徐々に添加しながら高分子を析出させた。析出された高分子をろ過し、蒸留水500mlで2回洗浄した。過量の水分を除去するために、90℃で2時間真空乾燥した。その結果、精製されたポリ乳酸87gを得た。精製されたポリ乳酸に対するNMR測定結果を図2に示した。
製造例2から得られたポリ乳酸100gにメチレンクロライド100mlを加えて高分子を溶解させた。高分子溶液をジエチルエーテル1,000mlに徐々に添加しながら高分子を析出させた。析出された高分子をろ過した。得られた高分子を室温で真空乾燥した。その結果、精製されたポリ乳酸66gを得た。
製造例1から得られたポリ乳酸100gにアセトニトリル200mlを添加して高分子を溶解させた。高分子溶液に蒸留水200mlを添加し、60℃で2時間100rpmで撹拌した。室温で二つの溶媒が相分離された後、有機溶媒層を分離した。分離した有機溶媒層に蒸留水100mlを混ぜて洗浄した後、再び相分離して有機溶媒層を得た。得られた有機溶媒層を80℃、真空条件下で分留して有機溶媒を除去した。その結果、精製されたポリ乳酸73gを得た。精製されたポリ乳酸に対するNMR測定結果を図3に示した。
製造例1から得られたポリ乳酸100gにアセトニトリル150mlを添加して溶解させた。しかる後、炭酸水素ナトリウム水溶液(0.1g/ml)150mlを徐々に添加し、60℃で2時間100rpmで撹拌した。室温で塩化ナトリウム15gを添加して撹拌しながら溶解させた。分別漏斗を利用して二つの溶媒層を相分離させ、水溶液層を除去した。
製造例2から得られたポリ乳酸100gを使用したことを除いては、実施例2と同法にて精製されたポリ乳酸ナトリウム塩63gを得た。
製造例1、2、比較例1、2、実施例1、2及び3に従って合成または精製されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体に対し、分子量、ラクチド及び有機金属触媒の含量を比較測定した。
実験結果は、下表1のとおりである。
本発明によるポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、医療用及び薬物伝達システムなどで多様な活用が可能である。
Claims (11)
- ポリ乳酸またはその誘導体を水混和性のある有機溶媒に溶解させる工程;
有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液にアルカリ金属塩水溶液を添加して混合して、ポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩を製造する工程;
前記混合液を有機溶媒層と水溶液層と分離させるために前記混合液に塩を添加することによって混合液を相分離して、水を除去し有機溶媒層を回収する工程;及び
回収した有機溶媒層から有機溶媒を除去して高分子を回収する工程
を含むことを特徴とし、
前記ポリ乳酸またはその誘導体が、ポリラクチド;ポリグリコライド;ポリマンデル酸;ポリカプロラクトン;ポリジオキサン−2−オン;乳酸、マンデル酸、カプロラクトン及びジオキサン−2−オンからなる群より選ばれるモノマーの共重合体;ポリアミノ酸;ポリオルトエステル;並びにポリ酸無水物、からなる群より選択される、ポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩の精製方法。 - 前記水混和性のある有機溶媒は、アセトンまたはアセトニトリルであることを特徴とする、請求項1に記載のポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩の精製方法。
- 前記アルカリ金属塩は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムからなる群より選択される一種以上の金属塩であることを特徴とする、請求項1に記載のポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩の精製方法。
- 前記混合は、40ないし100℃で10分ないし24時間撹拌することで行われることを特徴とする、請求項1に記載のポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩の精製方法。
- 前記塩は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムであることを特徴とする、請求項1に記載のポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩の精製方法。
- 有機溶媒を除去して高分子を回収した後に、
回収した高分子を無水有機溶媒に溶解させ、その後にろ過して、高分子が含有された有機溶媒を得る工程;及び
高分子が含有された有機溶媒から無水有機溶媒を除去する工程
を更に含む、請求項1に記載のポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩の精製方法。 - 前記無水有機溶媒は、無水アセトンまたは無水アセトニトリルであることを特徴とする、請求項6に記載のポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩の精製方法。
- ラクトン単量体含量が1.0重量%以下であり、有機金属触媒の金属含有量が50ppm以下である、請求項1に記載の精製方法によって精製されたポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩。
- 前記ポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩の数平均分子量は、500ないし20,000ダルトンであることを特徴とする、請求項9に記載のポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩。
- 請求項1に記載の精製方法によって精製されたポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩、または請求項9に記載のポリ乳酸またはその誘導体のアルカリ金属塩を含むことを特徴とする薬学組成物。
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