MX2011004792A - Acido polilactico altamente purificado o un derivado del mismo, una sal del mismo y un metodo de purificacion del mismo. - Google Patents

Abstract

Descrito se encuentra un ácido poliláctico altamente purificado o un derivado del mismo, o una sal del mismo y un método para purificar el mismo. El ácido poliláctico o un derivado del mismo, una sal del mismo puede aplicarse a varios sistemas médicos y portador de fármaco o similares.

Description

ÁCIDO POLILACTICO ALTAMENTE PURIFICADO O UN DERIVADO DEL MISMO, UNA SAL DEL MISMO Y UN MÉTODO DE PURIFICACIÓN DEL MISMO Campo Técnico Esta descripción se relaciona a un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo con pureza elevada y un método para purificar el mismo.

Técnica Antecedente El ácido poliláctico es uno de los polímeros biodegradables y se ha aplicado a portadores de fármacos en varias formas debido a que es biocompatiblemente excelente y se hidroliza en ácido láctico no dañino al cuerpo humano. Los derivados de ácido poliláctico incluyen un ácido poliláctico que tienen varias propiedades que dependen del peso molecular. Por ejemplo, un derivado de ácido poliláctico que tiene un peso molecular de 2.000 daltons o más no es soluble en agua, y de este modo se ha desarrollado en microesferas , nanopartículas y geles poliméricos y agentes de implante.

Además, los derivados de ácido poliláctico utilizados como portadores de fármacos pueden modificarse en términos de peso molecular y constitución de copolímero para controlar la velocidad de liberación del fármaco. En la velocidad de liberación del fármaco de control, la pureza de un derivado de ácido poliláctico juega un papel importante. Durante la polimerización de un polímero a partir de monómeros , los monómeros sin reaccionar pueden permanecer en el polímero para disminuir la pureza del derivado de ácido poliláctico. Si el contenido de los monómeros sin reaccionar es elevado, el derivado de ácido poliláctico tiene una amplia distribución del peso molecular. Como resultado, la administración de una molécula de polímero de bajo peso molecular, en el cuerpo humano puede provocar la liberación del fármaco excesiva en el momento inicial. Sin embargo, mientras los monómeros restantes se descomponen, el pH disminuye e incrementa la velocidad de descomposición de polímero. Esto lo hace difícil para lograr la liberación prolongada de fármaco.

De acuerdo con la técnica relacionada, un ácido poliláctico se purifica mediante un método de solvente/no solvente. El método es ventajoso en que puede obtenerse un polímero solidificado, cuando el polímero tiene un peso molecular elevado o cuando prepara un derivado de ácido L,L-poliláctico. Sin embargo, cuando el polímero tiene un bajo peso molecular o cuando prepara derivados de ácido D,L-poliláctico no cristalinos, el precipitado similar al gel se genera en el establecimiento en un no-solvente, haciendo difícil la pureza del polímero.

Particularmente, en el caso de ácido D,L- poliláctico con un bajo peso molecular, la precipitación de su solución de acetona en agua destilada provoca la generación del precipitado similar al gel . Tal precipitado similar al gel difícilmente permite la remoción de humedad aún cuando se somete a secado al vacío. De este modo, la humedad de remoción necesita un mayor tiempo. Además, bajo la condición de vacío a alta temperatura, la polimerización de condensación puede ocurrir, haciendo difícil controlar el peso molecular. Además, bajo la misma condición, pueden producirse los monómeros de lactida.

Adicionalmente, cuando el polímero tiene un peso molecular elevado o cuando se prepara el ácido L,L-poliláctico cristalino, el ácido poliláctico solidificado puede obtenerse a través del método de solvente/no-solvente antes mencionado. Sin embargo, durante la purificación basada en el método de solvente/no solvente, los monómeros y un catalizador organometal puede co-precipitarse en el no-solvente y eliminarse en forma efectiva del mismo.

Por lo tanto, también se conoce un método para purificar ácido D, L-poliláctico con un bajo peso molecular mediante separación de fase líquido-líquido. Después de la polimerización, el polímero se disuelve en metanol o etanol bajo calor. Entonces, la solución de polímero se refrigera a una temperatura de -78°C de modo que ocurre la separación de fases. El ácido poliláctico con un bajo peso molecular se disuelve en la capa de solvente orgánico superior, mientras el ácido poliláctico con un alto peso molecular se solidifica en la capa inferior. La capa inferior se separa y el solvente se destila para eliminar los monómeros y oligomeros. De esta forma, el ácido D, L-poliláctico altamente purificado tiene una distribución de peso molecular más estrecha que se proporciona. Sin embargo, los monómeros lácticos producidos durante la polimerización se disuelven en un solvente de alcohol a alta temperatura, pero se recristalizan en el mismo a baja temperatura. Por lo tanto, los monómeros no se eliminan en forma efectiva del ácido D, L-poliláctico , aún después de llevar a cabo el método anterior.

Descripción de la invención Problema Técnico Se proporciona un método para purificar en forma efectiva un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo.

También se proporciona un ácido poliláctico o un derivado del mismo, a una sal del mismo con pureza elevada.

Se proporciona además una composición farmacéutica que incluye un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo con pureza elevada.

Solución Técnica Descrito en la presente está un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo con pureza elevada. Descrito en la presente también se encuentra un método para purificar el mismo. Más concretamente, el método incluye: disolver un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo en un solvente orgánico miscible en agua; agregar agua o una solución de sal de metal álcali acuoso a la solución de polímero disuelto en el solvente orgánico, seguido por mezcla, someter la mezcla a separación de fase para eliminar el agua y recuperar la capa de solvente orgánico; y remover el solvente orgánico a partir de la capa de solvente orgánico para eliminar el polímero. Además, el ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal deL mismo descritos en la presente, tienen un contenido de monómero de lactona del 1.0% en peso o menos y un contenido de metal en un catalizador organometal de 50 ppm o menos.

Efectos ventajosos De acuerdo al método descrito en la presente, es posible obtener un ácido poliláctico altamente purificado o un derivado del mismo, o una sal del mismo, de los cuales los monómeros, oligómeros, y metales sin reaccionar se eliminan en forma efectiva.

Breve Descripción de los Dibujos Lo anterior y otros aspectos, características y ventajas de las modalidades ejemplares descritas serán más aparentes a partir de la siguiente descripción detallada tomada en conjunto con los dibujos anexos en los cuales: la Figura 1 es el espectro 1H- MR del ácido D,L-poliláctico obtenido de la preparación del Ejemplo 1; la Figura 2 es el espectro 1H-NMR del ácido D, L-poliláctico purificado de acuerdo al Ejemplo Comparativo 1 ; la Figura 3 es el espectro 1H-1NTM:R del ácido D, L-poliláctico purificado de acuerdo al Ejemplo 1; y la Figura 4 es el espectro 1H- MR de la sal de sodio del ácido D, L-poliláctico purificado de acuerdo al Ej emplo 2.

Modo para la Invención Las modalidades ejemplares ahora se describirán más completamente de aquí en adelante con referencia a los dibujos anexos, en los cuales se muestran las modalidades ejemplares. Esta descripción puede, sin embargo, representarse en muchas formas diferentes y no debe interpretarse como que limita las modalidades ejemplares establecidas aquí. De preferencia, estas modalidades ejemplares se proporcionan de modo que esta descripción será más detallada y completa, y transmitirá completamente el alcance de esta descripción a aquellos expertos en la técnica. En la descripción, los detalles de las características y técnicas bien conocidas pueden omitirse para evitar la obstrucción innecesaria de las modalidades presentadas .

La terminología utilizada aquí es para propósitos de describir las modalidades particulares solamente y no se pretende que limiten esta descripción. Como se utiliza aquí, las formas en singular "un", "uno" y "el" se pretenden para incluir las formas en plural, así como, al menos lo indique de otra forma el contexto claramente. Además, el uso de los términos un, una, etc. no significa una limitación de cantidad, sino más bien significa la presencia de al menos uno de los artículos referenciados . Además se entenderá que los términos "comprende" y/o "que comprende", o "incluye" o "que incluye" cuando se utilizan en esta especificación, especifica la presencia de las características, regiones, números enteros, etapas, operaciones, elementos, y/o componentes establecidos, pero no excluyen la presencia o adición de una o más de otras características, regiones, números enteros, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos .

A menos que se defina de otra manera, todos los términos (incluyendo términos técnicos y científicos) utilizados aquí tienen el mismo significado, que no entienden normalmente alguien de experiencia ordinaria en la técnica.

Además se entenderá que los términos, tales como aquellos definidos en los diccionarios normalmente utilizados, deben interpretarse como que tiene un significado que es consistente con su significado en el contexto de la técnica relevante en la presente descripción, y no se interpretarán en un sentido formal idealizado o demasiado formal al menos que se defina expresamente aquí.

En un aspecto, se proporciona un método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo. Particularmente, el método permite la preparación de un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo, que tiene un contenido de lactona de 1.0% en peso o menos y un contenido de metal en un catalizador organometal de 50 ppm o menos, particularmente 20 ppm o menos.

Los monómeros de lactona y los hidrolizados y los oligómeros de bajo peso molecular de los mismos se descomponen fácilmente in vivo y en una solución acuosa, resultando en una disminución de pH. De este modo, la descomposición del polímero se acelera y la estabilidad de un fármaco contenido en el polímero se afecta por el mismo, resultando en la generación de impurezas. Además, el catalizador organometal contenido en el polímero como un material extraño acelera la hidrólisis del polímero, resultando en una disminución en el peso molecular del polímero, y de este modo una disminución en pH. Cuando la hidrólisis del polímero se acelera por el catalizador organometal, el polímero utilizado en una composición formulada como un portador de fármacos se utiliza en la liberación del fármaco continuo. Por lo tanto, el polímero puede provocar indeseablemente la liberación del fármaco, haciendo difícil el control de la velocidad de liberación del fármaco. Por lo tanto, los sistemas de administración de fármacos que utilizan un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo, se requiere para controlar la cantidad de monómeros y los oligomeros de bajo peso molecular y el contenido de catalizador organometal para controlar la velocidad de liberación del fármaco y prevenir la generación de impurezas .

Cuando el contenido de monómero de lactona es mayor que 1.0% en peso, la descomposición del polímero se acelera para afectar adversamente la estabilidad del fármaco contenido en el polímero, conduciendo a la generación de impurezas . Además , cuando el contenido del metal en un catalizador organometal es en exceso de 50 ppm, la hidrólisis del polímero se acelera y se disminuye el pH, resultando en una falla de liberación de fármaco continua.

Por lo tanto, descrito aquí está un método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo, removiendo efectivamente los monómeros, oligómeros sin reaccionar o un catalizador organometal que permanece en el polímero sin purificar durante la preparación del mismo, de modo que puede proporcionarse el polímero altamente purificado.

El término "ácido poliláctico" significa un polímero polimerizado a partir de una lactida o ácido láctico, en donde el ácido poliláctico puede taparse en el extremo con un grupo hidroxilo o carboxilo.

En otra modalidad, el 'derivado de ácido poliláctico' puede ser al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de polilactido, poligliólido, ácido poli-mandélico, policaprolactona, polidioxano-2-ona, poliaminoácidos , poliortoésteres polianhídridos y copolímeros de los mismos. Particularmente, el derivado de ácido poliláctico puede incluir polilactido, poliglicólido, policaprolactona o polidioxan-2-ona .

Los ejemplos particulares de un ácido poliláctico o un derivado del mismo pueden incluir al menos un compuesto, seleccionado del grupo que consiste de ácido poliláctico, copolímeros de ácido láctico con ácido mandélico, copolímeros de ácido láctico con ácido glicólico, los copolímeros de ácido láctico con caprolactona, y copolímeros de ácido láctico con 1 , 4-dioxan-2-ona .

A menos que indique claramente el contexto de otra forma, se entiende que el término "ácido poliláctico" o "derivado de ácido poliláctico" cuando se utiliza en esta especificación, significa ácido poliláctico y derivado de ácido poliláctico colectivamente debido a que no es diferente en el método de purificación entre el ácido poliláctico y derivado de ácido poliláctico.

En aún otra modalidad, la sal del ácido poliláctico o derivado de ácido poliláctico puede incluir una sal de metal álcali de ácido poliláctico o derivado de ácido poliláctico. Particularmente, la sal de metal álcali puede incluir una sal de ión de metal de ión de metal monovalente seleccionado de sodio, potasio y litio.

En una modalidad ejemplar, el ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo puede tener un número de peso molecular promedio de 500-20,000 daltons, específicamente 500-10,000 daltons, y más específicamente 500-5,000 daltons.

Las modalidades particulares de los métodos para preparar un ácido poliláctico o un derivado del mismo como un material de partida, se explicarán en adelante.

En una modalidad, un proceso de polimerización de apertura de anillo se lleva a cabo utilizando lactona, tal como L-láctico o D,L-láctico, como monómero. Como un iniciador, puede utilizarse un compuesto que contiene el grupo hidroxilo. Por ejemplo, puede utilizarse un alcohol con un punto de ebullición elevado. Los ejemplos particulares de tales alcoholes incluyen alcohol láurico, 1 , 6-hexandiol , etc.

Además del iniciador, se utiliza un catalizador organometal de modo que los monómeros se polimerizan por los grupos hidroxilo del iniciador. Particularmente, cuando se prepara un derivado de ácido poliláctico para el uso médico con el octoato estañoso, aprobado por la FDA como un catalizador médicamente aceptable, se utiliza generalmente como catalizador. El proceso de polimerización abierto en el anillo se utiliza para preparar un derivado de ácido poliláctico de peso molecular elevado. El derivado de ácido poliláctico preparado del proceso de polimerización abierto en el anillo aún contiene monómeros sin reaccionar y el compuesto organometal agregado como un catalizador.

En otra modalidad, la polimerización de condensación se lleva a cabo utilizando ácido libre, tal como ácido láctico. El proceso de polimerización de condensación es útil para preparar ácido poliláctico con un bajo peso molecular. Esto se debe a que el proceso de polimerización de condensación no permite la remoción fácil y efectiva del agua producida como un subproducto. Para eliminar el agua como un subproducto, la polimerización de condensación de fusión puede llevarse a cabo bajo una condición al vacío a alta temperatura. De otra forma, la polimerización de solución puede llevarse a cabo utilizando un solvente orgánico inmiscible en agua en un reactor equipado con filtros Dean- Stark. El proceso de polimerización por condensación que utiliza ácido láctico es útil para preparar un ácido poliláctico o derivados del mismo que tiene un bajo peso molecular de 5,000 daltons o menos. En este caso, la polimerización se puede realizarse sin agregar ningún catalizador. La polimerización de ácido láctico mediante policondensación proporciona ácido poliláctico a un conteniendo ácido láctico sin reaccionar y lactida generada por condición al vacío a alta temperatura.

El ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo obtenido por la polimerización abierta en el anillo antes mencionada o proceso de polimerización de condensación incluye una cierta cantidad de monómeros sin reaccionar, es decir, ácido láctico y lactida, oligómeros de los mismos y catalizador organometal . Los monómeros, oligómeros y catalizador organometal contenidos en el polímero sin purificar resultante pueden descomponerse fácilmente in vivo y en una solución acuosa, resultando en una reducción en el pH (acidificación) . Como un resultado, la descomposición del polímero puede acelerarse. Cuando la hidrólisis del polímero se acelera por impurezas, el polímero utilizado en una composición formulada como un portador de fármacos se inhibe en la liberación sostenida del fármaco que provoca la liberación indeseada del fármaco anterior, haciendo difícil para controlar la velocidad de liberación del fármaco .

Por lo tanto, descrito en la presente está un método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo removiendo efectivamente los subproductos o impurezas generadas durante la preparación del mismo, de modo que puede proporcionarse un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo con una pureza elevada.

De acuerdo con una modalidad del método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo descrito en la presente, el método incluye: disolver un ácido poliláctico o derivado del mismo, o una sal del mismo en un solvente orgánico miscible en agua; agregar agua o una solución de sal de metal álcali acuoso a la solución de polímero disuelto en el solvente orgánico, seguido por la mezcla; sometiendo la mezcla a la separación de fase para eliminar el agua y recuperar la capa de solvente orgánico; y eliminar el solvente orgánico a partir de la capa de solvente orgánico para recuperar el polímero.

El método descrito en la presente puede aplicarse a ácido poliláctico o un derivado del mismo con un bajo peso molecular .

Primero, un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo se disuelve en un solvente orgánico miscible en agua para proporcionar una solución de polímero. Por ejemplo, el solvente orgánico puede ser uno capaz de solubilizar el polímero y puede incluir el solvente orgánico compatible con agua que tiene un punto de ebullición de 100°C o menos. Particularmente, el solvente orgánico puede incluir acetona o acetonitrilo .

Enseguida, el agua o una solución de sal de metal álcali acuoso se agrega a la solución del polímero disuelto en el solvente orgánico. Particularmente, el agua o una solución de sal de metal álcali acuoso se agrega gradualmente al solvente orgánico en el cual un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo se disuelve para hidrolizar los monómeros y oligómeros sin reaccionar. Por ejemplo, la solución de sal de metal álcali acuoso tiene una concentración de 0.05-0.1 g/ml. Aunque se determina la cantidad de agua o solución de sal de metal álcali acuoso mediante el contenido de monómero sin reaccionar y la cantidad del solvente orgánico, agua, o la solución de sal de metal álcali acuoso puede agregarse en una cantidad correspondiente a 0.5-2 veces del volumen del solvente orgánico.

Además del papel anterior de la sal de metal álcali acuoso, cuando la solución de sal de metal álcali acuoso se agrega a la solución de polímero, es posible obtener una sal de ácido poliláctico, un ácido poliláctico cuyos grupos carboxi se reemplazan con carboxilato de metal álcali, a partir de un ácido poliláctico que tiene el grupo ácido carboxílico al termino de esta etapa. Por ejemplo, la sal de metal álcali puede agregarse al menos a una sal de metal seleccionada del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio y carbonato de litio. El tipo particular de sal de metal álcali determina el metal iónicamente enlazado con el grupo carboxilo de la sal de ácido poliláctico tapada en el extremo con un grupo carboxilo tal como el compuesto de la Fórmula Química 2 ó 3. Particularmente, la solución de sal de metal álcali acuoso puede ser un bicarbonato de sodio acuoso o una solución de bicarbonato de potasio. Mientras tanto, se proporciona cuando el agua se agrega a la solución de polímero, el ácido poliláctico tapado en el extremo con ácido carboxílico que tiene el protón.

En una modalidad del ejemplo, la operación de mezcla puede llevarse a cabo agitando la mezcla a 40-100°C durante 10 minutos a 24 horas. Particularmente, la operación de mezcla incluye agitar la mezcla a 60-80°C durante 2-6 horas. Durante la agitación bajo calor, se hidrolizan los ácidos polilácticos de bajo peso molecular y los monómeros . Cuando se utiliza una sal de metal álcali, ocurre la neutralización entre la sal de metal álcali y los ácidos polilácticos de bajo peso molecular y monómeros para proporcionar los compuestos de sal. Ya que el compuesto de sal tiene solubilidad elevada en una solución acuosa, facilita la purificación mediante la separación de fases. La temperatura de calor y el tiempo de agitación en la operación de mezcla se diseña para facilitar hidrólisis y formación de sal. Por ejemplo, si la temperatura de calor es más alta, el ácido poliláctico experimenta hidrólisis después de la preparación del mismo, conduciendo a una disminución en el peso molecular.

Entonces, la mezcla se deja para ser la fase separada. En otra modalidad del ejemplo, la separación de fase puede mejorarse agregando una sal a la mezcla de modo que la mezcla se separa en una capa de solvente orgánico y una capa acuosa. Por ejemplo, la sal puede incluir cloruro de sodio o cloruro de potasio. La separación que utiliza una sal puede llevarse a cabo, por ejemplo, agregando cloruro de sodio a la mezcla después de la hidrólisis de modo que la solución se separa en una capa de solvente orgánico miscible en agua en una capa acuosa. Después de la separación de fase, sólo el polímero purificado se disuelve en la capa de solvente orgánico, mientras el compuesto de sal, la sal de metal álcali, los monómeros sin reaccionar y oligómeros y catalizador organometal se disuelven en la capa acuosa. Cuando el ácido poliláctico o derivado del mismo se tapa en el extremo con un ácido carboxílico que tiene protón, puede ocurrir la separación de fase sin agregar ninguna sal, debido a que el polímero no se disuelve en agua.

Después de la separación de fases, el solvente orgánico se elimina de la capa de solvente orgánico para recuperar el polímero. Por ejemplo, el solvente orgánico se elimina de la capa de solvente orgánico mediante destilación fraccional . Por ejemplo, la destilación fraccional se lleva a cabo a temperatura de 60-80°C.

En aún otra modalidad, el método puede además incluir, después de la eliminación del solvente, recuperar el polímero: disolviendo el polímero recuperado en un solvente orgánico anhidro, seguido por filtración, para obtener un solvente orgánico que contiene polímero, y eliminar el solvente orgánico anhidro a partir del solvente orgánico que contiene polímero.

Por ejemplo, el solvente orgánico anhidro puede ser acetona anhidra o acetonitrilo anhidro.

En la operación de filtración para obtener el solvente orgánico que contiene polímero, un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo, a partir del cual se elimina el solvente orgánico miscible al agua originalmente utilizado, disolviendo nuevamente el solvente orgánico anhidro. De esta forma, se disuelve el polímero en el solvente orgánico anhidro, mientras se precipita una pequeña cantidad del compuesto de sales tal como cloruro de sodio o bicarbonato de sodio y la sal de metal álcali. Los compuestos precipitados se eliminan mediante separación centrifugal o filtración.

Entonces, cuando la eliminación del solvente orgánico anhidro a partir del solvente orgánico que contiene polímero, se elimina el polímero, del cual la sal tal como cloruro de sodio, además se somete a destilación para eliminar el solvente orgánico. Por ejemplo, la destilación puede llevarse a cabo a una temperatura de 60-80°C. Después de la remoción del solvente orgánico, puede proporcionarse el polímero purificado.

En una modalidad particular, el ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo descrita aquí puede incluir un monómero representado por la Fórmula Química 1 : [Fórmula Química 1] en donde Y representa H, metilo o fenilo; y A representa un número entero de 5 a 300.

En una modalidad particular, el ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo puede representarse por la Fórmula Química 2 ó 3 : [Fórmula Química 2] HO- [R1] i- [R2]ra-C (=0) -O-M [Fórmula Química 3] [HO- [R1] i- [R2] m-C (=0) -O- ] n-A en donde R1 representa -C (=0) -0-CHZ; R2 representa -C (=0) -0-CHY- , -C (=0) -O-CH2CH2CH2CH2CH2 -o-C(=0) -O-CH2CH2OCH2 - ; Z e Y independientemente representan H, metilo o fenilo ; 1 y m representan un número entero de 0 a 150, con la condición de que ambos no pueden representar 0 al mismo tiempo; M representa H, Na, K o Li; A representa un diol o un compuesto poliol que contiene 3-12 grupos hidroxilo; y n representa un número entero de 2 a 12 y es el mismo como el número de grupos hidroxilo contenidos en A.

Más particularmente, el compuesto que contiene 2-12 grupos hidroxilo puede incluir un compuesto sencillo, tal como un alcohol, compuesto diol, glicerol, pentaeritritol o xilitol, o un compuesto de polimérico, tal como polietilenglicol o monometoxipolietilenglicol.

En otro aspecto, se proporciona un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo con pureza elevada. En una modalidad, el ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo tiene un contenido de monómero lactona del 1.0% en peso o menos y un contenido de metal en un catalizador organometal de 50 ppm o menos, particularmente 20 ppm o menos.

En aún otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo. El polímero tiene biocompatibilidad excelente y no es dañino al cuerpo humano, y de este modo puede utilizarse como un portador de fármaco en varias formas. Además, el polímero puede modificarse en términos de peso molecular o constitución de copolímero para controlar la velocidad de liberación del fármaco. Para lograr esto, se requiere polímero altamente purificado.

La composición farmacéutica puede además incluir adyuvantes farmacéuticos, tales como conservadores, estabilizador, agente hidratante o acelerador de emulsificación, la sal que ajusta la presión osmótica y/o regulador, y otros materiales terapéuticamente efectivos. Además, la composición farmacéutica puede formularse en varias formas de administración oral o parenteral, dependiendo de la vía de la ruta de administración de acuerdo con un método generalmente conocido por aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos y experimentos ahora se describirán. Los ejemplos y experimentos siguientes son para propósito ilustrativo únicamente y no pretenden limitar el alcance de esta descripción.

[Ejemplo de Preparación 1] Síntesis de ácido D,L-poliláctico (PLA-COOH) mediante policondensación Primero, se introducen 1,000 g de ácido D,L-láctico en un frasco de fondo redondo de tres cuellos y un agitador se monta en el frasco. Enseguida, el frasco se trata durante una hora mientras se calienta en un baño de aceite a 80°C y se presuriza a 25 mmHg con un aspirador de precipitación para eliminar una cantidad excesiva de agua.

Entonces, la temperatura se incrementa a 160°C y la reacción se continúa durante 6 horas bajo una presión reducida de 5-10 mm Hg, antes de que la reacción se termine. Después de la reacción, se obtienen 646 g de ácido poliláctico sin purificar. El ácido poliláctico se analiza por MMR y los resultados se muestran en la Figura. 1.

[Ejemplo de preparación 2] Síntesis de ácido D,L-poliláctico (PLA-COOH) mediante polimerización de apertura de anillo Primero, se introducen 500 g de D,L-láctico en un frasco de un cuello y al vacío seco a 50°C durante 4 horas.

Después de que el frasco se enfría a temperatura ambiente, el catalizador de octoato de estaño (250 mg, 0.05% en peso) disuelto en tolueno (0.5 mi) y 62.5 g de 1-dodecanol se introduce al frasco y al vacío seco durante 2 horas . El frasco se purga con gas de nitrógeno y se realiza la polimerización a 130°C durante 6 horas. Después de la polimerización, se obtiene 380 g de ácido poliláctico sin purificar .

[Ejemplo Comparativo 1] La purificación del ácido D, L-poliláctico (PLA-COOH) Primero, se agregan 100 mi de acetona a 100 g de ácido poliláctico obtenido del Ejemplo de Preparación 1 para disolver el polímero. Enseguida, la solución de polímero se agrega gradualmente a 1000 mi de agua destilada para precipitar el polímero. El polímero precipitado se filtra y se agrega con 500 mi de agua destilada dos veces. Para eliminar una cantidad excesiva de agua, el polímero se seca al vacío a 90°C durante 2 horas. Después de secar, se obtienen 87 g de ácido poliláctico purificado. El ácido poliláctico purificado se analizó por NMR y los resultados se muestran en la Figura 2.

[Ejemplo Comparativo 2] Purificación de ácido D,L-poliláctico (PLA-COOH) Primero, se agregan 100 mi de cloruro de metileno a 100 g de ácido poliláctico obtenidos a partir del Ejemplo de Preparación 2 para disolver el polímero. Enseguida, se agrega gradualmente la solución de polímero a 1000 mi de éter dietílico para precipitar el polímero. Entonces, se filtra el polímero precipitado. El polímero se seca al vacío a temperatura ambiente. Después de secar, se obtienen 66 g de ácido poliláctico purificado.

[Ejemplo 1] Purificación de ácido D, L-poliláctico (PLA-COOOH) Primero, se agregan 200 mi de acetonitrilo a 100 g de ácido poliláctico obtenido de un Ejemplo de Preparación 1 para disolver el polímero. Enseguida, 200 mi de agua destilada se agregan a la solución del polímero, y la mezcla se agita a 60°C bajo 100 rpm durante 2 horas. Después de que las dos capas de solvente se separan entre sí a temperatura ambiente, se isla la capa de solvente orgánico. Entonces, la capa de solvente orgánico se lava con 100 mi de agua destilada para provocar la separación de fase de adhesión, y luego se colecte la capa de solvente orgánico. La capa de solvente orgánico se somete a destilación fraccional a 80°C bajo vacío para eliminar el solvente orgánico. Como un resultado, se obtienen 73 g de ácido poliláctico purificado. El ácido poliláctico purificado se analiza por NMR y los resultados se muestran en la Figura 3.

[Ejemplo 2] Síntesis y Purificación de sal de sodio de ácido D, L-poliláctico (PLA-COONa) Primero, se agregan 150 mi de acetonitrilo a 100 g del ácido poliláctico obtenido del Ejemplo de Preparación 1 para disolver el polímero. Enseguida, 150 mL de solución de bicarbonato sodio acuoso (0.1 g/ml) se agrega gradualmente a la solución del polímero, y la mezcla se agita a 60°C bajo 100 rpm durante 2 horas. Entonces, 15 g de cloruro de sodio se agregan al mismo a temperatura ambiente y se disuelven con agitación. Las dos capas de solvente se separaran entre sí utilizando un embudo de separación y se descarta la capa acuosa .

Entonces, se agregan 100 mi de agua destilada y 10 g de cloruro de sodio a la capa de solvente orgánico restante y se disuelve en el mismo con agitación. Las dos capas de solvente se separaran nuevamente utilizando un embudo de separación para colectar la capa de solvente orgánico. La capa de solvente orgánico se somete a destilación fraccional a 80°C bajo vacío durante 2 horas para eliminar completamente el solvente orgánico y agua destilada.

Después de eso, se agregan 150 mL de acetona anhidra al mismo para disolver el polímero y se filtra el precipitado no disuelto. La solución de polímero resultante se somete a destilación fraccional a 80°C bajo vacío durante 2 horas para eliminar la acetona. Como un resultado, se obtienen 69 g de sal de sodio purificado de ácido poliláctico. La sal de sodio purificada del ácido poliláctico se analiza por NMR y los resultados se muestran en la Figura 4.

[Ejemplo 3] Síntesis y purificación de sal de sodio de ácido D, L-poliláctico (PLA-COONa) Se repite el Ejemplo 2, excepto que se utilizan 100 g de ácido poliláctico obtenido del ejemplo de Preparación 2, para obtener 63 g de sal de sodio purificada del ácido poliláctico .

[Ejemplo de Prueba 1] Comparación de calidad de purificación El ácido poliláctico o derivados de los mismos, o las sales de los mismos, preparadas o purificadas de acuerdo con los Ejemplos de Preparación 1 y 2, Ejemplos Comparativos 1 y 2, y Ejemplos 1, 2 y 3, se analizan para determinar el peso molecular, el contenido de lactida y el contenido de catalizador organometal en cada polímero.

Para determinar el peso molecular y el contenido lactida de cada polímero, se lleva a cabo el análisis 1H-NMR para obtener la intensidad de los grupos hidroxilo como grupos terminales del ácido poliláctico. Entonces, se calcula el peso molecular y el contenido de lactida a partir de la intensidad. El contenido Sn se analiza induciendo una espectroscopia de emisión de plasma acoplada por inducción (ICP) .

Los resultados de prueba se muestran en la Tabla 1.

[Tabla 1] Como puede verse a partir de la Tabla 1, cuando el ácido D, L-poliláctico purificado tiene un peso molecular relativamente bajo, la lactida no se elimina completamente por el método conocido basado en un proceso de solvente/no solvente (Ejemplo Comparativo 1) . También, en este caso, el ácido D, L-poliláctico purificado muestra un incremento relativamente pequeño en el peso molecular como se compara en el ejemplo original (Ejemplo de Preparación 1) . Además, cuando el ácido D, L-poliláctico purificado de acuerdo al Ejemplo Comparativo 2, el polímero purificado aún tiene un contenido de lactida elevado e incluye una cantidad amplia de catalizador organometal restante después de la purificación.

Por el contrario, de acuerdo con los Ejemplos 1, 2 y 3, el ácido polilactico purificado tiene contenido de lactida significativamente bajo y muestra un incremento relativamente amplio en el peso molecular. Además, el Ejemplo 3 demuestra que el catalizador organometal se elimina efectivamente a partir del ácido poliláctico purificado. Por lo tanto, los resultados anteriores demuestran que el método descrito aquí proporciona un ácido poliláctico altamente purificado o un derivado del mismo, o una sal del mismo.

Aplicabilidad Industrial El ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo descritos aquí pueden aplicarse a varios sistemas médicos y portadores de fármaco, o similares.

Mientras las modalidades ejemplares se han mostrado y descrito, se entenderá por expertos en la técnica que varios cambios en forma y detalle pueden usarse al mismo sin apartarse del espíritu y alcance de esta descripción como se define por las reivindicaciones anexas .

Además, pueden hacerse muchas modificaciones para adaptar una situación particular o material a las enseñanzas de esta descripción sin apartarse del alcance esencial del mismo. Por lo tanto, se pretende que esta descripción no se limite a las modalidades ejemplares particulares descritas como el mejor modo contemplado para llevar a cabo esta descripción, aunque esta descripción incluirá todas las modalidades que caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo, que comprende: disolver un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo en un solvente orgánico miscible en agua; agregar agua a una solución de metal álcali acuoso a la solución del polímero disuelto en el solvente orgánico, seguido por la mezcla; someter la mezcla a la separación de fase para eliminar el agua y recuperar la capa de solvente orgánico; eliminar el solvente orgánico a partir de la capa de solvente orgánico para recuperar el polímero.

2. El método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente orgánico miscible en agua es acetona o acetonitrilo .

3. El método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de metal álcali es al menos una sal de metal o metales seleccionados del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio.

4. El método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mezcla se lleva a cabo agitando la mezcla a 40-100°C durante 10 minutos a 24 horas.

5. El método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la separación de fases se lleva a cabo agregando una sal a la mezcla de modo que la mezcla se separa en una capa de solvente orgánico y una capa acuosa.

6. El método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la sal es cloruro de sodio o cloruro de potasio.

7. El método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende, después de eliminar el solvente orgánico de la capa orgánica para recuperar el polímero : disolver el polímero recuperado en un solvente orgánico anhidro, seguido por la filtración para obtener un solvente orgánico que contiene polímero; y eliminar el solvente orgánico anhidro a partir del solvente orgánico que contiene el polímero.

8. El método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el solvente orgánico anhidro es acetona o acetonitrilo anhidro.

9. El método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo comprende un monómero representado por la Fórmula Química 1 : [Fórmula Química 1] O II -O-C-CHY- en donde Y representa H, metilo o fenilo; A representa un número entero 5-300.

10. El método para purificar un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo se representa por la Fórmula Química de 2 ó 3 : [Fórmula Química 2] HO- [R1] i- [R2]m-C (=0) -O-[Fórmula Química 3] [HO- [R1] i- [R2]m-C(=0) -0-]n-A en donde R1 representa -C (=0) -O-CHZ; R2 representa -C (-0) -O-CHY- , -C (=0) -O-CH2CH2CH2CH2CH2-o-C(=0) -O-CH2CH2OCH2-; Z e Y independientemente representan H, metilo o fenilo; 1 y m representan un número entero de 0 a 150, con la condición de que ambos no pueden representar 0 al mismo tiempo,- representa H, Na, K o Li; A representa un diol o un compuesto poliol que contiene 3-12 grupos hidroxilo; y n representa un número entero de 2 a 12 y es el mismo como el número de grupos hidroxilo contenidos en A.

11. Un ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo, que tiene un contenido de monómero lactona de 1.0% en peso o menos o un contenido de metal en un catalizador organometal de 50 ppm o menos.

12. El ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 11, que al menos es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de polilactida, poliglicólido, ácido poli-mandélico, policaprolactona, polidioxano-2-ona, copolímeros de los mismos, poliaminoácidos, poliortoésteres y polianhídridos .

13. El ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 11, que tiene un número de peso molecular promedio de 500-20,000 dal ons .

14. Una composición farmacéutica que comprende el ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo purificado por el método como se define en la reivindicación 1, o el ácido poliláctico o un derivado del mismo, o una sal del mismo, como se define en las reivindicación 11. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Descrito se encuentra un ácido poliláctico altamente purificado o un derivado del mismo, o una sal del mismo y un método para purificar el mismo. El ácido poliláctico o un derivado del mismo, una sal del mismo puede aplicarse a varios sistemas médicos y portador de fármaco o similares .