JPH07505420A - 生分解可能ポリカーボネートおよびその医薬担体としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生分解可能ポリカーボネートおよびその医薬担体としての使用本発明は生分解性 および生体適合性ポリエステルおよびそれらを含む医薬組成物に関する。

医薬組成物中のポリエステルの機能は、組成物からの薬理活性化合物の遊離速度 を制御し、組成物を投与する動物体内での活性を持続させることである。

我々はいかなる理論にも縛られたくはないが、体内に投与された場合、ポリエス テルは、最初に薬理活性化合物を体内に存在する水性媒体から遮蔽し、その後ポ リエステルの生分解または医薬化合物のポリエステルからの拡散により、薬剤が 遊離され、医薬的に活性となると信じられている。これは、例えばポリエステル が水不溶性の場合、興味深い機構であり得る。

組成物内で、医薬化合物はポリエステルとまた化学結合し得、その後ポリエステ ル分子の一部の生分解により、医薬は組成物から遊離される。これは、例えばポ リエステルが水溶性であり、ポリエステル−医薬化合物結合が、水溶性プレドラ ッグとして機能する場合、興味深い機構であり得る。

遊離機構に依存して、医薬化合物は、ポリエステルと化学結合している場合、例 えば１時間または数時間または数日の範囲で、ポリエステルにより遮蔽されてい る場合、１日または数日、数週間または数カ月の範囲で自由に設定できる。

本発明は、各々のアルキレン基がｌオキシ置換基を有するＣ３−アルキレン基ま たは２−８オキシ基を有する（Ｃａ−＋。）アルキレン基であり、各々のオキシ 置換基は、個々にヒドロキシル基として、または個々にエステルまたはオルトエ ステルまたはアセタール基を含む分子として存在しているＣＣ５−ｒ。）アルキ レン炭酸エステル単位を含む生分解性、生体適合性ポリエステルを提供する。

従って、本ポリマーは、例えば異なったオキシ置換基の混合物を有する。好まし くはこのオキシ置換基は同じである。代表的な化合物は、しかし、ヒドロキシル 基および例えば３０または２０％までのヒドロキシル基のオキシ置換基を含み得 る。

炭酸のポリエステルは、その背骨となる鎖が炭酸エステル結合−〇−Ｃ（−０） −〇−を含み、それは人体内水性媒体中で、好適なｐＩ−１で、例え゛ば加水分 解酵素、例えばエステラーゼの存在下、加水分解可能であるため、原則として生 分解性である。炭酸エステル基を含むポリエステルは、一般に、むしろ安定ポリ マー材料として知られている。今までで例外となる報告はポリ（エチレン炭、Ｉ Ｅｉ）であり、それはインビボで約２−４週間で分解される。次に高級な類似体 、即ちポリ（トリメチレン炭酸）は、６力月後でさえ、インビボで完全に分解さ れない。ポリ（エチレン炭酸）およびポリ（トリメチレン炭酸）の両方とも、ア ルキレン基が非置換のポリマ〜である。

本発明のポリエステルは、好ましくは炭酸エステル基の間で置換され、各々２個 の末端−ＣＨ，−基を有するＣ３−アルキレン基または（Ｃ４−１゜）アルキレ ン基を含む。（Ｃ，、。）アルキレン基は、少なくとも２個および最大８個の遊 離形のヒドロキシル基を有するかまたは少なくともその中の一つがエステルまた はオルトエステルまたはアセタール残基を有するヒドロキシル基誘導体である、 （Ｃａ−ａ）アルキレン中央部分を有する。Ｃ１−アルキレン基は、１個のヒド ロキシルまたはヒドロキシル誘導体を有するメチレン中央部分を有する。このよ うなＣ１−アルキレンまたは（Ｃ，−１゜）アルキレン単位を炭酸エステル基の 間に有するポリエステルは、新規である。

それらは原則として、その構造に依存して多くは早く、他のものはゆっくりな生 分解性である。１−９０日以内で生分解するのが好ましい。

好ましくは、（Ｃ４−１゜）アルキレン基の（Ｃ２−１）アルキレン中央部分に 属する炭素原子は、全てオキシ置換されている。

本発明のポリエステルは、それ自身既知の方法で、例えば；−ジオールとホスゲ ン １．７ランス特許９０５，１４１（１９４５）２、米国特許２，９９９．８４４ （１９６１）３、ドイツ特許１１７．６２５　；　１１８−５３６−７　；−ジ オールとビス（クロロホルメート）４、ドイツ特許８５７，９４８（１９５２） −ジオールと炭酸ジアルキル ５．ダブリュー・エイチ・力ローサーズおよびエフ・リュー・ケテン・ナツタ、 ジャーナル・オフ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃ ｈｅ＋ｏ、Ｓｏｃ、）３１４．５２（１９３０） ６、リュー・エイチ・ヒルおよびダブリュー・エイチ・カローサーズ、ジャーナ ル・オフ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、５０３１，５５（１９３３ ）７、ニス・サレル、エルφニー〇ポホリレスおよびアール・ベンーショッシュ ナン、ジャーナル・オフ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ 、）、１８７３．２４．１９５９ 一ジオールと尿素 ８、ＥＰｏ、０５７，８２５　Ａｌ との反応および 一ビス（炭酸アルキノりの重縮合 ９、米国特許２，７８９，９６８（１９５７）−環状炭酸の開裂重合＝５．およ び６．参照−スピロオルト炭酸の開裂重合 １０、ニス・サカイ、ティー・フジケミおよびニス・サクライ、ジャーナル・オ フ・ポリマー・サイエンス・ポリマー・レター・エディジョン（Ｊ、Ｐｏｌｙｍ 、Ｓｃｉ　、Ｐｏｌｙｍ、Ｌｅｔｔ、Ｅｄ、）、６３Ｌ　１１（１９７３）１１ 、ティー・エンド−およびダブリュー・リュー・バレー、ジャーナル・オフ・ポ リマー・サイエンス、ポリマー・ケミカル・エディジョン（Ｊ、Ｐｏｌｙｍ、Ｓ ｃｉ　、　、Ｐｏｌｙｍ、ｃｈｅｍ、Ｅｄ、）　２５２５、＋３（１９７５）− エポキシドの共重合 １２、ニス・イノウニ、エイチ・コイヌマおよびティー・ツルク、ジャーナル・ オフ・ポリマー・サイエンス・ビー（Ｊ、Ｐｏｌｙｍ、Ｓｃｉ　、Ｂ）　２８７ ．７（１９６９）１３、米国特許３，９００，４２４（イノウニら）１４、米国 特許３，９５３，３８３（イノウニら）１５、米国特許４，６６５．１３６（サ ンタンゲロら）により製造し得る。

本発明は、従って、二官能的反応性炭酸エステル銹導体を、−個またはそれ以上 の保護された第２級ヒドロキシル基および２個の遊離第１級ヒドロキシル基を有 する二官能的反応性糖アルコールまたはグリセロールと反応させることによる本 発明のポリエステルの製造法をまた提供する。

保護工程の型に依存して、ポリエステルは、数百から百方ダルトン（Ｄａ）以上 の分子量を有するように製造し得る。

一般に、ジオールまたはビス（アルキル）炭酸重縮合は１０００−５０，０００ ダルトンの低分子量の直線状ポリエステル鎖となる。

環状炭酸のアニオン性環開裂重合は、一般に高分子量、例えば１００．０００ダ ルトン以上の生産物を導く： １６、エイチ・ケウル、アール・パーチャーおよびエイチ・ヘラカー、マクロモ レキュラー・ケミ−（Ｍａｋｒｏｍｏｌ　、Ｃｈｅ＋ｎ、）、１８７．２５７９ （１９８６）−カチオン性環開裂重合 ＋７．　エイチ・アール・クリシエルドルフら、マクロモレキュラー・ケミ−１ １８８，２４５３（１９８７） −およびまた複合触媒存在下の重合 １８、エイチ・アール・クリシェルドルフら、マクロモレキュラー拳ケミ−１１ ９２，２３９１（１９９１） はまたしかしながら低分子量のポリカルボン酸を導く。高分子量、例えば１．０ ｏｏ、ｏｏｏダルトン以上のポリエステルは、エポキシドとカーボンジオキシド との共重合により得られ得る（１２−１５）。同じ方法により製造しＩ；場合、 本発明のポリエステルは、基本的には同程度の分子量を有する。好ましくは、ポ リエステルは、５−１０００、例えば５００までの背骨となるアルキレン炭酸エ ステル単位を有する。

典型的なポリエステルは、Ｍｗ約５０００から約２５．０００Ｄａを有する。典 型的なＭｗ／Ｍｎは１．２−１．９である。

上記に示唆されるように、ポリエステルの製造のために、ジオールを使用し得る 。本発明のポリエステルにおいて背骨となる鎖の炭素原子が全てオキシ置換され ているのが好ましいため、好ましくは糖アルコール（還元糖、特に還元モノサッ カライド、例えばスレイトール）またはグリセロールが選択され、その第２級ヒ ドロキシル基は保護され得る。

好ましい方法特性は、従って、１個またはそれ以上の付加的な、保護された第２ 級ヒドロキシル基を有する二官能的反応性糖アルコールまたはグリセロールを使 用する。グリセロールの場合、２−ベンジルオキシ−１，３−プロパンジオール が既知の出発物質として使用できる。

他に述べであることを除いて、炭素含有分子は、好ましくは１２までの炭素原子 を含み、もしそれらが置換されているなら、ＩＩＩ！の置換基を有し、簡便には 置換されていない。

糖アルコールの保護は、それ自身既知の方法、例えば第１級末端ヒドロキシル基 の、例えばそれらを安息好酸エステル基に変えることによる予備保護、第２級ヒ ドロキシル基を、例えばアセタールまたはへミアセタールに、例えばアセトンに より変え、Ｏ−インプロピリデン残基を発生させ、安息好酸エステル基を、例え ばナトリウムメチラートの存在下メタノールで外すことによりなし得る。このよ うにして得た糖アルコールは２個の遊離末端第１級ヒドロキシル基および保護さ れた第２級ヒドロキシル基を有し、本発明のポリエステルの製造の出発化合物と して使用できる。

保護された第２級ヒドロキシル基を、アセタールおよび／まｔ；はへミアセター ル残基の形で有する得られたポリエステルは、本発明の化合物である。

ヘミアセタールまたはアセタール基は、それ自身既知の方法、例えば水およびト リフルオロ酢酸により除去し得、遊離第２級ヒドロキシル基を有するポリエステ ルを導き、それもまた本発明の化合物である。

更に、所望により、ヘミアセタールまたはアセタール以外の本発明の化合物の製 造を特徴とする方法は、このように第２級ヒドロキシル基を、ポリエステルの形 に脱保護し得る。

第２級ヒドロキシル基の誘導体は、化学文献、例えば１９．７−ベン−ウニイル 「メトーデン・デア・オルガニツシェン・ケミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　 Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）Ｊ　Ｖ１１１巻（１９５２）、７５お よび５０３頁２０、ツーベン−ウニイル「メトーデン・デア・オルガニツシエン ・ケミ−」増補Ｅ４巻（１９８３）６６頁 ２１、ハリソン「コンベンゾイウム・オプ・オーガニック・シンセティック・メ ソッズＪ　Ｉ−ＩＶ＠（１９７１−１９８０）２２、ニス・ジー・ウィルキンソ ン「コンプレヘンシブ・オーガニック・ケミストリー」ディー・バートンおよび ダブリュー・ディー・オリス編、１巻、５７９頁（１９７９） に広く記載されている。

カルボン酸エステル残基の誘導体化のために、遊離ヒドロキシル基を有するポリ エステルは、好ましくは不活性、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン 、塩化メチレン、トルエンまたはジメチルホルムアミドに溶解または懸濁し、触 媒、例えば第３級アミンの存在下、活性カルボン酸誘導体と反応させる。

活性カルボン酸誘導体は、例えば無水カルボン酸および塩化カルボン酸である。

の場所で形成される場合、ヒドロキシル基と接触によりもたらされる。ケテンと の反応はまｔ；カルボン酸エステル残基への導入を導く。

活性化剤の例は、 ジシクロへキシルカルボジイミド ２３、工−−ハスナーら、テトラヘドロン・レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔ、）　４４７５（＋９７８） ジー（Ｎ−サクシンイミジル）−炭酸 ２４、ａ）エイチ・オグラら、テトラヘドロン・レター、４７４５（１９７９） ｂ）ティー・トクポら、ジャーナル・オフ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ ィー、１０９．６０６（１９８７）塩化ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジ ニル）−ホスフィン酸２５、ａ）リュー・ディアゴーメセガーら、シンセシズ（ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　５４７　（１９ｂ）イー・ジエー・コーリーら、ジャー ナル・オフ・アメリカン・ソサイエティー、　１０４．６８１Ｂ（１９８２）１ ．１′−カルボニル−ジイミダゾールおよび他のジアゾールおよびチオニル−ジ アゾール ２６、エイチ・ニー−７、タブ、アンゲヴアント・ケミ−（Ａｎｇｅｖ、Ｃｈｅ ＋＋＋、）　７４．４である。

本発明のポリエステルは、カルボン酸エステル残基がギ酸および／まｊ；は飽和 または不飽和ＣＣｚ−ｚ。）脂肪酸、例えばラウリル酸、オレイン酸まＩ；はス テアリン酸からなるものである。筒筐には、カルボン酸残基は非置換である。

更に、本発明のポリエステルは、カルボン酸エステル残基がヒドロキシカルボン 酸、例えば調製前「ポリ」のようなラクトイルまたはグリコイルまたはポリラク トイル、ポリラクトイル−コーグリコイルまたはポリグリコイルを含むが、鎖の 長さは、ポリエステルが水性媒体中でヒドロゲルを形成するのを可能にせず、Ｅ Ｐ９２９１８に記載のヒドロゲルを除外する。

文献の方法および好適な試薬を基本にして、ポリエステルは得られ得、本発明の 範囲内であり、その中で、ヒドロキシル基誘導体は置換カルボン酸残基、例えば オキソカルボン酸エステル残基またはジカルボン酸エステル残基を含む。

カルボン酸エステル残基への誘導体化のために、遊離ヒドロキシル基を有するポ リエステルは、活性炭酸誘導体、好ましくはクロロギ酸エステルまたはピロ炭酸 （＝炭酸無水物）と反応する。

本発明のポリエステルは、従って、ヒドロキシル誘導体が炭酸エステル残基であ るもの、例えばヒドロキカルポン酸エステル残基を含むものまたは環状炭酸残基 を含む。

本発明の更なるポリエステルは、例えばコレルステロールのようなステロイドア ルコールまたは（Ｃ＋−ｚ。）アルカノール残基を含む炭酸エステル残基を有す るものである。

更に本発明のポリエステルは、カルバミン酸またはその誘導体を含む炭酸エステ ル残基のようなヒドロキシル誘導体を含むものである。ヒドロキシ化合物のカル バメートは、一般に例えばそのイソシアネートまたは塩化カルバモイルとの変換 により製造する。

残基はまた、例えば酸感受性であり、従って本発明のポリエステルの生分解性を 上昇させるオルトカルボン酸エステルまたはオルト炭酸エステルであるオルトエ ステル残基を含み得る。

本発明のポリエステルは、ヒドロキシル誘導体が、アミノ酸またはペプチドを含 むものであり得る。アミノ酸残基はカルボン酸エステルの一部または炭酸エステ ル残基の一部として、もしアミノ酸がヒドロキシルを含む、例えばセリンの場合 、カルバミン酸エステル残基の一部として存在し得る。

もしアミノ酸残基がカルボン酸エステルまたは炭酸エステル誘導体の場合、アミ ノ基は遊離状態または保護形または塩形で存在し得る。

本発明のポリエステルは、従って、第２級遊離ヒドロキシル基またはその活性誘 導体と一または二官能性カルボン酸または炭酸誘導体との反応により得られ得る 。

本発明のポリエステルの末端基は、適用する製造法に依存して遊離ヒドロキシル および／またはエステル化ヒドロキシル基である。もしアニオン環開裂重縮合、 　を適用する場合、開始分子は各々のポリエステル鎖の末端基に包含されるであ ろう。

以下に記載する縮重合実施例において、生産物はエトキシカルボニルオキシおよ び／またはヒドロキシル末端基を有して得られる。

末端エステル化ヒドロキシル基は、例えばポリエステルの背骨となる鎖、例えば エトキシカルボニルオキシを製造する工程の間に製造されるものである。

他の末端エステル化基は、第２級ヒドロキシル基のエステル化工程の間に末端ヒ ドロキシル基から得られたものである。

末端基の更なる誘導体化は、第２級ヒドロキシル基を保護している基、例えばア セタール残基を除去する前に、例えばエステル化剤との末端ヒドロキシル基の選 択的反応またはエステル転移反応によりポリ炭酸鎖を外すことにより得られ得る 。このような方法において、ステアロイル基のような親油性残基は、末端基とし て導入される。保護基を除去した後、両親媒性生産物が得られ、親水性第２級ヒ ドロキシル基および親油性末端残基により特徴付けられる。

本発明は、従って、更に ａ）二官能性反応性炭酸エステル誘導体を、１個またはそれ以上の保護された第 ２級ヒドロキシル基および２個の遊離第４級ヒドロキシル基を有する二官能性反 応性糖アルコールまたはグリセロールと反応させ、所望によりｂ）末端基修飾ポ リエステルの製造のために、得られたポリエステルをエステル化またはエステル 転移剤と処理し、所望によりＣ）遊離第２級ヒドロキシル基を有するポリエステ ルの製造の為に、第２級ヒドロキシル基をポリエステルの形に脱保護し、所望に よりｄ）エステルおよびオルトエステルの製造のために、第２級遊離ヒドロキシ ル基を一または二官能性カルボン酸または炭酸誘導体を反応させることによる本 発明のポリエステルを製造する工程を提供する。

典型的な糖アルコールは、例えば４−６の炭素原子を有し、例えばスレイトール まにはマンニトールでアル。

本発明は、更に、アセタール残基を有するポリエステルの、反応工程ａ）でアセ タール残基で保護された第２級ヒドロキシル基を有する二官能性反応性糖アルコ ールを選択することによる製造法を提供する。

ポリエステルは一般にホモポリエステル配列のアルキレン炭酸エステル単位を含 むが、他の形も予期し得る。

もしそのアルキレン部分が遊離ヒドロキシル基およびヒドロキシル残基誘導体を 含む場合、それらのポリマー鎖のアルキレン単位にわたる分布は好ましくは無作 為である。配列は、従って、無作為ホモポリ炭酸である。

好ましくはアルキレン炭酸エステルの背骨となる単位の数は、部分的または完全 に誘導体化されていても、５から１０００である。

新規アルキレン炭酸単位は、しかしながら、既知のエステル単位、例えば炭酸エ ステル型および／またはヒドロキシカルボン酸エステル型と、化学結合し得、ポ リマー鎖を作る。もしそうであれば、新規アルキレン炭酸単位は、既知のエステ ル単位と、それぞれ無作な共ポリエステルまたは遮断共ポリエステル配列を有す るポリ炭酸またはポリエステル鎖を形成する。好ましくは既知のエステル単位を 含むエステル単位の数は、５から１０００、例えば５から５００である。

本発明のポリエステルは、好ましくは糖アルコール、特に、光学活性であり、従 って立体異性体が存在する天然糖から形成する。キラルな、不整中心は、第２級 ヒドロキシル基が結合している炭素原子である。糖アルコール分子がポリエステ ルに変換し、ヒドロキシル基が誘導体化されている場合、誘導体化の型は、含ま れている各々の不整炭素原子の光学旋回により影響を受け得るが、不整配列にお いては著しい変化は起こらない。これは、ポリエステルが対応する不整炭素配列 を有することを意味する。糖アルコールはラセミ体形、メソ形または、エナンチ オマーの一つが他のものより多いその混合物で使用できる。

以下の実施例には、ポリエステル合成に何れの光学活性糖アルコール（Ｄ％Ｌ１ ＤＬ−異性体）を使用したか示唆する。

本発明のポリエステルが、開裂可能結合を含み、それは自然の、または酸性また は塩基性媒体中で生分解性である。実際、記載した全ての異なった残基型は、一 つのポリエステル内に共に存在できるが、ポリエステルの好ましい単純な製造の 理由のために、誘導体化する場合、一つの型のみの残基を含むようにする。更に 、好ましくは、ポリエステルは一つの型のみのエステル結合、即ち炭酸結合を、 その背骨に含む。

好ましくは、従って、ホモポリエステル配列、特に無作為ホモポリ炭酸配列であ る。

アミノ酸およびステロイドアルコール残基は、医薬化合物の活性部分であり得る 。

ポリエステルは、従って、また医薬化合物残基を含む誘導体化ヒドロキシル基、 例えば更にペプチドまたはタンパク質を含むようなものを含む。ポリエステル構 造は、次いで、プロドラッグ特性を有する。それらは医薬組成物として使用でき 水溶性ポリエステル、例えば実施例４−６のものは、プロドラッグ形として好ま しく、薬浴解性および／または薬の遊離を、不安定結合を開裂することにより促 進する。

もし、末端基が、例えばステアリン酸化により修飾されていれば、ポリエステル は、水性媒体中の親油性−親油性相互反応、主要親木性ポリマー鎖のリポソーム 圏外への遊離により、包含されることが可能である。

この結果、血液中での循環時間が増加し得、ポリエチレングリコール（米国特許 ５，０１３，５５６）またはＧＭ−１修飾ガングリオシド（米国特許４，８３７ ．０２８）リポソームと同じである。

しかしながら、本発明の医薬組成物は、好ましくは本発明のポリエステルを、医 薬化合物と、特にポリエステルが、例えば微小粒子またはインブラントの形であ る医薬化合物の固体マトリックスとなるように混合されている。ポリエステルは しかしながら、例えば通常の大きさのカプセルまたは微小カプセルの壁材料とし ても使用できる。

ＷＯ８９１０５６６４には、その上アルキレン炭酸エステル単位を含むポリエス テルが記載されている。しかしながら、アルキレン基の炭素原子は、オキシ置換 されておらず、従って付加ヒドロキシルまたは加水分解可能エステル、オルトエ ステルまたはアセタール残基はない。それらは、従って生分解性は低い。ポリエ ステルは、医薬装置、例えばインブラントとして、組織再生、生育および／また は直す助けをするため使用し得、医薬化合物を含まない医薬装置として働く。

ドイツ特許出願１，９２１．８６６には、ａ）炭酸ジフェニル、ｂ）ネオペンチ ルグリコールのようなジオールおよびＣ）例えばヘキサントリオ−ルー１．２． ６（実施例４０）またはテトロールのようなトリオールの反応により製造するポ リエステルが記載されている。未確認構造を有していると記載されていた。この ポリエステルは防水剤および紫外線耐性保護膜の製造に使用される。本発明の構 造は、よく定義され、実施例４０のＣ１−アルキレン単位中のｌオキシ置換基と 比較して、少なくとも２オキシ置換基を有する（Ｃ４−１゜）アルキレン基を有 しているため、異なっている。

本発明の医薬製剤の製造は、それ自身既知の方法、噴霧乾燥または乳濁技術によ る微小粒子および微小カプセル、医薬化合物およびポリエステルを、両方個々態 、続いて固体状態まで冷却し、それを好適な形に造形することにより行い得る。

溶解または分散状態の医薬化合物を、ポリエステル溶液と混合し、その後固体残 渣を好適なインブラント形に変形することもまた可能である。

微小粒子を含む医薬組成物は好適な生薬賦形剤と後処理することにより製造し得 、所望によりそれらを好適なディスペンサーに入れる。

一方、インブラントにおいて、医薬導入容量は非常に広い範囲、０．００１から 約７０％のオーダーで変化し得、微小粒子および微小カプセルの導入容量は、− 七の製造法に依存して−狭い範囲、例えば０．００１から８重量％の範囲で変化 し得る。

本発明のポリエステルと組み合わせて使用すべき薬理活性化合物の選択は、厳密 ではない。微小粒子または微小カプセルの場合、低濃度で薬理学的に活性で、長 期間ペプチドまたはタンパク質、例えばソマトスタチンまたはインターロイキン に妨害されない血中濃度を有することを必要とする医薬化合物、特にホルモン様 型、特に胃腸系における経口使用の後吸収されず、従って非経口で投与するのが 好ましいものが好ましく使用される。

本発明のデボ製剤は、非常に広いクラスの活性剤、例えば避妊、鎮静剤、ステロ イド、スルホンアミド、ワクチン、ビタミン類、抗片頭痛剤、酵素、気管支拡張 剤、心血管系剤、鎮痛剤、抗生物質、抗原、抗痙摩剤、抗炎症剤、抗パーキンソ ン氏病剤、グロラクション分泌阻害剤、抗喘息剤、老人用及び抗マラリア剤など の医薬製剤の適用に使用し得る。

デポ剤は、それに含まれる特定の医薬の既知の示唆に対して使用し得る。

投与すべき医薬化合物およびデボ剤の正確な量は、多くの因子、例えば処置すべ き状態、望む処置の期間、医薬化合物の遊離速度およびポリエステルマトリック スの分解能に依存する。

所望の製剤は、既知の方法で製造し得る。必要な薬理活性剤の量およびその遊離 速度は、既知のインビトロおよびインビボ技術、例えば特定の活性剤の血漿濃度 が、許容可能濃度でどのくらい残るかを基準にして決定し得る。マトリックスの 分解能はまたインビトロまたは特にインビボ技術、例えば筋肉内のマトリックス 材料の量を一定時間後に秤量し、例えば他のマトリックス材料と比較することに よりまた得られ得る。

本発明のデポ剤は、例えば、微小粒子の形で、例えば経口でまたは好ましくは皮 下または筋肉内に、好適には特定の液体担体中の懸濁液としてまたはインブラン トとして、例えば皮下に投与し得る。

本発明のデポ剤の反復投与は、ポリエステルが、例えば１，２または３週間また は１力月後に充分に分解した時、有効であり得る。

容量の例は以下の通りである： ポリマー中の２０ｍｇのオクトレオチドが、実施例３７に記載のように、１月に １回末端肥大症に対して皮下で投与する。

本発明のポリエステルマトリックスの利点は、医薬化合物の遊離中および後に、 それらの多くが投与部位から体液により輸送される分子の大きさに急速に分解し 得ることである。

各々の製造したポリエステルに番号を振る。式の買上の対応するアルキレン炭酸 エステル単位を、その番号として命名する。化合物番号の末尾の（ａ）、（ｂ） または（Ｃ）は、ポリエステルが、Ｌ−１Ｄ−またはＤＬ＝糖アルコール由来で あることを意味する。

２．４　：　３，５−および２．３　：　４，５−ジーＯ−イソプロピリデンー Ｄ−マンニトールは二 ［２７］ケー・ガブロレス力、カルボヒトレート・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄ ｒ、Ｒｅｓ、）　１７６．７９（＋９８８） 中に記載されている方法の変法により製造した。

出発物質は、１．５−ジーＯ−ベンゾイルーＤ−マンニトール：［２８］ピー・ ブリグルおよびエイチ・グリューナー、ベリヒテ（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）　６５． であった。

ヒフ　口（Ｈｙｆ　ｌｏＸスーパー）セル（ＣｅｌＸキーセルゲル、２−２５ミ クロン、フル力５６６７８）を濾過補助剤（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　ａｉｄ）と して使用した。

分子量（Ｍｗ−重量平均分子量；Ｍｎ−数平均分子量）を、ウォーターズ４１０ 屈折率検出器およびＵＶ検出器ウつ−ターズ４９０を伴うウォーターズ８４０系 上のゲル浸透クロマトグラフィーで測定した。カラム：ポリスチレン−ジビニル ベンゼン架橋ゲル、ポリマー・ラボラトリーズ（Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｌａｂｏｒａ ｔｏｒｉｅｓ）、ＵＫと径１０’、１０′および５００オングストロームの３５ ℃での組み合わせで３５℃。

標準ポリスチレン、ポリマー・ラボラトリーズ、ＵＫとの測定は、分子量範囲ｌ 。

７５Ｘ１０’から５８０ダルトンである。

ガラス転移温度（Ｔｇ）および融点（Ｔｍ）は、データステーシコンおよび内部 冷却器を伴うパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）のＤＳＣ７装置 で、走査速度１０’Ｃ／分加熱で測定した。サンプルを最初の走査でガラス転移 温度以上に加熱し、統いて一３０°Ｃに最初の冷却を、２回目の走査でＴｇ値を 得る。

固有の粘性（”’＋７＋−ｂ）を、ミクロ−アツベロード（Ｍｉｃｒｏ−Ｕｂｂ ｅｌｏｈｄｅ）キャピラリーの付いたＡＶＳ３５０装置で測定した。

ＮＭＲスペクトルは、ブルーカーＡＭ３６０スペクトロメーターで得た。ＮＭＲ −データの（δ）は、ｐｐｒａで得られる化学遷移デルタを意味する。ＮＭＲ− 信号の核に対する帰属は証明されていない。従って、いくつかの帰属は内部変換 可能であり得る。

微小分析における実験式は、ポリエステルの七ツマ一単位に対応スる。

式の頁は、実施例の末尾に在る。

実施例１： （＋）−２，３−ｏ−イソプロピリデン−し−スレイトールおよび炭酸ジエチル 由来のポリエステル由来のポリエステル（七ツマ一単位１ａ、式の頁参照）（＋ ）−２，３−０−イソプロピリデン−し−スレイトール（式の頁参照）３９．７ ｇ　（２４５＋ＩＩｍｏｌ）を、蒸留装置の一部である乾燥した丸底フラスコに 入れた。アルゴン雰囲気下、炭酸ジエチル１９０ｍ１（１５７０ｍｍｏｌ）およ びジ−ｎ−ブチル−チン−オキシド０．７９４ｇを加えた。反応混合物を１２０ ℃で２０時間攪拌し、その間蒸留を行った。室温まで冷却した後、蒸留物をアル ゴン下へ移動し、次いで圧力を注意深＜　４５ｍｂａｒまで減少させた。混合物 を６５℃まで熱し、この温度で４．５時間攪拌し、過剰の炭酸ジエチルを蒸留し た。蒸留が終了した後、アルゴンで圧力を環境温度に戻し、蒸留物をアルゴン下 移動した。次いで圧力を８＋ａｂａｒまで減少させ、温度を段階的に１時間の間 に１２０℃まで上昇させた。反応混合物を４８時間、１２０°ｃ／　８　ｍｈａ ｒｌおよび２０時間、１３０℃／　０　、３　ｍｈａｒで攪拌した。後処理のた めに反応混合物を室温まで冷却し、１５０ｍ＋のジクロロメタンに還流下溶解し 、その溶液にヒフロセル３ｇを加えた。１５分間室温で攪拌した後、懸濁液を濾 過し、ポリマー生産物をジクロロメタン溶液をメタノール２０００ｍ１にゆっく り加えることにより沈澱させた。茶色がかったベージュ色の沈澱をアセトン６０ ０ｍ１に溶解し、連続して攪拌しながら水中の３０％過酸化水素水溶液１ｍｌで 処理した。混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで溶液を濾過補助剤（ヒフロ セル）４ｇで処理し、更に１時間攪拌し、濾過した。溶媒を減圧下蒸発させ、残 渣をジクロロメタン７０ｍ１に溶解し、生産物をメタノール２０００ｍ１へジク ロロメタン溶液を滴下することにより沈澱させた。沈澱を真空で４８時間乾燥さ せ、殆ど無色の白色固体形のポリエステルを得た。

η、、、（ｄｌ／ｇ）＝ＣＨＣ１，中０．１１５Ｍｗ＝ｌ　１３５０Ｄａ、Ｍｎ −８２５０Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ１．３８Ｔｇ−５１，３°Ｃ ［アルファ］。−−３４’（ＣＨＣＩ沖２０℃でｃ−１）ＩＲ（ＫＢｒ）：　２ ９９２ｍ、２９４２ｗ、２９０８ｗ１１７５７ｓ、広い、１４６０ｍ、１３８６ ｓ、１２３５ｓ、広い、１１６９ｍ、１０９２ｓ、９９２ｍ。

９６４ｍ、８４５ｍ、７８６ｍ、６０７ｗ、５１４ｍ［ｃ＋ａ−’］。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、、３６０１ＪＨ２）　：δ−１，４２ｐｐｍ＋（ｓ 、６Ｈ，２ＣＨ，）；　４゜０９６（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）；　４．２４５（ｄ、 ｍ、”ＪＡｍ−約１１．５Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨｙの２Ｈｉ）；４．３５７（ｄ、 ｄ、”ＪＡｍ＝約１１．５ＨｚおよびＪ−約３．３Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨ，の２１ （Ａ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，９０Ｍｌｌｚ）　：δ−１５４，５９ｐｐｍ（０− Ｃ（０）−０）　；　１１０．５５（０−Ｃ−０）；　７５．３４（ＣＨ）；　 ６７．１７（ＣＨ，）；　２６．８３（ＣＨｌ）。

微小分析：Ｃ，Ｈ，□○、の計算値：Ｃ５１，０８％、Ｈ６，３８％実測値：　 ５０．９０％、６．５０％ 実施例２： （−）−２，３−０−インプロピリデン−Ｄ−スレイトールおよび炭酸ジエチル 由来のポリエステル（モノマー単位１ｂ）（−）−２，３−ｏ−インプロピリデ ン−Ｄ−スレイトール４０．０ｇ（２４７ＩＮ菊ｌ）と炭酸ジエチルの実施例１ ）に記載した方法に従った重縮合により、七ツマ一単位ｌｂを有するポリエステ ルが得られた。

＋７　、、ｈ（ｄｌ／　ｇ）−ＣＨＣｌ　３中０．１４５Ｍｗ＝１４７００Ｄａ 、Ｍｎ−９９５０Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，４８Ｔｇ−５２，２℃ ［アルファ］、−＋３３．５°（ＣＨＣｌ　ｓ中２０℃でｃ−１）ポリマー１ｂ のＩＲ−およびＮＭＲ−スペクトルは、ポリマー１ａのスペクトルと同じ。

微小分析：Ｃ＝Ｈ，２０，（７）計算値：Ｃｓｉ、ｏｓ％、Ｈ６，３８％実測値 ：　５０．８０％、６．５０％ 実施例３： ２．３−０−インプロピリデン−ＤＬ−スレイトールおよび炭酸ジエチル由来の ポリエステル（七ツマ一単位１ｃ） （＋）−２，３−ｏ−インプロビリデ７−Ｌ−スレイトール３９．５３　ｇ（２ ４４ｍｍｏｌ）および（−）−２，３−０−イングロピリデンー〇−スレイトー ル３９．５３ｇを、蒸留装置の一部である乾燥した丸底フラスコに入れた。炭酸 ジエチル３７０ｍ１（３０５０ｍ閃ｌ）およびジ−ｎ−ブチル−チン−オキシド １．６ｇをアルゴン雰囲気下加えた。混合物を１６時間室温、更に１２０℃で２ ０時間攪拌し、その間蒸留を行った。室温に冷却した後、蒸留物をアルゴン下移 動させ、次いで圧力を注意深＜　５０ｍｂａｒまで減少させた。温度を段階的に ３時間の間で１００℃まで上昇させ、過剰の炭酸ジエチルを蒸留した。蒸留が終 了した後、アルゴンで圧力を環境温度に戻し、蒸留物をアルゴン下除去した。次 いで圧力を８ｍｈａｒまで減少させ、温度を段階的に１時間の間で１２０°Ｃま で上昇させた。反応混合物を２０時間、１２０℃／　８　ｒｎｂａｒ、および２ ０時間、１４０℃／　０　、５　ｍｂａｒで攪拌した。後処理のために、生産混 合物を４０°Ｃまで冷却し、ジクロロメタン６００ｍ１に還流しながら溶解した 。その溶液をヒフロセル６ｇで処理し、１時間室温で攪拌し、濾過した。溶媒を 、最終量的２５０ｍ１となるように減圧下蒸発させ、ポリマー生産物を溶液をメ タノール４０００ｍｌにゆっくり加えることにより沈澱させた。茶色がかったベ ージュ色の沈澱をアセトン１５００ＩＩｌｌに溶解し、水中の３０％過酸化水素 水の溶液２．２ｍｌを撹拌している溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で２０ 時間攪拌した。次いで溶液をヒフロセル６ｇで処理し、更に１時間攪拌し、−過 した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をジクロロメタン約２５００１１に溶解し、 生産物をメタノール４０００ｍｌへジクロロメタン溶液を滴下することにより沈 澱させた。沈澱を真空で４８時間乾燥させ、殆ど無色の白色固体形のポリエステ ルを得た。母液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン２０ｍ１に溶解し、メタノー ル１０１００Ｏから沈澱させ、真空で乾燥させた浸、付加量のポリエステルを得 た。

’７１．ｂ（ｄｌ／　ｇ）−ＣＨＣｌ　３中０．１４５Ｍｗ＝１６５５０Ｄａ、 Ｍｎ−１０３００Ｄａ％Ｍｗ／Ｍｎ＝１．６１Ｔｇ＝４７．５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　２９９０ｍ、２９４０ｍ１２９０７ｍ、１７５７ｓ、広い、 １５７６ｗ、１４５７ｍ％　１３８５ｓ％　１２３３ｓ、広い、１１６９ｍ、１ ０９２ｓ。

９９３ｍ、９６３ｍ、８４５ｍ、７８６ｍ、７３７ｗ、　６０７ｗ、　５１３ｍ ［ｃ＋ｏ−’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、３６０ＭＨｚ）　：δ−１，４２ｐｐｍ（ ｓ、６Ｈ，２ＣＨｓ）；４゜１０（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）；　４．２４（ｄ、ｍ、 ２ＪＡｍ−約１１．５Ｈ２，２Ｈ，２ＣＨ！の２Ｈｉ）；　４．３５７（ｄ、ｄ 、２ＪＡＢ−約１１．５ＨｚおよびＪ−約３．３Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨ＊の２ＨＡ ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，９０ＭＨｚ）　：　ａ　−１５４，６１ｐｐｍ（ ０−Ｃ（０）−０）　；　１１０．５７（０−Ｃ−０）；　７５．３４（ＣＨ） ；　６７．２０（ＣＨ，）；　２６．８６（ＣＨ３）。

微小分析：　Ｃｓ　Ｈｌ　！　Ｏｓの計算値：（５１，０８％、Ｈ６，３８％実 測値：　５０．６０％、６．３０％ 七ツマ一単位ｌｃを有する異なった分子量の別のポリエステルは、温度、圧力お よび反応時間等が変わった（以下の表参考）反応条件により製造した。

温度　Ｍｗ　Ｍｎ　Ｍｙ／Ｍｎ　Ｔｇ ［’Ｃ］　［Ｄａｌ　［Ｄａｌ　［℃］１２０．０本　１０７００　６４５０　 １．６６　４２．０１４０．０本　２０３００　１１１００　１．８３　４７． ０１５０．０本　２３４００　１２７００　１．８４　５０．１本本　４２００ ０　２７２００　１．５４　５４．５本＝２４時間、１２０℃／　ｌ　０１３　 ｍｂａｒ１次いで３×１０時間指定した温度で、それぞれ４００ｍｈａｒ％ｌ　 ００ｍｂａｒおよびＱ　、　２ｍｂａｒ（各々の化合物に対して全反応時間９６ 時間） ＊＊：２４時間／１２０℃／　１０１３ｍｂａｒ、２４時間／１２０℃／８ｍｂ ａｒ、３００時間／１４０Ｃ／　０．３５ｍｂａｒ、　３０時間／１６０℃／　 ０．３５　ｒｔ＋ｂａｒ実施例４： 七ツマ一単位２ａを有するポリエステルの合成。

ジクロロメタン１５０ｍ１中の七ツマ一単位１ａを有するポリエステル（実施例 １）１８．８２ｇ（１００ｍｍｏｌ）の攪拌している溶液に、水２７ｍ１および トリフルオロ酢酸１５０ｍ１を加えた。反応混合物を２０分室温で激しく攪拌し た。次いで、生産物を溶液をジエチルエーテル３０００ｍｌを滴下することによ り沈澱させた。

懸濁液を更に１０分室温で攪拌し、沈澱をアルゴン気流下単離し、ジエチルエー テルで２回洗浄した。４８時間真空で乾燥し、吸湿性の白色粉末が得られ、それ はアルヨシ下に保持した。ポリエステルは水、ジメチルホルムアミドおよびジメ チルスルホキシドに溶解性である。それはクロロホルム、ジクロロメタン、テト ラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルおよびアセトンには不溶性または難溶 性である。ある溶媒中では、その溶解は、分解を伴う。

’）　＋、ｂ（ｄｉ／　ｇ）−ＨｘＯ中０．０８５Ｔｇ−３１，４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４４７ｓ、広い、２９６７ｗ、２９１７ｗ、１７５０ｓ、 広い、１４６０ｍ、１４０８ｍ％１２８２および１２６２３．広い、１１３４ｍ 、１０７７ｍ、９６０ｍ、８９５ｗ、７８８ｍ［ｃ＋＋＋−’］。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ１３６０ＭＨｚ）　：δ−３．６９７ｐｐｍ（ｍ 、２Ｈ，２ＣＨ）；　４．０４４（ｄ、ｄ、！７４＝約１０．７ＨｚおよびＪ− 約７　Ｈｚ　、　２　Ｈ、２ＣＨｚの２Ｈａ）；　４−１２５（ｄ、ｄ、”ＪＡ ｍ−約１０．７ＨｚおよびＪ−約４　Ｈｚ　、　２　Ｈ、２ＣＨｚの２ＨＡ）； 約４．７６（広いｓ、２Ｈ，２０Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ｄ　ａ　ＤＭＳ　０１９０ＭＨｚ）　’δ−１５４，５９ｐｐｍ（ ０−Ｃ（０）−０）；　６８．６２（ＣＨ，）；　６８．３７（ＣＨ）。

微小分析：Ｃ５ＨｓＯｓの計算値：Ｃ４０，５６％、８　５．４０％実測値：　 ３９．９０％、５．６０％ 実施例５： モノマー単位２ｂを有するポリエステルの合成。

七ツマ一単位１ｂを有するポリエステル（実施例２）　１４−１１　ｇ（７５ｍ ｍｏｌ）を、実施例４）に記載している方法で、ジクロロメタン（１１２＋ｎｌ ）中のトリフルオロ酢酸（１１２，３ｍ１）および水（２０，２＋ｎｌ）で加水 分解し、モノマー単位２ｂを有するポリエステルを得た。ポリマーは２ａのポリ マーと同様の溶解特性を有する。

ｖ　＋、＋（ｄｌ／　ｇ）−ＨｚＯ中０．０７Ｔｇ−３２，３°Ｃ ポリマー２ｂの［Ｒ−およびＮＭＲ−スペクトルは、ポリマー２３のものと同じ である。

微小分析：ｃ、Ｈ，ｏ、の計算値：Ｃ４０，５６％、Ｈ５，４０％実測値：　３ ９．２０％、　５．５０％実施例６： モノマー単位２ｃを有するポリエステルの合成。

七ツマ一単位１ｃを有するポリエステル（実施例３）５８．６８　ｇ（３１２＋ ＋＋ｌｌ１ｏｆ）を、実施例４）に記載している方法でジクロロメタン４７０＋ １中のトリフルオロ酢酸４７０ｍ１によび水８５＋ｏｌで加水分解し、ポリエス テルの形成を導いた。

？　＋−ｂ（ｄｉ／　ｇ）−ＨｚＯ中０．１Ｔｇ−３９，６°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４６８ｓ、広い、２９６８ｗ、２９１７ｗ、１７５１ｓ、 広い、１４５８ｍ、１４０９ｍ、１２８４および１２５９ｓ、広い、１１３２ｍ 、１０７５ｍ、９５９ｍ、８９５ｗ、７８７ｍ［ｃｍ−’］。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ　ａ−ＤＭＳｏ、　３６０ＭＨｚ）　：　ａ　−３，６９６ｐ ｐｍ（ｍ、　２　Ｈ，２ＣＨ）；４．０４４（ｄ、ｄ、２Ｊ、−約１０．７Ｈｚ およびＪ−約７Ｈ２，２Ｈ，２ＣＨ！の２Ｈ１）；　４．１２５（ｄ、ｄ、”Ｊ Ａｌ−約１０．７ＨｚおよびＪ−約４Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨｚの２ＨＡ）；約４． ９１（広いｓ、２Ｈ，２０Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（ｄｉ　ＤＭＳｏ、９０ＭＨｚ）：δ−１５４，５５ｐｐｍ（ＯＣ （０）Ｏ）；　６８．５８（ＣＨ，）　；６８．３２（ＣＨ）。

！手分析：　ｃ、ｌ（、ｏ、＋７）計算値：Ｃ４０，５６％、Ｈ５，４０％実測 値二　４　Ｃ１９０％、５．６０％実施例７： 七ツマ一単位３ａを有するポリエステルの合成。

七ツマ一単位２ａを有するポリエステル（実施例４）２ｇ（１３，５ｍｍｏｌ） を、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍ１に懸濁した。ピリジン０．５５ｍ１および 無水酢酸３２ｍ１を、アルゴン雰囲気下、懸濁液に加えた。混合物を１８時間室 温で攪拌し、次いでその溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をジクロロメタン１０ｍ１ に溶解した。第３級ブチルメチルエーテル２５０Ｉ１１１へその溶液を加えるこ とにより生産物を沈澱させた。沈澱を水１００ｍ１で洗浄し、ジクロロメタンｌ ｏｍ＋に溶解し、第３級ブチルメチルエーテル２５０ｍ１から再び沈澱させた。

沈澱を真空で１２０時間、５０℃で乾燥させ、ポリエステルが、細かい白色粉末 として得られた。

’７　＋、１（ｄｌ／　ｇ）−ＣＨＣｌ　ｓ中０．ｌＩＭｗ＝１０９５０Ｄａ１ Ｍｎ−７７５０Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，４１Ｔｇ＝５６．２°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７８ｗ、１７５１ｓ、広い、１４５６ｗ、ｌ　４１０ｗ、 １３７６ｍ、１２７９肩、１２１７ｓ、広い、１０５７ｍ、１０１５ｗ、９１５ ｗ。

８４７ｗ１７８７ｍ、６３２ｗ、６０３ｗ［ｃｍ−１］。

’ＨＮＭＲ（ｄ　ａ−ＤＭＳ　Ｏ−３６０ＭＦＩｚ）　：δ−２，１２ｐｐｍ（ ｓ、６Ｈ，２ＣＨｓ）；４．１６５（ｄ、ｄ、”ＪＡａ−約１１．８Ｈｚおよび Ｊ−約５　、６　Ｈｚ　、　２　Ｈ、２ＣＨ２の２Ｈａ）；４．３８５（ｄ、ｄ 、ｚＪＡａ−約１１．８ＨｚおよびＪ−約３．３Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨ，の２ＨＡ ）；　５５−３３９（，２Ｈ，２ＣＨ）。

目ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ｄ　ａ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−９０ＭＨｚ）　：δ−１６９，８ ２ｐｐｍ（−Ｃ（０）−０）；１５４．２２（０−Ｃ（○）−０）；　６Ｌ６８ （ＣＨ）：　６５．６７（ＣＨ，）；　２０．６ａ（ｃｐｓ）。

微小分析：Ｃ，Ｈ，□０７の計算値：Ｃ４６，５７％、Ｈ５，１７％実測値７　 ４６．３０％、５．４０％ 実施例８： モノマー単位３ｂを有するポリマーの合成。

モノマー単位２ｂを有するポリ−ｙ−（＊施例５）２ｇ（１３，５ｍｍｏｌ）を 、実施例７に記載の方法でアセチル化し、細かい、白色粉末のポリエステルが得 られた。

ワ１．ｈ（ｄｌ／ｇ）−ＣＨＣＩ　、中０．１０Ｍｗ−１１２５０Ｄａ、Ｍｎ− ７３００Ｄａ％Ｍｗ／Ｍｎ−１．５４Ｔｇ−５８，６°Ｃ ポリマー３ｂのＩＲ−およびＮＭＲ−スペクトルは、ポリマー３ａのものと同じ 。

微小分析：　Ｃｓ　Ｈｌ　！　Ｏｒの計算値：Ｃ４６，５７％、Ｈ５，１７％実 測値：　４５．２０％、５．２０％ 実施例９： モノマー単位３ｃを有するポリエステルの合成。

モノマー単位２ｃを有するポリエステル（実施例６）６．０７ｇ（４１ｍｍｏｌ ）を、実施例７に記載つ方法に従って、テトラヒドロフラン９０ｍ１中の無水酢 酸９７ｍ１およびピリジン１．７＋＋＋１でアセチル化し、細がい、白色粉末が 得られた。

’７１ｍｈ（ｄｉ／　ｇ）−ＣＨＣｌ　３中０，１４Ｍｗ＝１３８００Ｄａ％Ｍ ｎ−９０５０Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，５２Ｔｇ＝５７．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＋２９７７ｗ、１７５０ｓ１広い、１４４９ｗ、１４１１ｗ、１ ３７６ｍ、１２７９肩、１２１６ｓ、広い、１０５７ｍ、１０１５ｗ、９５１ｗ 。

８４７ｗ、７８７ｍ、６３１ｗ、６０３ｗ［ｃ＋ｍ−’］。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、３６０ＭＨｚ）　：δ−２，１２ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ， ２ＣＨｓ）；４゜１７（ｍ、２Ｈ，２ＣＨｚの２　Ｈｌｌ）　；　４．３８（ｄ 　、ｍ、”　Ｊ　Ａｍ−約１２．１Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨ２の２ＨＡ）；５．３２ ８（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．９０ＭＨｚ）：　ａ−１６９，７９ｐｐｍ（−Ｃ（ ０）−０）；　１５４．２１（０−Ｃ（０）−０）；　６８．７０（ＣＨ）ｉ　 ６５．６６（ＣＨ，）ｉ　２０．６６（ＣＨ３）。

微小分析：Ｃ５ＨｓＯｓの計算値：Ｃ４６，５７％、Ｈ５，１７％実測値：　４ ６．７０％、　５．４０％実施例１０； 七ツマ一単位４ｃを有するポリエステルの合成。

ギ酸８Ｂ−３１ｇ（１，８７５＋５０１）を、無水酢酸１２７．６　ｇ（１，２ ５匍１）に滴下した。温度をこの発熱反応の間４０°Ｃ以下に保った。この添加 が完了した後、混合物を１時間５０°Ｃで攪拌し、次いで室温まで冷却し、実施 例６のポリエステル（モノマー単位２　ｃ）７．４　ｇ（５０ｎ＋ｍｏｌ）を加 えた。懸濁液を、水浴中で冷却し、０℃でピリジン５９．３　ｇ（０，７５ｍｏ ｌ）を懸濁液に滴下した。ピリジンの添加が終了した後、懸濁液を０℃で１．５ 時間、更に室温で１８時間攪拌し、次いで濾過し、生産物を、濾液をジエチルエ ーテル１５００ｍｌに滴下することにより沈澱させた。沈澱をアセトン１５ｍ１ に溶解し、溶液をジエチルエーテル１５００ｍｌに滴下することにより再沈澱さ せた。沈澱を濾過し、真空で室温で乾燥させ、モノマー単位４ｃを育するポリエ ステルを、細かい、白色粉末として生産した。

マ１．ｂ（ｄｌ／ｇ）−アセトン中０．０６５Ｔｇ−５４，３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５８．１７２７．１２５１および１１５４ｃｍ−’に強 い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ−３６０ＭＨｚ）：δ−４−２７５ｐｐｍ（ｄｄ 、２ＪＡ＋＋−約１２ＨｚおよびＪ＝約６　Ｈｚ　、　２　Ｈ、２ＣＨｘの２Ｈ ｍ）；　４．３４（ａ、”ＪＡ＋ｓ−約１２Ｈｚ。

２Ｈ，２ＣＨ２の２ＨＡ）；　５．４０１（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）；　８．３０（ ｓ、２Ｈ，２Ｈ−Ｃ（０）−０）。

”ＣＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳｏ、９０ＭＨｚ）：δ−６５．５８ｐｐｍ（ＣＨｚ） ；　６８．ｌ　１（ＣＨ）；　ｌ　５３．５４（０−Ｃ（０）−０）；　ｌ　６ １．０６（Ｈ−Ｃ（０）−０）。

微小分析：ＣｙＨｓＯｒの計算値：Ｃ４１，２０％、Ｈ３，９２％実測値：　４ １．３０％、４．００％ 実施例１１： モノマー単位５ａを有するポリエステルの合成。

実施例４のポリエステル（七ツマ一単位２　ａ）１．８５　ｇ（１２，５ｍｍｏ ｌ）をジエチルホルムアミド８ｍｌに溶解し、溶液をテトラヒドロ７ラン３０ｎ ＋１で希釈した。ピリジン帆４９５　ｇ（６，２５ｍｍｏ１）および無水カプロ ン酸３８．８ｇ（１８１ｍｍｏｌ）をアルゴン下加え、混合物を２０時間室温で 攪拌した。溶液を、次いで、ジクロロメタン５０ｍ１で希釈し、飽和二次酸ナト リウム溶液で２回洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧下蒸発させ、残渣をジクロロメタン１５ｍ１に溶解し、溶液をヘキサン ６００ｍ１に滴下することによりポリマー生産物を沈澱させた。ジクロロメタン ／ヘキサンからの再沈澱および真空で４８時間の乾燥により、七ツマ一単位５ａ を有するポリエステルがビスコース油として得られる。’Ｈ−ＮＭＲによると、 ７６％のヒドロキシル基がカプロン酸エステルにエステル化され、２４％が遊離 状態で存在した。従って、生産物は約５２％ジーカプロン酸エステル単位（ジ一 単位）および４８％モノ−カプロン酸エステル単位（七）一単位）を含む。ジ一 単位および七ノ一単位の割合は、５．３５２ｐｐｍ（ジ一単位の２ＣＨ）および ５．２０５（七ノ一単位のＩｃＨ）における信号の積分により計算した。

η１．ｂ（ｄｉ／ｇ）−ＣＨＣＩ　３中０．０８Ｍｗ”７５５０ＤａＳＭｎ−５ ０００Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，５１Ｔｇ−９，９℃ Ｉ　Ｒ（７イルム）：　１７５０．１２４６およびｌ　ｌ　６４ｃｍ−’で強い 吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，３６０ＭＨｚ）　：δ−０，８９９ｐｐｍ（ｔ、Ｊ 　−７Ｈｚ、カプロン酸側鎖のＣＨｓ）；　１．３１７（ｍ、カプロン酸側鎖の ２ＣＨｚ）；　１−５５　１．７０（ｍ、カプロン酸側鎖のＣＨ，）；２．２６ −２．４４（ｍ、カプロン酸側鎖のＣＨり；４−０２−４．５６（ｍ、ジ一単位 の２ＣＨ，、七ノ一単位の２ＣＨ，、モノ一単位の１ｃＨおよびモノ一単位のＯ Ｈ）；　５５−２０５（、七）一単位の１ＣＨ）；　５．３５２（ｍ、ジ一単位 の２ＣＨ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、９０　ＭＨｚ）　：δ−１７２，９および１７２ ．６ｐｐｍ（−Ｃ（０）−〇）：約１５４．５（多重信号、０−Ｃ（０）−０） ；約７０．１（多重信号、ＣＨ）。

約６８．６（多重信号、ＣＨ）；約６５．８（多重信号、ＣＨＩ）；　３３．９ ７（カプロン酸側鎖のＣＨ，）；　３１．１７（カプロン酸側鎖のＣＭ、）　； ２４．４６（カプロン酸側鎖のＣＨ，）；　２２．２６（カプロン酸側鎖のＣＨ ｚ）；　１３．８７（ＣＨり。

実施例１２： 七ツマ一単位６ａを有するポリエステルの合成。

七ツマ一単位２ａを有するポリマー（実施例４）ｌ−４８ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｌ） およびピリジン１．７ｍｌをジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１： 　ｌ）６０ｍｌに溶解した。テトラヒドロフラン３０ｍ１中のステアロイルクロ リド１２．１２ｇ（４０ｍｍｏ＋）を、室温で攪拌している溶液に１５分にわっ たって滴下し、攪拌を更に２０時間続けた。溶媒を、次いで、減圧下蒸発させ、 残渣をジクロロメタン２００ｍ１に溶解し、水性５％二炭酸ナトリウム（２×） および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を最終量１ ００ｍ１となるように濃縮し、生産物をメタノール２０００ｍｌに溶液を滴下す ることにより沈澱させた。沈澱を酢酸エチル３５０ｍ１ｌ二６０℃で溶解し、攪 拌して溶液を室温まで冷却した。２時間室温で攪拌した後、白色粉末状沈澱が単 離され、真空で４８時間、室温で乾燥し、ポリエステルを得た。酢酸エチルから の再沈澱を繰り返し、低多分散性の生産物を得た。’Ｈ−ＮＭＲによれば、約９ ５％のヒドロキシル基がステアリン酸エステルであり、約５％が遊離状態であっ た。従って、生産物は約９０％ジーステアリン酸エステル単位（ジ一単位）およ び約１０％七ノーステアリン酸エステル単位（モノ一単位）を含む。ジ一単位お よび七ノ一単位の割合は、５．３４ｐｐｍ（ジ一単位の２ＣＨ）および５．２０ （モノ一単位のＩｃＨ）における信号の積分により計算した。少ないモノ一単位 の他の信号は、主要なジ一単位と重なりでいるか観察には小さすぎるかのいずれ かであった。従って、生産物の’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、主に主要なジ一単位 に主に属している。

ワ、、、（ｄｌ／ｇ）＝ＣＨＣＩｓ中０．１１Ｍｗ−１５８５０Ｄａ、Ｍｎ−１ ３５００Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，１７Ｔｇ−５５から７５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　２９１８．２８５０．１７５１および１２５０ｃｍ−’で強 い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＩ　！、３６０ＭＨｚ）　：δ−０，８８ｐｐｍ（ｔ　、 　Ｊ−約６．８Ｈｚ、種々のＣＨ，）；　１．２０−１．３５（ｍ、種々のＣＨ ，）；　１．６０５（ｍ、種々のＣＨ，）。

２．３３（ｍ、種々のＣＨ，）；　４．００５−４−２５（、ジ一単位の２ＣＨ ，−０の２Ｈ３および七ノ一単位の種々のＨ）；４−３７５（ｄ、ｍ、”ＪＡｉ ”約１１Ｈｚ、ジ一単位の２ＣＨ，−０の２ＨＡおよびモノ一単位の種々のＨ） ；　５．２０（ｍ、モノ一単位のＩＣＨ）；　５．３４（ｍ、ジ一単位の２ＣＨ ）。

実施例１３： 七ツマ一単位７ｃを有するポリエステルの合成。

七ツマ一単位２ｃを有するポリエステル（実施例６）２−９６　ｇ（２０ｍｍｏ ｌｅ）をジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１：　５）９０ｍｌに溶 解し、溶液を氷浴中で０６０まで冷却した。ピリジン３．５６　ｇ（４５ｍｍｏ ｌｅ）およびテトラヒドロフラン６０ｍ１中のベンジルオキシアセチルクロリド ９．２３　ｇ（５０ｍｍｏｌｅ）の溶液を続いて攪拌している溶液に０℃で加え 、攪拌を更にその温度で６時間続けた。次いで、混合物をジクロロメタン３００ ｎ＋１に溶解し、ジクロロメタン溶液を水性５％二炭酸ナトリウム（２×）およ び水（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、次に減圧下蒸 発させ、残渣をジクロロメタン３０＋ａｌに溶解した。ポリエステルを、メタノ ール１０００１００Ｏこの溶液を滴下することにより沈澱させ、４８時間、真空 で乾燥させて得た。

ｖ　、、ｋ（ｄｉ／ｇ）＝ＣＨＣＩ　ｓ中０．１２Ｍｗ＝１７５５０Ｄａ％Ｍｎ ＝ｌ１２００Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．５７Ｔｇ−３２，２℃ ＩＲ（フィルム）：１７６２．１２４６．１１８５および１１２５ｃｍ−’で強 い吸収。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ、３６０ＭＨｚ）　：δ−４，００−４，１９ｐｐｍ （ｍ、６Ｈ，２鎖ＣＨ，Ｊよび２　ＣＨｘの２Ｈａ）；約４．３５（ｍ、２Ｈ， ２鎖ＣＨ，の２ＨＡ）；４．５５５（ｍ、４Ｈ，２ベンジルｃＨｘ）；　５．３ ８３（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）；７．２０　７．４０（ｍ、ＩＯＨ，芳香族Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１，９０１ＪＨｚ）：δ−１６９，４１ｐｐｍ（−Ｃ （０）−０）；　ｌ　５４．０６（０−Ｃ（０）−０）；　１３６．８７（芳香 族Ｃ）；　１２８．４１および１２７゜９４（芳香族ＣＨ）；　７３．２７（ベ ンジルｃＨ，）；　６９．００（ＣＨ）；　６６．７３（ＣＨｚ）　；　６５． ５４（鎖ＣＨ，）。

微小分析：Ｃ＊ｓＨ２＜Ｃｈの計算値：Ｃ６２，１８％、Ｈ５，４０％実測値： 　６１．５０％　５．６０％ 実施例１４： モノマー単位８Ｃを有するポリエステルの合成。

５％白金炭素１ｇを、アルゴン下ジオキサンおよびジメチルホルムアミド（９： Ｉ）２５（ｌａｌに懸濁した。水素ガスを、懸濁液に３０分通し泡立てた。この 攪拌した懸濁液に、水素ガスでの泡立ては続けたまま、ジオキサン／ジメチルホ ルムアミド（９：　ｌ）２５０ｗｌ中のモノマー単位７Ｃを有するポリエステル （Ｍｗ＝１２２００、Ｍｎ＝８３００）５ｇ（１１−２５ｍ１ＩＩｏｌ）の溶液 を加えた。混合物を更に２時間、水素の穏やかな気流中で攪拌し、次いでアルゴ ンで浄化した。触媒を濾過により除去した。濾液を最終量的７５ｍ１となるよう に真空で蒸発させ、水溶液ヲイソプロビルエーテル５００ｍ１に加えることによ り沈澱を生成した。沈澱をジオキサン５（ｌｏｌに溶解し、活性炭素１５０ｍｇ と共に室温で攪拌した。濾過の後、濾液を真空で蒸発させ、最終員を約１５ｍ１ とし、生産物を、本溶液をイソプロピルエーテル５００ｍ１に滴下することによ り沈澱させた。生産物を真空で４８時間乾燥し、七ツマ一単位８Ｃを有するポリ エステルを産生した。

１１ｎｈ（ｄｉ／　ｇ’）’ＣＨＣｌ　Ｊ中で０．１０５Ｔ１０５Ｔ、８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６．１７５７．１２５５．１１９３および１０９４ｃｍ −纂で強い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳｏ、３６０ＭＨｚ）：　Ｊ−４，０５ｐｐｍ（ｍ、 ４Ｈ，２側１ｉ１１ｃＨｚ）；　Ｃ１５４，２４（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚの２Ｈ１） ：約４．２９（ｄ、ｍ、Ｊ−約１１Ｈｚ。

２Ｈ，２ＣＨ，の２ＨＡ）；約５．３５（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）；　５．４２（ｔ 、Ｊ−６，５Ｈｚ。

２Ｈ，２０Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ｄｉ　ＤＭＳｏ、　９０ＭＨｚ）：δ＝　１７２．００ｐｐｍ（− Ｃ（０）−０）；１５３．７２（０−Ｃ（０）−０）；６８．６２（ＣＨ）；　 ６５．６８（ＣＨｚ）；５９−３３（側鎖Ｃ）（、）。

微小分析：Ｃ＝Ｈ＋２０１の計算値：Ｃ４０，９２％　Ｈ４，５８％実測値：　 ４０．８５％　４．８５％ 活性乳酸またはグリコール酸誘導体との更なるエステル化は、オリゴ−およびポ リーコーグリコリドラクチド側鎖を有する生産物を導く。

モノマー単位２ａ−２ｃを有するポリエステルは、別法として、対応するクロロ ホルメートとの処理により、各々グリコールおよび乳酸残基のヒドロキシル基を 用いてグリコール酸または乳酸エステル残基で誘導体化した。例えば乳酸エチル のエチルラフティッククロロホルメートへの変換は、文献［２９］：米国特計３ ゜７４２．０２２（１，９７３）および［３０１：ドイツ特許２６５８２５４（ １９７７）に記載されている。実施例２１または２２に記載の方法に従ったモノ マー単位２Ｃを存するポリエステルのエチルラフティッククロロホルメートでの 処理は、対応するエチルラクチル炭酸誘導体を与える。

実施例１５： モノマー単位９Ｃを有するポリエステルの合成。

実施例６のポリエステル（七ツマ一単位２　ｃ）２．２２　ｇ（１５ｍｍｏりを ジメチルホルムアミド１２ｍ１に溶解し、その溶液をテトラヒドロフラン６０ｕ ＋１で希釈し、４−メチルモルフォリン３．３４　ｇ（３３ｍｍｏｌ）を加えた 。溶液を水浴中で０℃まで冷却し、テトラヒドロ７ラン１７ｍ１中のピルボイル クロリド３．１７ｇ（３０＋ｏｎ＋ｏ１）の溶液を滴下して処理した。混合物を ４時間、０℃で攪拌し、溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン４００ｍ１ に取り込んだ。溶液を２回水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタン１５＋＋＋１に溶解し、溶液を ジエチルエーテル５００＋ｏｌに滴下することにより生産物を沈澱させｔ；。生 産物をジクロロメタン／ジエチルエーテルから再沈澱させ、真空で４８時間乾燥 し、七ツマ一単位９Ｃを有するポリエステルが茶色がかった黄色粉末として得ら れた。

ｖ　：、ｂ（ｄｔ／　ｇ）＝ＣＨＣｌ　ｓ中Ｏｏ０５Ｍｗ−５９５０、Ｍｎ−３ ７５０、Ｍｗ／Ｍ　ｎ　−１、５９℃ｇ−５０，３℃ ［Ｒ（ＫＢｒ）：　１７６８．１７３９．１２５１およびｌ　ｌ　３５ｃｍ−’ に強し１吸収。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，３６ＱＭＨｚ）　：δ−２，４７ｐＩ）ｍ（ｍ、 ６Ｈ，２ＣＨｚ）；　４゜、　２　Ｈ、２ＣＨ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ、９　ＱＭＨｚ）　：δ−約１９０．３ｐｐｍ（ −Ｃ（０）−）；　１５９゜４１（−Ｃ（０）−０）；　１５３．９９（０−Ｃ （０）−０）；　７０．６０（Ｃ）ｌ）；　６５゜１５（ＣＨり；　２６．６９ （ＣＨ，）。

微小分析：ＣＢＨ＋！Ｏｓの計算値：Ｃ４５，８４％、Ｈ４，２０％実測値：　 ４５．４０％　４．２０％ 実施例１６： 七ツマ一単位１０ｃを有するポリエステルの合成。

ギ酸ベンゾイル９．１２ｇ（６０，８ｍ＋ｎｏｌ）を、ゆっくりジクロロメチル メチルエーテル６．９９（６０，８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０°Ｃ（浴 温度）で、９０分、ＨＣｌ−蒸発が殆ど終了するまで攪拌した。混合物を、次い で、室温まで冷却し、−ＴＨＦ　６０＋ｎｌｉ：ｌ解し、その溶液をテトラヒド ロ７ランージメチルホルムアミド（５：　１）１２０ｍ１中の実施例６のポリエ ステル（七ツマ一単位２ｃ）２．０ｇ（１３−５ｎｏ　ｌ　）および４−メチル モルホリン１２．３ｇ（１２１，５ｍｍｏｌ）の冷却した（０°Ｃ）溶液に滴下 した。混合物を更に４時間、０°Ｃで攪拌し、次いで溶媒を減圧下蒸発させ、残 渣をジクロロメタン５００ｍｌに溶解した。ジクロロメタン溶液を、２回水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させた。ポリマー生産物 は、２回ジクロロメタン３５ｍ１に溶解し、ジクロロメタン溶液をｔ−ブチルメ チルエーテル１５００ｍｌに滴下して沈殿させ、４８時間乾燥した後、七ツマ一 単位１０ｃを有するポリエステルが、茶色がかった黄色粉末として得られた。

ワ、、、（ｄｉ／ｇ）＝ＣＨＣ１３中０，０７Ｍｗ９３７０Ｄａ、　Ｍｎ＝４６ ９０Ｄａ、　Ｍｗ／Ｍｎ−２，０℃ｇ−５１″Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５６．１６８９．１２４３．１１９４．１１７２および ９８１ｃｍ−’に強い吸収。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、３６　ＱＭＨｚ）　：δ−４，３６−４，４７ｐｐｍ （ｍ、２Ｈ，２ＣＨ１の２Ｈａ）；４−５８　４．６９（ｍ、２Ｈ，２ＣＨｚの ２ＨＡ）；　５．７５５（ｍ、２Ｈ。

２ＣＨ）；　７．３９（ｍ、４Ｈ，４芳香族Ｈ）；　７．５２（ｍ、２Ｈ，２芳 香族Ｈ）；７．８８５（ｍ、４Ｈ，４芳香族Ｈ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、９０Ｍｆｌｚ）　；δ−１８４，７３ｐｐｍ（−Ｃ （０）−）；　１６２−４８（−Ｃ（０）−０）；　１５３．９３（０−Ｃ（０ ）−０）；　ｌ　３５．１２（芳香族ＣＨ）１３１．７３（芳香族Ｃ）；　１２ ９．９４（芳香族ＣＨ）；　ｌ　２８．９３（芳香族ＣＨ）；　７０．４３（０ −ＣＨ）；　６５．４８（０−ＣＨ，）。

微小分析：　Ｃ−１Ｈｔ　ｓ　Ｏ＊の計算値：Ｃ６１，１８％、Ｈ３，８８％実 測値：　６０．６０％、４．３０％ 実施例１７： 七ツマ一単位１１ｃを有するポリエステルの合成。

ジクロロメチルメチルエーテル３０．４ｇ（２６４闘ｏ１）を、４−メチル−２ −オキソバレリン酸３４．４　ｇ（２６４ｍｍｏｌ）にゆっくり加え、混合物を ５０℃（浴温度）に熱した。６０分この温度で攪拌した後、粗生成物を、ビグレ ックスカラムで分画し、４−メチル−２−オキソバレリルクロリド（沸点４１　 ℃／　１４　ｍｂａｒ）を得た。４−メチル−２−オキソバレリルクロリド１４ 　、７　ｇ（９９ｕ＋ｍｌ）をテトラヒドロフラン１４４ｍ１に溶解し、その溶 液を０℃で、テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（５：　ｌ）５１４ｍ ｌ中の実施例６のポリエステル（七ツマ一単位２　ｃ）６．６６　ｇ（４５ｍｍ ｏ＋）およびピリジン７．８３（９９ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物をＯ″ Ｃで更に３時間攪拌し、次いでヒフ０セルを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮し た。ポリマー生産物を得られた溶液をイングロビルエーテル／ｎ−ヘキサン（１ ，５：　Ｉ）ｌ　０００＋ａｌに滴下することにより沈澱させた。沈澱をテトラ ヒドロフラン／ジエチルエーテル（１：２）中で数回攪拌し、不溶性部分を濾過 して除去した。得られた透明な溶液を、イソプロピルエーテル５００ｍ１に滴下 し、沈澱をテトラヒドロフランに再溶解し、ｎ−ヘキサン］０００ｍ１からの沈 澱により、モノマー単位１１ｃを有するポリエステルを得た。

り１−ｂ（ｄｌ／　ｇ）＝ＣＨＣｌ　ｓ中０．１０Ｍｗ＝１５３００Ｄａ、Ｍｎ −９０５０Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，６９℃ｇ＝３０．３°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７６３．１７４０．１２４８および１０４７ｃｖａ−’に 強い吸収。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ１３６０ＭＨｚ）　：δ−０，９５２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ，４（ｊ４３）；　２．１６（７重、Ｊ−６，５Ｈｚ、２ Ｈ，２側鎖ＣＨ）；２．７０５（ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ、４Ｈ，２側鎖ＣＨｚ）； 　４４−３０（，２Ｈ，２ＣＨ２の２　Ｈ，）　；　４．５２２（ｄｍ、Ｊ−約 １２Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨｚの２ＨＡ）；　５５−４５３（，２Ｈ，２ＣＨ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１，９０ＭＨｚ）：　δ＝１９２．４２ｐｐ＋１１（− Ｃ（０）−）；　１５９．９６（−Ｃ（０）−０）；　１５４−００（０−Ｃ（ ０）−０）；７０．４５（ＣＨ）；６５゜１２（ＣＨ，）；　４５．８５（側鎖 ＣＨり；２４．１３（側鎖ＣＨ）；　２２．３８（ＣＨ３）。

実施例１８： ％／−１一単位１２ｃを有するポリエステルの合成。

七ツマ一単位２ｃを有するポリエステル（実施例６）２．９６　ｇ（２Ｏｍｍｏ ｌ）をジメチルホルムアミド１５＋ｎｌに溶解し、その溶液をテトラヒドロ７ラ ン８０＋ｎｌで希釈し、水浴で０°Ｃまで冷却した。ピリジン３　、１６　ｇ（ ４Ｏｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍ１中のエチルオキザリルクロリ ド５．９９　ｇ（４４ｍｎ１ｏｌ）を、続いて、１５分にわたって攪拌している 溶液に０℃で滴下した。反応混合物を更に７時間その温度で攪拌し、次いでジク ロロメタン３００ｍｌに溶解し、ジクロロメタン溶液を水性５％二炭酸ナトリウ ム溶液（２×）および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下蒸発させ、残渣をジクロロメタン２０ｍ１に溶解した。生産物を、そ のジクロロメタン溶液をジエチルエーテル１５００ゆｌに滴下することにより沈 澱させＩ；。沈澱を真空で室温で４８時間乾燥させ、ポリエステルを得を二。

り１．ｂ（ｄｌ／　ｇ　）　＝　ＣＨＣＩ　３中０．０９Ｍｗ−１５０００Ｄａ 、Ｍｎ−９８５０Ｄａ％Ｍｗ／Ｍｎ＝１．５２Ｔｇ＝５３．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７７９．１７４９．１３１３．１２４９．１１８１および １１５５ｃｍ−’に強い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、３６０　Ｍｌｌｚ）　：δ−１，３６４ｐｐｉｎ（ ｔ　、”Ｊ−約７Ｈｚ、６Ｈ。

２ＣＨ３）；　４−３４６（Ｑ、”Ｊ−約７Ｈｚ、４Ｈ，２エチルＣＨ，）；　 ４．２９５−４．４１０（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ，の２Ｈｍ）；４−４７５　４．５ ７５（ｍ、２Ｈ，２ｃＨ＝の２ＨＡ）；　５．５２２（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）。

目Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３（９０ＭＨｚ）：δ−１５６，６９ｐｐｍ（−Ｃ（０ ）−０）　；　１５６．５９（−Ｃ（０）−０）　；　ｌ　５３．８８（０−Ｃ （０）−〇）　；　７１．０９（ＣＨ）　ｉ　６５．０１（ＣＨ２）；６３．４ ８（ｃＨｔ）；　１３．８４（ＣＨＩ）。

微小分析：Ｃ１３ＨＢＯ１ｌの計算値：Ｃ４４，８５％、Ｈ４，６０％実測値： 　４４．７０％、　４．８０％実施例１９： 七ツマ一単位１３ｃを有するポリエステルの合成。

七ツマ一単位２ｃを有するポリマー（実施例６）５−１８ｇ（３５ｍｍｏｌ）を テトラヒト’フラ７２５０ｍＮ＝懸濁した。ピリジン７−１ｍ１Ｃ６，９５８ｇ ：８８ｍｍｏＩ）およびジエチルポリ炭酸５１ｍ１（５７，２２ｇ　；　３５３ ｍ＋ｎｏｌ）を、アルゴン下加えた。

穏やかなＣＯｌの発生が、ジエチルポリ炭酸添加直後に開始した。混合物を３時 間室温で攪拌し、その後、ＣＯ３発生は減速した。溶媒を、次いで、減圧下３゜ °Ｃで蒸発させ、残渣釜ジクロロメタン２５ｍ１に溶解し、生産物をそのジクロ ロメタン溶液をヘキサン１０００ｎ＋１に滴下することにより沈澱させた。沈澱 をジクロロメタン２５ｍ１に再溶解し、ジエチルエーテル／ヘキサン（２：　１ ）１５００ｍ１から再沈澱させた。沈澱を真空で４８時間乾燥し、ポリエステル を得た。

ワ１．ｂ（ｄｉ／ｇ）−ＣＨＣＩｓ中０．１２Ｍｗ−１５６５０Ｄａ、Ｍｎ−１ ０５５０Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，４８Ｔｇ−４９，８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５２および１２４５ｃｍ−’に強い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，３６０ＭＨｚ）：Ｊ−１，３１５ｐｐ＋ｏ（ｔ、Ｊ −約７Ｈｚ、６Ｈ。

２ＣＨｓ）：　４．２２２（ｑ、Ｊ−約７Ｈｚ、４Ｈ，２ＣＨ＊）；　４．１１ ６−４−３２（，２Ｈ，２鎖ＣＨ，の２Ｈｍ）；４．４２　４．５２（ｍ、２Ｈ ，２鎖ＣＨ，の２ＨＡ）；５．１７５（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）。

”　Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、９０１ＪＨｚ）：　ａ−１５４，１３ｐ ｐｍ（０−Ｃ（０）−０）；　７２．４３および７２．３８（ＣＨ）；６５．４ ７（ＣＨｚ）；６４．８１（ＣＨｔ）；　１４゜１１（ＣＨ３）。

微小分析：Ｃ＊ＨｒｘＯ１の計算値：Ｃ４５，２１％、Ｈ５，５２％実測値：　 ４５．５０％、５．６０％ 実施例２０： モノマー単位１４ｃの合成。

七ツマ一単位２ｃを有するポリマー（実施例６）２．９６　ｇ（２Ｏｎ＋ｍｏｌ ）をテトラヒドロフラン１５０ｍ１に懸濁した。ピリジン３．３ｍ１（３，２ｇ 　；　４１ｍｍｏｌ）およびジエチルポリ炭酸５．８ｍ１（６，５ｇ　；　４０ ｍ＋ｎｏｌ）を、アルゴン下加えた。穏やかなＣＯ２の発生が、ジエチルポリ炭 酸添加直後に開始した。混合物を３０分室温でｌｆｌ学し、溶媒を、次いで、減 圧下３０℃で蒸発させ、残渣をジクロロメタン２５ｍ１に溶解した。生産物を、 そのジクロロメタン溶液をジエチルエーテル１５００ｍｌに滴下することにより 沈澱させた。沈澱を真空で４８時間乾燥し、ポリエステルを得、それは’Ｈ−Ｎ ＭＲによれば約７６．５％のヒドロキシル基がエトキシカルボニル化され、約２ ３．５％が遊離状態であった。従って、ジーエトキシカルボニル化単位対七ノー エトキシカルボニル化単位は、　５．１８ｐｐｍ（ｍ、ジーエトキ７カルポニル 化単位の２ＣＨ）８よび５．０２ｐｐｍ（ｍ、七ノーエトキシカルボニル単位の ＩｃＨ）の信号の積分値により、約５３％＝４７％であった。

’７　、、ｈ（ａｔ／　ｇ）”ＣＨＣｌ　３中０．１０Ｍｗ−１１４５００ａ、 Ｍｎ−７９５０Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．４４Ｔｇ−４５，４°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３５０ｇ（ＯＨ−吸収）および１７５７．１２３４．１００ ５および７８６ｃｍ”に強い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３６０ＭＨｚ）　：δ−１，３１２ｐｐｍ（ｔ　、 ’Ｊ−約７．２Ｈｚ、ジ一単位の２ＣＨ）Ｊよびモノ一単位のＩｃＨ，）；　２ ．７５−３．３５（ｍ、モノ一単位のＯＨ）；　４．２２（ｑ、”Ｊ−約７．２ Ｈｚ、ジ一単位の２ＣＨ，およびモノ一単位のＩＣＨｚ）；４．０８　ＣＣ４０ （、ジ一単位の２Ｈおよびモノ単位の４Ｈ）；４．４０−４．５４（ｍ、ジ一単 位の２Ｈおよび七）一単位のＩＨ）５−０２（ｍ、七ノ一単位のＩ　ＣＨ）；　 ５．１８（ｍ、ジ一単位の２ＣＨ）。

モノマー単位１５ｃを有するポリエステルの合成。

七ツマ一単位２ｃを有するポリエステル（実施例６）１．４８ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏ ｌ）を、トルエン８０ｍ１に懸濁し、懸濁液を室温で１時間攪拌した。ピリジン １．７６ｇ（２２ｍｍｏ１）を加えた後、トルエン７０ｍ１中のコレステリルク ロロホルメート９．８８ｇ　（２２ｗｏｌ）の溶液を１０分にわたって攪拌して いる懸濁液に滴下し、攪拌を室温で５０時間続けた。反応混合物を、次いでジク ロロメタン４００＋ｏｌに溶解し、ジクロロメタン溶液を水性５％二炭酸ナトリ ウム（２ｘ）および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を 減圧下蒸発させ、残渣をジクロロメタン約５０ｍ１に溶解し、生産物を、そのジ クロロメタン溶液を２−グロパノール２０００ｍ１に滴下することにより沈澱さ せた。生産物を５０ｍ１ジクロロメタンに溶解してｎ−ブタノール１０００ｍｌ から沈澱させることにより更に精製した。細がい粉末状ポリエステルを濾過によ り単離し、真空で４８時間乾燥した。

？　１．ｋ（ｄｌ／ｇ）−ＣＨＣｌ　３中０．１２Ｍｗ＝１８１５０、Ｍｎ＝ｌ １６００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１−５６Ｔｇ−−３０℃から＋２４０℃の間でＴｇは観 察されなかった。

ｒＲ（ＫＢｒ）二２９５１．１７５８および１２４９ｃｍ−’で強い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、３６０ＭＨｚ）　：δ＝０．６８４ｐｐｍ（ｓ、６ Ｈ，２ｃＨ，）；　０゜８６９Ｃｄ、ｄ、３Ｊ−約６．５Ｈｚ、１２Ｈ，４ｃＨ ｘ）；　０．９２１（ｄ、”Ｊ−約６．２Ｈｚ。

６Ｈ，２ＣＨｓ）；１．０８３（ｓ、６Ｈ，２ＣＨｘ）；ｏ、７５　２２−１Ｏ （，５２Ｈ，種々のＣＨ，およびＣＨ）；　２．２８−２．４７（ｍ、４Ｈ，２ ｃＨｔ）；　４．２４１（ｍ、２Ｈ，２鎖ＣＨ，の２Ｈｓ）；　４．４０　４． ５５（ｍ、４Ｈ，２鎖ＣＨ，の２ＨＡおよびコレステリル残基の２ＣＨ）；　５ −１５３（ｍ、２Ｈ，２鎖ＣＨ）：　５．３９６（ｍ、２Ｈ。

モノマー単位１６ｃを有するポリエステル。

七ツマ一単位２ｃを有するポリエステル（実施例６）２．９６　ｇ（２０ＩＩＩ Ｅ１１）をトルエン１５０ｍｌに懸濁し、懸濁液を室温で１時間攪拌した。ピリ ジン３．４８　ｇ（４４ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエン５０＋１中の４−メト キシ力ルポニルフェニルクロロアオルメートＩ　Ｏ，６８ｇ（５０ｍｍｏｌ）の 溶液を、１５分にわたって攪拌している懸濁液に加え、反応混合物を更に６５時 間室温で攪拌した。次いで溶媒を減圧上蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解し 、ジクロロメタン溶液を水性５％二炭酸（２×）および水で洗浄した。有機層を 、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧上蒸発させた。残 渣をジクロロメタン５０ｍ１に溶解し、生産物をジクロロメタン溶液をジエチル エーテル１０００ｍｌに滴下することにより沈澱させた。沈澱したポリエステル をジクロロメタン５０ｍ１に溶解し、１０１００Ｏエタノールから再沈澱させ、 真空で４８時間乾燥した。

’Ｌ、ｂ（ｄｌ／ｇ）−ＣＨＣ１３中０．１２Ｍｗ−２２６００Ｄａ、Ｍｎ−１ ３５００Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，６７Ｔｇ＝９０．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７７２．１７２３．１２８２．１２３５．１２１１および １１１２ｃｍ−’に強イ吸収。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、３６０ＭＨｚ）　：δ＝約３．８６ｐｐｍ（広いＳ、 ６Ｈ，２ＣＨ３）；４．２８　４４−４５（，２Ｈ，２ＣＨ＊の２Ｈｓ）；　４ ．６４（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ＊の２１（Ａ）　；　５．３１９（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ ）　；　７−１８　７．３０（ｒｎ、４　Ｈ１４芳香族Ｈ）；７．９９５−８− ０９（，４Ｈ，４芳香族Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、９０ＭＨｚ）　：δ−１６５，８５ｐｐｍ（−Ｃ（０ ）　−〇）　；　ｌ　５４．２３（芳香族Ｃ）；　１５４．０４（０−Ｃ（０） −０）；　１５２．１９（０−Ｃ（０）−０）；　１３１．２２（芳香族ｃＨ） ；　ｌ　２８．２０（芳香族Ｃ）；　１２０．７３（芳香族ＣＨ）；　７３．５ ０（ＣＨ−０）；　６５．３２（ＣＨＩ−０）；　５２．１９（Ｃ１−１ｓ）。

実施例２３： 七ツマ一単位が１７ｃであるポリエステルの合成。

モノマー単位２ｃを有するポリマー（実施例６）２．０　ｇ（１３，５ｍｍｏｌ ）をテトラヒドロフラン１２０ｍ１に懸濁した。フェニルイソシアネート２４． ２ｇ（２０３ｍｍｏｆ）およびピリジン０．５ｍｌをアルゴン気流下加え、混合 物を室温で９６時間攪拌した。生産物を、その溶液をヘキサンｌ　５００＋ｎｌ に滴下することにより沈澱させた。沈澱をテトラヒドロフラン２０＋ｎ＋に溶解 し、ジエチルエーテル５００ｍ１に滴下した。テトラヒドロフラン−ジエチルエ ーテルからの再沈澱を、もう一度繰り返し、沈澱を真空で室温で４８時間乾燥し 、モノマー単位１７ｃを有するポリエステルを得た。それは’Ｈ−ＮＭＲによれ ば７％の遊離ヒドロキシル基を含み、残り９３％のヒドロキシル基はカルバメー トエステルとして誘導体化されていた。

従って、本生産物は８６％ジーカルバモイル化単位（ジ一単位）および１４％七 ノーカルバモイル化単位（七ノ一単位）を含む。七ノーカルバモイル化およびジ −カルバモイル化の比は、５．０４ｐｐｍ（七ノ一単位のＩｃＨ）および５．３ ０ｐｐｍ（ジ一単位の２ＣＨ）の信号の積分値により計算した。

ｖ　＋、ｂ（ｄｌ／　ｇ）＝アセト２申０．１１５Ｔｇ−８６．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７４４、１６０２、１５３０、１４４６およびｌ　２　１ 　１ｃ＋ｎ−’に強い吸収。

’Ｈ　ＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯ，３６０ＭＨｚ）：δ−３．８５−４．５０ｐｐ ｍ（ｍ，モノ一単位のＩｃＨおよび２ＣＨ．およびジ一単位の２ＣＨ．）；　５ ．０４（モノ一単位のＩＣＨ）；　５．３０（ｍ．ジ一単位の２ＣＨ）；　５． ６３（ｍ，モノ一単位のＯＨ）；６。

９６（ｍ．芳香族Ｈ）；　７．２３（ｍ．４芳香族Ｈ）；　７．４４（ｍ．４Ｈ ．４芳香族Ｈ）；約９．８　０（ｍ，２ＮＨ）。

”Ｃ　ＮＭＲ（ｄ　＊　ＤＭＳｏ，　９　０１１Ｈｚ）　：δ−約１　５　４． ０ｐｐｍ（多重信号−〇−Ｃ（０）−０）；　ｌ　５２．５（０−Ｃ（０）−Ｎ Ｈ）；　１３８．６（Ｃ（１’））；　１２６．８（Ｃ（３’））　；　ｌ　２ 　２．７（Ｃ（４’））　；　ｌ　ｌ　８．５（Ｃ（２’））　ｉ約６９．５（ 広い，ｃＨ）Ｈ約６６、５（広い，ＣＨ．）。いくつかの付加的な弱い数の少な い七ノーカルバモイル化単位の信号もまた存在する。

実施例２４： 七ツマ一単位１８ｃを有するポリエステルの合成。

実施例６のモノマー単位２ｃを有するポリエステル４　４　４　ｍｇ（　３　ｍ ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解した。溶液を３２ｍ１のテトラ ヒドロフランで希釈した。この攪拌してい全溶液に、室温でＢＯＣ−Ｌ−フェニ ルアラニン４．７８ｇ（１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシル−カルボ ジイミド３　、　７　１　ｇ（　１　８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ リジン１　３　５ｍｇ（１−２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を更に２時 間室温で攪拌した。形成した懸濁液を濾過した後、溶媒を減圧上蒸発させ、残渣 をジクロロメタンに溶解し、溶液を連続して水、水性１Ｍ酢酸、５％炭酸水素ナ トリウムおよび飽和塩水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を、次いで無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、最終量約２０ｍ１となるまで溶媒を蒸発した。この溶液をヘ キサン２００ｍ１に滴下することにより、沈澱が形成した。固体生産物をジクロ ロメタン／ヘキサンから再沈澱し、真空で乾燥し、アミン基が第３級プチルオキ シカルポナール基で保護されているポリエステルを得た。

？．．，（ｄｌ／ｇ）−ＣＨＣ　！，中０．０９Ｍｗ＝］５０００Ｄａ，ＭｎＭ ｎ−１０８００ＤａＳ／Ｍｎ＝１．３９Ｔｇ＝８２．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７６０、１７１７、１４９９、１２５１および１　１　６ 　６ｃｍ−’に強い吸収。

’Ｈ　ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ，３６０ＭＨｚ）：δ−１−１　８ｐｐｍ（ｍ， １　８Ｈ，６ＣＨ３）；　２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ．２側鎖ＣＨ−）；　 ４．０４−４．３０（ｍ．６Ｈ．２鎖ＣＨ１および２側鎖ＣＨ）；　５−２４− ５．５０（ｍ，２Ｈ．２！ＩＩｃＨ）；　７．１２−７．３８（ｍ，Ｉ　２Ｈ， ２ＮＨおよびｌＯ芳香族Ｈ）。

Ｉ３Ｃ　ＮＭＲ（ｄｉ　ＤＭＳＯ−　９０ＭＨｚ）：ａ−１７１．４９および１ ７１．０４ｐｐｍ（−Ｃ（０）−０）；　１５５．３４および１５５．２４（０ −Ｃ（０）−０）；　ｌ　５３．６０ＣＩ（Ｎ−（Ｃ（０）−０）；　１　３７ ．２２（芳香族Ｃ）；　１２８．９３．１２８．０４および１２６．３４（芳香 族ＣＨ）、７８．３８および７８．３１（側鎖Ｃ）；６９．０７（鎖ｃＨ）；　 ６５．４３（鎖ＣＨ．）；　５５．０５（側鎖ＣＨ）；３６．２ｊ；よび３５． ９（ベンジルＣＨ２）；　２８．０（ＣＨ３）。

微小分析：　Ｃ　ｓ　ｓ　Ｈ　ａ　２　Ｎ　！　Ｏ　ｒ　＋の計算値二Ｃ６１． ６７％Ｈ６．５９％Ｎ４．３６％実測値：　６１．４０％　６．４０％　４６３ ０％第３級プチルオキイ力ルポニル保護基を、既知の方法、例えば生産物を酸、 例えばトリフルオロ酢酸で処理し、トリフルオロ酢酸塩を得、または中和した後 、遊離アミノ基のポリエステルを得る方法により除去する。

モノマー単位２ａ−２ｃを有するポリエステルは、別法としてアミノ酸エステル 残基を、対応するイソシアネートと処理することによる誘導体化した。アミノ酸 エステルのアミノ基は、容易にイソシアネートに変換できる［３１］：日本特許 第５３０１８５１５号（１９７８）および［３２］：ショウィチロウ・オザキら 、ブリティッシュ・ケミカル・ソサイエティー・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ）５　０。

２４０６（１９７７）。実施例２３に記載されている方法に従ったイソシアネー トの連続処理は、対応するアミノ酸残基のカルバミン酸エステルの形成を導く。

実施例２５： 七ツマ一単位１９ｃを有するポリエステルの合成。

実施例６のモノマー単位２ｃを有するポリエステル４　４　４　ｍｇ（　３　ｍ ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解した。溶液をテトラヒドロフラン ３２ｍ１で希釈した。

この溶液に、連続してＺ−Ｌ−ロイシン４．７　８　ｇ（１　８ｍｍｏｌ）、Ｎ ，Ｎ’−ジシクロへキシル−カルボジイミド３　、７　１　ｇ（　１　８ｍｍｏ ｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１　３　５ｍｇ（　１　−　２ｍＩＩＩ ｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。形成した懸濁液を濾過した後 、溶媒を減圧上蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を連続して水、 水性１Ｍ酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した。ジクロロメ タン溶液を、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最終量約２０ｍ１となるよう に蒸発させた。この溶液をヘキサン２００＋ｎｌに滴下することにより沈澱が形 成する。固体生産物をジクロロメタン／イソプロピルエーテルから再沈澱し、真 空で乾燥し、アミノ基がベンジルオキシカルボニル基（２−基）で保護されてい るポリエステルを得る。

Ｍｗ−１５０００、Ｍｎ−１０８００、Ｍｗ／Ｍｎ−１．３９ＩＲ（ＫＢｒ）： 　２９６０、１７６０、１７２３、１５２９、１２６４および１０４８ｃｍ−’ に強い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ．−ＤＭＳＯ，　３　６　０ＭＨｚ）：δ−０．７０−０．９ ７ｐｐｍ（ｍ．ｌ　２Ｈ。

２ＣＨｓ）；　１．３４　１．７０（ｍ，６Ｈ，２側鎖ＣＨ，および２側鎖ＣＨ ）；４．００４、３０（ｍ，６Ｈ，２鎖ＣＨ，および２側鎖ＣＨ）；　５．００ （ｍ，４Ｈ，２ベンジルＣＨｚ）ｉ　５．３２（ｍ、２Ｈ，２鎖ＣＨ）；７．１ ８−７．４２（ｍ、ｌＯＨ，ＩＯ芳香族ＣＨ）；　７−１９（ｍ、２Ｈ，２ＮＨ ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ｄｌ−ＤＭＳＯ１９０ＭＨｚ）：δ−１７２，１８および１７１ ．７０ｐ９１１（−Ｃ（０）−０）；　１５５．９９（０−Ｃ（０）−０）、１ ５３．５４（ＮＨ−Ｃ（０）−０）、１３６．６６（芳香族Ｃ）；　１２８．１ ８，１２７．８４および１２７．６５（芳香族ＣＨ）ｉ　６９．２０（ＣＨ）ｉ 　６５−５６（ＣＨｚ）；　５２．２８（ＣＨ）；　２４．１６（ＣＨ）：２２ ．７０，２２．５１．２１．１９および２０．９６（ＣＨ，）。

エステル化はまたＺ−Ｌ−口イシル−Ｌ−アラニンを使用して、対応するジペプ チドエステル誘導体を製造するのと同じ条件で行った。

ベンジルオキシカルボニル保護基は、既知の方法、例えば白金炭素による水素化 により除去し、遊離アミノ基を有するポリエステル、もし酸を付加した場合、対 応するアンモニウム塩を得る。

実施例２６； 七ツマ一単位が２０ｃであるポリエステルの合成。

トリフルオロ酢酸２．５ｍｌおよびテトラエチルオルト炭ｆｉ２９　ｇ（１５０ ｍｍｏｌ）を、テトラヒロド７ラン１５０ｍ１中の実施例６のポリエステル（モ ノマー単位２ｃ）２−２２　ｇ（１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン気流下加 えた。混合物を１８時間室温で攪拌した。得られた溶液を粉末二次酸ナトリウム で処理し、３０分攪拌し、濾過した後、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロ ロメタン３００ｍ１に溶解し、ジクロロメタン溶液を水性５％二炭酸ナトリウム ３００ｍ１で１５分室温で攪拌することにより洗浄した。有機層を分離し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、最終量約２０ａ＋ｌまで濃縮し、生産物を、溶液をヘ キサンｌｏｏｏｍ＋へ滴下することにより沈澱させた。沈澱を真空で室温で４８ 時間乾燥し、モノマー単位２０ｃを有するポリエステルを得た。

ｖ　、、１（ｄｌ／　ｇ）−ＣＨＣｌ　ｓ中０．１Ｍｗ＝ｌ　１７５０Ｄａ、Ｍ ｎ−７７５０Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，５２Ｔｇ−１０，８℃ ＩＲ（フィルム）＋　２９８２．１７５５．１２６６．１２１４．１１４５およ び１０４７ｃｍ−’テ強イ吸収。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，３６０ＭＨｚ）：　ａ−１，２１ｐｐｍ（ｔ　、” Ｊ−７Ｈｚ、６Ｈ，２ＣＨｓ）；　３−７１５（ｑ、’Ｊ−７Ｈｚ、４１（，２ 側鎖ＣＨｚ）ｉ　４４−２７（，２）Ｉ、２ＣＨ＊の２Ｈ−）；４４−３１５（ ，４Ｈ，２ｃＨ＝および２ＣＨの２ＨＡ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ、９０Ｍ Ｈｚ）　：　ａ　−１５４，３９ｐｐｍ（０−Ｃ（０）−０）　；　１２７．４ ８（オルト炭酸Ｃ）；　７４．７４（ＣＨ）；　６７−３８（ＣＨｚ）；　６０ ．１６（側鎖ＣＨり　ｒ　１４．９８（ＣＨ３）。

微小分析：　Ｃ＋　ｏ　Ｈｌｓ　Ｏｔ　（’）計算値：Ｃ４８，３９％、Ｈ６， ５０％実測値：　４８．１０％、６．５０％ 実施例２７： 七ツマ一単位２１ｃであるポリエステルの合成。

トリフルオロ酢酸２．５ｍｌおよびトリエチルオルトフォルメート４４．５　ｇ （３００ｍｍｏｌ）を、室温でアルゴン気流下テトラヒドロフラン３００ｍ１中 の実施例６のポリエステル（七ツマ一単位２　ｃ）４−４４　ｇ（３０ｗｏｌ） の懸濁液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、得られた溶液を粉末二次酸ナ トリウム４．５ｇで処理し、更に３０分室温で攪拌し、濾過後、溶媒を減圧下蒸 発させた。残渣をジクロロメタン３００ｍ１に溶解し、溶液を水性５％二炭酸ナ トリウム３００＋ａｌで１５分室温で攪拌することにより洗浄しｔ；。有機層を 分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最終量約５０ｍ１まで濃縮した。生産物 を、次いでこの溶液をヘキサン１２００ｍ１に滴下することにより沈澱させた。

生産物をジクロロメタン１５ａ＋１に溶解し、この溶液をインプロビルエーテル ５００ｍ１に加えることにより再沈澱させた。再沈澱を繰り返し、生産物を真空 で室温で４８時間乾燥し、七ツマ一単位２１ｃを有するポリエステルを得た。

ｖ　＋、ｂ（ｄｌ／　ｇ）＝ＣＨＣＩ　ｓ中０．１０Ｍｗ−１０６５０Ｄａ、Ｍ ｎ−６６５０Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，６０Ｔｇ＝２３．５℃ ＩＲ（フィルム）：　１７５３．１２６３およびＩ　Ｏ６９ｃｍ−’に強い吸収 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、３６０ＭＨｚ）　：δ−１．２１７ｐｐｍ（ｔ、”Ｊ −７）１ｚ、３Ｈ，ＣＨｘ）；３．６０（ｑ、５Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ，側鎖ＣＪ） ；　４−１５　４４−４０（，６Ｈ，２ＣＨ，および２ＣＨ）；　５．８７（、 ｓ、ＩＨ，側鎖ＣＨ）。

１３ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ、９０ＭＨｚ）：　ａ−１５４，４３（０−Ｃ（０ ）−０）；　ｌ　１５．９３（：ｔル）ｘステルＣＨ）；　７５．−５（ＣＨ） ；　６８．２２（ＣＨｓ）；　６０．７７（側鎖ＣＨ２）；　ｌ　４．９６゜ 微小分析：ＣａＨ＋ｚＯｓの計算値：Ｃ４７，０６％、Ｈ５，９２％実測値：　 ４６．７０％、　６，００％実施例２８： ａ）２，３　：　４，５−および２．４　：　３，５−ジー０−インプロピリデ ン−Ｄ−？ン二トールの合成。

１．６−ジー０−ベンゾイル−〇−マンニトール２７３．５ｇ（１，３７ｍｏｌ Ｘ参考文献［２８］）およびｐ−＋−ルオルスルホン酸２．７ｇを、２．２−ジ メトキシ−プロパン１６５０　ｇ（１６ｍｏｌ）に懸濁し、混合物を１時間加熱 還流した。室温まで冷却した後、溶液をジエチルエーテルで希釈し、水性５％硫 酸および飽和ＮａＣ１−溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下蒸発させ、粗生産物を得、それはＴＬＣで主に３個の化合物の混合物であった 。粗混合物をクロロホルム５０００ｍ＋に溶解し、メタノール１５００ｍｌ中の ナトリウムメチラート１０　ｇ（０，１８ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２ ０時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を数回石油エーテルで洗浄し た。粗生産物混合物を最小量のクロロホルムに溶解し、シリカゲル上のフラッシ ュクロマトグラフィーにかけた。

０．１％トリエチルアミン含有ジエチルエーテルでの溶出により、純粋２．４　 ：　３゜５−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−マンニトール４５ｇを得た。エチ ル酢酸および０．１％トリエチルアミンでの連続溶出により、２，４　：　３． ５−および２．３：　４，５−０−インプロピリデン−Ｄ−マンニトールの混合 物、続いて純粋２．３：４．５−ジーＯ−インプロピリデンーＤ−マンニトール が得られた。３番目の、より極性の混合物の成分、おそら＜３．４：Ｏ−イソプ ロピリデン−Ｄ−マンニトールは単離されなかった。生産物の充分な分光学的デ ータが得られた。

ｂ）２，４　；　３．５−ジーＯ−インプロピリデンーＤ−マンニトールおよび 炭酸ジエチル由来のモノマー単位２２ｂを有するポリエステル。

２．４　：　３，５−ジー０−インプロビリデ７−　Ｉ）　−７７＝トール５． ２５ｇ（２０Ｈｍｏ　ｌ　）を、実施例３に記載の方法で炭酸ジエチルと縮重合 し、ポリエステルを得を二。

ｖ　＋、ｂ（ｄ＋／　ｇ）−ＣＨＣｌ　ｓ中の帆１９Ｍｗ＝１６０００ＤａＳＭ ｎ−１１７００Ｄａ％Ｍｗ／Ｍｎ＝１．３７Ｔｇ−１０５，６℃ ［アルファ］ｏ＝＋１４．３＠（ＣＨＣ１３中、２０”Ｏでｃ−１）ＩＲ（ＫＢ ｒ）：　１７５６．１３８４．１２６６．１２１９および１１７３ｃｍ−’に強 い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，３６０ＭＨｚ）　：δ−１，３２ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ ，２ＣＨ３）；　Ｌ。

３９（ｓ　、６Ｈ，２ＣＨ３）　；　３．８０−３．９６（ｍ、４　Ｈ，４ＣＨ ）　；　４．２２（ｄ、ｄ、”Ｊｏ−約１１．５ＨｚおよびＪ−６，２８２，２ ＣＨ，の２ＨＩ）；　４．２８（ａ、ｄ、”Ｊ、ｓ−約１１．５ＨｚおよびＪ− ２，７Ｈｚ、２ＧＨｚの２ＨＡ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．９０ＭＨｚ）　：　ａ　−１５５，０２ｐｐｍ＋（ ０−Ｃ（０）−０）　；　１０１．１４（０−Ｃ−０）；６７．８８および６７ ．７６（ＣＨ）；６７．５４（ＣＨり；２７．５５および２３．６４（ＣＨｓ） 。

微小分析：Ｃｌ５Ｈ２゜０アの計算値：Ｃ５４，１９％、Ｈ６，９４％実測値： 　５４．００％　７．ｌＯ％ 実施例２９： ２．３　：　４．５−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−マンニトールおよび炭酸 ジエチル由来のモノマー単位２３ｂを有するポリエステル：２．３　：　４，５ −ジー０−インプロピリデン−ｄ−マンニトール（実施例２８ａ参照）１０．５ 　ｇ（４０ｍｍｏｌ）を、実施例３に記載の方法に従って炭酸ジエチルと縮重合 し、ポリエステルを得た。

ｖ　＋、ｂ（ｄｌ／　ｇ）　＝ＣＨＣｈ　中０．１８５Ｍｗ−２０５００Ｄａ、 Ｍｎ＝１７７００Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，１６Ｔｇ−８０，８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５８．１２６７．１０９７および９７２ｃｍ−’に強い 吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３６０　ＭＨｚ）　：δ−１，３５ｐｐｍ（ｓ、６ Ｈ，２ＣＨ，）；　ｌ。

４９５（ｓ、６Ｈ，２ＣＨ＝）；　４．２２−４−３７（ｍ、６Ｈ）；　４−３ ８−４．４７（ｍ。

２Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ、９０ＭＨｚ）　：　ａ　−１５４，５３ｐｐｍ（０ −Ｃ（０）−０）　；　１０９．５９（７セタールｃ）；　７４．６７（ＣＨ） ；　７４．１０（ＣＨ）；　６７．０７（ＣＨ，）；　２７．１８（ＣＨＩ）； 　２５−３８（ＣＨ３）。

微小分析：Ｃ，３Ｈ，。０７の計算値：Ｃ５４，１９％、Ｈ６，９４％実測値＋ 　５３．５０％、６．９０％ 実施例３０： モノマー単位２４ｂを有するポリエステルの合成。

七ツマ一単位２２　ｂ（Ｍｗ−６６５０ＤａおよびＭｎ−５２７０Ｄａを有する 異なったバッチ）５．０　ｇ（１７，３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４６ｍ１中 のトリフルオロ酢酸４６ｍ１および水７ｍｌで、実施例４記載の方法に従って加 水分解し、ポリエステルを得た。

ｖ　＋、ｂＣｄｌ／ｇ）−ＨｚＯ中０．０７Ｔｇ４７．２および５８．９℃（１ ，ラン（ｒｕｎ）由来）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０８．１７４１，１２８２および １０７４ｃａ＋−’に強い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭ３０，３６０ＭＨｚ）：δ−３，５９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ −９Ｈｚ、２Ｈ。

２ＣＨ）；　３．６８（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）；　４．０７（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ， の２Ｈ１）；４．３３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨ，の２ＨＡ）；　 ２．８−４．８（広いｍ、４Ｈ，４０Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ　、−ＤＭＳｏ、　９０ＭＨｚ）　：　ａ　−１５５，１６ ｐｐｍ（０−Ｃ（０）−０）；　７０．３６（ＣＨ，）；　６８．７２（ＣＨ） ；　６８．１０（ＣＨ）。

微小分析：Ｃ７Ｈ，□Ｏ２の計算値：Ｃ４０，３９％、Ｈ５，８１％実測値：　 ３９．６０％、　６．００％実施例３１： 七ツマ一単位２５ｂを有するポリエステルの合成。

実施例３０のポリエステル（七ツマ一単位２４　ｂ）１．０４　ｇ（５ｍｍｏｌ ）を、実施例７記載の方法に従ってアセチル化し、モノマー単位２５ｂを有する ポリエステルを得た。

７７　、、、＝ＣＨＣｌ　、中０．０７５Ｍｗ＝６２００Ｄａ％Ｍｎ−５０５０ Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，２３Ｔｇ−５４，７℃（１，ラン由来） ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５３．１３７３．１２６８および１２１８ｃｍ−’に強 い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，３６０ＭＨｚ）：　Ｊ−２，０５ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ ，２ＣＨｓ）；　２゜０９（ｓ、６Ｈ，２ＣＨｒ）；　４．ｌ　１（ｄｄ、”Ｊ ＡＩｌ−１２ＨｚおよびＪ−５，５Ｈｚ、２Ｈ。

２ＣＨｚ（７）２Ｈ＋＋）；　４．２４（ｄｄ、”ＪＡｉ＝１２ＨｚおよびＪ＝ ３Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨｚ（７）２ＨＡ）；　５．０８（ｍ、２Ｈ，２ＣＨ）；（ ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、、９０　Ｍｌ（ｚ）　：δ＝　１６９．７２ｐｐｍ （−Ｃ（０）−０）　；　１６９．６０（−Ｃ（０）−０）；　１５４．２９（ ０−Ｃ（０）−０）；６７．５４（ＣＨ）；６５．８０（ＣＨ２）；　２０．７ ６（ＣＨ３）：　２０．５３（ＣＨ３）。

微小分析：Ｃ，、Ｈ，。０゜の計算値：Ｃ４７，８８％、Ｈ５，３６％実測値： Ｃ４７，５０％、Ｈ５，５０％実施例３２： 末端基ステアリン酸化ポリエステル２６ｂの合成。

七ツマ一単位２２ｂ（Ｍｗ−６６５０ＤａＳＭｎ−５２７０Ｄａ）２．８８ｇ（ １０ｍｍｏ１）を、テトラヒドロフラン５３ｍ１に溶解し、連続してピリジン０ ．９５ｇ（１２ｍｍｏｌ）および塩化ステアリン酸１．５１　ｇ（５ｍｍｏｌ） で、室温で処理した。反応混合物を２０時間室温で攪拌し、濾過し、生産物を、 濾液をｎ−ブタノールに滴下することにより沈澱させた。生産物を２回テトラヒ ドロ７ラン／ｎ−ブタノールから再沈澱させ、真空で４８時間乾燥させ、末端基 ステアリン酸化ポリエステル２６ｂを産生じた。化合物２６ｂの’Ｈ−ＮＭＲス ペクトルは、モノマー単位２２ｂ（七ツマ一単位２２ｂを有するポリエステルに 特徴的な信号を全て示す）に加えてステアリン酸エステル分画の存在を明白に示 す（２，３３ｐｐｍの３重線、Ｊ−７゜５Ｈｚ、１．５９ｐｐｍの多重線、１． ２５ｐｐｍの１重線および０．８８ｐｐｍの３重線、Ｊ＝７Ｈｚ）。遊離ステア リン酸は生産物中には検出されなかった。

実施例３３： 末端基ステアリン酸化ポリエステル２７ｂの合成末端基ステアリン酸化ポリエス テル２６　ｂ　Ｏ，８５ｇをジクロロメタン７＋ａｌに溶解し、連続してトリフ ルオロ酢酸７ｍｌおよび水２　、３　ｍｌで処理した。溶液を１５分間室温で攪 拌し、酢酸エチル３５０ｍｌへゆっくり注ぎ、沈澱を産生した。沈澱を酢酸エチ ルおよび水でよく洗浄し、真空で４８時間乾燥して、両親媒性ポリエステル２７ ｂを得た。’Ｈ−ＮＭＲによると、生産物は約１６マーの２４ｂ単位を末端ステ アリン酸エステル光たりに含む。

この割合は２−２２−２８ｐｐ、ステアリン酸残基の２Ｈ）および４−３４−３ ４ｐｐ、モノマー単位２４ｂの２Ｈ）の信号の積分により計算した。２７ｂのＩ Ｒ−スペクトル（ＫＢｒ）は、３３９１，１７４０，１２８３およびｌ　０７６ ｃ＋ｎ−’で強い吸収２−ベンジルオキシ−１，３−ブタンジオールおよび炭酸 ジエチル由来の七ツマ一単位２８を有するポリエステル。

２−ベンジルオキシ−１，３−プロパンジオールｌ−８２２ｇ（Ｉｏｎ園１）を 炭酸ジエチル７．３８　ｇ（６２，５ｍｍｏｌ）に懸濁し、ジ−ｎ−ブチル−チ ンオキシド３７ｍｇを、アルゴン下加えた。混合物を２４時間１２０”Ｏで大気 圧、２４時間１３０°Ｃ／　４００ｍｂａｒで攪拌し、この間蒸留を行った。蒸 留物を、アルゴン下に移動させ、混合物を更に２４時間、１３０　℃／　５　ｍ ｂａｒで攪拌した。得られたビスコーススラリーをジクロロメタン５０ｍ１に溶 解し、不溶性部分を濾過により除去した後、溶液を最終量１０ｍ１まで蒸発させ た。溶液をメタノール２００ｍ１に滴下することにより生産物を沈澱させた。沈 澱を更にアセトンに溶解し、この溶液を過酸化水素水および７０リジル（珪酸マ グネシウム）で処理し、実施例１のよう後処理することにより更に精製した。最 後に、生産物をジクロロメタン／メタノールに再沈澱し、第２級ヒドロキシル基 がベンジルエーテルとして保護されているモノマー単位２８を有するポリエステ ルを得た。

？　、、ｂ（ｄｉ／ｇ）−ＣＨＣＩ　３中０．１１Ｍｗ−９１５０Ｄａ％Ｍｎ− ６１００Ｄａ、Ｍｗ／Ｍｎ−１，５０Ｔｇ−２０℃ ＩＲ（フィルム）：１７５１％　１５５４および１２３９ｃｍ−’に強い吸収。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ　ｓ−ＤＭ５０．３６０ＭＨｚ）　：　ａ　−３，８８ｐｐｍ （ｍ、　ｌ　Ｈ，ＣＨ）　；　４　。

１６５（ｄ、ｄ、”Ｊ−１１，５Ｈｚおよび’Ｊ−５．５Ｈｚ、２Ｈ，２ＣＨ， の２Ｈ１）；４゜２７５（ｄ、ｄ、’Ｊ−１１，５Ｈｚおよび３Ｊ−４Ｈｚ、２ Ｈ，２ＣＪの２ＨＡ）ｉ４．５６５（ｓ、２Ｈ，ベンジルＣＨｚ）；　７．１９ −７．３３（ｍ、５Ｈ，芳香族ＣＨ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ　ｓ−ＤＭＳｏ、　９０ＭＨｚ）　：　ａ　＝　１５４．１ ４ｐｐｍ（０−Ｃ（０）−〇）；１３７．８７（芳香族Ｃ）、１２８．０および １２７．３２（芳香族ＣＨ）；７３．９２（ＣＨ）；　７０．８７（ベンジルｃ Ｈ＊）；　６６．１４（鎖ＣＨｔ）。

微小分析”ＩＩＨＩ２０４の計算値：Ｃ６３，４５％　Ｈ５，８１％実測値：　 ６３．２０％　５．８０％ 保護基は、白金炭素による触媒的水素化により除去され、遊離ヒドロキシル置換 基を有するポリエステルを得る。

実施例３５： モノマー単位１ａおよび２９を有する２、３−０−イソプロピリデン−Ｌ−スレ イトールおよび１．４−ブタン−ジオールの共ポリエステ。ル２．３−０−イソ プロピリデン−し−スレイトール９．７３（６０１１１１００１）およびｌ。

４−ブタンジオール５−４１　ｇ（６０＋ｎｍｏｌ）を、炭酸ジエチル４５．５ ＋１に加えた。

ジ−ｎ−ブチル−チン−オキシド０．３ｇをこの混合物に加えた。混合物を２４ 時間、１２０℃／大気圧で、更に２４時間１４０　℃／　４００ｍｈａｒで攪拌 し、その間蒸留を行った。蒸留物を、次いで移動し、攪拌を１４０°Ｏ／　１０ ０　ｒｎｂａｒで２４時間および１４０°ｃ／　１　ｍｂａｒで９６時間続けた 。混合物を、次いで、室温まで冷却し、圧力を大気圧にした。粗生産物をジクロ ロメタン５０ｍ１に溶解し、溶液をヒフロセルで処理し、濾過した。濾液を最終 量約２０ｍ１まで蒸発させ、この溶液をメタノール５００ｍ１へ滴下することに より生産物を沈澱させた。沈澱をア七トンに溶解し、溶液を過酸化水素水および フロリジルと共に攪拌し、濾過することにより更に精製した。溶媒を蒸発させた 。残渣をジクロロメタンに溶解し、生産物をメタノールから沈澱させた。生産物 を４８時間真空で乾燥し、共ポリエステルを得た。’Ｈ−ＮＭＨによれば、共ポ リエステルは約５２．８％のモノマー単位２９および４７．２％の七ツマ一単位 １ａを含んだ。

この比は１．４２５ｐｐｍ（モノマー単位１ａの６Ｈ）および１．７７５ｐｐｍ （七ツマ一単位２９）の信号の積分により計算した。両方のモノマー単位残った プロトンは、４．０５および４．４０ａｐｒ６の間の数個の多重になる（モノマ ー単位１ａの６Ｈおよびモノマー単位２９の４Ｈ）。

ｖ　＋、ｈ（ｄｔ／　ｇ）　：　ＣＨＣＩ　ｓ中０．３２５Ｍｗ＝３３６０００ ａ、Ｍｎ−１８７００Ｄａ％Ｍｗ／Ｍｎ−１．８０Ｔｇ−２５，７℃ ！Ｒ（フィルム）：１７４７および１２５８ｃｍ−’に強い吸収。

微小分析： （ＣｓＨａＯｓ）＋、＋ｚ（ＣａＨ＋１０ｓ）＋−０の計算値：Ｃ５１，３３％ 　Ｈ６，６４％実測値：　５１．００％　６．５０％ 実施例３６： ａ）滅菌条件を使用したインビトロでのポリマーの分解。

モノマー単位４ｃ、９ｃおよびｌｌｃを有する化合物のポリマーサンプル（５鵬 ｍ直径および２５ｍｇｌ１量のインブラント）を、特に乾燥し、秤量し、リン酸 緩衝化生理食塩水滅菌緩衝液（−ＰＢＳ　ｐＨ７，４；イオン強度０．１７）４ ０＋ｏｌ含有ガラスビンに移し、１２０ｒｐｍで３７°Ｃで異なった時間の間振 盪した。−週間の間隔で緩衝液を滅菌ＰＢＳに置き変えた。選んだ時間になった 時、残ったインブラントを再び乾燥し、秤量し、損失質量を測定した。もし可能 であれば残ったインブラントの分子量をＧＰＣによりポリスチレンを標準として 使用して測定した。

分解の結果は図１．２および３に示す。

ｂ）滅菌条件を使用したラット内でのポリマーの分解ポリマーの生分解試験のた めに、雄つィスタ二ラット（体重約２５０　ｇ）を、実験の前に餌および水を自 由に摂取させて使用した。ラットをイソフラン（フォレン（商標））を吸入させ て麻酔した。モノマー単位４ｃおよびｌｌｃを有するポリエステルサンプルを、 異なった時間布または左から背骨への層流条件下それぞれ皮下皮膚嚢に移植した 。一定時間の時、残ったインブラントを、取り出し、付着組織を除去し、乾燥し 秤量して損失質量を測定した。もし可能であれば、残ったインブラントの分子量 をＧＰＣにより、ポリスチレンを標準として使用して測定しｔこ。

分解の結果は図２８よび３に示す。

結果： ポリエステルのインビトロおよびインビボでの分解動態は、同等である（図２お よび図３）。完全な分解の時間は、選択した構造的ポリエステル型に依存して２ ４時間から約９０日の間（図１および２）で変化し得る。

ある場合は、分子重量損失がポリエステル重量損失より早く（図３）、これは最 初にポリエステル鎖が開裂し、ある分解がインブラント全体にわたり、その後水 溶性分子断片が除去されるであろうことを意味する。

しかしながら、分子分解および水溶性分子断片の除去が殆どおなじ（図１）であ る誘導体の例もまたある。この場合は、おそらく、水溶性断片の加水分解の各々 の工程が、インブラント重量および残ったポリエステルの分子量減少を起こす。

実施例３７： 七ツマ一単位４ｃを有するポリマーを含むインブラントからの医薬化合物の遊離 。

遊離のために、オクトレオチドを医薬化合物とした。

インブラントの製造： ポリエステルＩｇを酢酸メチル３ｍｌに溶解した。オクトレオチドーバモ酸粉末 ８１．８ｍｇ（＝５２．１９ｍｇオクトレオチド）を、溶液に均質に懸濁し、溶 媒を減圧下蒸発させＩ：。残渣を５ＰＥＸ−ミル中で液体窒素の温度で挽き、細 粉束を得、それを次いで５９°Ｃで７　ｂａｒで１５分間圧縮し、直径５順で約 ２５ｍｇ重量のインブラントを得た。

医薬導入ポリマーのインビトロ分解は、非導入ポリマーの実施例３６ａに記載し たのと同様の条件で行った。オクトレオチド遊離は、ＨＰＬＣ技術を使用して緩 衝液から測定した。

結果： 医薬化合物遊離は、インブラントを製造するのに非常に単純な技術しか使用して いないが、ポリマー質量損失と、充分な様式で関連していた。

ポリマー質量損失の減速は、非導入ポリマーの方が早いため、医薬化合物に期す る（図４８よび２参照）。

式の頁１ ４ｃ：　Ｒ１”Ｒ２−−Ｃ（（＋１１（５ａ：　Ｒ１−−Ｃ（−０）−（ＣＨ２ ）４−Ｑｌ。

Ｒ２−Ｒｘ口ｒヒ ６ａ：　Ｒ１−−（×）−（ＣＦ！２１１６−ｃＨ１Ｒ２−Ｒ１ｏｒ！（ ７ｃ：　ＲＬ−Ｒ２−−Ｃ（−０１−ＣＨ２−０−Ｏｆ２−Ｐｆｉ！ＩＣ：　Ｒ １−Ｒ２−−Ｃ（−０）−０ｆ２−０１４式の頁２ ９Ｃ＋　Ｒ１−Ｒ２−−Ｃ（（＋１−Ｃ（＜１−０１コ１０ｃ：　Ｒ１−Ｒ２− ＜（＜１１＜（−０１−Ｐｆｉ　２０ｃ：　ＲＬ−Ｒ２−０−ｅｌｌ、ＩＪ］Ｉ Ｌｃ：Ｒ１−Ｒ２−−Ｃｆ−０１−（（−ｏｌ−０１２−ｃｌｌ〔ＯＩコｌ、２ １Ｃ：Ｒ１−１４”よ”Ｒ２−０Ｒ２−０−Ｃ］１２１：：Ｒ１７Ｒ２ｍ＜（− ｏ）＜（−〇）−（に：Ｒ２（！（コ１コｃ：Ｒ１−Ｒ２−べ（−０１−０−０ １，Ｏ！コ１４ｃ：Ｒ１−−（（（）ｌ−Ｇ−Ｃｆｆ２（コＩ）Ｒ，−；ＩＬｏ ｒＫ １５ｅ：　Ｒ１−Ｒ２−＜Ｉ憎÷コレステリル１６ｃ：　ＲニーＲ２ｍ−Ｃ（Ｏ ｌ÷（４−メトキンカルボニルフェニル１７ｃ：　ｉｌ１１＋−　＜（−ｏ）− イｌ！−’ｈＲ２”Ｒ１″″“Ｉｋｌ １Ｊｃ：　Ｒ１−Ｒ，−　＜（−ｏｌ−ｃＭＴｃ！ｌ，ＰＪ−ｆｆ＜［−０１− Ｇ−Ｃ（Ｃ！コｌ。

”Ｃ：　；１１−Ｒ２−　＜＋＜１１−Ｏｆ（Ｑ！２Ｏｆ（０１，＋２１−ＮＭ ＜（＜）ｌ−０−Ｏｆ，Ｐｈ式の頁３ ２２に＋　２〕ｂ ５ｂ 式の頁４ ６ｂ ７ｂ よ と Ｘ 国際調査報告 国際調査報告

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．（Ｃ３−１０）アルキレン炭酸エステル単位を有し、各々のアルキレン基は 、１オキシ置換されているＣ３−アルキレン基または２−８オキシ置換されてい る（Ｃ６−１０）アルキレン基であり、各々のオキシ置換は、個々にヒドロキシ ル基として、または個々にエステルまたはオルトエステルまたはアセタール基を 含む分子として存在している生分解性、生体適合性ポリエステル。
2. ２．（Ｃ４−１０）アルキレン基の（Ｃ２−８）アルキレン中央部分に属する炭 素原子は、全てオキシ置換されている、請求項１記載のポリエステル。
3. ３．無作為共ポリエステルまたは遮断共ポリエステル配またはホモポルエステル 列である、アルキレン炭酸エステル単位を含む、請求項１記載のポリエステル。
4. ４．ホモポリ炭酸配列である、請求項３記載のポリエステル。
5. ５．オキシ置換基がカルボン酸エステル残基を含む、請求項１記載のポリエステ ル。
6. ６．カルボン酸エステル残基がオキソカルボン酸のそれを含む、請求項５記載の ポリエステル。
7. ７．カルボン酸エステル残基がジカルボン酸誘導体のそれを含む、請求項５記載 のポリエステル。
8. ８．オキシ置換基が炭酸エステル残基を含む、請求項１記載のポリエステル。
9. ９．炭酸エステル残基がヒドロキシカルボン酸誘導体のそれを含む、請求項６記 載のポリエステル。
10. １０．２個のオキシ置換基が環状炭酸残基を含む、請求項８記載のポリエステル 。
11. １１．オキシ置換基がへミアせ夕ールのそれを含む、請求項１記載のポリエステ ル。
12. １２．オキシ置換基がオルトカルボン酸エステルまたはオルト炭酸エステル残基 のそれを含む、請求項１、５または８のいずれかに記載のポリエステル。
13. １３．カルボン酸エステル残基が、ギ酸および／または飽和または不飽和（Ｃ２ −２。）脂肪酸のそれを含む請求項５記載のポリエステル。
14. １４．エステル残基が、ステロイドアルコールのそれを含む、請求項８記載のポ リエステル。
15. １５．エステル残基がコレステロールのそれを含む、請求項１４記載のポリエス テル。
16. １６．エステル残基が（Ｃ１−２０）アルカノールのそれを含む、請求項８記載 のポリエステル。
17. １７．５から１０００のアルキレン炭酸エステル単位の請求項１記載のポリエス テル。
18. １８．カルボン酸エステル残基が、ヒドロキシカルボン酸またはその誘導体のそ れを含む、請求項５記載のポリエステル。
19. １９．カルボン酸エステル残基がラクトイルまたはグリコイルである、請求項１ ８記載のポリエステル。
20. ２０．カルボン酸エステル残基が、鎖の長さがポリエステルが水性媒質中でヒド ロゲルを形成しないような長さである、ポリラクトイル、ポリラクトイルーコー グリコイルまたはポリグリコイルを含む、請求項５記載のポリエステル。
21. ２１．炭酸エステル残基がカルバミン酸エステル誘導体を含む、請求項８記載の ポリエステル。
22. ２２．エステル基がアミノ酸またはペプチド残基のそれを含む、請求項５、８ま たは２１のいずれかに記載のポリエステル。
23. ２３．少なくとも一つの末端基が親油性残基である、請求項１から２２のいずれ かに記載のポリエステル。
24. ２４．親油性残基がステアロイル基である、請求項２３記載のポリエステル。
25. ２５．医薬化合物と混合した請求項１から２５のいずれかに記載のポリエステル を含有する医薬組成物。
26. ２６．医薬化合物の固体マトリックスとしてポリエステルを含有する、請求項２ ５記載の医薬組成物。
27. ２７．微小粒子またはインプラント形である、請求項２５記載の医薬組成物。