KR930002707B1 - 폴리올 에스테르의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

폴리올 에스테르의 제조방법

본 발명은 중합성 하이드록시카르복실 에스테르 잔기를 가진 신규의 에스테르, 특히 폴리올 에스테르 및 그의 제조방법과 약학활성제의 데포우 제형을 제조하는데 상기 에스테르를 사용하는 방법에 관한 것이다.

중합성 하이드록시카르복실 에스테르 잔기를 가진 광범위한 폴리올 에스테르가 독일 특허 제1, 020, 034호에 개시되어 있는데, 여기에는 30개의 락트산 잔기를 가진 폴리락티드 에스테르 잔기를 포함하는 글리세롤 에스테르 또는 16개의 락트 산 잔기를 가진 폴리락트산 잔기를 포함하는 펜타에리스리톨 에스테르가 상세히 설명되어 있다. 상기 특허에는 3개 이상의 하이드록실기를 가진 폴리올의 장쇄 중합체 에스테르에 대해서는 개시하고 있지 않다.

이들 생성물은 약학용의 용매로서, 합성 물질과 플라스틱의 이뮬게이터(emulgator) 또는 첨가제로서 사용된다. 약학적 데포우 메트릭스 조성물에 상기 생성물을 사용하는 방법도 개시되어 있지 않다. 예컨대 에리트리톨, 크실리톨, 리비톨 및 소르비톨 등과 같은 당 알콜과 폴리-ξ-하이드록시카프론 산으로부터의 에스테르는 중합체 과학지[Journal of Polymer science. Polymer Chemystry Edition, vol 20, 323-326, 특히 323-326(1982)]에 개시되어 있다.

상기 에스테르의 분자량은 폴리올 에스테르의 하이드록시기의 에스테르화 정도와 폴리-ξ-하이드록시카프론 산 잔기 길이에 좌우된다. 그 분자량은 약 26000 내지 65000이다.

상기 에스테르는 별모양의 중합체 구조를 나타내며, 중심부인 단일 폴리올 잔기는 산 잔기 사슬로 둘러싸여 있다. 폴리올 에스테르의 용도에 대한 언급은 상기 책자에는 전혀 없다.

에스테르로부터의 약학적 활성제의 확산 속도와 활성제의 메트릭스 물질로서의 에스테르의 분해 속도는 이식제 또는 마이크로캡슐로서 실제로 사용하기에는 너무 작다. 폴리-ξ-하이드록시 카프론 산 잔기의 소수성으로 인해, 상기 에스테르가 약학적 활성제의 데포우 제형의 매트릭스 물질로는 적합하지 않다.

약학적 활성제의 몇가지 데포우 제형이 문헌에 개시되어 있다. 유럽 특허 출원 제92918호에는, 예컨대, 락트산(M.W. 6, 000 내지 114, 000), 때로는 부가의 글리콜산(M.W. 10, 000)으로부터의 중합체 하이드록시 카르복실 에스테르 잔기를 함유하는 폴리비닐 알콜(M.W. 14, 000) 또는 폴리에틸렌 글리콜(M.W. 6, 000 또는 20,000)의 에스테르로 이루어진 매트릭스에 포함된 폴리펩티드가 개시되어 있다.

그러나, 그러한 폴리올 잔기의 분자비가 높은 매트릭스 물질은 친수성이 너무 크기 때문에 사용조건하에서 급속히 분해된다. 또한, 매트릭스 물질의 강한 친수성과 연성은 그들의 제조, 부가의 처리 및 데포우 제형, 특히 마이크로캡슐로의 사용을 방해한다. 에스테르로는 폴리올과 같은 덱스트란을 부가적으로 예시할 수 있지만, 덱스트란의 고분자량으로 인해 그러한 에스테르의 형성이 실질적으로 불가능하다. 폴리올과 하이드록시 카르복실 산의 중합체의 매트릭스에 함유된 약학적 활성제의 데포우 제형은 국게 출원공개 제 WO78/00011(PCT)호에 매우 광범위한 종류의 생성물의 일부로서 개시되어 있다.

그러나 폴리올과 하이드록시 모노카르복실 산의 중합체는 예시되어 있지 않다. 중합성 디카르복실산기, 예컨대 타르타르산을 포함하는 폴리올 에스테르로부터의 데포우 제형이 예시되어 있다. 이들 폴리올 에스테르는 상기 설명한 생성물과는 다른 구조를 갖는다. 이들의 직쇄 사슬을 가지며 또 다른 폴리올 잔기와 디카르복실산 잔기를 포함한다.

생성된 에스테르는 저 용해도를 가지며 약학적 활성제가 혼입될 수 있도록 가용성 예비축합물이 형성되어야 한다. 그런다음에 매트릭스 물질을 함유하는 예비축합 활성제를 부가로 축합시킬 수 있다. 타르타르산과 같은 포화 디카르복실산이 사용될때는, 열감성 활성제에는 적합하지 않은 고온(약 170-200℃)에서 최종적인 축합이 수행되어야 한다고 기술하고 있다.

폴리올과 같은 펜타 에리트리톨을 사용하면, 강 교차 결합 생성물이 생성되는데, 이것은 약학적 활성제를 혼입시키기에는 부적합하며 생체내에서 충분히 신속하게 분해되지 않는다.

이들 물질로부터 제조된 데포우 제형의 분해속도는 너무 느리다. 마이크로캡슐 또는 다른 데포우 제형을 제조하는 공지된 제조 방법 또한 복잡하다.

일반적으로 당해 기술분야에 공지된 매트릭스 중합체는 예컨대, 체내에서, 약학적 활성제의 필요한 방출기간에 비하여, 사용조건에 따라 분해기간이 짧거나 또는 길다는 단점을 가짐으로써, 활성제가 매트릭스 물질과 함께 조기에 소실되어 버리거나 남아있는 중합체 매트릭스로부터 완전히 제거되어 버린다. 따라서, 중합성 매트릭스 물질의 바람직하지 못한 축적이 일어나기 때문에 데포우 제형의 부가적 투여분이 연속적으로 투여될 수 없다.

본 발명은 상기 단점을 극복하고 임상 용의 유용한 약학적 데포우 제형을 제공하기 위한 것이다. 또한 본 발명에 의한 폴리올 에스테르로 만들어진 데포우 제형은, 예를들면 한달 정도의 긴 약물 방출 기간과 그후의 짧은 물질분해 기간의 장점을 가진다. 상기 데포우 제형은 다양한 수용성 또는 소수성 활성제의 혼입에 적합하다.

따라서, 본 발명의 폴리올 에스테르는 취급이 용이하며 활성제를 혼입시키고 약학적 조성물 제형, 예컨대, 마이크로캡슐과 이식제 등을 제조하는 작업이 용이하다. 이들 마이크로캡슐은 연성이 아니기 때문에, 이들은 주사바늘을 통해 쉽게 투여된다.

본 발명은 폴리올의 에스테르를 제공하는바, 상기 폴리올은 3개 이상의 하이드록실 기를 포함하고 20,000이하의 분자량을 가지며 상기 폴리올에서 최소한 하나의 하이드록실기는 5,000-85,000의 분자량을 갖는 폴리- 또는 코-폴리-락트산 잔기와의 에스테르 형태로 존재한다. 본 발명은 또한, 3개 이상의 하이드록실기를 포함하고 20,000이하의 분자량을 가지는 폴리올 또는 그것의 반응 유도체 및 락트 산 또는 그것의 반응 유도체와, 필요에 따라 최소한 하나의 다른 하이드록시 카르복실산 또는 그것의 작용성 유도체의 반응 생성물을 제공하며, 이 생성물은 5,000이상의 분자량을 갖는 중합체 사슬을 갖는다. 이들 생성물들을 본 발명의 폴리올 에스테르로 나타낸다.

폴리올 잔기는 특히 탄소 원자로 이루어진 하나의 사슬을 포함하는 폴리올이다. 구체적인 폴이올의 형태는 직쇄 구조를 갖고 3 내지 6개, 특히 6개의 하이드록실기를 포함하는 것이다. 직쇄 구조를 갖는 적합한 폴리올에는 만니톨, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 리비톨 및 크실리톨 등이 포함된다. 다른 바람직한 폴리올 형태는 환 구조를 가지며 4 내지 30개의 하이드록실기를 포함하는 것이다.

환 구조의 폴리올은, 특히 하나 이상의 사카라이드 단위를 포함하며 각 단위당 3개 이상의 하이드록실기를 포함한다. 상기 폴리올의 예는 프룩토오즈 구조를 가지는 것으로서, 프룩토오즈 그 자체를 예로 들수 있다.

환구조의 특정 폴리올은 클루코오즈 자체와 같이 클루코오즈 구조를 가지는 것, 또는 2 내지 8개의 글루코오즈 단위를 가지는 것이다. 이러한 단위들은 1,4 및/또는 1,6-위치, 특히 1,4-위치에 결합되는 것이 바람직하다. 1,4-위체에 결합된 더욱 많은 글루코즈 단위를 함유하는 폴리올은, 예컨대 β-사이클로덱스트린이다.

바람직한 폴리올은 글루코오즈이다. 폴리올 에스테르 최소한 2 내지 3개의 하이드록실기를 가진 에스테르형의 폴리올 잔기를 가지며, 이것은 폴리-락티드 또는 코-폴리-락티드 사슬을 포함할 수 있다. 그들의 구조는 예컨대 별 모양으로 측쇄화할 수 있다. 사슬은 동일한 하이드록시카르복실 산 잔기를 가지는 것이 바람직하다.

상기 사슬은 락티드 잔기만을 포함할 수도 있다. 또한, 그들은 부가적으로 예컨대 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 특정 하이드록시 카르복실 산 잔기를 70몰% 이하, 예컨대 30-70몰%로 포함할 수 있다.

그 외의 바람직한 잔기는 글리콜 산 잔기이다. 70몰% 이하, 예컨대 30-70몰%, 특히 50몰%의 글리콜산 단위가 존재하는 것이 바람직하다. 글리콜산 단위 대신 또는 그것과 함께 다른 단위, 예컨대 ξ-하이드록시카프론 산 단위가, 바람직하게는 20몰% 이하로 존재할 수 있다.

락트 산 단위가 광학적 순수 형태(D-또는 L-락티드 형태) 또는 그들의 혼합물로, 예컨대 그들의 라셈형태(D,L-락티드 형태)로서 존재할 수 있다. 락트 산 단위가 광학적 순수 형태(D-또는 L-락티드 형태) 또는 그들의 혼합물로, 예컨대 그들의 라셈 형태-(D,L-락티드 형태)로서 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 20,000이하의 분자량을 가지며 최소한 세개의 하이드록실기를 갖는 폴리올 또는 그것의 반응 유도체를 락트산 또는 그것의 반응유도체 또는 부가적으로 최소한 하나의 다른 하이드록실카르복실 산 또는 그것의 작용 유도체로 에스테르화 시키는 것을 특징으로 하는 본 발명에 의한 생성물의 제조방법을 제공한다.

상기 방법은 20,000이하의 분자량과 최소한 세개의 하이드록실기를 갖는 폴리올이 개환 중합을 가능하도록 하는 촉매의 존재하에 락톤-또는 다이머릭 사이클릭 에스테르 형태로 락트산 또는 추가적으로 최소한 하나의 하이드록시 카르복실 산과 반응 시키는 것이 바람직하다.

상기 촉매는 Sn-옥토에이트가 바람직하다. 상기 반응 성분은 예컨대 촉매와 함께 혼합되어 고온에서 반응된다. 예컨대 톨루엔과 같은 용매가 존재할때, 상기 성분은 용매의 환류 온도에서 반응시킬 수 있다. 용매를 사용하지 않는 경우 반응온도를 높힐 수 있는데, 예컨대, 글루코오즈가 폴리올로서 사용되면 170℃까지, β-사이클로덱스트린이 사용되면 180℃까지에서 높힐 수 있다. 반응은 물의 부재하에 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명의 생성 폴리올 에스테르는 통상의 방법으로 정제 및 분리할 수 있다.

정제된 생성물의 분자량 측정은 통상의 방법을 이용하여, 바람직하게는 표준물질(MW)로서 폴리스티렌과 컬럼으로서 듀퐁 울트라스티라겔^R500Å과 10000Å을 그리고 용매로서는 테트라하이드로푸란을 사용하여, 실온에서 수행할 수 있다. 본 발명에 의한 폴리올 에스테르의 분자량(MW)는 바람직하게는 20,000 내지 200,000, 예컨대 20,000 내지 80,000이 바람직하다.

본 발명의 폴리올 에스테르 분자량은 반응 성분비와 반응 조건, 예컨대 반응 온도에 좌우된다(실시예 8 참조). 반응 온도가 낮을수록 중합체 사슬이 짧아지고 그에 따라 폴리올 에스테르의 분자량이 작아진다. 분리와 정제는 정제된 폴리올 에스테르의 분자량에 영향을 준다. 분리 및 정제의 조건을 변화시키면 분자량이 변화한다(실시예 2 참조). 폴리올 에스테르가 일반적으로 사슬 길이가 다른 분자들의 혼합물로 존재하므로, 그 혼합물의 조성은 추출, 여과와 같은 분리 및 정제방법, 정제액 및 그 양과 분리 및 정제 온도에 의해 영향 받을 수 있다.

정제된 중합체의 분자량은 저 분자량 화합물을 제거함으로써, 예컨대 메탄올에서의 중합체의 적합한 침전 또는 막 여과에 의해 증가될 수 있다. 저 분자량 성분의 양은 GPC로 결정되는 분자량 스펙트럼에서 그들의 피크가 모두 중합체 피크 MW 높이의 10%까지, 바람직하게는 7%까지 막여과에 의해 감소시킬 수 있다.

본 발명은 또한 GPC에서 분리된 저 분자량 피크가 모두 폴리에스테르의 피크 MW의 10% 높이까지 포함되는 생성물을 제공한다. 본 발명의 폴리올 에스테르는 특히 활성제를 혼입시키고 체내에서 활성제의 지속적 방출 효과를 신출시키기에 적합하다.

소수성 인자와 친수성 인자의 평형-폴리올 잔기는 친수성을, 폴리 락티드 또는 코-폴리 락티드 잔기는 소수성을 나타냄-은 폴리올, 히드록실기의 에스테르화도, 중합체의 사슬길이와 사슬중의 특정 하이드록시카르복실 산 단위의 종류와 상대량을 변화시킴으로써 조절할 수 있다.

그러므로 본 발명에 의한 폴리올 에스테르는 특히 약학적 활성제를 포함하는 약학적 데포우 제형의 제조에 적합하다. 그러한 데포우 제형은 활성제를 포함하는 폴리올 에스테르 매트릭스로서 존재할 수 있다. 바람직한 데포우 제형은 이식제(예컨대, 피하투여용)와 마이크로캡슐(예컨대, 경구 또는 정맥 투여과 같은 비경구 투여용)이다.

그러므로, 본 발명은 또한 본 발명의 에스테르의 매트릭스를 가지며 약학적 활성제를 포함하는 약학적 데포우 제형을 제공한다. 상기 데포우 제형은 신규한 것이며 본 발명의 일부를 구성한다. 데포우 제형은 통상의 방법으로 제조될 수 있으며 본 발명에 의한 폴리올 에스테르는 취급이 쉽고 고 농도의 활성제를 혼입할 수 있다.

마이크로 캡슐을 제조하기 위해, 상기 활성제는 메틸렌 디클로라이드와 같은 휘발성 용매에 용해시킬 수 있다. 이어서, 동일 용매중의 폴리올 에스테르 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 온도를 주의깊게 조절하면서 공기중에 분무시킨후 건조시켜 마이크로캡슐을 제조할 수 있다.

또한 상기 활성제를, 예컨대 메틸렌 디클로라이드에 용해 또는 현탁시키고 폴리올 에스테르를 메틸렌 디클로라이드와 같은 휘발성의 비-수혼화성 용매에 용해시킨후, 유기상을 예컨대, 유화제로서 젤라틴을 선택적으로 함유하며 pH7로 완충된 교반 수용액과 격렬하게 혼합시킨다. 유기상을 생성된 유탁액으로부터 제거하고 생성된 마이크로 캡슐을 여과하거나 원심분리로 분리하고, 완충제중에서 세척하여 건조시킨다.

이식제를 제조하기 위하여, 활성제를 폴리올 에스테르와 혼합하여 휘발성 용매에 용해시킨다. 상기 용매를 증발시키고 잔류물을 분쇄한다. 통상의 방법으로 압출물을 제조한후 5 내지 15, 특히 7㎜, 그리고 20-80㎎, 예컨대 20-25㎎의 매트릭스 물질의 이식정제로서 75℃ 및 80bar하에서 10 내지 20분간 압착시킨다. 활성제에 따라서, 마이크로 캡슐은 평균 60중량% 까지의 활성제를 포함한다. 이식제는 60% 이하, 예컨대 1 내지 20중량%의 활성제를 포함하도록 제조되는 것이 바람직하다.

브로모크립린 활성제의 경우, 마이크로캡슐은 최대 25%, 특히 18%까지의 활성제를, 이식제는 18%까지의 활성제를 함유하도록 제조될 수 있다. 마이크로캡슐은 수 미크론 내지 수 밀리미터의 직경을 갖을 수 있다. 약학적 마이크로캡슐의 경우 주사바늘을 용이하게 통과할 수 있도록 하기 위해 최대 약 250미크론, 예컨대 10 내지 60미크론의 지름을 갖도록 하였다.

본 발명에 의한 데포우 제형은 광범위한 활성제, 예컨대 피임제, 안정제, 스테로이즈, 설폰아미드, 벡신, 비타민, 항-편두통제, 효소, 기관지확장제, 심장맥관제, 진총제, 항생제, 항원, 항-경련제, 항-염증제, 항-파키슨제, 프로락틴 분비 저해제, 항-쇠약제, 항-노인병제 및 항-말라리아제와 같은 약학적 활성제를 투여하는데 사용될 수 있다. 데포우 제형은 그에 혼입된 특정한 활성제에 대해 알려진 처방에 사용될 수 있다.

투여하고자하는 데포우 제형과 활성제의 정확한 양은 여러요인, 예를들면 치료 조건과, 바람직한 치료 지속기간, 및 활성제의 방출률 및 중합체 매트릭스의 분해성에 좌우된다.

바람직한 제형은 공지 방법으로 제조될 수 있다. 필요한 약학적 활성제의 양과 그것의 방출율은 공지된 실험관내 또는 생체내 실험방법을 기초로하여 측정할 수 있는바, 예컨대 실시예 26-29에서의 설명과 같이 혈장에서의 특정 활성제의 농도가 허용치로 얼마나 오랫동안 유지되는지에 따라 결정된다. 매트릭스의 분해성 또한 특정 기간후에 근육중의 매트릭스 물질의 양을 평량하는 실험관내 또는 생체내 실험 방법에 의해 측정할 수 있다.

본 발명의 데포우 제형은 마이크로캡슐 형태로 경구적으로, 바람직하게는 피하 또는 근육내 투여할 수 있으며, 바람직하게는 적합한 액체 담체중의 현탁액 형태로 또는 이식제 형태로 피하 투여할 수 있다. 본 발명의 데포우 제형의 반복 투여는 폴리올 에스테르 매트릭스가 충분히 분해되었을때, 예컨대 1달후에 실시할 수 있다.

바람직한 화합물의 용량 예는 다음과 같다 : 브로모크립틴으로 프로락틴 분비를 억제하고자하는 경우, 근육내 데포우 제형은 약 30일간에 걸쳐 일일 2.5 내지 7.5㎎의 브로모 크립틴을 제공하는 또한 70 내지 230㎎의 브로모크립틴 메실레이트를 함유하도록 제조될 수 있다.

케토티펜으로 기관지 천식을 치료하고자하는 경우, 근육내 데포우 제형은 약 30일간에 걸쳐 일일 0.5 내지 0.8㎎의 케토티펜을 제공하고 또한 15 내지 25㎎의 케토티펜을 함유하도록 제조할 수 있다.

코데르고크린으로 뇌 대사를 재활성화 시키고자하는 경우, 근육내 데포우 제형은 약 30일간에 걸쳐 일일 0.1 내지 0.4㎎의 코-데르고크린을 제공하고 또한 약 3 내지 12㎎을 함유하도록 제조될 수 있다.

다른 활성제에 대한 데포우 제형은 유사한 방법으로, 예를들면 30일 정도의 장 기간에 걸쳐 비경구용 활성제의 치료적 농도로 제형화할 수 있다.

상기에서 지적한 바와같이 중합체 분해는 실시예 24와 25에서 설명한 생체내 및 실험관내 실험에서 수행할 수 있다. 본 발명의 폴리올 에스테르는 상응하는 공지의 폴리락티드와 폴리-락티드/글리콜리드 산 보다 빠르게 분해되며 특히 보다 빠른 분해는 30일이내의 초기 단계에서, 특히 폴리-락티드/글리콜리드 중합체 사슬의 경우에 볼수 있다.

막 여과결과, 일반적으로 초기단계에서, 특히 30일이내에 당해 비-여과 생성물에서와 같이 보다 작은 분해율은 작은 잔류 중합체 생성물이 얻어진다. 본 발명의 잔류 폴리올 에스테르 경우에 그 분해는 30일이내에 약 50% 정도 이루어지며 후술하는 실시예 6의 경우에는 약 70% 정도 이루어진다. 40 내지 50일 후에는 실제로 완전히 분해된다. 실험관내 및 생체내 방출율 테스트에서, 본 발명의 폴리올 에스테르는 30일 내에 당해 공지된 중합체성 폴리-또는 코-폴리-락티드와 동일한 비율로 활성제를 방출할 수 있다.

활성제는 대부분 매트릭스로부터의 확산에 의해 방출되며 소량만이 매트릭스 물질의 분해에 의해서 방출된다. 그 결과 활성제의 방출률이 더욱 균일해진다.

본 발명의 폴리에스테르 매트릭스의 장점은 활성제가 거의 완전히 분해된후에 그들이 투여부위로 부터 체액에 의해 운반될 수 있는 허용가능한 크기로 신속히 분해될 수 있다는 것이다.

따라서, 본 발명은 중합체 매트릭스에 매립되거나 캡슐화된 약학적 활성제를 포함하는 이식제 또는 마이크로캡슐로 사용하기 위한 비경구 약학 데포우 제형을 제공하는바, 상기 제형은 장 기간에 걸쳐 모든 또는 거의 모든 활성 성분을 방출하도록 제조될 수 있고 그 중합체는 모든 또는 거의 모든 활성 성분이 방출된 후 20일 이내에 그 투여부위로 부터 운반되도록 충분히 분해될 수 있다.

하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도이며 정확한 것은 아니다.

HYFLO는 공지된 여과제이다.

D(＋)-글루코즈, DL-디락티드 및 디글리콜리드로부터의 폴리올 에스테르

[실시예 1]

79.4g(0.684몰)의 디글리콜리드, 120.6g(0.838몰)의 DL-디락티드와 0.4g(2.2밀리몰)의 D(＋)-글리코오즈(0.2%)를 1.5리터들이 플라스크에 넣고 아른곤 대가하에서 교반하면서 135℃로 가열하고, 1㎖의 Sn-옥토에이트를 첨가한후 교반시켰다. 반응은 발열반응이었다. 온도는 172℃로 상승되었다. 5분후 교반을 중단하고, 갈색의 점성 혼합물을 17시간 동안 다시 130-140℃에서 부가로 반응시켰다. 냉각후 500㎖의 메틸렌 디클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 끓임으로써 가능한 많이 분해시키고 용매를 분리하였다. 이 공정을 반복하고, 잔류물을 500㎖의 메틸렌 디클로라이드로 부가로 추출하였다. 혼합한 암갈색 용액(총 1500㎖)을 50g의 Hyflo로 정제하고 500㎖로 농축시킨후 500㎖의 10% HC1 수용액으로 처리하여 촉매를 제거하였다. 이 용액을 500㎖의 물로 5회 세척하여 pH 4.5로 하고 메틸렌 디클로라이드에 의해 1ℓ로 희석하였다.

얻어진 용액을 MgSO₄와 Hyflo로 처리하고, 500㎖로 농축시킨후 30분에 걸쳐 -60℃에서 3ℓ의 메탄올에 적가하였다. 이 온도에서 혼합물을 3시간동안 교반시켰다. 이어서, 생성물을 여과하여 40℃ 진공에서 건조시켰다. 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 분자량을 측정하였다 :

Mw=34800, Mn=19600 Mw/Mn=1.77

산가 : 6.8

비-반응 락티드 : 1.7%

비-반응 글리콜리드 : 〈0.4%

중합체 사슬중의 글리콜리드/락티드의 몰비 : 45/55

NMR : 360MHz ; (CDCl₃) : 5.20(m, 0.55H, -CH-락트산), 4.82(m, 0.9H, -CH₂-글리콜 산), 1.58(m, 3H, -CH₃-락트산)

IR : (CH₂CL₂) ㎝^-12950(w,CH₃) : 1760(s, -COOR) 1390 및 1420(w,CH₃) : 1160(s, -O-) : 1090(s, -O-).

[실시예 2-5]

실시예 1에서와 유사한 방법으로 하기 폴리에스테르를 제조하였다 :

* 분석용의 경우, 하기 주석 참조

[실시예 2의 주]

글루코오즈가 중합체에 혼입되고 폴리올에스테르가 형성되었음이 분석에 의해 증명되었다. 글루코오즈의 NMR-표시의 증강을 측정하였다. 글루코오즈는 98.3원자 %의 C¹³을 가진 C¹³-균일 표시된 글루코오즈이었다(LOT No. 2358-4 MSD ISOTOPES, Merck, Canada).

C¹³-글루코오즈 ; NMR C¹³ppm 97.13(d, C-1β) ; 93.32(d, C-1α) ; 77.63(t ,-5β) ; 76.92(t, C-3β) ; 75.57(t, C-2β) ; 73.84(t, C-3

) ; 72.92(t, C-2

) ; 72.24(t, C-5

) ; 71.07(t, C-4

) ; 70.63(t, C-4β ; 61.95(dxd, C-6

β).

실시예 2의 C¹³-글루코오즈에스테르 : NMR C¹³ppm 91.80(m, C-1β) ; 89.8 4(m, C-1

) ; 72.51-66.73(m, C-2,3,4,5

β) ; 62.90(m, C-6).

글루코오즈 신호는 모두 넓은 다중항이므로, 글루코오즈가 거의 완전히 혼입된 것으로 추정되었다. 락티드/글리콜리드/글루코오즈의 몰비=32.3/66.7/0.2.

[실시예 3의 주]

생성물을 분석하는데 동시 UV에 의한 GPC-측정과 방사능 측정을 이용하였다. 피검 표본의 방사능이 부분적으로 분자량의 전범위에 걸쳐 분포되고, 자외선과 방사능 측정시의 보유시간이 동일한 것으로 관찰되었다.

피검 표본의 방사능은 예측치의 약 30%이었으며, 약 0.06%의 글루코오즈가 혼입된 것으로 나타났다.(이것은 0.2%로 시작되었다).

[실시예 6]

실시예 4의 생성물을 메틸렌 디클로라이드에 용해시키고 2atm압력하에 막 여과에 의해 정제하였다.

암미콘 기구(Amicon apparatus), 막 : DDS 6000 MWCO, FS 81 pp형태, 유속 : 2.2㎖/분, 최종부피는 2000㎖이었다.

[실시예 7]

39.7g(0.342몰)의 디글리콜리드, 60.3g(0.419몰)의 디락티드 및 0.2g(1.1 mMol)의 D(＋)-글루코오즈(0.2%)와 40㎖톨루엔을 750㎖들이 플라스크에서 교반하는데 끓는점(108℃)에서 가열하고 Sn-옥토에이트를 첨가하였다. 반응은 약간발열 반응이었다. 온도는 112℃까지 상승되었다. 3시간 후 교반을 중단하고 갈색의 점성 혼합물을 110℃에서 다시 3일간 반응시켰다. 냉각후에 500㎖의 메틸렌 디클로라이드를 첨가하고 그 혼합물을 끊는점에서 희석시킨 후 Hyflo로 정재하여, 여과시켰다.

용액을 증발 건조시키고, 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후 400㎖의 5%의 HCl수용액과 함께 진탕하였다. 용액을 400㎖의 물로 4회 세척하여 pH 5로 조절하고 메틸렌 클로라이드로 1ℓ로 희석하였다. 얻어진 용액을 MgSO₄로 건조시키고 40℃진공에서 증발 건조 시켰다. 잔류물을 40℃진공에서 건조시켰다.

분자량 : Mw=32200 ; Mn=18400 ; Mw/Mn=1.75.

NMR과 IR ; 실시예 1과 같다.

[실시예 8]

실시예 7과 유사한 방법으로 345㎖톨루엔 중에서 하기 폴리에스테르를 제조하였다 :

[실시예 9]

실시예 6에서와 유사한 방법으로, 하기 생성물을 실시예 8의 생성물로 부터 막여과에 의해 제조하였다 :

유속 : 1㎖/분, 최종부피는 2200㎖이었다.

β-사이클로덱스트린, DL-디락티드 및 디글리콜리드로부터의 폴리올에스테르

[실시예 10]

26.1g의 디글리콜리드, 39.6g의 DL-디락티드와 0.635g의 β-시이클로덱스트린을 500㎖들이 플라스크에서 질소대기하에 교반하면서 140℃로 가열하고, 0.125㎖의 Sn-옥토에이트를 첨가하였다. 반응은 분명한 발열반응이었다. 온도는 180℃로 상승되었다. 10분후 교반을 중단하고 갈색 점성 혼합물을 140℃에서 17시간동안 부가로 반응시켰다.

정제와 분리를 실시예 1에서와 유사한 방법으로 수행하였다.

분자량(GPC) : Mw=75700 ; Mn=72300 ; Mw/Mn=1.05

비 반응 락티드 : 2%

비 반응 글리콜리드 : 〈 0.4%

중합 사슬중의 글리콜리드/락티드의 몰 비 : 47/53

NMR 및 IR : 실시예 1과 동일.

[실시예 12]

실시예 3과 유사한 방법으로 하기 폴리올 에스테르를 제조하였다 :

[실시예 13]

실시예 10의 생성물을 실시예 6에서 설명한 것과 유사한 방법으로 처리하였다. 단, 여과 3atm으로 상승시켰다.

유속 02.㎖/min

[실시예 14]

실시예 10의 생성물을 실시예 6에서 설명한 것과 유사한 방법으로 처리하였다. 단, 그 여과 압력을 2atm으로 상승시켰다.

유속 0.3㎖/min

[실시예 15]

실시예 13과 14의 동량의 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 중간용해시킨후 하기 조성의 혼합물로 만들었다.

[실시예 16-17]

D(-)만니톨, DL-디락티드와 디-글리콜리드로 부터의 폴리올 에스테르

실시예 1과 유사한 방법으로 하기 폴리 에스테르를 제조하였다 :

* 분석용의 경우, 주석 참조.

[실시예 18-23]

다른 폴리올 DL-디락티드의 디글리콜리드로부터의 폴리올 에스테르

실시예 1과 유사한 방법으로 하기 폴리올 에스테르를 제조하였다 :

* 분석용의 경우, 하기 주석 참조

[실시예 17의 주]

NMR(CDCl₃에서)

δ(ppm)5.23(m, 락트산의 -CH-, 1H) ; 4.83(m, 글리콜산의 -CH ₂, 1.73H) ; 4.46-4.17(m, 만니톨과 말단 락트산 또는 글리콜산 단위의 -CH- 및 -CH₂-). 락티드/글리콜리드/만니톨의 몰비=1 : 0.86 : 0.08

이것은 1530의 Mw에 해당한다(그러나 신호 4.46-4.17에는 말단 락트산 또는 글리콜산 단위로 포함되어 있다). 사용된 만니톨의 양은 672×10^-4몰%이며 혼입량은 526×10^-4몰 %이었다.

[실시예 19의 주]

NMR(CDCl₃에서)

δ(ppm)5.23(m, 락트산의 -CH-, 1H) ; 4.9-4.65(m, 글리콜산의 -CH ₂, 1.5H) ; 4.45-4.10(m, 펜타에리트리톨의 -CH ₂-다 말단 락트산 또는 글리콜산 단위의 -CH- 및 -CH₂-) ; 1.58(m, 락트산의CH ₃, 3H).

락티드/글리콜리드/펜타에리트의 몰비 : 1 : 0.75 : 0.15(그러나, 신호 4.45-4.10에는 말단 락트산 또는 글리콜산 단위도 포함되어 있다). 펜타에리트리톨의 사용량은 960×10^-4몰%이며 혼입량은 1000×10^-4몰%이었다. 4.45-4.10ppm에서의 신호는 펜타에리트리톨과 무관한 것이다.

실험관내에서의 폴리올 에스테르의 분해도 측정

[실시예 24]

30 내지 80㎛두께의 필름을 실시예 6의 폴리올 에스테르 5%용액으로 부터 제조하였다. 필름을 50시간 동안 40℃, 진공하에서 건조시킨후, P₂O₅를 함유하는 데시케이터에서 수일간 건조시켰다.

작은 조각으로 나누어진 300㎎의 필름을 300㎖증류수에 첨가하고 37℃에서 교반시켰다(50rpm). 중합체의 양을 여과후 평량하여 주기적으로 측정하였다.

[실시예 25]

실시예 6의 폴리올 에스테르 과립으로부터 80bar 및 75℃에서 10분간 압착시켜 제조한 직경 7㎜ 및 중량 23-25㎎의 정제 형태의 이식제를 쥐에 복강내 투여하였다. 일정 기간후에 조직으로부터 메틸렌 디클로라이드에 의해 상기 이식제를 추출시켜서 유기 조직물질로부터 분리하여 증발 건조시키고 평가하였다.

실험관내에서 폴리올 에스테르 매트릭스로부터의 활성제 방출

[실시예 26]

활성제로서 브로모크립틴을 함유하는 마이크로캡슐로 방출시험을 수행하였다. 마이크로캡슐을 하기 변수로 상술한 분무 건조법에 따라 제조하였다:

브로모크립틴 메실레이트 2.6g

실시예 9의 매트릭스 중합체(잔류물) 10.0g

메틸렌 디클로라이드 100㎖

분무 조건(NIRO 설비)

투입 온도 50℃

배출 온도 40℃

기 압 2atm

유입 속도 32㎖/분

제조후, 마이크로 캡슐을 48시간 동안 30℃, 저진공하에서 건조시키고, 체선별한후(〈180㎛), pH 3의 시트레이트 완충액으로 세척하였다. 마이크로 캡슐은 17.9%의 활성제를 함유하였다.

저진공에서 반복 건조시킨 후(48시간, 35℃, 0.1bar)체선별하고 (〈180㎛), 마이크로캡슐을 2.5Mrad에서 감마살균하였다. 추출 용매로서 pH 4의 시트레이트 완충제를 사용하여 25℃, 301nm에서 측광범으로 방출률을 측정하고, 유속 2.5㎖/분으로 마이크로캡슐을 통해 유출시켰다. 24시간 동안 약 62%의 활성제가 규칙적으로 방출되었다.

* 주의 : 실험관내 방출률은 pH 4에서 측정하였는바 브로모크립틴의 용해도가 pH 4에서 더욱 우수하기 때문이다.

[실시예 27]

활성제로서 코데르고크린을 함유하는 마이크로캡슐로 방출 테스트를 실시하였다. 하기 변수로, 상술한 유탁 방법에 따라 마이크로캡슐을 제조하였다 :

코데르고크린 염기 7g

실시예 5의 매트릭스 중합체 13g

메틸렌 디클로라이드 40㎖

에탄올 94% 30㎖

유탁 조건 :

유기상/수상의 부피비=1 : 65

터빈 회전 속도 p=3100rpm

방출률은 실시예 26에서 설명한 바와같이 측정하였다.

[실시예 28]

실시예 27의 공정을 하기 변수로 수행하였다 :

케토티펜 염기 5g

실시예 5의 메트릭스 중합체 15g

메틸렌 디클로라이드 80㎖

유탁조건

유기상/수상의 부피비=3 : 130

p=2000rpm

교반시간 : 2시간

마이크로캡슐은 16.5%의 케토리펜을 함유하였다.

[실시예 29]

생체내에서 폴리올 에스테르 매트릭스로부터의 활성제 방출

활성제로서 브로모크립틴을 함유하는 마이크로캡슐로 방출 테스트를 실시하였다. 마이크로캡슐을 원심분리의 분무 총이 설비된 NIRO-분무 건조 기구에서 상술한 분무 건조법에 따라 제조하였다. 매트릭스 중합체는 실시예 4의 생성물로 구성되며 17.8%의 브로모크립틴을 함유하였다. 0.2㎖의 소듐 카르복시 메틸셀룰로오즈 부형제에 5.0㎎의 브로모크립틴-메실레이트에 대응하는 분량의 마이크로캡슐을 토끼의 오른쪽 대퇴부 근육에 주사하였다. 주기적으로 21일동안 토기에서 혈액을 채취하였다.

의약의 혈중 농도는 특수 방사면역 분석에 의해 측정하였으며 평균치는 1.6ng /㎖(A.U.C=33.0)이었다. 혈중농도는 모두 1.20 내지 1.80ng/㎖이었다.

Claims (3)

1. 분자량이 20,000이하이며 적어도 3개의 하이드록실기를 포함하는 폴리올올, 중합반응 촉매존재하에 락트산과 글리콜산 또는 디락티드와 디글리콜리드로 에스테르화시켜서, 폴리올이 분자량 20,000이하인 당알코올 또는 사카라이드의 구조를 갖고 이 폴리올에 포함되어 있는 하이드록실기중 적어도 3개는 락티드유닛과 글리콜리드 유닛의 몰비가 30-70% : 70-30%이고 분자량(Mn)이 5000-85000인 폴리락트산 글리콜산 잔기와의 에스테르형태로 존재하는 폴리올 에스테르를 제조하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리올이 글루코오즈, β-사이클로덱스트린, 만니톨, 펜타-에리트리톨, 소르비톨, 리비톨, 크실리톨 및 플락토오즈로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 중합반응촉매가 Sn-옥토에이트인 방법.