JP2018521103A - 保存安定性が向上した医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
特定の類縁物質を規定限度内の量で含む医薬組成物及びその製造方法が提供される。
Description
本発明は、保存安定性が向上した医薬組成物及びその製造方法に関するものであり、より詳しくは、両親媒性ブロック共重合体を含む難水溶性薬物の医薬組成物であって、特定の類縁物質の含有量が規定限度内で保たれる医薬組成物、及びその製造方法に関するものである。
難水溶性薬物の可溶化は、薬物を経口又は非経腸投与により体内に送達するための重要な技術である。このような可溶化法は、水溶液に界面活性剤を加えてミセルを形成させ、その後難溶性薬物をそれに封入させる方法を含む。界面活性剤として用いられる両親媒性ブロック共重合体は、親水性高分子ブロック及び疎水性高分子ブロックを含む。親水性高分子ブロックは、インビボで血中タンパク質及び細胞膜と直接接触するため、生体適合性を有するポリエチレングリコール又はモノメトキシポリエチレングリコールなどが使用されてきた。疎水性高分子ブロックは、疎水性薬物との親和性を向上させ、生分解性を有するポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチック−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリアミノ酸又はポリオルトエステルなどが使用されてきた。特に、ポリラクチド誘導体は、優れた生体適合性を有し、インビボで無害な乳酸に加水分解されるため、様々な形態で薬物キャリアーに応用されている。ポリラクチド誘導体は、その分子量によって様々な物理的特性を有し、マイクロスフェア（microsphere）、ナノ粒子（nanoparticle）、高分子ゲル（polymeric gel）及びインプラント剤（implant agent）等の形態に開発されている。
特許文献１は、高分子ミセル型薬物キャリアー及び難水溶性薬物からなる、難水溶性薬物を送達するための組成物であって、該高分子ミセル型薬物キャリアーは、架橋剤により架橋されていないジブロック又はトリブロック共重合体から形成され、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ポリグリコリド）、ポリカプロラクトン及びこれらの誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの生分解性疎水性ポリマー及び親水性ポリマーとしてのポリ（アルキレンオキシド）からなり、前記難水溶性薬物は、薬物キャリアーに封入されて、可溶化され、前記高分子ミセル型薬物キャリアーは、澄明な水溶液を形成し、体内へ難水溶性薬物を効果的に送達する、組成物を開示している。上記特許文献１によれば、モノメトキシポリエチレングリコールから水分を除去し、トルエンに溶解させたオクタン酸第１スズ（stannous octoate）をそれに加え、減圧下トルエンを除去し、得られた混合物にＤ，Ｌ−ラクチドを加え、重合反応させ、クロロホルムを加えて、生成したブロック共重合体を溶解させ、撹拌しながら過量のジエチルエーテルを少量ずつ滴下して、沈殿物を形成させ、形成した沈殿物をろ過し、それをジエチルエーテルで数回洗浄することにより、ポリエチレングリコール−ポリラクチドジブロック共重合体を合成する。しかしながら、この方法は大量生産に用いることが困難であり、それ故に、商業的に利用可能でない。また、精製に用いられるエーテルは、最終高分子ミセル組成物に残り得る。
特許文献２は、（ａ）両親媒性ブロック共重合体を水混和性有機溶媒に溶解させる工程；（ｂ）工程（ａ）で得られた高分子溶液に、アルカリ金属塩（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウム）の水溶液を添加して、混合する工程；（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液を塩析することによって有機層と水層を分離する工程；及び（ｄ）工程（ｃ）で得られた有機層を単離し、有機溶媒をそれから除去して、高分子を回収する工程を含む、両親媒性ブロック共重合体の製造方法を開示している。しかしながら、この方法は、複雑な工程を含み、アルカリ金属塩及び塩析用いられる塩（炭酸ナトリウム又は塩化カリウム）を除去するために更なる工程が必要とされ、そして除去後であっても残留金属塩を有し得る。
医薬品の不純物は、様々な側面で厳格に管理されなければならない。特に、活性医薬成分（ＡＰＩ）（active pharmaceutical ingredient）から由来した不純物の場合、各国は、医薬品承認指針において医薬品中のＡＰＩ由来の既知又は未知の不純物（類縁物質；related compound）の量の上限を定めている。また、国際的に用いられる基準がいくつかあり、ＩＣＨガイドラインＱ３Ａが代表的なものである。このガイドラインでは、医薬品承認時に医薬品中の各類縁物質の量を０．１％又は０．２％等までに制限しており、毒性関連データ等の提供しなければならない情報は、制限を超える類縁物質に対し区別して適用される。これは、医薬品の類縁物質がインビボでどのように作用するかが不明であるため、医薬品製造過程で類縁物質の量を低減させなければならないということを示唆する。従って、類縁物質を低減させるための製造方法、及び各類縁物質の特性（構造及び毒性）によって量に上限を設定することは、医薬品の品質管理に必須の要素である。
本発明の一の目的は、両親媒性ブロック共重合体を含む難水溶性薬物の高分子ミセル型医薬組成物であって、特定の類縁物質を規定限度内の量で含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、前記医薬組成物を製造する方法を提供することである。
本発明の一態様は、親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む精製された両親媒性ブロック共重合体；及びパクリタキセル及びドセタキセルからなる群より選ばれる１種以上の難水溶性薬物を含む高分子ミセル医薬組成物であって、該医薬組成物が、４０℃で６カ月間保存したとき、難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、下記一般式（１）
（１）
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯ（ＣＨ３）３である。）
で示される類縁物質を０．１７重量部未満の量で含む、医薬組成物を提供する。
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯ（ＣＨ３）３である。）
で示される類縁物質を０．１７重量部未満の量で含む、医薬組成物を提供する。
本発明の別の一態様は、（ａ）親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体を精製する工程；（ｂ）パクリタキセル及びドセタキセルからなる群より選ばれる１種以上の難水溶性薬物と前記精製された両親媒性ブロック共重合体を有機溶媒に溶解させる工程；及び（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液に水性溶媒を加えて、高分子ミセルを形成させる工程を含む、高分子ミセル医薬組成物の製造方法であって、該医薬組成物が、４０℃で６カ月間保存したとき、難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、前記一般式（１）で示される類縁物質を０．１７重量部未満の量で含む、製造方法を提供する。
本発明によれば、類縁物質を低減させ、保存安定性を向上させた難水溶性薬物の医薬組成物を得ることができる。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の一実施態様の医薬組成物は、親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む精製された両親媒性ブロック共重合体を含む。
本発明の一実施態様によれば、両親媒性ブロック共重合体は、親水性ブロック（Ａ）および疎水性ブロック（Ｂ）からなるＡ−Ｂ型ジブロック共重合体、又はＢ−Ａ−Ｂ型トリブロック共重合体を含む。
本発明の一実施態様によれば、両親媒性ブロック共重合体は、共重合体の総重量に対して、２０〜９５重量％、より具体的には４０〜９５重量％の量の親水性ブロックを含んでもよい。また、両親媒性ブロック共重合体は、共重合体の総重量に対して、５〜８０重量％、より具体的には５〜６０重量％の量の疎水性ブロックを含んでもよい。
本発明の一実施態様によれば、両親媒性ブロック共重合体は、１，０００〜５０，０００ダルトン、より具体的には１，５００〜２０，０００ダルトンの数平均分子量を有してもよい。
本発明の一実施態様によれば、親水性ブロックは、生体適合性を有する高分子であり、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる１種以上を含んでもよく、より具体的には、ポリエチレングリコール、モノメトキシポリエチレングリコール及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい。親水性ブロックは、２００〜２０，０００ダルトン、より具体的には２００〜１０，０００ダルトンの数平均分子量を有してもよい。
本発明の一実施態様によれば、疎水性ブロックは、生分解性を有する高分子であり、アルファ（α）−ヒドロキシ酸由来単量体の高分子であってもよく、具体的には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる１種以上を含んでもよく、より具体的には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる１種以上を含んでもよい。疎水性ブロックは、２００〜２０，０００ダルトン、より具体的には２００〜１０，０００ダルトンの数平均分子量を有してもよい。
本発明の一実施態様によれば、ポリ（アルファ（α）−ヒドロキシ酸）の疎水性高分子ブロックを含む両親媒性ブロック共重合体を、公知の開環重合法により、開始剤としてヒドロキシル基を有する親水性高分子、及びアルファ（α）−ヒドロキシ酸のラクトン単量体を用いて合成してもよい。例えば、Ｌ−ラクチド又はＤ，Ｌ−ラクチドを、開始剤としてヒドロキシル基を有する親水性ポリエチレングリコール又はモノメトキシポリエチレングリコールを用いて開環重合してもよい。開始剤である親水性ブロックに存在するヒドロキシル基の数に応じて、ジブロック又はトリブロック共重合体の合成が可能である。開環重合において、酸化第１スズ（tin oxide）、酸化鉛（lead oxide）、オクタン酸第１スズ（tin octoate）、オクタン酸アンチモン（antimony octoate）等の有機金属触媒を用いてもよく、生体適合性を有するオクタン酸第１スズが、好ましくは医療用途の高分子の製造において用いられる。
本発明の一実施態様において、両親媒性ブロック共重合体として、精製されたものを用いる。本発明の好ましい実施態様によれば、両親媒性ブロック共重合体は、昇華によって精製されたものである。
昇華による精製は、好ましくは８０℃以上１２０℃未満、より好ましくは８０〜１００℃の温度にて、及び好ましく１０ｔｏｒｒ以下、より好ましくは５ｔｏｒｒ以下、さらに好ましくは１ｔｏｒｒ以下の真空度の圧力下で、好ましくは１０〜７４時間、より好ましくは１０〜４８時間、さらに好ましくは２４〜４８時間行われてもよい。このような条件下で昇華による精製を行うことで、共重合体の分子量変化を最小化し、それらから不純物を除去することができる。
本発明の医薬組成物は、活性成分として、パクリタキセル（paclitaxel）及びドセタキセル（docetaxel）からなる群より選ばれる１種以上の難水溶性薬物を含む。
本発明の一実施態様によれば、医薬組成物は、更なる活性成分として、パクリタキセル及びドセタキセル以外の１種以上の難水溶性薬物をさらに含んでもよい。このような更なる活性成分として、７−エピパクリタキセル（7-epipaclitaxel）、ｔ−アセチルパクリタキセル（t-acetylpaclitaxel）、１０−デスアセチルパクリタキセル（10-desacetylpaclitaxel）、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル（10-desacetyl-7-epipaclitaxel）、７−キシロシルパクリタキセル（７-xylosylpaclitaxel）、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル（10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel）、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル（7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel）、７−Ｌ−アラニルパクリタキセル（7-L-alanylpaclitaxel）及びカバジタキセル（cabazitaxel）からなる群より選ばれる１種以上のタキサン抗癌剤を用いることができる。
本発明の一実施態様の医薬組成物は、両親媒性ブロック共重合体１００重量部に対して、０．１〜５０重量部、より具体的には０．５〜３０重量部の量の難水溶性薬物を含んでもよい。難水溶性薬物の量が両親媒性ブロック共重合体と比較して少な過ぎると、薬物当たりに用いられる両親媒性共重合体の重量比率が高いため、再構成（Reconstitution）の時間が増大し得る。一方、難水溶性薬物の量が多すぎると、難溶性薬物が急速に析出する問題があり得る。
本明細書において用いられる難水溶性薬物の「初期」量は、医薬組成物が製造されるときに組み入れられる難水溶性薬物の重量を意味する。
本発明の一実施態様において、医薬組成物は、加速条件（４０℃）で６カ月間保存したとき、難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、下記一般式（１）
（１）
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯ（ＣＨ３）３である。）
で示される類縁物質を０．１７重量部未満の量で含む。
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯ（ＣＨ３）３である。）
で示される類縁物質を０．１７重量部未満の量で含む。
本発明の一実施態様によれば、難水溶性薬物は、パクリタキセルであり、類縁物質は下記一般式（１ａ）
（１ａ）
で示される化合物を含んでもよい。
で示される化合物を含んでもよい。
本発明の一実施態様の医薬組成物は、加速条件（４０℃）で６カ月間保存したとき、難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、一般式（１）（特に、一般式（１ａ））の類縁物質を０．１７重量部未満、好ましくは０．１５重量部以下、より好ましくは０．１重量部以下、さらに好ましくは０．０８重量部以下、最も好ましくは０．０４重量部以下の量で含んでもよい。
本発明の一実施態様の医薬組成物は、苛酷条件（８０℃）で３週間保存したとき、難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、一般式（１）（特に、一般式（１ａ））の類縁物質を０．７６重量部未満、好ましくは０．５重量部以下、より好ましくは０．４重量部以下、さらに好ましくは０．２重量部以下、最も好ましくは０．１５重量部以下の量で含んでもよい。
本発明の一実施態様において、特定の類縁物質を規定限度内の量で含む医薬組成物は、大規模で生産され得るため商業的に利用可能である。
一実施態様において、本発明の医薬組成物は、エーテル、例えば、ジエチルエーテルを全く有しない。
一実施態様において、本発明の医薬組成物は、金属塩、例えばアルカリ金属塩及び／又は塩析のための塩、例えばＮａＣｌ又はＫＣｌを全く有しない。
本発明の一実施態様の医薬組成物を、（ａ）親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体を精製する工程；（ｂ）パクリタキセル及びドセタキセルからなる群より選ばれる１種以上の難水溶性薬物と前記精製された両親媒性ブロック共重合体を有機溶媒に溶解させる工程；及び（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液に水性溶媒を加えて、高分子ミセルを形成させる工程を含む方法によって製造することができる。
両親媒性ブロック共重合体の精製は、上記で説明されており、高分子ミセルの形成には従来法を使用することができる。
本発明の一実施態様の医薬組成物の製造方法において、有機溶媒として、例えばアルコール（例えば、エタノール）、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトニトリル及びジオキサン及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる水混和性有機溶媒を使用し得るが、これらに限定されない。また、水性溶媒として、通常の水、蒸溜水、注射用蒸溜水、生理食塩水、５％ブドウ糖、緩衝液及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれるものを使用し得るが、これらに限定されない。
本発明の一実施態様の医薬組成物の製造方法は、前記工程（ａ）の後に、有機溶媒を除去する工程をさらに含んでもよい。
一実施態様において、前記方法は、凍結乾燥補助剤を加えてミセル組成物を凍結乾燥する工程をさらに含んでもよい。凍結乾燥補助剤は、凍結乾燥組成物がケーキ形状を保持するために加えられてもよい。また、別の一実施態様において、凍結乾燥補助剤は、糖及び糖アルコールからなる群より選ばれる一つ又は複数であってもよい。糖は、ラクトース、マルトース、スクロース及びトレハロースから選ばれる一つ又は複数であってもよい。糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール及びラクチトールから選ばれる一つ又は複数であってもよい。凍結乾燥補助剤はまた、再構成（reconstitution）時の凍結乾燥高分子ミセル組成物の均一な溶解を促進する働きをし得る。凍結乾燥補助剤は、凍結乾燥組成物の総重量に対して、１〜９０重量％、具体的には１〜６０重量％、より具体的には１０〜６０重量％の量で含んでもよい。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。しかしながらこれらの実施例は、本発明を例示することのみを目的とするものであり、本発明の範囲は、実施例により何ら限定されない。
製造例１：モノメトキシポリエチレングリコール及びＤ，Ｌ−ラクチドからなるジブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ）の合成及び昇華法による精製
撹拌機を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ、数平均分子量＝２，０００）１５０ｇを入れ、真空条件下１２０℃にて２時間撹拌して、水分を除去した。反応フラスコにトルエン２００μＬに溶解させたオクタン酸第１スズ（Ｓｎ（Ｏｃｔ）２）０．１５ｇを加え、真空条件下１時間さらに撹拌して、トルエンを蒸留除去した。次いで、Ｄ，Ｌ−ラクチド１５０ｇを加え、窒素雰囲気下撹拌して溶解させた。Ｄ，Ｌ−ラクチドを完全に溶解させた後、反応器を密封し、１２０℃で１０時間重合反応させた。反応終了後、マグネチックバーで撹拌下、反応器を真空ポンプに接続し、生成物を１ｔｏｒｒ以下の圧力下昇華法により７時間精製して、溶融状態のｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ ２６２ｇを得た。モノメトキシポリエチレングリコールの末端基である−ＯＣＨ３を基準にして適切なピークの相対強度（intensity）を得る１Ｈ−ＮＭＲで分析することにより、分子量（Ｍｎ：約３７４０）を計算した。
撹拌機を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ、数平均分子量＝２，０００）１５０ｇを入れ、真空条件下１２０℃にて２時間撹拌して、水分を除去した。反応フラスコにトルエン２００μＬに溶解させたオクタン酸第１スズ（Ｓｎ（Ｏｃｔ）２）０．１５ｇを加え、真空条件下１時間さらに撹拌して、トルエンを蒸留除去した。次いで、Ｄ，Ｌ−ラクチド１５０ｇを加え、窒素雰囲気下撹拌して溶解させた。Ｄ，Ｌ−ラクチドを完全に溶解させた後、反応器を密封し、１２０℃で１０時間重合反応させた。反応終了後、マグネチックバーで撹拌下、反応器を真空ポンプに接続し、生成物を１ｔｏｒｒ以下の圧力下昇華法により７時間精製して、溶融状態のｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ ２６２ｇを得た。モノメトキシポリエチレングリコールの末端基である−ＯＣＨ３を基準にして適切なピークの相対強度（intensity）を得る１Ｈ−ＮＭＲで分析することにより、分子量（Ｍｎ：約３７４０）を計算した。
製造例２：昇華法によるジブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ）の精製
精製工程を行う前の製造例１の重合反応工程で得られたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ ３０ｇを１口フラスコに入れ、８０℃で溶解させた。マグネチックバーで撹拌下、反応器を真空ポンプに接続し、生成物を１ｔｏｒｒ以下の圧力下昇華法により２４時間及び４８時間精製した。
精製工程を行う前の製造例１の重合反応工程で得られたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ ３０ｇを１口フラスコに入れ、８０℃で溶解させた。マグネチックバーで撹拌下、反応器を真空ポンプに接続し、生成物を１ｔｏｒｒ以下の圧力下昇華法により２４時間及び４８時間精製した。
製造例３：昇華法によるジブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ）の精製
精製温度を１００℃にしたことを除いて、製造例２と同じ方法により精製を行った。
精製温度を１００℃にしたことを除いて、製造例２と同じ方法により精製を行った。
製造例４：昇華法によるジブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ）の精製
精製温度を１２０℃にしたことを除いて、製造例２と同じ方法により精製を行った。
精製温度を１２０℃にしたことを除いて、製造例２と同じ方法により精製を行った。
製造例５：酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）を用いる吸着法によるジブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ）の精製
精製工程を行う前の製造例１の重合反応工程で得られたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ ３０ｇを１口フラスコに入れ、アセトン（６０ｍＬ）を加えることにより溶解させた。酸化アルミニウム（１５ｇ）をそこに加え、完全に混合した。１口フラスコをロータリーエバポレーターに接続し、５０℃、６０ｒｐｍで２時間混合した。その後溶液を室温にてＰＴＦＥろ過紙（１μｍ）でろ過して、酸化アルミニウムを除去した。ろ過したアセトン溶液は、真空下６０℃にてロータリーエバポレーターを用いて蒸留して、アセトンを除去し、これにより、精製されたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡを得た。モノメトキシポリエチレングリコールの末端基である−ＯＣＨ３を基準にして適切なピークの相対強度（intensity）を得る１Ｈ−ＮＭＲで分析することにより、分子量（Ｍｎ：約３６９０）を計算した。
精製工程を行う前の製造例１の重合反応工程で得られたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ ３０ｇを１口フラスコに入れ、アセトン（６０ｍＬ）を加えることにより溶解させた。酸化アルミニウム（１５ｇ）をそこに加え、完全に混合した。１口フラスコをロータリーエバポレーターに接続し、５０℃、６０ｒｐｍで２時間混合した。その後溶液を室温にてＰＴＦＥろ過紙（１μｍ）でろ過して、酸化アルミニウムを除去した。ろ過したアセトン溶液は、真空下６０℃にてロータリーエバポレーターを用いて蒸留して、アセトンを除去し、これにより、精製されたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡを得た。モノメトキシポリエチレングリコールの末端基である−ＯＣＨ３を基準にして適切なピークの相対強度（intensity）を得る１Ｈ−ＮＭＲで分析することにより、分子量（Ｍｎ：約３６９０）を計算した。
上記製造例２〜５における精製条件に伴うｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡの分子量変化を下記表１に示す。
表１の結果から、精製温度が高くなるほどｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡの分子量の減少量が増加することが分かる。８０〜１００℃２４〜４８時間、特に１００℃２４時間の精製条件が効率的と考えられる。
比較例１：パクリタキセル含有高分子ミセル組成物の製造
パクリタキセル１ｇと製造例１で得られたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ ５ｇを秤量し、エタノール４ｍＬをそこに加え、混合物が完全に溶解して澄明な溶液を形成するまで６０℃で撹拌した。次いで、エタノールを、丸底フラスコを備えたロータリーエバポレーターを用いて減圧下６０℃で３時間除去した。その後、温度を５０℃に下げ、室温の蒸留水１４０ｍＬを加え、溶液が青色の透明な溶液になるまで反応させて、高分子ミセルを形成させた。凍結乾燥補助剤として、無水ラクトース２．５ｇをそこに加え、完全に溶解させ、孔径２００ｎｍのフィルターを用いてろ過し、凍結乾燥して、粉末状のパクリタキセル含有高分子ミセル組成物を得た。
パクリタキセル１ｇと製造例１で得られたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡ ５ｇを秤量し、エタノール４ｍＬをそこに加え、混合物が完全に溶解して澄明な溶液を形成するまで６０℃で撹拌した。次いで、エタノールを、丸底フラスコを備えたロータリーエバポレーターを用いて減圧下６０℃で３時間除去した。その後、温度を５０℃に下げ、室温の蒸留水１４０ｍＬを加え、溶液が青色の透明な溶液になるまで反応させて、高分子ミセルを形成させた。凍結乾燥補助剤として、無水ラクトース２．５ｇをそこに加え、完全に溶解させ、孔径２００ｎｍのフィルターを用いてろ過し、凍結乾燥して、粉末状のパクリタキセル含有高分子ミセル組成物を得た。
実施例１：パクリタキセル含有高分子ミセル組成物の製造
製造例３において２４時間精製されたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡを用いたことを除いて、比較例１と同じ方法によりパクリタキセル含有高分子ミセル組成物を製造した。
製造例３において２４時間精製されたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡを用いたことを除いて、比較例１と同じ方法によりパクリタキセル含有高分子ミセル組成物を製造した。
実施例２：パクリタキセル含有高分子ミセル組成物の製造
製造例５において精製されたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡを用いたことを除いて、比較例１と同じ方法によりパクリタキセル含有高分子ミセル組成物を製造した。
製造例５において精製されたｍＰＥＧ−ＰＤＬＬＡを用いたことを除いて、比較例１と同じ方法によりパクリタキセル含有高分子ミセル組成物を製造した。
実験例１：液体クロマトグラフィーによる類縁物質の単離
６カ月の加速試験（温度：４０℃）に付したパクリタキセル含有高分子ミセル組成物１００ｍｇを含むバイアルに、脱イオン水（ＤＷ）１６．７ｍＬを加え、完全に溶解させ、この液体全量を取り、２０ｍＬメスフラスコに移し、標線を合わせて、全量を２０ｍＬにした（５．０ｍｇ／ｍＬ）。この液体２ｍＬを取り、１０ｍＬメスフラスコに移し、アセトニトリルで標線を合わせて、全量を１０ｍＬにした（１ｍｇ／ｍＬ）。上記組成物に対して、下記の液体クロマトグラフィーを用いて類縁物質を単離及び分取した。
６カ月の加速試験（温度：４０℃）に付したパクリタキセル含有高分子ミセル組成物１００ｍｇを含むバイアルに、脱イオン水（ＤＷ）１６．７ｍＬを加え、完全に溶解させ、この液体全量を取り、２０ｍＬメスフラスコに移し、標線を合わせて、全量を２０ｍＬにした（５．０ｍｇ／ｍＬ）。この液体２ｍＬを取り、１０ｍＬメスフラスコに移し、アセトニトリルで標線を合わせて、全量を１０ｍＬにした（１ｍｇ／ｍＬ）。上記組成物に対して、下記の液体クロマトグラフィーを用いて類縁物質を単離及び分取した。
液体クロマトグラフィーの条件
1) カラム：Poroshell 120 PFP（4.6×150 mm, 2.7 μm, Agilent）
2) 移動相：A：DW/ B：アセトニトリル
3) 流速：0.6 ml/min
4) 注入量：10μL
5) 検出器：UV吸光光度計（測定波長：227 nm）
1) カラム：Poroshell 120 PFP（4.6×150 mm, 2.7 μm, Agilent）
2) 移動相：A：DW/ B：アセトニトリル
4) 注入量：10μL
5) 検出器：UV吸光光度計（測定波長：227 nm）
ＨＰＬＣ分析の結果クロマトグラムを図１に示す。
実験例２：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いる類縁物質の定性分析
実験例１において単離された類縁物質（ＲＲＴ：０．８７±０．０２（０．８５〜０．８９））を液体クロマトグラフィー−質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）のＭＳスキャン及びプロダクトイオンスキャンにより定性分析した。下記測定において、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳとして、液体クロマトグラフィー１２００シリーズ及びエレクトロスプレーイオン化質量分析計６４００シリーズ（Agilent, 米国）を用いた。分析条件は、以下の通りである。
実験例１において単離された類縁物質（ＲＲＴ：０．８７±０．０２（０．８５〜０．８９））を液体クロマトグラフィー−質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）のＭＳスキャン及びプロダクトイオンスキャンにより定性分析した。下記測定において、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳとして、液体クロマトグラフィー１２００シリーズ及びエレクトロスプレーイオン化質量分析計６４００シリーズ（Agilent, 米国）を用いた。分析条件は、以下の通りである。
液体クロマトグラフィー条件
1) カラム：Poroshell 120 PFP（4.6×150 mm, 2.7μm, Agilent）
2) 移動相：A：DW/ B：アセトニトリル
3) 流速：0.6 ml/min
4) 注入量：10μL
5) 検出器：UV吸光光度計（測定波長：227 nm）
1) カラム：Poroshell 120 PFP（4.6×150 mm, 2.7μm, Agilent）
2) 移動相：A：DW/ B：アセトニトリル
4) 注入量：10μL
5) 検出器：UV吸光光度計（測定波長：227 nm）
エレクトロスプレーイオン化質量分析計条件
1) イオン化：エレクトロスプレーイオン化、ポジティブ（ESI+）
2) MS法：MS2スキャン/ プロダクトイオンスキャン
3) イオン源：Agilent Jet Stream ESI
4) ネブライザーガス（圧力）：窒素（35 psi）
5) イオンスプレー電圧：3500 V
6) 乾燥ガス温度（流速）：350℃（7 L/min）
7) シースガス温度（流速）：400℃（10 L/min）
8) フラグメンター：135 V
9) ノズル電圧：500 V
10) セル加速電圧：7 V
11) EMV：0 V
12) 衝突エネルギー：22 V
13) 前駆イオン：m/z 894.2
14) 質量スキャン範囲：m/z 100〜1500
1) イオン化：エレクトロスプレーイオン化、ポジティブ（ESI+）
2) MS法：MS2スキャン/ プロダクトイオンスキャン
3) イオン源：Agilent Jet Stream ESI
4) ネブライザーガス（圧力）：窒素（35 psi）
5) イオンスプレー電圧：3500 V
6) 乾燥ガス温度（流速）：350℃（7 L/min）
7) シースガス温度（流速）：400℃（10 L/min）
8) フラグメンター：135 V
9) ノズル電圧：500 V
10) セル加速電圧：7 V
11) EMV：0 V
12) 衝突エネルギー：22 V
13) 前駆イオン：m/z 894.2
14) 質量スキャン範囲：m/z 100〜1500
単離されて検出段階から現れた分析物質は、質量分析計に流入するように設定されており、このとき、類縁物質の検出イオンは、質量スペクトルの特徴的イオン［Ｍ＋Ｎａ］を選択して定性分析した。
実験例３：酸処理したパクリタキセルのＲＲＴ０．８７にて得られた物質のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
実験例２における定性分析の結果、パクリタキセル含有高分子ミセル組成物のＨＰＬＣ分析においてＲＲＴ０．８７に出現する物質は、パクリタキセルが酸性条件下存在するとき生成される物質として推定された。これを確認するために、パクリタキセルに１Ｎ ＨＣｌを加えることにより化合物を製造し、Ｐｒｅｐ−ＬＣを用いることによりＲＲＴ０．８７における物質を単離及び分取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析結果を図３に示し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析におけるプロダクトイオンスキャンの結果を高分子ミセル組成物の６カ月の加速試験試料の結果と共に図４に示す。
実験例２における定性分析の結果、パクリタキセル含有高分子ミセル組成物のＨＰＬＣ分析においてＲＲＴ０．８７に出現する物質は、パクリタキセルが酸性条件下存在するとき生成される物質として推定された。これを確認するために、パクリタキセルに１Ｎ ＨＣｌを加えることにより化合物を製造し、Ｐｒｅｐ−ＬＣを用いることによりＲＲＴ０．８７における物質を単離及び分取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析結果を図３に示し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析におけるプロダクトイオンスキャンの結果を高分子ミセル組成物の６カ月の加速試験試料の結果と共に図４に示す。
分析結果より、パクリタキセルを酸で処理することによりＲＲＴ０．８７にて得られた物質は、６カ月の加速試験に付した本発明のパクリタキセル含有高分子ミセル組成物中の類縁物質（ＲＲＴ：０．８７±０．０２（０．８５〜０．８９））のものと全く同じ位置にＨＰＬＣピークを示した。また、これらのピークのＭＳプロダクトイオンスキャンが同じパターンを示したため、２つの物質が同じ構造を有することが確認された。
実験例４：酸処理したパクリタキセルのＲＲＴ０．８７にて得られた物質のＮＭＲ分析
１Ｎ ＨＣｌをパクリタキセルに加えることにより製造した化合物をＲＲＴ０．８７の位置にて単離及び分取し、その化学構造をＮＭＲにより分析した。ＮＭＲ分析における１Ｈ ＮＭＲ分析結果を図５に示し、１３Ｃ ＮＭＲ分析結果を図６に示し、ＣＯＳＹ（相関分光法、Correlation Spectroscopy）分析結果を図７に示し、そしてＨＭＢＣ（異核間多結合相関分光法、Heteronuclear Multiple Bond Correlation Spectroscopy）分析結果を図８に示す。
１Ｎ ＨＣｌをパクリタキセルに加えることにより製造した化合物をＲＲＴ０．８７の位置にて単離及び分取し、その化学構造をＮＭＲにより分析した。ＮＭＲ分析における１Ｈ ＮＭＲ分析結果を図５に示し、１３Ｃ ＮＭＲ分析結果を図６に示し、ＣＯＳＹ（相関分光法、Correlation Spectroscopy）分析結果を図７に示し、そしてＨＭＢＣ（異核間多結合相関分光法、Heteronuclear Multiple Bond Correlation Spectroscopy）分析結果を図８に示す。
分析結果より、パクリタキセルを酸で処理することによりＲＲＴ０．８７にて得られた物質（即ち、６カ月の加速試験に付した本発明の一実施態様のパクリタキセル含有高分子ミセル組成物中の類縁物質（ＲＲＴ：０．８７±０．０２（０．８５〜０．８９））は、パクリタキセルと水が結合した下記の形態の化合物であることが確認された。
パクリタキセルと水１分子が結合した形態：Ｃ４７Ｈ５３ＮＯ１５（８７１．９４ｇ／ｍｏｌ）
核磁気共鳴分光法条件
1. 1H NMR
1) NMR装置：温度コントローラを備えたBrucker DRX-300, AVANCE-400
2) 試料/ 溶媒：5 mm o.d. NMRチューブ中試料1〜10 mg/ クロロホルム-d 0.6 mL（すべてのNMR実験において同じ試料を用いた）
3) プローブヘッド：Brucker 5 mm QNP又はC-Hデュアルプローブ
4) プロトン90°パルス幅/ 励起角度/ 観測時間：10.0〜11.0μ秒/ 30°/ 〜5.0秒
5) 遅延時間/ スキャン数：1.0〜5.0秒/ 4〜64
2. 13C NMR
1) プローブヘッド：Brucker 5 mm QNP又はC-Hデュアルプローブ
2) カーボン90°パルス幅/ 励起角度/ 観測時間：10.0μ秒/ 30°/ 2.0〜3.0秒
3) 遅延時間/ スキャン数：2.0〜5.0秒/ 5,000超
3. COSY
1) NMR装置：Brucker AVANCE-400
2) プローブヘッド：Brucker 5 mm QNP
3) パルスシーケンス：cosygpパルスシーケンス
4) プロトン90°パルス幅/ 観測時間：11.0μ秒/ 0.4〜1.6秒
5) 遅延時間/ スキャン数/ ω1の実験回数：0.5〜2.0秒/ 32〜48/ 400〜500
4. HMBC
1) NMR装置：Brucker AVANCE-400
2) プローブヘッド：Brucker 5 mmインバースプローブ
3) パルスシーケンス：inv4gptpパルスシーケンス（HMQCについて）/ inv4gplprndパルスシーケンス（HMBCについて）
4) プロトン90°パルス幅/ カーボン90°パルス幅/ 観測時間：7.5μ秒/ 17〜18μ秒/ 0.15〜0.2秒
5) 遅延時間/ HMQCのスキャン数/ HMBCのスキャン数/ ω1の実験回数：1.0〜2.0秒/ 32〜96/ 224/ 128〜256
6) 温度/ 1/2（JCH）：300K/ 3.5 m秒
1. 1H NMR
1) NMR装置：温度コントローラを備えたBrucker DRX-300, AVANCE-400
2) 試料/ 溶媒：5 mm o.d. NMRチューブ中試料1〜10 mg/ クロロホルム-d 0.6 mL（すべてのNMR実験において同じ試料を用いた）
3) プローブヘッド：Brucker 5 mm QNP又はC-Hデュアルプローブ
4) プロトン90°パルス幅/ 励起角度/ 観測時間：10.0〜11.0μ秒/ 30°/ 〜5.0秒
5) 遅延時間/ スキャン数：1.0〜5.0秒/ 4〜64
2. 13C NMR
1) プローブヘッド：Brucker 5 mm QNP又はC-Hデュアルプローブ
2) カーボン90°パルス幅/ 励起角度/ 観測時間：10.0μ秒/ 30°/ 2.0〜3.0秒
3) 遅延時間/ スキャン数：2.0〜5.0秒/ 5,000超
3. COSY
1) NMR装置：Brucker AVANCE-400
2) プローブヘッド：Brucker 5 mm QNP
3) パルスシーケンス：cosygpパルスシーケンス
4) プロトン90°パルス幅/ 観測時間：11.0μ秒/ 0.4〜1.6秒
5) 遅延時間/ スキャン数/ ω1の実験回数：0.5〜2.0秒/ 32〜48/ 400〜500
4. HMBC
1) NMR装置：Brucker AVANCE-400
2) プローブヘッド：Brucker 5 mmインバースプローブ
3) パルスシーケンス：inv4gptpパルスシーケンス（HMQCについて）/ inv4gplprndパルスシーケンス（HMBCについて）
4) プロトン90°パルス幅/ カーボン90°パルス幅/ 観測時間：7.5μ秒/ 17〜18μ秒/ 0.15〜0.2秒
5) 遅延時間/ HMQCのスキャン数/ HMBCのスキャン数/ ω1の実験回数：1.0〜2.0秒/ 32〜96/ 224/ 128〜256
6) 温度/ 1/2（JCH）：300K/ 3.5 m秒
実験例５：苛酷条件（８０℃）における薬物含有高分子ミセルの保存安定性の比較試験
比較例１並びに実施例１及び２において製造されるパクリタキセルの高分子ミセル組成物を、８０℃のオーブン中に３週間保存し、その後、組成物をＨＰＬＣで分析して、類縁物質の量を比較した。試験溶液を、ミセル組成物を８０％アセトニトリル水溶液に溶解させ、パクリタキセル濃度６００ｐｐｍに希釈することにより、調製した。ＨＰＬＣ分析の結果スペクトルを図９に示しており、苛酷試験時間による類縁物質の量（％）の変化を下記表２に示す。
比較例１並びに実施例１及び２において製造されるパクリタキセルの高分子ミセル組成物を、８０℃のオーブン中に３週間保存し、その後、組成物をＨＰＬＣで分析して、類縁物質の量を比較した。試験溶液を、ミセル組成物を８０％アセトニトリル水溶液に溶解させ、パクリタキセル濃度６００ｐｐｍに希釈することにより、調製した。ＨＰＬＣ分析の結果スペクトルを図９に示しており、苛酷試験時間による類縁物質の量（％）の変化を下記表２に示す。
ＨＰＬＣ条件
カラム：径2.7 μm, poroshell 120PFP（4.6×150 mm, 2.7 μm）（Agilent製カラム）
移動相
検出器：UV吸光光度計（227 nm）
流速：0.6 mL/min
各類縁物質の量（％）＝100（Ri/Ru）
Ri：試験溶液分析で検出された各類縁物質の面積
Ru：試験溶液分析で検出された全てのピーク面積の合計
カラム：径2.7 μm, poroshell 120PFP（4.6×150 mm, 2.7 μm）（Agilent製カラム）
移動相
流速：0.6 mL/min
各類縁物質の量（％）＝100（Ri/Ru）
Ri：試験溶液分析で検出された各類縁物質の面積
Ru：試験溶液分析で検出された全てのピーク面積の合計
RRT 0.96±0.02：パクリタキセル、オキセタン環開環化合物
RRT 1.00: パクリタキセル
RRT 1.10±0.02：パクリタキセル、L-ラクチド反応化合物
RRT 1.12±0.02：パクリタキセル、D-ラクチド反応化合物
RRT 1.44±0.05：パクリタキセル、水除去化合物
表２及び図９から、実施例１又は２の高分子ミセル医薬組成物の安定性が、比較例１の組成物に比べて向上し、パクリタキセル量の減少が相対的に小さく、これにより組成物中に含まれる薬物の効果をより安定的に保持し得ることが分かった。
実験例６：加速条件（４０℃）における薬物含有高分子ミセルの保存安定性の比較試験
比較例１及び実施例１において製造されるパクリタキセルの高分子ミセル組成物をそれぞれ４０℃の安定性試験機中に６カ月間保存することを除いて、実験例５と同様の方法により試験を行った。加速試験時間による類縁物質の量（％）の変化を下記表３に示す。
比較例１及び実施例１において製造されるパクリタキセルの高分子ミセル組成物をそれぞれ４０℃の安定性試験機中に６カ月間保存することを除いて、実験例５と同様の方法により試験を行った。加速試験時間による類縁物質の量（％）の変化を下記表３に示す。
上記試験結果は、異なるバッチの３個以上の高分子ミセル組成物について行った試験における各類縁物質及びパクリタキセル量の平均値を示す。
実験例６より、実施例１の高分子ミセル医薬組成物は、加速保存温度（４０℃）で６カ月間保存したとき、比較例１の組成物より類縁物質の量が低いことが立証された。
Claims (12)
- 親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む精製された両親媒性ブロック共重合体；及び
パクリタキセル及びドセタキセルからなる群より選ばれる１種以上の難水溶性薬物
を含む、高分子ミセル医薬組成物であって、
該医薬組成物が、４０℃で６カ月間保存したとき、難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、下記一般式（１）
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯ（ＣＨ３）３である。）
で示される類縁物質を０．１７重量部未満の量で含む、医薬組成物。 - 一般式（１）の化合物が、下記一般式（１ａ）
の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。 - 難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、一般式（１）の類縁物質を０．１５重量部以下の量で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、一般式（１）の類縁物質を０．１重量部以下の量で含む、請求項３に記載の医薬組成物。
- 難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、一般式（１）の類縁物質を０．０８重量部以下の量で含む、請求項４に記載の医薬組成物。
- 難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、一般式（１）の類縁物質を０．０４重量部以下の量で含む、請求項５に記載の医薬組成物。
- ８０℃で３週間保存したとき、難水溶性薬物の初期量１００重量部に対して、一般式（１）の類縁物質を０．７６重量部未満の量で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 親水性ブロック（Ａ）が、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる１種以上を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 疎水性ブロック（Ｂ）が、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる１種以上を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 親水性ブロック（Ａ）が、ポリエチレングリコール又はモノメトキシポリエチレングリコールであり、疎水性ブロック（Ｂ）が、ポリラクチドである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 親水性ブロック（Ａ）の数平均分子量が、２００〜２０，０００ダルトンであり、疎水性ブロック（Ｂ）の数平均分子量が、２００〜２０，０００ダルトンである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 両親媒性ブロック共重合体が、８０℃以上１２０℃未満の温度、真空度１０ｔｏｒｒ以下の圧力下、１０〜７４時間の昇華によって精製されたものである、請求項１に記載の医薬組成物。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| KR20190133937A (ko) * | 2018-05-24 | 2019-12-04 | 주식회사 덱스레보 | 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR20200100016A (ko) * | 2020-08-07 | 2020-08-25 | 주식회사 덱스레보 | 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011508046A (ja) * | 2007-12-31 | 2011-03-10 | サムヤン コーポレイション | ポリ（α−ヒドロキシ酸）の疎水性高分子ブロックを含む高純度の両親媒性ブロック共重合体及びその製造方法 |
| JP2012513984A (ja) * | 2008-12-26 | 2012-06-21 | サムヤン コーポレイション | 水難溶性薬物を含有する高分子ミセル組成物の製造方法 |
| JP2015034172A (ja) * | 2007-12-31 | 2015-02-19 | サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション | タキサン含有両親媒性ブロック共重合体ミセル組成物及びその製造方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ522442A (en) * | 2000-05-12 | 2004-04-30 | Samyang Corp | Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer |
| US7217770B2 (en) * | 2000-05-17 | 2007-05-15 | Samyang Corporation | Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof |
| DE60222007T2 (de) * | 2001-10-18 | 2008-05-15 | Samyang Corp. | Polymermicellenzusammensetzung mit verbesserter stabilität |
| EP1967854B8 (en) | 2007-03-06 | 2010-12-29 | Cell Therapeutics, Inc. | Method for determining the amount of conjugated taxane in polyglutamic acid-taxane conjugates |
| US9801818B2 (en) * | 2007-12-31 | 2017-10-31 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug |
| CN102218027B (zh) * | 2011-04-22 | 2014-07-02 | 上海谊众生物技术有限公司 | 一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂 |
| CN103768013A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-05-07 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 以精制两亲性嵌段共聚物为载体的紫杉醇聚合物胶束 |
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011508046A (ja) * | 2007-12-31 | 2011-03-10 | サムヤン コーポレイション | ポリ（α−ヒドロキシ酸）の疎水性高分子ブロックを含む高純度の両親媒性ブロック共重合体及びその製造方法 |
| JP2015034172A (ja) * | 2007-12-31 | 2015-02-19 | サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション | タキサン含有両親媒性ブロック共重合体ミセル組成物及びその製造方法 |
| JP2012513984A (ja) * | 2008-12-26 | 2012-06-21 | サムヤン コーポレイション | 水難溶性薬物を含有する高分子ミセル組成物の製造方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190133937A (ko) * | 2018-05-24 | 2019-12-04 | 주식회사 덱스레보 | 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR102144479B1 (ko) | 2018-05-24 | 2020-08-13 | 주식회사 덱스레보 | 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR20200100016A (ko) * | 2020-08-07 | 2020-08-25 | 주식회사 덱스레보 | 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR102251192B1 (ko) | 2020-08-07 | 2021-05-13 | 주식회사 덱스레보 | 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법 |
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