JP6625197B2 - 高分子担体含有医薬組成物の類縁物質分析方法 - Google Patents
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Description
本発明は、薬物用高分子担体を含有した医薬組成物の類縁物質分析方法に関するものであり、より詳しくは、親水性ブロックと疎水性ブロックとで構成された両親媒性ブロック共重合体を薬物用担体として含有する医薬組成物内の類縁物質を分析する方法、これにより同定された類縁物質、及びこれを用いた医薬組成物の評価方法に関するものである。本発明によれば、最終医薬品などに発生する不純物を精密、且つ正確に分析することができる。
水難溶性の薬物の可溶化は、薬物を経口及び非経口投与により体内に伝達するために必須の技術である。このような可溶化方法には、水溶液に界面活性剤を加えてミセルを形成させた後、難溶性薬物を封入する方法がある。
界面活性剤として用いられる両親媒性ブロック共重合体は、親水性高分子ブロックと疎水性高分子ブロックとからなる。親水性高分子ブロックは、生体内で血中タンパク質及び細胞膜と直接接触することになるので、生体適合性を有するポリエチレングリコール又はモノメトキシポリエチレングリコールなどが使用されてきた。疎水性高分子ブロックは、疎水性薬物との親和性を向上させ、生分解性を有するポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチック−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリアミノ酸又はポリオルトエステルなどが使用されてきた。特に、ポリラクチド誘導体は、生体適合性に優れ、体内では無害な乳酸に加水分解される特徴によって、多様な形態で薬物伝達体に応用されている。ポリラクチド誘導体は、その分子量によって多様な性質を有し、マイクロスフェア（microsphere）、ナノ粒子（nanoparticle）、高分子ゲル（polymeric gel）及びインプラント剤（implant agent）等の形態に開発された。
特許文献１は、生分解性疎水性高分子としてポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチドグリコリド、ポリカプロラクトン及びこれらの誘導体で構成される群から選ばれた少なくとも一つと、親水性高分子としてポリアルキレンオキシドで構成された、交差結合物質によって交差結合されないことを特徴とするジ又はトリブロック共重合体から形成された高分子ミセル型薬物伝達体と薬物伝達体に物理的に封入され、可溶化される水難溶性薬物で構成されており、水に溶解して透明な水溶液を形成し、効果的な薬物の体内伝達が行われる、水難溶性薬物を運ぶ高分子ミセル型薬物伝達体を開示している。
しかし、前記医薬組成物は、保管期間経過により類縁物質（related substance）含量が増加することになる。この組成物の類縁物質分析のために、Ｃ１８カラムを利用する分析法が使用されてきたが、これは、一部類縁物質を分離するのに十分な分離能を有することができなかった。特に、パクリタキセルの代表的な類縁物質中の一つである１０−デアセチル−７−エピパクリタキセル（impurity B）とパクリタキセルの分離能が０．９５以下であり、完全に分離されなく、分離能改善が求められた。また、６カ月以上の長期保管又は苛酷試験中に観察される類縁物質としてＲＲＴ１．１４に示される２個の未知の不純物が一ピークとして検出され、それぞれに分離されなかった。それだけでなく、前記類似な方法で微量の類縁物質を分析するためには、試料注入量を含量試験法に比べて大きく増やさなければならない不便があった。
そこで、前記医薬組成物生産及び販売過程において、前記不純物を分離することができ、また、微量の個別類縁物質を試料注入量の増加なしで正確に定量することができる十分な感度を有する分析法の開発が求められてきた。
本発明の目的は、薬物用高分子担体を含有する医薬組成物の類縁物質の分析において、分離能と感度が向上された使用が便利な分析方法を提供することである。
本発明の別の目的は前、記方法によって分析及び同定された類縁物質を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、基準物質として前記類縁物質を用いて薬物用高分子担体を含有する医薬組成物を評価する方法を提供することである。
本発明の一側面によれば、（１）親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体、及び水難溶性薬物を含む高分子ミセル医薬組成物の分析試料を用意する工程；及び（２）用意された試料を下記（ａ）及び（ｂ）の条件を利用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（High Performance Liquid Chromatography）で分析する工程；を含む、高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法が提供される：
（ａ）４μｍ以下の粒径を有する多孔性粒子固定相；及び
（ｂ）５ｍｍ以下の内径及び５０ｍｍ以上の長さを有するカラム
（ａ）４μｍ以下の粒径を有する多孔性粒子固定相；及び
（ｂ）５ｍｍ以下の内径及び５０ｍｍ以上の長さを有するカラム
本発明の別の側面によれば、下記一般式（１ｃ）
（１ｃ）
で示される化合物が提供される。
で示される化合物が提供される。
本発明のまた別の側面によれば、親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体、及び水難溶性薬物としてパクリタキセル又はドセタキセルを含む高分子ミセル医薬組成物を、下記一般式（１）
（１）
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ３）３である。）
で示される化合物又は下記一般式（２）
（２）
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ３）３である。）
で示される化合物を基準物質として用いて評価する工程を含む、高分子ミセル医薬組成物の評価方法が提供される。
（１）
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ３）３である。）
で示される化合物又は下記一般式（２）
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ３）３である。）
で示される化合物を基準物質として用いて評価する工程を含む、高分子ミセル医薬組成物の評価方法が提供される。
本発明によれば、高分子担体及び水難溶性薬物を含有する医薬組成物の類縁物質を基準物質として用いて、最終医薬品などに発生する不純物を精密に分析することができる。また、類縁物質の生成原因を把握し、これを除去することによって最終的に類縁物質の量が低減される。
以下、本発明を具体的に説明する。
本発明において、「類縁物質（related substance）」とは、原料合成過程中又は最終医薬品上に含まれる可能性のある物質であり、最終医薬品の品質評価などに使用され得る主活性成分に対する一種の不純物（impurity）を意味する。
本発明に係る高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法は、（１）親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体、及び水難溶性薬物を含む高分子ミセル医薬組成物の分析試料を用意する工程；及び（２）用意された試料を下記（ａ）及び（ｂ）の条件を利用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析する工程；を含む。
（ａ）４μｍ以下の粒径を有する多孔性粒子固定相；及び
（ｂ）５ｍｍ以下の内径及び５０ｍｍ以上の長さを有するカラム；
（ａ）４μｍ以下の粒径を有する多孔性粒子固定相；及び
（ｂ）５ｍｍ以下の内径及び５０ｍｍ以上の長さを有するカラム；
本発明の一具体例によれば、前記多孔性粒子固定相は、ペンタフルオロフェニル固定相（pentafluorophenyl stationary phase）であってもよい。
本発明の一具体例では、（ａ）１．５〜４μｍの粒径を有する多孔性粒子固定相；及び（ｂ）２〜５ｍｍの内径及び５０〜２５０ｍｍの長さを有するカラム；を利用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してもよい。
本発明の一具体例によれば、本発明の類縁物質分析方法は、（３）前記工程（２）で分離された類縁物質をＬＣ／ＭＳ（Liquid Chromatography/Mass Spectrometry）、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（Liquid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry）、ＮＭＲ又はこれらの組み合わせで定性分析する工程をさらに含んでもよい。
前記追加の定性分析工程（３）において、ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳは、（ｃ）ハイブリッドＯＤＳ（hybrid ODS（octadecyl-silica））固定相及び（ｄ）１０ｍｍ以下の内径及び５００ｍｍ以下の長さを有するカラムを利用することもできる。一例によれば、１〜１０ｍｍの内径及び１０〜１５０ｍｍの長さを有するカラムを利用することができる。
本発明の一具体例によれば、本発明の類縁物質分析方法は、類縁物質の検出のために紫外線検出器（UV detector）を使用することができる。
本発明の方法で用いられる医薬組成物は、必須構成成分として親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体である高分子担体、及び前記担体内に捕集された水難溶性薬物を含む。
本発明の一具体例によれば、前記両親媒性ブロック共重合体は、親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とで構成されたＡ−Ｂ型のジブロック共重合体又はＢ−Ａ−Ｂ型のトリブロック共重合体を含む。
本発明の一具体例によれば、前記両親媒性ブロック共重合体の親水性ブロックの含量は、共重合体合計１００重量％に対して、２０〜９５重量％であってもよく、より具体的には４０〜９５重量％であってもよい。また、両親媒性ブロック共重合体の疎水性ブロックの含量は、共重合体合計１００重量％に対して、５〜８０重量％であってもよく、より具体的には５〜６０重量％であってもよい。
本発明の一具体例によれば、前記両親媒性ブロック共重合体の数平均分子量は、１，０００〜５０，０００ダルトンであってもよく、より具体的には１，５００〜２０，０００ダルトンであってもよい。
本発明の一具体例によれば、前記親水性ブロックは、生体適合性を有する高分子であり、具体的にはポリエチレングリコール又はその誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１種以上を含んでもよく、より具体的にはポリエチレングリコール、モノメトキシポリエチレングリコール及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１種以上を含んでもよい。前記親水性ブロックの数平均分子量は、２００〜２０，０００ダルトンであってもよく、より具体的には２００〜１０，０００ダルトンであってもよい。
本発明の一具体例によれば、前記疎水性ブロックは、生分解性を有する高分子であり、アルファ（α）−ヒドロキシ酸由来単量体の高分子であってもよく、具体的には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１種以上を含んでいてもよく、より具体的には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１種以上を含んでいてもよい。前記疎水性ブロックの数平均分子量は、２００〜２０，０００ダルトンであってもよく、より具体的には２００〜１０，０００ダルトンであってもよい。
本発明の一具体例によれば、ポリ（アルファ（α）−ヒドロキシ酸）の疎水性高分子ブロックを含む両親媒性ブロック共重合体は、開始剤としてヒドロキシル基を有する親水性高分子及びアルファ（α）−ヒドロキシ酸のラクトは、単量体を用いた公知の開環重合方法で合成することができる。例えば、ヒドロキシル基を有する親水性ポリエチレングリコール又はモノメトキシポリエチレングリコールを開始剤とし、Ｌ−ラクチド又はＤ，Ｌ−ラクチドを開環重合させることができる。開始剤である親水性ブロックに存在するヒドロキシル基の個数により、ジ又はトリブロック共重合体合成が可能である。前記開環重合時には、酸化スズ（tin oxide）、酸化鉛（lead oxide）、オクタン酸スズ（tin octoate）、オクタン酸アンチモン（antimony octoate）等の有機金属触媒を使用することができ、医療用高分子の製造には生体適合性のあるオクタン酸スズを使用することが好ましい。
本発明において、高分子担体内に捕集される水難溶性薬物は、抗癌剤、より具体的にはタキサン抗癌剤であってもよい。本発明の一具体例において、タキサンは、無水物又は水和物であってもよく、非結晶形態又は結晶形態であってもよい。また、前記タキサンは、天然植物体から抽出するか、半合成又は植物細胞培養法等を通じて得ることができる。
前記タキサン抗癌剤は、例えば、パクリタキセル（paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、７−エピパクリタキセル（7-epipaclitaxel）、ｔ−アセチルパクリタキセル（t-acetylpaclitaxel）、１０−デスアセチルパクリタキセル（10-desacetylpaclitaxel）、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル（10-desacetyl-7-epipaclitaxel）、７−キシロシルパクリタキセル（7-xylosylpaclitaxel）、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル（10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel）、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル（7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel）、７−Ｌ−アラニルパクリタキセル（7-L-alanylpaclitaxel）、及びカバジタキセルからなる群から選ばれる１種以上であってもよく、より具体的には、パクリタキセル、ドセタキセル又はこれらの組み合わせであってもよい。
本発明の医薬組成物に含まれる水難溶性薬物の含量は、両親媒性ブロック共重合体１００重量部に対して、０．１〜５０重量部であってもよく、より具体的には、０．５〜３０重量部であってもよい。両親媒性ブロック共重合体対比水難溶性薬物の含量が少な過ぎると、単位薬物対比使用される両親媒性高分子の重量比率が多くなるため、投与前に、再構成（Reconstitution）する時間が増大する問題があり得、多すぎると難溶性薬物が早く析出される問題があり得る。
本発明の一具体例によれば、本発明の類縁物質分析方法で検出される類縁物質は、下記一般式（１）
（１）
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ３）３である。）
で示される化合物を含むことができる。
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ３）３である。）
で示される化合物を含むことができる。
前記一般式（１）の化合物は、下記一般式（１ａ）
（１ａ）
の化合物、下記一般式（１ｂ）
（１ｂ）
の化合物、又はこれらの両方を含むことができる。
の化合物、下記一般式（１ｂ）
の化合物、又はこれらの両方を含むことができる。
本発明の一具体例によれば、水難溶性薬物はパクリタキセルであり、類縁物質は下記一般式（１ｃ）
（１ｃ）
で示される化合物を含むことができる。
で示される化合物を含むことができる。
前記一般式（１ｃ）の化合物は、下記一般式（１ｄ）
（１ｄ）
の化合物、下記一般式（１ｅ）
（１ｅ）
の化合物、又はこれらの両方を含むこともできる。
の化合物、下記一般式（１ｅ）
の化合物、又はこれらの両方を含むこともできる。
本発明の一具体例によれば、本発明の類縁物質分析方法で検出される類縁物質は、下記一般式（２）
（２）
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ３）３である。）
で示される化合物を含むことができる。
（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＯＣＨ３であり、Ｒ２は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ３）３である。）
で示される化合物を含むことができる。
本発明の一具体例によれば、水難溶性薬物は、パクリタキセルであり、類縁物質は下記一般式（２ａ）
（２ａ）
で示される化合物を含むことができる。
で示される化合物を含むことができる。
本発明の別の側面である高分子ミセル医薬組成物の評価方法は、親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体、及び水難溶性薬物としてパクリタキセル又はドセタキセルを含む高分子ミセル医薬組成物を、前記一般式（１）又は一般式（２）で示される化合物を基準物質として用いて、評価する工程を含む。
前記一般式（１）の化合物は一般式（１ａ）の化合物、一般式（１ｂ）の化合物、又はこれらの両方を含むこともできる。
本発明の一具体例によれば、前記高分子ミセル医薬組成物の評価方法において、水難溶性薬物はパクリタキセルであり、基準物質は前記一般式（１ｃ）又は一般式（２ａ）で示される化合物であってもよい。
前記一般式（１ｃ）の化合物は、一般式（１ｄ）の化合物、一般式（１ｅ）の化合物、又はこれらの両方を含むこともできる。
本明細書で、「初期」水難溶性薬物の重量は、医薬組成物製造時に投入される水難溶性薬物の重量を意味する。
本発明の高分子ミセル医薬組成物の評価方法において、医薬組成物が、４０℃で６カ月間保管時、前記一般式（１）（特に、一般式（１ｃ））で示される化合物を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．８重量部以下、好ましくは０．６５重量部以下、より好ましくは０．５重量部以下、さらに好ましくは０．３５重量部以下、最も好ましくは０．２重量部以下で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
本発明の高分子ミセル医薬組成物の評価方法において、医薬組成物が加速条件（４０℃）で６カ月間保管時、一般式（１ａ）（特に、一般式（１ｄ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．３重量部以下、好ましくは０．２５重量部以下、より好ましくは０．２重量部以下、より好ましくは０．１５重量部以下、最も好ましくは０．１重量部以下で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
本発明の高分子ミセル医薬組成物の評価方法において、医薬組成物が加速条件（４０℃）で６カ月間保管時、一般式（１ｂ）（特に、一般式（１ｅ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．５重量部以下、好ましくは０．４重量部以下、より好ましくは０．３重量部以下、さらに好ましくは０．２重量部以下、最も好ましくは０．１重量部以下で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
好ましい具体例において、本発明の高分子ミセル医薬組成物の評価方法において、医薬組成物は、加速条件（４０℃）で６カ月間保管時、一般式（１）（特に、一般式（１ｃ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．８重量部未満、特に０．７重量部未満で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
好ましい具体例において、医薬組成物が加速条件（４０℃）で６カ月間保管時、一般式（１ａ）（特に一般式（１ｄ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．２５重量部未満、特に０．２２重量部未満で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
好ましい具体例において、医薬組成物が加速条件（４０℃）で６カ月間保管時、一般式（１ｂ）（特に、一般式（１ｅ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．５５重量部未満、特に０．４８重量部未満で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
本発明の医薬組成物は、苛酷条件（８０℃）で３週間保管時、前記一般式（１）（特に一般式（１ｃ））で示される類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、１．０重量部以下、好ましくは０．６重量部以下、より好ましくは０．４重量部以下、さらに好ましくは０．２重量部以下、最も好ましくは０．１６重量部以下で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
好ましい具体例において、医薬組成物は、苛酷条件（８０℃）で３週間保管時、一般式（１ａ）（特に、一般式（１ｄ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．５重量部以下、好ましくは０．３重量部以下、より好ましくは０．２重量部以下、さらに好ましくは０．１重量部以下、最も好ましくは０．０８重量部以下で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
好ましい具体例において、医薬組成物は、苛酷条件（８０℃）で３週間保管時、一般式（１ｂ）（特に、一般式（１ｅ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．５重量部以下、好ましくは０．３重量部以下、より好ましくは０．２重量部以下、さらに好ましくは０．１重量部以下、最も好ましくは０．０８重量部以下で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
好ましい具体例において、本発明の医薬組成物は、苛酷条件（８０℃）で３週間保管時、一般式（１）（特に、一般式（１ｃ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．４５重量部未満で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
好ましい具体例において、本発明の医薬組成物は、苛酷条件（８０℃）で３週間保管時、一般式（１ａ）（特に、一般式（１ｄ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．１８重量部未満で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
好ましい具体例において、本発明の医薬組成物は、苛酷条件（８０℃）で３週間保管時、一般式（１ｂ）（特に、一般式（１ｅ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．２７重量部未満で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
本発明の高分子ミセル医薬組成物の評価方法において、医薬組成物が加速条件（４０℃）で６カ月間保管時、一般式（２）（特に一般式（２ａ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．３重量部以下、好ましくは０．２５重量部以下、より好ましくは０．２重量部以下、さらに好ましくは０．１５重量部以下、最も好ましくは０．１重量部以下で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
好ましい具体例において、本発明の医薬組成物は、加速条件（４０℃）で６カ月間保管時、一般式（２）（特に一般式（２ａ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．２７重量部未満、特に、０．１９重量部未満で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
本発明の医薬組成物は、苛酷条件（８０℃）で３週間保管時、前記一般式（２）（特に、一般式（２ａ））で示される類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、１．０重量部以下、好ましくは０．８重量部以下、より好ましくは０．６重量部以下、さらに好ましくは０．４重量部以下、最も好ましくは０．２重量部以下で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
好ましい具体例において、本発明の医薬組成物は、苛酷条件（８０℃）で３週間保管時、一般式（２）（特に、一般式（２ａ））の類縁物質を初期水難溶性薬物１００重量部に対して、０．７６重量部未満で含むとき、品質基準が満たされていることが分かる。
以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明するが、これは本発明を説明するためのものだけであり、実施例によって本発明の範囲が何ら制限されるものではない。
実験例１−１：液体クロマトグラフ法による類縁物質の分離
６カ月間の加速試験（温度：４０℃）を行ったパクリタキセル含有高分子ミセル組成物１００ｍｇ入りバイアルに、１６．７ｍＬの脱イオン水（ＤＷ）を添加し、完全に溶解した後、この液全量を採り、２０ｍＬのメスフラスコに移し、標線を合わせて、２０ｍＬとした（５．０ｍｇ／ｍＬ）。この液の２ｍＬを採り、１０ｍＬのメスフラスコに入れ、アセトニトリルで標線を合わせて、１０ｍＬとした（１ｍｇ／ｍＬ）。前記組成物に対して、下記の液体クロマトグラフィーを利用して類縁物質を分離及び分取した。
６カ月間の加速試験（温度：４０℃）を行ったパクリタキセル含有高分子ミセル組成物１００ｍｇ入りバイアルに、１６．７ｍＬの脱イオン水（ＤＷ）を添加し、完全に溶解した後、この液全量を採り、２０ｍＬのメスフラスコに移し、標線を合わせて、２０ｍＬとした（５．０ｍｇ／ｍＬ）。この液の２ｍＬを採り、１０ｍＬのメスフラスコに入れ、アセトニトリルで標線を合わせて、１０ｍＬとした（１ｍｇ／ｍＬ）。前記組成物に対して、下記の液体クロマトグラフィーを利用して類縁物質を分離及び分取した。
液体クロマトグラフ法の条件
１）カラム：Poroshell 120 PFP (4.6 × 150 mm, 2.7 μm, Agilent)
２）移動相：A: DW / B: Acetonitrile
３）流速：0.6mL/min
４）注入量：10μL
５）検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：227nm）
１）カラム：Poroshell 120 PFP (4.6 × 150 mm, 2.7 μm, Agilent)
２）移動相：A: DW / B: Acetonitrile
４）注入量：10μL
５）検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：227nm）
ＨＰＬＣ分析の結果クロマトグラムを図１に示した。
実験例１−２：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いた類縁物質、ＲＲＴ１．１０及び１．１２定性分析
実験例１−１で分離した類縁物質（ＲＲＴ：１．１０±０．０２（１．０８〜１．１２）、ＲＲＴ：１．１２±０．０２（１．１０〜１．１４））を液体クロマトグラフィー−質量分析機（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）のＭＳスキャンで定性分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳとしては、米国Ａｇｉｌｅｎｔ社製の液体クロマトグラフィー１２００シリーズと電気噴霧イオン化質量分析機６４００シリーズを利用した。分析条件は、以下の通りである。
実験例１−１で分離した類縁物質（ＲＲＴ：１．１０±０．０２（１．０８〜１．１２）、ＲＲＴ：１．１２±０．０２（１．１０〜１．１４））を液体クロマトグラフィー−質量分析機（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）のＭＳスキャンで定性分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳとしては、米国Ａｇｉｌｅｎｔ社製の液体クロマトグラフィー１２００シリーズと電気噴霧イオン化質量分析機６４００シリーズを利用した。分析条件は、以下の通りである。
液体クロマトグラフ法の条件
１）カラム：Cadenza HS-C18 (3.0 × 150 mm, 3 μm, Imtakt)
２）移動相：A: 0.5mM ammonium acetate with 0.03% acetic acid / B: Acetonitrile
３）流速：0.4mL/min
４）注入量：2μL
５）検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：227nm）
１）カラム：Cadenza HS-C18 (3.0 × 150 mm, 3 μm, Imtakt)
２）移動相：A: 0.5mM ammonium acetate with 0.03% acetic acid / B: Acetonitrile
４）注入量：2μL
５）検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：227nm）
電気噴霧イオン化質量分析機条件
1) Ionization: Electrospray Ionization, Positive (ESI+)
2) MS Method: MS2 scan / Product ion scan
3) Ion source: Agilent Jet Stream ESI
4) Nebulizer gas (pressure): Nitrogen (35psi)
5) Ion spray voltage: 3500V
6) Drying gas temperature (flow rate): 350℃ (7L/min)
7) Sheath gas temperature (flow rate): 400℃ (10L/min)
8) Fragmentor: 135V
9) Nozzle voltage: 500V
10) Cell accelerator voltage: 7V
11) EMV: 0V
12) Collision energy: 22V
13) Precursor ion: m/z 1020.2
14) Mass scan range: m/z 100〜1500
1) Ionization: Electrospray Ionization, Positive (ESI+)
2) MS Method: MS2 scan / Product ion scan
3) Ion source: Agilent Jet Stream ESI
4) Nebulizer gas (pressure): Nitrogen (35psi)
5) Ion spray voltage: 3500V
6) Drying gas temperature (flow rate): 350℃ (7L/min)
7) Sheath gas temperature (flow rate): 400℃ (10L/min)
8) Fragmentor: 135V
9) Nozzle voltage: 500V
10) Cell accelerator voltage: 7V
11) EMV: 0V
12) Collision energy: 22V
13) Precursor ion: m/z 1020.2
14) Mass scan range: m/z 100〜1500
検出工程で分離される分析物質は、質量分析機に流入されるように設定されており、このとき、類縁物質の検出イオンは、質量スペクトルの特性イオン［Ｍ＋Ｎａ］を選定して、定性分析を行った。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果クロマトグラム及びスペクトルを図２に示した。
実験例２：ＨＰＬＣを利用したパクリタキセルとラクチドとの反応誘導及び分析
実験例１−１でパクリタキセルが含まれた高分子ミセル組成物から分取した類縁物質には多くの高分子が存在しているので、定性分析が不可能であったが、順次に行われた実験例１−２における定性分析結果から類推した類縁物質は、パクリタキセルとラクチドとの結合からできた化合物であった。従って、パクリタキセルにラクチドを直接入れて推測した類縁物質が生成されるのか、反応誘導及び反応生成物確認実験を行った。
実験例１−１でパクリタキセルが含まれた高分子ミセル組成物から分取した類縁物質には多くの高分子が存在しているので、定性分析が不可能であったが、順次に行われた実験例１−２における定性分析結果から類推した類縁物質は、パクリタキセルとラクチドとの結合からできた化合物であった。従って、パクリタキセルにラクチドを直接入れて推測した類縁物質が生成されるのか、反応誘導及び反応生成物確認実験を行った。
まず、パクリタキセル５ｍｇとＬ−ラクチド／Ｄ−ラクチド３ｍｇをそれぞれアセトニトリル（ＡＣＮ）：ＤＷ＝７０：３０（ｖ／ｖ）溶液１ｍＬに溶解させた後、これを混合した。この溶液をＬＣバイアルに移した後、ＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ分析の結果クロマトグラムを図３に示した。
分析結果、クロマトグラム上でパクリタキセルとＬ−ラクチドとの結合の化合物がまず溶離され、パクリタキセルとＤ−ラクチドとの結合の化合物が以後に溶離されることを確認することができた。また、同じ量で実験した時、パクリタキセルとＤ−ラクチドとの結合の形成がさらに多く行われることを確認することができた。これより、６カ月間の加速試験を行ったパクリタキセルが含まれた高分子ミセル組成物と同じパターンのクロマトグラムを確認することができた。
実験例３：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを利用したパクリタキセルとラクチドの反応物の定性分析
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを利用して、まず、パクリタキセルのみが入っているサンプルでＭＳスキャンした結果、［Ｍ＋Ｈ］＋であるｍ／ｚ８５４．２ａｍｕ、［Ｍ＋Ｎａ］＋であるｍ／ｚ８７６．２ａｍｕが示された。その後、パクリタキセルにＬ−ラクチドとＤ−ラクチドを添加すると、直ちにパクリタキセルのみが残っているサンプルでは示されなかったｍ／ｚ１０２０．０ａｍｕが示され、経時によりその大きさがますます増大することを確認した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果スペクトルを図４に示した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを利用して、まず、パクリタキセルのみが入っているサンプルでＭＳスキャンした結果、［Ｍ＋Ｈ］＋であるｍ／ｚ８５４．２ａｍｕ、［Ｍ＋Ｎａ］＋であるｍ／ｚ８７６．２ａｍｕが示された。その後、パクリタキセルにＬ−ラクチドとＤ−ラクチドを添加すると、直ちにパクリタキセルのみが残っているサンプルでは示されなかったｍ／ｚ１０２０．０ａｍｕが示され、経時によりその大きさがますます増大することを確認した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果スペクトルを図４に示した。
これより、実験例１−１で得られた類縁物質の構造が、パクリタキセルとラクチド異性体との結合からできた［Ｍ＋Ｎａ］＋である１０２０．０ａｍｕ化合物であることを再度確認することができた。
実験例２及び３の結果と一般に知らされた有機化学的な知見から、本発明の高分子ミセル組成物の類縁物質は、パクリタキセルとラクチドとの結合からできた下記の化合物であることが分かった。
パクリタキセルとラクチドの結合形態：Ｃ５３Ｈ５９ＮＯ１８（９９８．０３ｇ／ｍｏｌ）
実験例４．ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを利用した類縁物質、ＲＲＴ０．８７の定性分析
実験例１−１で分離した類縁物質（ＲＲＴ：０．８７±０．０２（０．８５〜０．８９））を用いて、液体クロマトグラフィー−質量分析機（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）のＭＳスキャン及び生成イオンスキャンで定性分析した。以下の測定で、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳは、米国Ａｇｉｌｅｎｔ社製の液体クロマトグラフィー１２００シリーズと電気噴霧イオン化質量分析機６４００シリーズを利用して測定した。分析条件は以下の通りである。
実験例１−１で分離した類縁物質（ＲＲＴ：０．８７±０．０２（０．８５〜０．８９））を用いて、液体クロマトグラフィー−質量分析機（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）のＭＳスキャン及び生成イオンスキャンで定性分析した。以下の測定で、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳは、米国Ａｇｉｌｅｎｔ社製の液体クロマトグラフィー１２００シリーズと電気噴霧イオン化質量分析機６４００シリーズを利用して測定した。分析条件は以下の通りである。
液体クロマトグラフ法条件
１）カラム：Poroshell 120 PFP (4.6 × 150 mm, 2.7 μm, Agilent)
２）移動相：A: DW / B: Acetonitrile
３）流速：0.6mL/min
４）注入量：10μL
５）検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：227nm）
１）カラム：Poroshell 120 PFP (4.6 × 150 mm, 2.7 μm, Agilent)
２）移動相：A: DW / B: Acetonitrile
４）注入量：10μL
５）検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：227nm）
電気噴霧イオン化質量分析機条件
1) Ionization: Electrospray Ionization, Positive (ESI+)
2) MS Method: MS2 scan / Product ion scan
3) Ion source: Agilent Jet Stream ESI
4) Nebulizer gas (pressure): Nitrogen (35psi)
5) Ion spray voltage: 3500V
6) Drying gas temperature (flow rate): 350℃ (7L/min)
7) Sheath gas temperature (flow rate): 400℃ (10L/min)
8) Fragmentor: 135V
9) Nozzle voltage: 500V
10) Cell accelerator voltage: 7V
11) EMV: 0V
12) Collision energy: 22V
13) Precursor ion: m/z 894.2
14) Mass scan range: m/z 100〜1500
1) Ionization: Electrospray Ionization, Positive (ESI+)
2) MS Method: MS2 scan / Product ion scan
3) Ion source: Agilent Jet Stream ESI
4) Nebulizer gas (pressure): Nitrogen (35psi)
5) Ion spray voltage: 3500V
6) Drying gas temperature (flow rate): 350℃ (7L/min)
7) Sheath gas temperature (flow rate): 400℃ (10L/min)
8) Fragmentor: 135V
9) Nozzle voltage: 500V
10) Cell accelerator voltage: 7V
11) EMV: 0V
12) Collision energy: 22V
13) Precursor ion: m/z 894.2
14) Mass scan range: m/z 100〜1500
検出工程で分離される分析物質は質量分析機に流入するように設定されており、このとき、類縁物質の検出イオンは、質量スペクトルの特性イオン［Ｍ＋Ｎａ］を選定し、定性分析を行った。
実験例５．酸処理したパクリタキセル混合物中の類縁物質、ＲＲＴ０．８７のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
実験例４でパクリタキセルが含まれた高分子ミセル組成物を定性分析した結果の類縁物質は、パクリタキセルを酸処理したとき生成される物質と推測された。これを確認するために、パクリタキセルに、１Ｎ ＨＣｌを添加して化合物を製造し、これをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析結果を図６に示した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析中の生成イオンスキャンの結果をパクリタキセルの結果と共に図７に示した。
実験例４でパクリタキセルが含まれた高分子ミセル組成物を定性分析した結果の類縁物質は、パクリタキセルを酸処理したとき生成される物質と推測された。これを確認するために、パクリタキセルに、１Ｎ ＨＣｌを添加して化合物を製造し、これをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析結果を図６に示した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析中の生成イオンスキャンの結果をパクリタキセルの結果と共に図７に示した。
分析結果によれば、クロマトグラム上でパクリタキセルを酸処理して得られた混合物で、ＲＲＴ０．８７で得られた物質が６カ月間の加速試験以後の本発明のパクリタキセルが含まれた高分子ミセル組成物内の類縁物質（ＲＲＴ：０．８７±０．０２（０．８５〜０．８９））とＨＰＬＣピークが正確に一致した。また、二つの物質がＲＲＴ０．８７で同じ生成イオンスペクトルを示したところ（図７）、これにより、二つの物質が同じ構造を有していることを確認することができた。
実験例６．酸処理したパクリタキセル混合物中の同分析法下のＲＲＴ０．８７類縁物質のＮＭＲ分析
パクリタキセルに、１Ｎ ＨＣｌを添加して得られた混合物中の同分析法下のＲＲＴ０．８７類縁物質の化学構造を確認するために、同類縁物質を分離、分取し、この物質をＮＭＲスペクトロスコピーで分析した。ＮＭＲ分析における１Ｈ ＮＭＲ分析結果を図８に、１３Ｃ ＮＭＲ分析結果を図９に、ＣＯＳＹ（Correlation Spectroscopy）分析結果を図１０に、そして、ＨＭＢＣ（Heteronuclear Multiple Bond Correlation Spectroscopy）分析結果を図１１にそれぞれ示した。
パクリタキセルに、１Ｎ ＨＣｌを添加して得られた混合物中の同分析法下のＲＲＴ０．８７類縁物質の化学構造を確認するために、同類縁物質を分離、分取し、この物質をＮＭＲスペクトロスコピーで分析した。ＮＭＲ分析における１Ｈ ＮＭＲ分析結果を図８に、１３Ｃ ＮＭＲ分析結果を図９に、ＣＯＳＹ（Correlation Spectroscopy）分析結果を図１０に、そして、ＨＭＢＣ（Heteronuclear Multiple Bond Correlation Spectroscopy）分析結果を図１１にそれぞれ示した。
分析結果によれば、パクリタキセルを酸処理して、同分析法下のＲＲＴ０．８７に示された物質（即ち、６カ月間の加速試験を行った本発明のパクリタキセルが含まれた高分子ミセル組成物内の類縁物質（ＲＲＴ：０．８７±０．０２（０．８５〜０．８９））は、パクリタキセルに水が結合した形態の化合物であることを確認することができた。
パクリタキセルに、水１分子が結合された形態：Ｃ４７Ｈ５３ＮＯ１５（８７１．９４ｇ／ｍｏｌ）
ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy；核磁気共鳴分光法）条件
1. 1H
1) NMR equipment: Brucker DRX-300, AVANCE-400 equipped with a temperature controller
2) Sample/Solvent: 1〜10mg sample/ 0.6mL chloroform-d in 5mm o.d. NMR tube (In all NMR experiments, the same sample was used)
3) Probehead: Brucker 5mm QNP or C-H dual probe
4) Proton 90° degree pulse width/ Excitation angle/ Acquisition time: 10.0〜11.0 μsec/ 30°/ 〜5.0 sec
5) Relaxation delay/ Number of scan: 1.0〜5.0 sec/ 4〜64
2. 13C
1) Probehead: Brucker 5mm QNP or C-H dual probe
2) Carbon 90° degree pulse width/ Excitation angle/ Acquisition time: 10.0 μsec/ 30°/ 2.0〜3.0 sec
3) Relaxation delay / Number of scan: 2.0〜5.0 sec/ more than 5,000
3. COSY
1) NMR equipment: Brucker AVANCE-400
2) Probehead: Brucker 5mm QNP
3) Pulse sequence: cosygp pulse sequence
4) Proton 90° degree pulse width/ Acquisition time: 11.0 μsec/ 0.4〜1.6 sec
5) Relaxation delay/Number of scan/Number of experiments for ω1: 0.5〜2.0 sec/ 32〜48/ 400〜500
4. HMBC
1) NMR equipment: Brucker AVANCE-400
2) Probehead: Brucker 5mm inverse probe
3) Pulse sequence: inv4gptp pulse sequence(for HMQC)/ inv4gplprnd pulse sequence(for HMBC)
4) Proton 90° degree pulse width/ Carbon 90° degree pulse width/ Acquisition time: 7.5 μsec/ 17〜18 μsec/ 0.15〜0.2 sec
5) Relaxation delay/ Number of scan for HMQC/ Number of scan for HMBC / Number of experiments for ω1: 1.0〜2.0 sec/ 32〜96/ 224/ 128〜256
6) Temperature/ 1/2(JCH): 300K/ 3.5 msec
本願は、以下の発明を包含する。
［発明１］
（１）親水性ブロック（Ａ）と疏水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体、及び水難溶性薬物を含む高分子ミセル医薬組成物の分析試料を用意する工程；及び
（２）用意された試料を下記条件：
（ａ）４μｍ以下の粒径を有する多孔性粒子固定相；及び
（ｂ）５ｍｍ以下の内径及び５０ｍｍ以上の長さを有するカラム
を利用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（High Performance Liquid Chromatography）で分析する工程；
を含む高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明２］
多孔性粒子固定相が、ペンタフルオロフェニル固定相である発明１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明３］
高性能液体クロマトグラフィーが、１．５〜４μｍの粒径を有する多孔性粒子固定相；及び２〜５ｍｍの内径及び５０〜２５０ｍｍの長さを有するカラム；を用いる発明１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明４］
工程（２）で分離された類縁物質をＬＣ／ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、ＮＭＲ又はこれらの組み合わせで定性分析する工程をさらに含む、発明１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明５］
ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳが、（ｃ）ハイブリッドＯＤＳ固定相；及び（ｄ）１０ｍｍ以下の内径及び５００ｍｍ以下の長さを有するカラムを用いる発明４に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明６］
類縁物質の検出のために、紫外線検出器を使用する発明１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明７］
親水性ブロック（Ａ）が、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１種以上を含み、
疏水性ブロック（Ｂ）が、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１種以上を含む、
発明１〜６のいずれか１項に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明８］
親水性ブロック（Ａ）が、ポリエチレングリコール又はモノメトキシポリエチレングリコールであり、疏水性ブロック（Ｂ）が、ポリラクチドである発明７に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明９］
親水性ブロック（Ａ）の数平均分子量が、２００〜２０，０００ダルトンであり、疏水性ブロック（Ｂ）の数平均分子量が、２００〜２０，０００ダルトンである、発明１〜６のいずれか１項に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１０］
水難溶性薬物が、抗癌剤である発明１〜６のいずれか１項に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１１］
抗癌剤が、タキサン抗癌剤である発明１０に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１２］
タキサン抗癌剤が、パクリタキセル（paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、７−エピパクリタキセル（7-epipaclitaxel）、ｔ−アセチルパクリタキセル（t-acetylpaclitaxel）、１０−デスアセチルパクリタキセル（10-desacetylpaclitaxel）、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル（10-desacetyl-7-epipaclitaxel）、７−キシロシルパクリタキセル（7-xylosylpaclitaxel）、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル（10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel）、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル（7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel）、７−Ｌ−アラニルパクリタキセル（7-L-alanylpaclitaxel）及びカバジタキセルからなる群から選ばれる１種以上である発明１１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１３］
類縁物質が、下記一般式（１）
（１）
（式中、Ｒ １ は、Ｈ又はＣＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ である。）
で示される化合物、下記一般式（２）
（２）
（式中、Ｒ １ は、Ｈ又はＣＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ である。）
で示される化合物、又はこれらの両方を含む発明１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１４］
水難溶性薬物が、パクリタキセルであり、
一般式（１）で示される化合物が、下記一般式（１ｃ）
（１ｃ）
で示され、
一般式（２）で示される化合物が、下記一般式（２ａ）
（２ａ）
で示される発明１３に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１５］
一般式（１）の化合物が、下記一般式（１ａ）
（１ａ）
の化合物、下記一般式（１ｂ）
（１ｂ）
の化合物、又はこれらの両方を含む発明１３に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１６］
下記一般式（１ｃ）
（１ｃ）
で示される化合物。
［発明１７］
親水性ブロック（Ａ）と疏水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体、及び水難溶性薬物としてパクリタキセル又はドセタキセルを含む高分子ミセル医薬組成物を、下記一般式（１）
（１）
（式中、Ｒ １ は、Ｈ又はＣＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ である。）
で示される化合物又は下記一般式（２）
（２）
（式中、Ｒ １ は、Ｈ又はＣＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ である。）
で示される化合物を基準物質として用いて、評価する工程を含む高分子ミセル医薬組成物の評価方法。
［発明１８］
水難溶性薬物が、パクリタキセルであり、
一般式（１）で示される化合物が、下記一般式（１ｃ）
（１ｃ）
で示され、
一般式（２）で示される化合物が、下記一般式（２ａ）
（２ａ）
で示される発明１７に記載の高分子ミセル医薬組成物の評価方法。
［発明１９］
医薬組成物が、４０℃で６カ月間保管時、一般式（１）で示される化合物を水難溶性薬物１００重量部に対して、０．８重量部以下で含むか、又は一般式（２）で示される化合物を水難溶性薬物１００重量比対比０．３重量部以下で含むとき、
品質基準を満たすものとして判断される発明１８に記載の高分子ミセル医薬組成物の評価方法。
［発明２０］
下記一般式（１ａ）
（１ａ）
の化合物を０．３重量部以下で含み、下記一般式（１ｂ）
（１ｂ）
の化合物を０．５重量部以下で含むとき、
品質基準を満たすものとして判断される発明１９に記載の高分子ミセル医薬組成物の評価方法。
1. 1H
1) NMR equipment: Brucker DRX-300, AVANCE-400 equipped with a temperature controller
2) Sample/Solvent: 1〜10mg sample/ 0.6mL chloroform-d in 5mm o.d. NMR tube (In all NMR experiments, the same sample was used)
3) Probehead: Brucker 5mm QNP or C-H dual probe
4) Proton 90° degree pulse width/ Excitation angle/ Acquisition time: 10.0〜11.0 μsec/ 30°/ 〜5.0 sec
5) Relaxation delay/ Number of scan: 1.0〜5.0 sec/ 4〜64
2. 13C
1) Probehead: Brucker 5mm QNP or C-H dual probe
2) Carbon 90° degree pulse width/ Excitation angle/ Acquisition time: 10.0 μsec/ 30°/ 2.0〜3.0 sec
3) Relaxation delay / Number of scan: 2.0〜5.0 sec/ more than 5,000
3. COSY
1) NMR equipment: Brucker AVANCE-400
2) Probehead: Brucker 5mm QNP
3) Pulse sequence: cosygp pulse sequence
4) Proton 90° degree pulse width/ Acquisition time: 11.0 μsec/ 0.4〜1.6 sec
5) Relaxation delay/Number of scan/Number of experiments for ω1: 0.5〜2.0 sec/ 32〜48/ 400〜500
4. HMBC
1) NMR equipment: Brucker AVANCE-400
2) Probehead: Brucker 5mm inverse probe
3) Pulse sequence: inv4gptp pulse sequence(for HMQC)/ inv4gplprnd pulse sequence(for HMBC)
4) Proton 90° degree pulse width/ Carbon 90° degree pulse width/ Acquisition time: 7.5 μsec/ 17〜18 μsec/ 0.15〜0.2 sec
5) Relaxation delay/ Number of scan for HMQC/ Number of scan for HMBC / Number of experiments for ω1: 1.0〜2.0 sec/ 32〜96/ 224/ 128〜256
6) Temperature/ 1/2(JCH): 300K/ 3.5 msec
本願は、以下の発明を包含する。
［発明１］
（１）親水性ブロック（Ａ）と疏水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体、及び水難溶性薬物を含む高分子ミセル医薬組成物の分析試料を用意する工程；及び
（２）用意された試料を下記条件：
（ａ）４μｍ以下の粒径を有する多孔性粒子固定相；及び
（ｂ）５ｍｍ以下の内径及び５０ｍｍ以上の長さを有するカラム
を利用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（High Performance Liquid Chromatography）で分析する工程；
を含む高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明２］
多孔性粒子固定相が、ペンタフルオロフェニル固定相である発明１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明３］
高性能液体クロマトグラフィーが、１．５〜４μｍの粒径を有する多孔性粒子固定相；及び２〜５ｍｍの内径及び５０〜２５０ｍｍの長さを有するカラム；を用いる発明１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明４］
工程（２）で分離された類縁物質をＬＣ／ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、ＮＭＲ又はこれらの組み合わせで定性分析する工程をさらに含む、発明１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明５］
ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳが、（ｃ）ハイブリッドＯＤＳ固定相；及び（ｄ）１０ｍｍ以下の内径及び５００ｍｍ以下の長さを有するカラムを用いる発明４に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明６］
類縁物質の検出のために、紫外線検出器を使用する発明１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明７］
親水性ブロック（Ａ）が、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１種以上を含み、
疏水性ブロック（Ｂ）が、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１種以上を含む、
発明１〜６のいずれか１項に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明８］
親水性ブロック（Ａ）が、ポリエチレングリコール又はモノメトキシポリエチレングリコールであり、疏水性ブロック（Ｂ）が、ポリラクチドである発明７に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明９］
親水性ブロック（Ａ）の数平均分子量が、２００〜２０，０００ダルトンであり、疏水性ブロック（Ｂ）の数平均分子量が、２００〜２０，０００ダルトンである、発明１〜６のいずれか１項に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１０］
水難溶性薬物が、抗癌剤である発明１〜６のいずれか１項に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１１］
抗癌剤が、タキサン抗癌剤である発明１０に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１２］
タキサン抗癌剤が、パクリタキセル（paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、７−エピパクリタキセル（7-epipaclitaxel）、ｔ−アセチルパクリタキセル（t-acetylpaclitaxel）、１０−デスアセチルパクリタキセル（10-desacetylpaclitaxel）、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル（10-desacetyl-7-epipaclitaxel）、７−キシロシルパクリタキセル（7-xylosylpaclitaxel）、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル（10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel）、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル（7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel）、７−Ｌ−アラニルパクリタキセル（7-L-alanylpaclitaxel）及びカバジタキセルからなる群から選ばれる１種以上である発明１１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１３］
類縁物質が、下記一般式（１）
（式中、Ｒ １ は、Ｈ又はＣＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ である。）
で示される化合物、下記一般式（２）
（式中、Ｒ １ は、Ｈ又はＣＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ である。）
で示される化合物、又はこれらの両方を含む発明１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１４］
水難溶性薬物が、パクリタキセルであり、
一般式（１）で示される化合物が、下記一般式（１ｃ）
で示され、
一般式（２）で示される化合物が、下記一般式（２ａ）
で示される発明１３に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１５］
一般式（１）の化合物が、下記一般式（１ａ）
の化合物、下記一般式（１ｂ）
の化合物、又はこれらの両方を含む発明１３に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
［発明１６］
下記一般式（１ｃ）
で示される化合物。
［発明１７］
親水性ブロック（Ａ）と疏水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体、及び水難溶性薬物としてパクリタキセル又はドセタキセルを含む高分子ミセル医薬組成物を、下記一般式（１）
（式中、Ｒ １ は、Ｈ又はＣＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ である。）
で示される化合物又は下記一般式（２）
（式中、Ｒ １ は、Ｈ又はＣＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ である。）
で示される化合物を基準物質として用いて、評価する工程を含む高分子ミセル医薬組成物の評価方法。
［発明１８］
水難溶性薬物が、パクリタキセルであり、
一般式（１）で示される化合物が、下記一般式（１ｃ）
で示され、
一般式（２）で示される化合物が、下記一般式（２ａ）
で示される発明１７に記載の高分子ミセル医薬組成物の評価方法。
［発明１９］
医薬組成物が、４０℃で６カ月間保管時、一般式（１）で示される化合物を水難溶性薬物１００重量部に対して、０．８重量部以下で含むか、又は一般式（２）で示される化合物を水難溶性薬物１００重量比対比０．３重量部以下で含むとき、
品質基準を満たすものとして判断される発明１８に記載の高分子ミセル医薬組成物の評価方法。
［発明２０］
下記一般式（１ａ）
の化合物を０．３重量部以下で含み、下記一般式（１ｂ）
の化合物を０．５重量部以下で含むとき、
品質基準を満たすものとして判断される発明１９に記載の高分子ミセル医薬組成物の評価方法。
Claims (14)
- （１）親水性ブロック（Ａ）と疎水性ブロック（Ｂ）とを含む両親媒性ブロック共重合体、及び水難溶性薬物を含む高分子ミセル医薬組成物の分析試料を用意する工程；及び
（２）用意された試料を下記条件：
（ａ）４μｍ以下の粒径を有する多孔性粒子固定相；及び
（ｂ）５ｍｍ以下の内径及び５０ｍｍ以上の長さを有するカラム
を利用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（High Performance Liquid Chromatography）で分析する工程；
を含む高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法であって、
類縁物質が、下記一般式（１）
（式中、Ｒ １ は、Ｈ又はＣＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ である）
で示される化合物、下記一般式（２）
（式中、Ｒ １ は、Ｈ又はＣＯＣＨ ３ であり、Ｒ ２ は、フェニル又はＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ である）
で示される化合物、又はこれらの両方を含む高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。 - 多孔性粒子固定相が、ペンタフルオロフェニル固定相である請求項１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
- 高性能液体クロマトグラフィーが、１．５〜４μｍの粒径を有する多孔性粒子固定相；及び２〜５ｍｍの内径及び５０〜２５０ｍｍの長さを有するカラムを用いる請求項１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
- 工程（２）で分離された類縁物質をＬＣ／ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、ＮＭＲ又はこれらの組み合わせで定性分析する工程をさらに含む、請求項１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
- ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳが、（ｃ）ハイブリッドＯＤＳ固定相；及び（ｄ）１０ｍｍ以下の内径及び５００ｍｍ以下の長さを有するカラムを用いる請求項４に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
- 類縁物質の検出のために、紫外線検出器を使用する請求項１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
- 親水性ブロック（Ａ）が、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１種以上を含み、
疎水性ブロック（Ｂ）が、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１種以上を含む、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。 - 親水性ブロック（Ａ）が、ポリエチレングリコール又はモノメトキシポリエチレングリコールであり、疎水性ブロック（Ｂ）が、ポリラクチドである請求項７に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
- 親水性ブロック（Ａ）の数平均分子量が、２００〜２０，０００ダルトンであり、疎水性ブロック（Ｂ）の数平均分子量が、２００〜２０，０００ダルトンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
- 水難溶性薬物が、抗癌剤である請求項１〜６のいずれか１項に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
- 抗癌剤が、タキサン抗癌剤である請求項１０に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
- タキサン抗癌剤が、パクリタキセル（paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、７−エピパクリタキセル（7-epipaclitaxel）、ｔ−アセチルパクリタキセル（t-acetylpaclitaxel）、１０−デスアセチルパクリタキセル（10-desacetylpaclitaxel）、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル（10-desacetyl-7-epipaclitaxel）、７−キシロシルパクリタキセル（7-xylosylpaclitaxel）、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル（10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel）、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル（7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel）、７−Ｌ−アラニルパクリタキセル（7-L-alanylpaclitaxel）及びカバジタキセルからなる群から選ばれる１種以上である請求項１１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
- 水難溶性薬物が、パクリタキセルであり、
一般式（１）で示される化合物が、下記一般式（１ｃ）
で示され、
一般式（２）で示される化合物が、下記一般式（２ａ）
で示される請求項１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。 - 一般式（１）の化合物が、下記一般式（１ａ）
の化合物、下記一般式（１ｂ）
の化合物、又はこれらの両方を含む請求項１に記載の高分子ミセル医薬組成物の類縁物質分析方法。
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