CN101954088B - 表面有特异性识别基团的载药纳米颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种表面有特异性识别基团的载药纳米颗粒的制备方法,包括以下步骤:a)将分子量为2000~500000的带有特异性识别基团的嵌段聚合物溶于油性有机溶剂中,配制成溶液A,或者将分子量为2000~500000的带有特异性识别基团的嵌段聚合物和脂溶性药物溶于油性有机溶剂中,配制成溶液A,所述嵌段聚合物与所述脂溶性药物的质量浓度比为2~5∶1;所述嵌段聚合物的浓度为2~500mg/mL;b)将溶液A缓慢滴加到蒸馏水中,同时搅拌,得到混合液B,滴加的溶液A与蒸馏水的体积比为1∶1~10;c)充分搅拌混合液B后减压除去所述油性有机溶剂;d)过滤除去沉淀物,得到纳米颗粒悬浮液。本发明操作简便快捷,可以用于靶向性的有特异性识别基团的载药纳米颗粒的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种载药纳米颗粒的制备方法,具体讲,涉及一种表面有特异性识别基团的载药纳米颗粒的制备方法。
背景技术
生物医用高分子材料指用于生理系统疾病的诊断、治疗、修复或替换生物体组织或器官,增进或恢复其功能的高分子材料。近十年来,由于生物医学工程、材料科学和生物技术的发展,医用高分子材料及其制品正以其特有的生物相容性、无毒性等优异性能而获得越来越多的医学临床应用。
高分子纳米粒子或称为聚合物纳米粒子(Nanoparticals-NPs),粒径尺度在小于1000nm范围内,它主要通过微乳状液聚合的方法得到。这种纳米粒具有巨大的比表面积,出现了一些普通微粒材料所不具有的新性质和新功能,已引起了广泛的注意。目前纳米高分子材料的应用已涉及免疫分析、介入性诊疗、药物控制释放载体、组织工程学中生长因子控制释放及作为转基因载体等许多方面。已开发出用于制备纳米囊和纳米粒的一些常见的聚合物,已报道的主要有:聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(PLC)、聚(乙交酯-己内酯)共聚物(PGC)、聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)共聚物(PGLC)、聚(丙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PLE)、聚(己内酯-聚乙二醇醚)共聚物(PCE)、聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PGLE)、聚(丙交酯-己内酯-聚乙二醇醚)共聚物(PCLE)、聚(乙交酯-己内酯-聚乙二醇醚)共聚物(PCE)。较早以前的还有壳聚糖、明胶、海藻酸钠等亲水性、可生物降解天然聚合物。合成聚酯,因具有良好的生物相容性,并能生物降解,所以被广泛用于包埋药物的载体。
施锋等人利用超声搅拌冷冻干燥的方法制备了平均粒径在为200nm左右球囊状以明胶包覆阿霉素的磁纳米微球,并将其置于不同介质中于高频磁场中测其温度变化值,验证了该微球在交变磁场中使介质升温,为进一步的肿瘤治疗提供依据。施峰等人还通过阿霉素磁性纳米微球对移植腹水型肝癌小鼠在交流磁场中的抑瘤作用进行实验研究,以探索其靶向发热和药物相结合治疗肿瘤的可行性。研究发现阿霉素磁性纳米微球在磁场作用下对移植瘤有显著的抑瘤作用。宋存先等人利用超声乳化/溶剂挥发法制备含抗细胞增生药2-氨基色酮的聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)纳米微球,建立纳米微球体内、体外动脉吸收实验模型,以评价纳米微球的血管吸收性,结果表明纳米微球有可能作为心积血管疾病局部药物治疗的载体。
通过对纳米粒子的修饰,可以增加其对肿瘤组织的靶向特异性。如Allemann把抗肿瘤药ZnPcF16装载到聚乳酸(PLA)纳米粒子聚乙二醇(PEG)修饰的PLA纳米粒子中,给小鼠静脉注射后,发现前者的血药浓度较低。这是因为PEG修饰的纳米粒子能减少网状内皮系统的摄取,同时增加肿瘤组织的摄取。纳米粒子早已用作药物的载体治疗内皮系统的细胞寄生物。纳米粒子包裹的药物沿着静脉迅速聚集在肝和脾等网状内皮系统的主要器官,使由于治疗药物的非特定聚集而引起的毒性被降低了,一项利用抗生素治疗细胞内感染的研究表明被纳米粒子包裹的氨必西林比游离的氨必西林的疗效要高20倍。
特异识别基团主要有两类,第一类是单克隆抗体(mAb),它们对癌细胞具有非常专一的特异识别性。比如Sc-7269单克隆抗体对肝癌细胞有非常强的特异识别作用,而对于正常的肝细胞却没有。第二类特异识别基团是一些常规的化学基团,如半乳糖(galactosylate)对正常肝细胞和肝癌细胞都有特异识别功能,而叶酸(folate)与乳腺癌、卵巢癌、肺癌等细胞具有较强的特异识别性。
目前,制备具有特异识别功能载药纳米粒子的方法大多不易操作或者对微粒的结构及所包埋的药物有较大影响。例如,H-F.Liang et al等人制成包埋有紫杉醇抗癌药物的聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)纳米颗粒,然后通过聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)中末端羧基与带有氨基的半乳糖酰化得到对肝细胞具有特异性识别的纳米颗粒,并对患有肝癌的裸鼠进行药物的靶向释放治疗。但是,这种表面修饰的方法会对微粒的结构及所包埋的药物有很大的影响,可能造成聚酯纳米颗粒的降解和包埋药物的损失,并且半乳糖基团与微粒共价键连接在有催化剂的情况下也需4小时以上,所用催化剂EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)会部分吸附在微粒表面,对微粒造成污染。
发明内容
为了克服上述问题,本发明提供了一种表面有特异性识别基团的载药纳米颗粒的制备方法。
本发明提供的一种表面有特异性识别基团的载药纳米颗粒的制备方法,包括以下步骤:
a)将分子量为2000~500000的带有特异性识别基团的嵌段聚合物溶于油性有机溶剂中,配制成溶液A,溶液A的浓度为2~500mg/mL;
b)将溶液A缓慢滴加到蒸馏水中,同时搅拌,得到混合液B,滴加的溶液A与蒸馏水的体积比为1∶1~10;
c)充分搅拌混合液B后减压除去所述油性有机溶剂;
d)过滤除去沉淀物,得到纳米颗粒悬浮液。
以上方法制备了空载的纳米颗粒悬浮液,可以用于包埋水溶性药物,包埋方法为将纳米颗粒悬浮于所要附载药物的饱和水溶液中,充分搅拌一定时间后,离心得到载药纳粒,再冷冻干燥得到载有水溶性药物的纳米颗粒。
本发明还提供了另一种表面有特异性识别基团的载药纳米颗粒的制备方法,包括以下步骤:
a)将分子量为2000~500000的带有特异性识别基团的嵌段聚合物和脂溶性药物溶于油性有机溶剂中,配制成溶液A,所述嵌段聚合物的浓度为2~500mg/mL;所述嵌段聚合物与所述脂溶性药物的质量浓度比为2~5∶1;
b)将溶液A缓慢滴加到蒸馏水中,同时搅拌,得到混合液B,滴加的溶液A与蒸馏水的体积比为1∶1~10;
c)充分搅拌混合液B后减压除去所述油性有机溶剂;
d)过滤除去沉淀物,得到纳米颗粒悬浮液。
下面进一步对上述两种方法进行说明。
步骤a)中带有特异性识别的基团的嵌段聚合物的特异性识别的基团可以选自半乳糖基团、单克隆抗体和叶酸中的一种。
步骤a)中带有特异性识别的基团的嵌段聚合物是由生物相容性好的亲水性聚合物和疏水性的脂肪族聚内酯共聚所得的嵌段共聚物,特异性识别基团连接在亲水链段一端。
生物相容性好的亲水性聚合物可以为选自聚乙二醇、亲水多肽、聚丙二醇和聚丙烯酰吗啉中的一种,或者为聚乙二醇、亲水多肽、聚丙二醇和聚丙烯酰吗啉中的多种的共聚物,聚乙二醇、亲水多肽、聚丙二醇和聚丙烯酰吗啉的分子量为400~10000的;疏水性的脂肪族聚内酯共聚物可以为选自聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯-己内酯)共聚物、聚(乙交酯-己内酯)共聚物、聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)共聚物、聚(丙交酯-聚乙二醇醚)共聚物、聚(己内酯-聚乙二醇醚)共聚物、聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物、聚(丙交酯-己内酯-聚乙二醇醚)共聚物和聚(乙交酯-己内酯-聚乙二醇醚)共聚物中的一种或多种。
步骤a)中油性有机溶剂可以为选自四氢呋喃、N-N-2-甲基甲酰胺和乙腈中的一种。
相应地,直接包埋脂溶性药物时,该脂溶性药物为选自能溶解在四氢呋喃、N-N-2-甲基甲酰胺或乙腈中的药物。
溶液a)中所述嵌段聚合物的浓度较佳为5~100mg/mL。
步骤b)中滴加溶液A的速率较佳为5mL/h~100mL/h。
较佳地,步骤c)中搅拌混合液B的速率为100~1000转/分钟,搅拌时间为30分钟~10小时。
所有操作均可以在0~37℃下进行。
本发明具有的优点:
一是通过一步法分子自组装制备表面具有特异识别功能的载药纳米颗粒,操作简便快捷。
二是该种方法从根本上杜绝了先制备载药纳米颗粒再修饰的方法所带来的药物的流失与污染。
三是最大限度地提高了药物对其识别部位的治疗效果,降低了药物对其它组织或器官的毒副作用。
具体实施方式
实例1:15℃下,称取20mg分子量为50000的带有半乳糖基团的聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PGLE-gal)溶于5mL四氢呋喃溶剂中(THF),其中亲水链段聚乙二醇与疏水链段聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)的分子量比为0.5,将上述四氢呋喃(THF)溶液,以45mL/h的速率缓慢滴加到10mL蒸馏水中,以200转/分钟的速度搅拌1小时,减压除去四氢呋喃溶剂,用0.45μm的滤膜过滤除去聚合物沉淀等杂质,得到稳定的纳米粒子悬浮液。通过SEM(扫描电镜)和TEM(投射电镜)表征,结果表明,该纳米颗粒为尺寸在80nm左右的球形纳米颗粒,且具有良好的尺寸分布和较好的分散性。
实例2:12℃下,称取20mg分子量为30000的带有半乳糖基团的聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PGLE-gal)溶于1mL四氢呋喃溶剂中(THF),其中亲水链段聚乙二醇与疏水链段聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)的分子量比为1,将上述四氢呋喃(THF)溶液,以60mL/h的速率缓慢滴加到10mL蒸馏水中,以200转/分钟的速度搅拌1小时,减压除去四氢呋喃溶剂,用0.45μm的滤膜过滤除去聚合物沉淀等杂质,得到稳定的纳米粒子悬浮液。通过SEM和TEM表征,结果表明,该纳米颗粒为尺寸在200nm左右的米粒状纳米颗粒,且具有良好的尺寸分布和较好的分散性。
实例3:14℃下,称取20mg分子量为45000的带有半乳糖基团的聚(丙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PLE-gal)溶于2mL四氢呋喃溶剂中(THF),其中亲水链段聚乙二醇与疏水链段聚(丙交酯)(PGA)的分子量比为0.35,将上述四氢呋喃(THF)溶液,以60mL/h的速率缓慢滴加到10mL蒸馏水中,以100转/分钟的速度搅拌2小时,减压除去四氢呋喃溶剂,用0.45μm的滤膜过滤出去聚合物沉淀等杂质,得到稳定的纳米粒子悬浮液。通过SEM和TEM表征,结果表明,该纳米颗粒为尺寸在60nm左右的球形纳米颗粒,且具有良好的尺寸分布和较好的分散性。
实例4:12℃下,称取20mg分子量为60000的带有半乳糖基团的聚(己内酯-聚乙二醇醚)共聚物(PCE-gal)溶于1mL四氢呋喃溶剂中(THF),其中亲水链段聚乙二醇与疏水链段聚(己内酯)(PCL)的分子量比为0.35,将上述四氢呋喃(THF)溶液,以60mL/h的速率缓慢滴加到10mL蒸馏水中,以300转/分钟的速度搅拌2小时,减压除去四氢呋喃溶剂,用0.45μm的滤膜过滤出去聚合物沉淀等杂质,得到稳定的纳米粒子悬浮液。通过SEM和TEM表征,结果表明,该纳米颗粒为尺寸在100nm左右的球形纳米颗粒,且具有良好的尺寸分布和较好的分散性。
实例5:15℃下,称取20mg分子量为50000的带有叶酸基团的聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PGLE-gal)溶于5mL二甲基甲酰胺中(DMF),其中亲水链段聚乙二醇与疏水链段聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)的分子量比为0.5,将上述DMF溶液,以45mL/h的速率缓慢滴加到10mL蒸馏水中,以200转/分钟的速度搅拌1小时,减压除去DMF,用0.45μm的滤膜过滤除去聚合物沉淀等杂质,得到稳定的纳米粒子悬浮液。通过SEM和TEM表征,结果表明,该纳米颗粒为尺寸在60nm左右的球形纳米颗粒,且具有良好的尺寸分布和较好的分散性。
离心得到纳米颗粒再次悬浮于肝素钠的饱和水溶液中,以200转/分钟的速度搅拌1小时后离心、冷冻干燥得到载有亲水药物的纳米颗粒。
实例6:15℃下,称取20mg分子量为45000的带有半乳糖基团的聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PGLE-gal)和5mg紫杉醇药物溶于2mL四氢呋喃溶剂中(THF),其中亲水链段聚乙二醇与疏水链段聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)的分子量比为0.45,将上述四氢呋喃(THF)溶液,以60mL/h的速率缓慢滴加到10mL蒸馏水中,以100转/分钟的速度搅拌2小时,减压除去四氢呋喃溶剂,用0.45μm的滤膜过滤出去聚合物沉淀等杂质,得到稳定的纳米粒子悬浮液。
通过SEM和TEM表征,结果表明,该纳米颗粒为尺寸在100nm左右的球形纳米颗粒,且具有良好的尺寸分布和较好的分散性。
结合动态光散射仪(DLS),测得粒径分布,发现包埋有紫杉醇药物的纳米颗粒与同等条件下没有包埋药物的纳米颗粒尺寸相差甚微。
实例7:14℃下,称取20mg分子量为35000的带有半乳糖基团的聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PGLE-gal)和7mg紫杉醇药物溶于1mL四氢呋喃溶剂中(THF),其中亲水链段聚乙二醇与疏水链段聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)的分子量比为1.56,将上述四氢呋喃(THF)溶液,以60mL/h的速率缓慢滴加到10mL蒸馏水中,以100转/分钟的速度搅拌1小时,减压除去四氢呋喃溶剂,用0.45μm的滤膜过滤出去聚合物沉淀等杂质,得到稳定的纳米粒子悬浮液。
通过SEM和TEM表征,结果表明,该纳米颗粒为尺寸在200nm左右的米粒状纳米颗粒,且具有良好的尺寸分布和较好的分散性。
结合动态光散射仪(DLS),测得粒径分布,发现包埋有紫杉醇药物的纳米颗粒与同等条件下没有包埋药物的纳米颗粒尺寸相差甚微。
实例8:16℃下,称取50mg分子量为35000的带有半乳糖基团的聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PGLE-gal)和10mg紫杉醇药物溶于5mL四氢呋喃溶剂中(THF),其中亲水链段聚乙二醇与疏水链段聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)的分子量比为3.4,将上述四氢呋喃(THF)溶液,以80mL/h的速率缓慢滴加到10mL蒸馏水中,以300转/分钟的速度搅拌2小时,减压除去四氢呋喃溶剂,过滤除去聚合物沉淀等杂质,得到稳定的纳米粒子悬浮液。
通过SEM和TEM表征,结果表明,该纳米颗粒为尺寸在600nm左右的柔性丝状纳米颗粒,且具有良好的尺寸分布和较好的分散性。
结合动态光散射仪(DLS),测得粒径分布,发现包埋有紫杉醇药物的纳米颗粒与同等条件下没有包埋药物的纳米颗粒尺寸相差甚微。
实例9:20℃下,称取50mg分子量为60000的带有半乳糖基团的聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)共聚物(PGLC-gal)和10mg紫杉醇药物溶于2mL四氢呋喃溶剂中(THF),其中亲水链段聚乙二醇与疏水链段聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)的分子量比为0.8,将上述四氢呋喃(THF)溶液,以40mL/h的速率缓慢滴加到10mL蒸馏水中,以200转/分钟的速度搅拌2小时,减压除去四氢呋喃溶剂,过滤除去聚合物沉淀等杂质,得到稳定的纳米粒子悬浮液。
通过SEM和TEM表征,结果表明,该纳米颗粒为尺寸在400nm左右的球形纳米颗粒,且具有良好的尺寸分布和较好的分散性。
结合动态光散射仪(DLS),测得粒径分布,发现包埋有紫杉醇药物的纳米颗粒与同等条件下没有包埋药物的纳米颗粒尺寸相差甚微。
Claims (5)
1.表面有特异性识别基团的载药纳米颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a)将分子量为2000~500000的带有特异性识别基团的嵌段聚合物溶于油性有机溶剂中,配制成溶液A,溶液A的浓度为2~500mg/mL;
b)将溶液A缓慢滴加到蒸馏水中,同时搅拌,得到混合液B,滴加的溶液A与蒸馏水的体积比为1∶1~10;
c)充分搅拌混合液B后减压除去所述油性有机溶剂;
d)过滤除去沉淀物,得到纳米颗粒悬浮液,
步骤a)中带有特异性识别的基团的嵌段聚合物的特异性识别的基团选自半乳糖基团或叶酸中的一种,
步骤a)中带有特异性识别的基团的嵌段聚合物是由生物相容性好的亲水性聚合物和疏水性的脂肪族聚内酯共聚所得的嵌段共聚物,特异性识别基团连接在亲水链段一端,
生物相容性好的亲水性聚合物为选自聚乙二醇、亲水多肽、聚丙二醇和聚丙烯酰吗啉中的一种,或者为聚乙二醇、亲水多肽、聚丙二醇和聚丙烯酰吗啉中的多种的共聚物,聚乙二醇、亲水多肽、聚丙二醇和聚丙烯酰吗啉的分子量为400~10000;疏水性的脂肪族聚内酯共聚物为选自聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯-己内酯)共聚物、聚(乙交酯-己内酯)共聚物、聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)共聚物、聚(丙交酯-聚乙二醇醚)共聚物、聚(己内酯-聚乙二醇醚)共聚物、聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物、聚(丙交酯-己内酯-聚乙二醇醚)共聚物和聚(乙交酯-己内酯-聚乙二醇醚)共聚物中的一种或多种,
步骤a)中油性有机溶剂为选自四氢呋喃、N-N-2-甲基甲酰胺和乙腈中的一种。
2.表面有特异性识别基团的载药纳米颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a)将分子量为2000~500000的带有特异性识别基团的嵌段聚合物和脂溶性药物溶于油性有机溶剂中,配制成溶液A,所述嵌段聚合物的浓度为2~500mg/mL;所述嵌段聚合物与所述脂溶性药物的质量浓度比为2~5∶1;
b)将溶液A缓慢滴加到蒸馏水中,同时搅拌,得到混合液B,滴加的溶液A与蒸馏水的体积比为1∶1~10;
c)充分搅拌混合液B后减压除去所述油性有机溶剂;
d)过滤除去沉淀物,得到纳米颗粒悬浮液,
步骤a)中带有特异性识别的基团的嵌段聚合物的特异性识别的基团选自半乳糖基团或叶酸中的一种,
步骤a)中带有特异性识别的基团的嵌段聚合物是由生物相容性好的亲水性聚合物和疏水 性的脂肪族聚内酯共聚所得的嵌段共聚物,特异性识别基团连接在亲水链段一端,
生物相容性好的亲水性聚合物为选自聚乙二醇、亲水多肽、聚丙二醇和聚丙烯酰吗啉中的一种,或者为聚乙二醇、亲水多肽、聚丙二醇和聚丙烯酰吗啉中的多种的共聚物,聚乙二醇、亲水多肽、聚丙二醇和聚丙烯酰吗啉的分子量为400~10000;疏水性的脂肪族聚内酯共聚物为选自聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯-己内酯)共聚物、聚(乙交酯-己内酯)共聚物、聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)共聚物、聚(丙交酯-聚乙二醇醚)共聚物、聚(己内酯-聚乙二醇醚)共聚物、聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物、聚(丙交酯-己内酯-聚乙二醇醚)共聚物和聚(乙交酯-己内酯-聚乙二醇醚)共聚物中的一种或多种,
步骤a)中油性有机溶剂为选自四氢呋喃、N-N-2-甲基甲酰胺和乙腈中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,溶液A中所述嵌段聚合物的浓度为5~100mg/mL。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤b)中滴加溶液A的速率为5mL/h~100mL/h。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤c)中搅拌混合液B的速率为100~1000转/分钟,搅拌时间为30分钟~10小时。
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