CN107850584A - 分析含有聚合物载体的药物组合物的相关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种分析包含含有亲水性嵌段和疏水性嵌段的两亲性嵌段共聚物作为聚合物药物载体的药物组合物中的相关物质的方法、由此鉴定的相关物质以及使用该方法评价药物组合物的方法。

Description

分析含有聚合物载体的药物组合物的相关物质的方法
技术领域
本发明涉及一种分析含有聚合物药物载体的药物组合物的相关物质的方法，更具体而言，涉及分析包含含有亲水性嵌段和疏水性嵌段的两亲性嵌段共聚物作为聚合物药物载体的药物组合物中相关物质的方法、以及由此鉴定的相关物质、以及使用该方法评价药物组合物的方法。根据本发明的一个实施方案，可以精确且准确地分析在最终药品等中产生的杂质。
背景技术
难溶于水的药物的溶解是通过口服或肠胃外给药将药物输送到体内的关键技术。这种溶解方法包括将表面活性剂加入到水性溶液中以形成胶束，然后将难溶于水的药物包入其中的方法。
用作表面活性剂的两亲性嵌段共聚物包含亲水性聚合物嵌段和疏水性聚合物嵌段。由于亲水性聚合物嵌段在体内直接与血蛋白和细胞膜接触，所以已使用了具有生物相容性的聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇等。疏水性聚合物嵌段提高了与疏水性药物的亲和力，并且已使用了具有生物降解性的聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯、聚氨基酸或聚原酸酯等。特别地，由于聚丙交酯衍生物具有优异的生物相容性并在体内水解为无害的乳酸，因此已经以各种形式将其应用于药物载体。聚丙交酯衍生物随其分子量的不同而具有不同的物理性质，且已经研制出聚丙交酯衍生物的各种形式，如微球、纳米颗粒、聚合物凝胶和植入剂。
第6,322,805号美国专利公开了一种用于递送难溶于水的药物的组合物，该组合物由聚合胶束型药物载体和难溶于水的药物组成，其中该聚合胶束型药物载体由不经交联剂交联的二嵌段或三嵌段共聚物形成，并且由选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯及它们的衍生物中的至少一种可生物降解的疏水性聚合物和作为亲水性聚合物的聚(环氧烷)组成，其中难溶于水的药物被物理包埋在药物载体中并溶解，并且其中聚合胶束型药物载体在水中形成澄清的水溶液，并将难溶于水的药物有效地递送到体内。
但是，随着保存时间的延长，上述药物组合物中相关物质的量增加。为了分析组合物中的相关物质，已采取使用C18柱的分析方法，但其没有足够的分离度来分离一些相关物质。特别是紫杉醇与作为紫杉醇的代表性相关物质之一的10-脱乙酰-7-表紫杉醇(杂质B)的分离度为0.95以下时，它们未被完全分离开，需要改进分离度。此外，在六个月或更长时间的长期储存测试或苛刻条件测试期间观察到的、在RRT 1.14中显示为相关物质的两种未知杂质在检测中显示为一个峰，而不是彼此分离的。此外，为了用相似的方法分析非常少量的相关物质，样品的进样量与含量测试相比必须大幅增加。
因此，需要开发能够在药物组合物的生产和销售过程中分离杂质的分析方法，并且该方法具有足够的灵敏度，从而可以准确地定量非常少量的各种相关物质而不需要增加样品的进样量。
发明内容
【技术问题】
本发明的一个目的是提供一种分析含有聚合物药物载体的药物组合物的相关物质的方法，该方法具有提高的分离度和灵敏度，且易于使用。
本发明的另一个目的是提供通过上述方法分析和鉴定的相关物质。
本发明的另一个目的是提供一种通过使用上述相关物质作为标准物质来评价含有聚合物药物载体的药物组合物的方法。
【解决问题的技术方案】
本发明的一个方面提供分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其包括：(1)制备用于分析包含含有亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B) 的两亲性嵌段共聚物以及难溶于水的药物的聚合胶束药物组合物的样品；以及(2)通过高效液相色谱法(HPLC)在以下条件(a)和(b)下分析所制备的样品：
(a)粒径为4μm以下的多孔颗粒的固定相；和
(b)内径为5mm以下、长度为50mm以上的色谱柱。
本发明的另一个方面提供由下式1c表示的化合物：
[式1c]
本发明的另一个方面提供用于评价聚合胶束药物组合物的方法，其包括通过使用由下式1表示的化合物或由下式2表示的化合物作为标准物质评价聚合胶束药物组合物，该聚合胶束药物组合物包含含有亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的两亲性嵌段共聚物以及作为难溶于水的药物的紫杉醇或多西紫杉醇：
[式1]
[式2]
其中R1为H或COCH3，R2为苯基或O(CH3)3。
【本发明的有益效果】
根据本发明的一个实施方案，通过使用含有聚合物载体和难溶于水的药物的药物组合物的相关物质作为标准物质，可以精确分析在最终药物产品等中产生的杂质。另外，基本可以防止相关物质的产生，从而最终减少相关物质的量。
附图说明
图1是对实验例1-1中使用的经过6个月加速试验的含有紫杉醇的聚合胶束组合物进行HPLC分析得到的色谱图。
图2是在实验例1-2中对实验例1-1中分离的相关物质进行LC/MS/MS 分析得到的色谱图和光谱图：
(a)RRT 1.10±0.02(1.08-1.12)(在下文中，RRT 1.10可与RRT 1.10±0.02 互换使用)；
(b)RRT 1.12±0.02(1.10-1.14)(在下文中，RRT 1.12与RRT 1.12±0.02可互换使用)。
图3是对实验例2中得到的诱导反应产物进行HPLC分析得到的色谱图：
(a)含紫杉醇的聚合胶束药物组合物；
(b)紫杉醇；
(c)紫杉醇和L-丙交酯的反应产物；
(d)紫杉醇和D-丙交酯的反应产物。
图4是对实验例3中得到的诱导反应产物进行LC/MS/MS分析得到的色谱图：
(a)紫杉醇；
(b)紫杉醇和L-丙交酯的反应产物；
(c)紫杉醇和D-丙交酯的反应产物。
图5显示对在实验例1-1中在RRT 0.87±0.02(在下文中，RRT 0.87可与 RRT 0.87±0.02互换使用)位置获得的相关物质进行LC/MS/MS分析的结果。
图6显示使用与实验例5中相同的分析方法对通过用酸处理紫杉醇在 RRT 0.87处获得的物质进行LC/MS/MS分析获得的结果。
图7显示使用与实验例5中相同的分析方法对通过用酸处理紫杉醇在 RRT 0.87处获得的物质进行LC/MS/MS分析获得的产物离子扫描结果，以及在含有紫杉醇的聚合胶束药物组合物中在RRT 0.87位置处的相关物质的分析结果：
(a)含有紫杉醇的聚合胶束药物组合物在六个月加速试验后的分析结果；
(b)使用相同的分析方法对通过用酸处理紫杉醇在RRT 0.87处获得的物质进行分析获得的结果。
图8显示使用与实验例5中相同的分析方法对通过用酸处理紫杉醇在 RRT 0.87处获得的物质进行NMR分析获得的1H NMR分析结果。
图9显示使用与实验例5中相同的分析方法对通过用酸处理紫杉醇在 RRT 0.87处获得的物质进行NMR分析获得的13C NMR分析结果。
图10显示使用与实验例5中相同的分析方法对通过用酸处理紫杉醇在RRT 0.87处获得的物质进行NMR分析获得的COSY(相关谱)分析结果。
图11显示使用与实验例5中相同的分析方法对通过用酸处理紫杉醇在RRT 0.87处获得的物质进行NMR分析获得的HMBC(异核多键相关谱) 分析结果。
具体实施方式
下面更详细地解释本发明。
本文所用的术语“相关物质”是指相对于主要活性成分的一类杂质，其可以包含于原料合成过程中或最终药品中并用于最终药品的质量评价等。
根据本发明的一个实施方案，分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法包括：(1)制备用于分析包含含有亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B) 的两亲性嵌段共聚物以及难溶于水的药物的聚合胶束药物组合物的样品；以及(2)通过高效液相色谱法(HPLC)在以下条件(a)和(b)下分析所制备的样品：
(a)粒径为4μm以下的多孔颗粒的固定相；和
(b)内径为5mm以下、长度为50mm以上的色谱柱。
根据本发明的一个实施方案，多孔颗粒的固定相可以是五氟苯基固定相。
在本发明的一个实施方案中，可以采用使用(a)粒径为1.5-4μm的多孔颗粒的固定相；和(b)内径为2-5mm、长度为50-250mm的色谱柱的高效液相色谱法。
根据本发明的一个实施方案，本发明分析相关物质的方法还可以包括(3)通过LC/MS(液相色谱/质谱)、LC/MS/MS(液相色谱/串联质谱)、NMR 或它们的组合定性分析步骤(2)中分离的相关物质。
在上述的进一步定性分析的步骤中，LC/MS或LC/MS/MS可以使用(c) 杂化ODS(十八烷基硅胶)固定相和(d)内径为10mm以下、长度为500mm以下的色谱柱。根据一个实例，可以使用内径为1-10mm、长度为10-150mm 的色谱柱。
根据本发明的一个实施方案，分析相关物质的方法可以使用紫外(UV) 检测器来检测相关物质。
用于本发明的实施方案的药物组合物包含作为基本组分的聚合物载体，该聚合物载体包含含有亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的两亲性嵌段共聚物；和包于载体内的难溶于水的药物。
根据本发明的一个实施方案，两亲性嵌段共聚物包含由亲水性嵌段 (A)和疏水性嵌段(B)组成的A-B型二嵌段共聚物或B-A-B型三嵌段共聚物。
根据本发明的一个实施方案，两亲性嵌段共聚物可以包含基于共聚物总重量的20-95wt％、更具体而言40-95wt％的亲水性嵌段。此外，两亲性嵌段共聚物可以包含基于共聚物总重量的5-80wt％、更具体而言 5-60wt％的疏水性嵌段。
根据本发明的一个实施方案，两亲性嵌段共聚物的数均分子量可以为1000-50000道尔顿，更具体而言1500-20000道尔顿。
根据本发明的一个实施方案，亲水性嵌段是具有生物相容性的聚合物，并且可以包含选自聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺及它们的组合中的一种或多种。更具体而言，其可以包含选自聚乙二醇、单甲氧基聚乙二醇及它们的组合中的一种或多种。亲水性嵌段的数均分子量可以为200-20000道尔顿，更具体而言200-10000 道尔顿。
根据本发明的一个实施方案，疏水性嵌段是具有生物降解性的聚合物，可以是衍生自α-羟基酸的单体的聚合物。具体而言，疏水性嵌段可以包括选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚扁桃酸、聚己内酯、聚二氧杂环己烷-2- 酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、聚碳酸酯及它们的组合中的一种或多种。更具体而言，疏水性嵌段可以包括选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚二氧杂环己烷-2-酮及它们的组合中的一种或多种。疏水性嵌段的数均分子量可以为200-20000道尔顿，更具体而言200-10000道尔顿。
根据本发明的一个实施方案，包含疏水性聚合物嵌段聚(α-羟基酸)的两亲性嵌段共聚物可以通过已知的开环聚合方法使用具有羟基的亲水性聚合物作为引发剂并使用内酯单体α-羟基酸合成。例如，L-丙交酯或D,L- 丙交酯可以与作为引发剂的具有羟基的亲水性聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇通过开环来聚合。根据作为引发剂的亲水性嵌段中存在的羟基的数目，可以合成二嵌段或三嵌段共聚物。在开环聚合中，可以使用氧化锡、氧化铅、辛酸锡、辛酸锑等有机金属催化剂，优选在制备医疗用聚合物时使用具有生物相容性的辛酸锡。
在本发明的一个实施方案中，包于聚合物载体内的难溶于水的药物可以是抗癌剂，更具体而言是紫杉烷类抗癌剂。在本发明的一个实施方案中，紫杉烷可以是无水形式或水合形式，以及无定形形式或结晶形式。另外，紫杉烷可以从天然植物中提取，或者通过半合成或植物细胞培养方法等获得。
紫杉烷类抗癌剂可以是选自紫杉醇、多西紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙酰紫杉醇、10-脱乙酰紫杉醇、10-脱乙酰-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、 10-脱乙酰-7-戊二酰基紫杉醇、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇和卡巴他赛中的一种或多种，更具体而言可以是紫杉醇、多西紫杉醇或它们的组合。
以两亲性嵌段共聚物为100重量份计，本发明的一个实施方案的药物组合物可包含0.1-50重量份、更具体而言0.5-30重量份的难溶于水的药物。如果难溶于水的药物的量与两亲性嵌段共聚物的量相比太小，则每份药物使用的两亲性共聚物的重量比较高，因此复原的时间可能增加。另一方面，如果难溶于水的药物的量太大，则可能存在难溶于水的药物快速沉淀的问题。
根据本发明的一个实施方案，在本发明的用于分析相关物质的方法中检测到的相关物质可以包括由下式1表示的化合物：
[式1]
其中R1为H或COCH3，R2为苯基或O(CH3)3。
上述式1的化合物可以包括下面式1a的化合物、下面式1b的化合物或这两者：
[式1a]
[式1b]
根据本发明的一个实施方案，难溶于水的药物是紫杉醇，并且相关物质可以包括由下面式1c表示的化合物：
[式1c]
式1c的化合物可以包括下面式1d的化合物、下面式1e的化合物或这两者：
[式1d]
[式1e]
根据本发明的一个实施方案，在本发明的一个实施方案中检测到的相关物质可以包括由下面的式2表示的化合物：
[式2]
其中R1为H或COCH3，R2为苯基或O(CH3)3。
根据本发明的一个实施方案，难溶于水的药物是紫杉醇，并且相关物质可以包括由下面的式2a表示的化合物：
[式2a]
作为本发明的另一方面，评价聚合胶束药物组合物的方法包括通过使用由上述式1表示的化合物或由上述式2表示的化合物作为标准物质评价聚合胶束药物组合物，该聚合胶束药物组合物包含含有亲水性嵌段(A) 和疏水性嵌段(B)的两亲性嵌段共聚物以及作为难溶于水的药物的紫杉醇或多西紫杉醇。
上述式1的化合物可以包括式1a的化合物、式1b的化合物或这两者。
根据本发明的一个实施方案，在上述评价聚合胶束药物组合物的方法中，难溶于水的药物是紫杉醇，标准物质可以是由上述式1c或式2a表示的化合物。
上述式1c的化合物可以包括式1d的化合物、式1e的化合物或这两者。
如本文所用，难溶于水的药物的“初始”量是指当制备药物组合物时掺入的难溶于水的药物的重量。
在本发明实施方案的评价聚合胶束药物组合物的方法中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果药物组合物在加速条件(40℃)下保存6个月后含有0.8重量份以下、优选0.65重量份以下、更优选0.5重量份以下、更加优选0.35重量份以下、最优选0.2重量份以下的量的式1(特别是式1c)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在本发明实施方案的评价聚合胶束药物组合物的方法中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果药物组合物在加速条件(40℃)下保存6个月后含有0.3重量份以下、优选0.25重量份以下、更优选0.2重量份以下、更加优选0.15重量份以下、最优选0.1重量份以下的量的式1a(特别是式1d)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在本发明实施方案的评价聚合胶束药物组合物的方法中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果药物组合物在加速条件(40℃)下保存6个月后含有0.5重量份以下、优选0.4重量份以下、更优选0.3重量份以下、更加优选0.2重量份以下、最优选0.1重量份以下的量的式1b(特别是式1e)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在本发明实施方案的评价聚合胶束药物组合物的方法的优选实施方案中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果药物组合物在加速条件(40℃)下保存6个月后含有小于0.8重量份、特别是小于0.7重量份的量的式1(特别是式1c)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在优选的实施方案中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果药物组合物在加速条件(40℃)下保存6个月后含有小于0.25重量份、特别是小于0.22重量份的量的式1a(特别是式1d)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在优选的实施方案中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果药物组合物在加速条件(40℃)下保存6个月后含有小于0.55重量份、特别是小于0.48重量份的量的式1b(特别是式1e)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果药物组合物在苛刻条件(80℃)下保存3周后含有1重量份以下、优选0.6重量份以下、更优选 0.4重量份以下、更加优选0.2重量份以下、最优选0.16重量份以下的量的式1(特别是式1c)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在优选的实施方案中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果药物组合物在苛刻条件(80℃)下保存3周后含有0.5重量份以下、优选 0.3重量份以下、更优选0.2重量份以下、更加优选0.1重量份以下、最优选 0.08重量份以下的量的式1a(特别是式1d)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在优选的实施方案中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果药物组合物在苛刻条件(80℃)下保存3周后含有0.5重量份以下、优选 0.3重量份以下、更优选0.2重量份以下、更加优选0.1重量份以下、最优选 0.08重量份以下的量的式1b(特别是式1e)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在优选的实施方案中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果本发明实施方案的药物组合物在苛刻条件(80℃)下保存3周后含有小于0.45重量份的量的式1(特别是式1c)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在优选的实施方案中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果本发明实施方案的药物组合物在苛刻条件(80℃)下保存3周后含有小于0.18重量份的量的式1a(特别是式1d)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在优选的实施方案中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果本发明实施方案的药物组合物在苛刻条件(80℃)下保存3周后含有小于0.27重量份的量的式1b(特别是式1e)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在本发明实施方案的评价聚合胶束药物组合物的方法中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果药物组合物在加速条件(40℃)下保存6个月后含有0.3重量份以下、优选0.25重量份以下、更优选0.2重量份以下、更加优选0.15重量份以下、最优选0.1重量份以下的量的式2(特别是式2a)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在优选的实施方案中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果本发明实施方案的药物组合物在加速条件(40℃)下保存6个月后含有小于0.27重量份、特别是小于0.19重量份的量的式2(特别是式2a)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果本发明实施方案的药物组合物在苛刻条件(80℃)下保存3周后含有1.0重量份以下、优选0.8 重量份以下、更优选0.6重量份以下、更加优选0.4重量份以下、最优选0.2 重量份以下的量的式2(特别是式2a)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
在优选的实施方案中，以难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果本发明实施方案的药物组合物在苛刻条件(80℃)下保存3周后含有小于0.76重量份的量的式2(特别是式2a)所示的相关物质，则被视为符合质量标准。
将通过以下实施例更详细地解释本发明。然而，这些实施例只是为了举例说明本发明，本发明的范围不受这些实施例的任何限制。
实施例
实验例1-1：通过液相色谱法分离相关物质
向装有经过6个月加速试验(温度：40℃)的含有紫杉醇的100mg聚合胶束组合物的小瓶中加入16.7ml去离子水(DW)，使内容物完全溶解，将全部液体转移到20ml容量瓶中，稀释至标线从而使总体积为20ml (5.0mg/ml)。取2ml该液体并转移至10ml容量瓶中，用乙腈稀释至标线从而使总体积为10ml(1mg/ml)。对于上述组合物，使用以下液相色谱分离并分段收集相关物质。
液相色谱条件
1)色谱柱：Poroshell 120PFP(4.6×150mm，2.7μm，安捷伦)
2)流动相：A：DW/B：乙腈
时间(分钟) A％ B％
0.00 65 35
25.00 45 55
28.00 45 55
30.00 65 35
35.00 65 35
3)流速：0.6ml/min
4)进样量：10μl
5)检测器：UV吸收分光光度计(测定波长：227nm)
HPLC分析得到的色谱图示于图1。
实验例1-2：使用LC/MS/MS定性分析RRT 1.10和1.12的相关物质
通过液相色谱-质谱(LC/MS/MS)的MS扫描对实验例1-1中所分离的相关物质(RRT：1.10±0.02(1.08-1.12)和1.12±0.02(1.10-1.14)进行定性分析。作为LC/MS/MS，使用了液相色谱1200系列和电喷雾离子化质谱仪 6400系列(安捷伦，美国)。分析条件如下。
液相色谱条件
1)色谱柱：Cadenza HS-C18(3.0×150mm，3μm，Imtakt)
2)流动相：A：含0.03％乙酸的0.5mM乙酸铵/B：乙腈
时间(分钟) A％ B％
0.00 80 20
4.00 55 45
9.00 55 45
9.10 80 20
15.00 80 20
3)流速：0.4ml/min
4)进样量：2μl
5)检测器：UV吸收分光光度计(测定波长：227nm)
电喷雾离子化质谱仪的条件
1)离子化：电喷雾离子化，正(ESI+)
2)MS方法：MS2扫描/产物离子扫描
3)离子源：安捷伦喷射流ESI(Agilent Jet Stream ESI)
4)雾化器气体(压力)：氮气(35psi)
5)离子喷雾电压：3500V
6)干燥气体温度(流速)：350℃(7L/分钟)
7)鞘气温度(流速)：400℃(10L/分钟)
8)碎裂电压(Fragmentor)：135V
9)喷嘴电压：500V
10)电池加速器电压：7V
11)EMV：0V
12)碰撞能量：22V
13)前体离子：m/z 1020.2
14)质量扫描范围：m/z 100-1500
将分离的由检测阶段产生的用于分析的物质设置为在质谱仪中流动，此时选择质谱的特征离子[M+Na]对相关物质的检测离子进行定性分析。
LC/MS/MS分析得到的色谱图和光谱图示于图2。
实验例2：紫杉醇和丙交酯反应的诱导和反应产物的HPLC分析
在实验例1-1中从含有紫杉醇的聚合胶束组合物中分段收集的相关物质中，许多聚合物一起存在，因此它们的定性分析非常困难。作为随后进行的实验例1-2中的定性分析结果，推定相关物质为由紫杉醇和丙交酯的结合产生的化合物。因此，通过直接向紫杉醇中添加丙交酯来诱导反应并分析反应产物的实验来确认是否产生推定的相关物质。
首先，将5mg紫杉醇和3mg L-丙交酯/D-丙交酯各自溶解在1ml乙腈(ACN):DW＝70:30(v/v)的溶液中，然后将溶液混合。将该溶液转移至 LC小瓶中并通过HPLC进行分析。得到的HPLC分析色谱图示于图3。
作为分析结果，可以确认紫杉醇与L-丙交酯结合产生的化合物首先从色谱仪上洗脱，紫杉醇与D-丙交酯结合产生的化合物随后洗脱。此外，在使用相同的量的实验的情况下，可以确认紫杉醇与D-丙交酯的结合比紫杉醇与L-丙交酯的结合形成的更多。由此，可以确认与经过6个月加速试验的含有紫杉醇的聚合胶束组合物的色谱图相同。
实验例3：用LC/MS/MS定性分析紫杉醇与丙交酯的反应产物
使用LC/MS/MS，首先对仅含有紫杉醇的样品进行MS扫描，结果出现m/z 854.2amu(其为[M+H]+，amu为原子质量单位)、m/z 876.2amu (其为[M+Na]+)。之后，在紫杉醇中添加L-丙交酯和D-丙交酯的情况下，出现m/z 1020.0amu，而仅含有紫杉醇的样品中未显示该物质。可以确认其强度随着时间的推移而连续增加。LC/MS/MS分析得到的图谱示于图 4。
由此可以再次证实，实验例1-1获得的相关物质的结构是由紫杉醇和丙交酯异构体结合产生的[M+Na]+为1020.0amu的化合物。
从实验例2和3的结果以及有机化学中反应的常识可知，聚合胶束组合物的相关物质是由紫杉醇与丙交酯的结合产生的下述化合物：
紫杉醇与丙交酯的结合形式：C53H59NO18(998.03g/mol)。
实验例4：使用LC/MS/MS定性分析RRT 0.87的相关物质
通过液相色谱-质谱(LC/MS/MS)的MS扫描和产物离子扫描对实验例1-1中分离的相关物质(RRT：0.87±0.02(0.85-0.89))进行定性分析。在以下测量中，LC/MS/MS使用液相色谱1200系列和电喷雾离子化质谱仪 6400系列(安捷伦，美国)。分析条件如下。
液相色谱条件
1)色谱柱：Poroshell 120PFP(4.6×150mm，2.7μm，安捷伦)
2)流动相：A：DW/B：乙腈
时间(分钟) A％ B％
0.00 65 35
25.00 45 55
28.00 45 55
30.00 65 35
35.00 65 35
3)流速：0.6ml/min
4)进样量：10μl
5)检测器：UV吸收分光光度计(测定波长：227nm)
电喷雾离子化质谱仪的条件
1)离子化：电喷雾离子化，正(ESI+)
2)MS方法：MS2扫描/产物离子扫描
3)离子源：安捷伦喷射流ESI
4)雾化器气体(压力)：氮气(35psi)
5)离子喷雾电压：3500V
6)干燥气体温度(流速)：350℃(7L/分钟)
7)鞘气温度(流速)：400℃(10L/分钟)
8)碎裂电压：135V
9)喷嘴电压：500V
10)电池加速器电压：7V
11)EMV：0V
12)碰撞能量：22V
13)前体离子：m/z 894.2
14)质量扫描范围：m/z 100-1500
将分离的由检测阶段产生的用于分析的物质设置为在质谱仪中流动，此时选择质谱的特征离子[M+Na]对相关物质的检测离子进行定性分析。
实验例5：酸处理的紫杉醇的混合物中RRT 0.87的相关物质的 LC/MS/MS分析
实验例4中对含有紫杉醇的聚合胶束组合物进行定性分析的结果是，推定相关物质为用酸处理紫杉醇时产生的物质。为了证实这一点，通过将1N HCl加入到紫杉醇中制备化合物并通过LC/MS/MS进行分析。 LC/MS/MS分析的结果如图6所示，LC/MS/MS分析中的产物离子扫描结果与紫杉醇的结果一起示于图7。
根据分析结果，在色谱图上，从用酸处理紫杉醇得到的混合物中获得的RRT 0.87处的物质正好显示出与经过6个月的加速试验的本发明实施方案的含有紫杉醇的聚合胶束组合物中的相关物质(RRT： 0.87±0.02(0.85-0.89))完全相同的HPLC峰。另外，由于这两种物质在RRT 0.87处显示出相同的产物离子扫描谱(图7)，所以可以确认这两种物质具有相同的结构。
实验例6：在酸处理的紫杉醇的混合物中在相同的分析方法下对RRT 0.87的相关物质的NMR分析
为了验证酸处理的紫杉醇的混合物中在相同的分析方法下RRT 0.87 的相关物质的化学结构(其中酸处理的紫杉醇的混合物是通过向紫杉醇中加入1N HCl得到)，分离出相同的相关物质，分段收集，并通过核磁共振波谱分析。在NMR分析中，1H NMR分析的结果示于图8，13C NMR 分析的结果示于图9，COSY(相关光谱)分析的结果示于图10，并且 HMBC(异核多键相关光谱)分析的结果示于图11。
根据分析结果，可以证实通过用酸处理紫杉醇得到的在相同分析方法下RRT 0.87所示的物质(即，经过六个月加速试验的本发明实施方案的含有紫杉醇的聚合胶束组合物中的相关物质(RRT：0.87±0.02(0.85-0.89)) 为下述形式的、紫杉醇与水结合的化合物：
紫杉醇和一分子的水的结合形式：C47H53NO15(871.94g/mol)。
NMR(核磁共振谱)条件
1.1H
1)NMR设备：配有温度控制器的Brucker DRX-300，AVANCE-400
2)样品/溶剂：在5mm外径的NMR管中1-10mg样品/0.6mL氯仿-d(在所有NMR实验中，使用相同的样品)
3)探头：Brucker 5mm QNP或C-H双探头
4)质子90°脉冲宽度/激发角/采集时间：10.0-11.0微秒/30°/～5.0秒
5)驰豫延迟/扫描次数：1.0-5.0秒/4-64
2.13C
1)探头：Brucker 5mm QNP或C-H双探头
2)碳90°脉冲宽度/激发角/采集时间：10.0微秒/30°/2.0-3.0秒
3)驰豫延迟/扫描次数：2.0-5.0秒/超过5000次
3.COSY
1)NMR设备：Brucker AVANCE-400
2)探头：Brucker 5mm QNP
3)脉冲序列：cosygp脉冲序列
4)质子90°脉冲宽度/采集时间：11.0微秒/0.4-1.6秒
5)驰豫延迟/扫描次数/ω1的实验次数：0.5-2.0秒/32-48/400-500
4.HMBC
1)NMR设备：Brucker AVANCE-400
2)探头：Brucker 5mm反相探头
3)脉冲序列：inv4gptp脉冲序列(用于HMQC)/inv4gplprnd脉冲序列 (用于HMBC)
4)质子90°脉冲宽度/碳90°脉冲宽度/采集时间：7.5微秒/17-18微秒 /0.15～0.2秒
5)驰豫延迟/HMQC扫描次数/HMBC扫描次数/ω1实验次数：1.0-2.0 秒/32-96/224/128-256
6)温度/1/2(JCH)：300K/3.5毫秒。

Claims (20)

1.分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其包括：
(1)制备用于分析包含含有亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的两亲性嵌段共聚物以及难溶于水的药物的聚合胶束药物组合物的样品；以及
(2)通过高效液相色谱法(HPLC)在以下条件(a)和(b)下分析所制备的样品：
(a)粒径为4μm以下的多孔颗粒的固定相；和
(b)内径为5mm以下、长度为50mm以上的色谱柱。
2.根据权利要求1所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述多孔颗粒的固定相为五氟苯基固定相。
3.根据权利要求1所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述高效液相色谱法使用粒径为1.5-4μm的多孔颗粒的固定相，以及内径为2-5mm、长度为50-250mm的色谱柱。
4.根据权利要求1所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述方法还包括通过LC/MS、LC/MS/MS、NMR或它们的组合定性分析步骤(2)中分离的所述相关物质。
5.根据权利要求4所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述LC/MS或LC/MS/MS使用(c)杂化ODS固定相；(d)内径为10mm以下、长度为500mm以下的色谱柱。
6.根据权利要求1所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中使用紫外检测器检测所述相关物质。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述亲水性嵌段(A)包含选自聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺及它们的组合中的一种或多种；所述疏水性嵌段(B)包含选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚扁桃酸、聚己内酯、聚二氧杂环己烷-2-酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、聚碳酸酯及它们的组合中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述亲水性嵌段(A)为聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇；所述疏水性嵌段(B)为聚丙交酯。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述亲水性嵌段(A)的数均分子量为200-20000道尔顿，所述疏水性嵌段(B)的数均分子量为200-20000道尔顿。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述难溶于水的药物为抗癌剂。
11.根据权利要求10所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述抗癌剂为紫杉烷类抗癌剂。
12.根据权利要求11所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述紫杉烷类抗癌剂为选自紫杉醇、多西紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙酰紫杉醇、10-脱乙酰紫杉醇、10-脱乙酰-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脱乙酰-7-戊二酰基紫杉醇、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇和卡巴他赛中的一种或多种。
13.根据权利要求1所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述相关物质包括由下式1表示的化合物、由下式2表示的化合物或这两者：
[式1]
[式2]
其中R1为H或COCH3，R2为苯基或O(CH3)3。
14.根据权利要求13所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中所述难溶于水的药物为紫杉醇，由式1表示的化合物为由下式1c表示的化合物，由式2表示的化合物为由下式2a表示的化合物：
[式1c]
[式2a]
15.根据权利要求13所述的分析聚合胶束药物组合物的相关物质的方法，其中式1的化合物包括下式1a的化合物、下式1b的化合物或这两者：
[式1a]
[式1b]
16.由下式1c表示的化合物：
[式1c]
17.用于评价聚合胶束药物组合物的方法，其包括通过使用由下式1表示的化合物或由下式2表示的化合物作为标准物质评价聚合胶束药物组合物，所述聚合胶束药物组合物包含含有亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的两亲性嵌段共聚物以及作为难溶于水的药物的紫杉醇或多西紫杉醇：
[式1]
[式2]
其中R1为H或COCH3，R2为苯基或O(CH3)3。
18.根据权利要求17所述的用于评价聚合胶束药物组合物的方法，其中所述难溶于水的药物为紫杉醇，所述由式1表示的化合物为由下面式1c表示的化合物，所述由式2表示的化合物为由下面式2a表示的化合物：
[式1c]
[式2a]
19.根据权利要求18所述的用于评价聚合胶束药物组合物的方法，其中以所述难溶于水的药物的初始量为100重量份计，如果所述药物组合物在40℃下保存6个月后含有0.8重量份以下的量的式1所示的化合物或0.3重量份以下的量的式2所示的化合物，则被视为符合质量标准。
20.根据权利要求19所述的用于评价聚合胶束药物组合物的方法，其中如果所述药物组合物含有0.3重量份以下的量的式1a所示的化合物或0.5重量份以下的量的式1b所示的化合物，则被视为符合质量标准：
[式1a]
[式1b]
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