KR20020045569A - 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 양친성 이중블록 공중합체; 수난용성 약물; 생분해성 고분자 물질; 및, 액상 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 약물 전달체용 서방성 제형의 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 체내의 특정 부위에 주입하였을 때 임플란트를 형성하고, 약물 및 약물을 함유한 고분자 미셀이 서서히 방출되어 임플란트 부위 및 순환 혈액내에서 약물이 일정 농도로 장기간 유지되므로 약효 발현이 우수하다.

Description

수난용성 약물의 서방성 제형 조성물{Sustained delivery composition for poorly water soluble drugs}
본 발명은 약물 전달체용 서방성 제형의 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
필요한 약물을 효율적으로 투여하여 약물의 부작용을 줄이고 효능 및 효과를극대화하기 위한 약물송달 시스템(Drug Delivery System)에 관한 연구가 다양한 약물 및 방법에 대하여 진행되고 있으며, 특히 약물전달체로서 고분자를 이용하여 약물의 방출속도를 제어하는 기술이 여러 연구자들에 의하여 시도되고 있다.
대부분의 약물은 투여후 일정한 혈중농도를 유지하여야 약효를 발현할 수 있으며, 특히 혈중 반감기가 짧은 약물의 경우에는 유효 혈중농도를 유지하기 위하여 빈번히 투여해야 하는데, 이러한 약물이 제제로부터 서서히 방출되어 약효를 지속적으로 유지할 수 있도록 설계한 제형이 서방성 제형이다.
한편, 물에 대한 용해도가 작은 약물의 가용화는 약제학에서 매우 중요한 분야로서, 수많은 연구자들에 의해 다양한 방법들이 제안되고 있는데, 수난용성인 약물을 가용화하기 위하여,
ⅰ) 에탄올과 같은 친수성 유기용매와 물을 혼합하여 약물을 용해시키는 혼합용매법;
ⅱ) 약물을 물에 용해되는 염의 형태로 개량하는 방법;
ⅲ) 약물을 다른 물질과 결합시켜 가용성 복합체를 형성하는 방법;
ⅳ) 약물 분자에 친수성기를 도입하는 방법;
ⅴ) 계면활성제를 가하여 약물을 수용액중에 미셀화하는 방법; 및,
ⅵ) 에멀젼(emulsion), 리포좀(liposome) 또는 나노파티클(nanoparticles)과 같은 형태로 수중에 분산시키는 방법 등이 널리 사용되고 있다[참조문헌: S. Sweetana, et. al., "Solubility Principles and Practices for Parenteral Drug Dosage Form Development", PDA J. Pharm. Sci. & Tech. 60(1996), 330-342].
미국특허 제5,543,158호에는 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 친수성 양친성 블록 공중합체로서, 친수성 부분이 폴리에틸렌글리콜이고 소수성 부분이 폴리락타이드와 폴리글리콜라이드의 공중합체로 이루어진 나노파티클에 약물을 봉입한 제형이 개시되었다. 상기 특허에 따르면, 친수성 외핵이 생체내에서 망상내피세포계에 의한 약물의 포획을 최소화하여 장기간의 체순환을 가능하게 하는 장점이 있다. 그러나, 상기 나노파티클은 제조과정중에 약물 및 고분자를 용해시키기 위하여 인체에 유해한 유기용매를 사용하여야 하며, 혈관에 주사하는 제형이기 때문에 수일 이내에 혈액내에서 약물이 모두 사라지는 단점이 있다.
이러한 단점을 해결하기 위한 방법으로, 혈관에 주사하지 않고 체내의 특정 부위에 직접 이식하는 임플란트(implant) 제형을 사용할 수 있다. 예를들어, 미국특허 제5,869,079호에는 수난용성 약물인 덱사메타손, 락트산과 글리콜산(glycolic acid)의 공중합체 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 구성된 임플란트 조성물이 개시되어 있고, 미국특허 제6,004,573호에는 소수성인 락타이드(lactide)와 글리콜라이드(glycolide)의 공중합체 블록(PLGA)과 친수성인 폴리에틸렌글리콜 블록(PEG)으로 구성된 삼중블록 공중합체(PLGA-PEG-PLGA triblock copolymer)가 수난용성 약물의 임플란트 제형으로 효과적임이 개시되어 있다. 그러나 상기 임플란트 제형은 수난용성 약물의 체액에서의 용해도가 매우 낮기 때문에 유효한 혈중농도를 달성하기 어려운 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 체내의 특정 부위에 주입하였을 때 임플란트를 형성할 수있는 약물 전달체용 서방형 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 체내의 특정 부위에 주입하였을 때 임플란트를 형성하고, 형성된 임플란트로부터 약물 및 약물을 함유한 고분자 미셀이 체내에서 서서히 방출되도록 하는 약물 전달체용 서방형 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 조성물의 모식도이고;
도 2는 본 발명의 조성물이 체내에 주입되어 임플란트를 형성하여 약물이 방출되는 양태를 나타내는 도면이며;
도 3은 본 발명의 조성물의 약물방출 시험(in vitro) 결과를 나타내는 도면이고;
도 4는 본 발명의 파클리탁셀-함유 조성물의 인간 난소암에 대한 항암효과를 나타내는 도면이며;
도 5는 본 발명의 파클리탁셀-함유 조성물의 인간 전립선암에 대한 항암효과를 나타내는 도면이다.
본 발명은
ⅰ) 양친성 이중블록 공중합체;
ⅱ) 수난용성 약물;
ⅲ) 생분해성 고분자 물질; 및,
ⅳ) 액상 폴리에틸렌글리콜:
을 포함하는 약물 전달체용 서방성 제형의 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 양친성 이중블록 공중합체는 액상 폴리에틸렌글리콜내에서 고분자 미셀을 형성하고 수난용성 약물을 미셀 내부에 포함한다. 또한, 상기 생분해성 고분자 물질은 액상 폴리에틸렌글리콜내에서 매트릭스를 형성하여 체내에 주입되었을 때 임플란트를 형성한다. 약물 및 약물을 함유한 고분자 미셀은 상기 임플란트로부터 장시간에 걸쳐 서서히 방출되며, 그후 고분자는 인체에 무해한 물질로 분해된다.
본 발명에서 사용되는 양친성 이중블록 공중합체는 친수성 액상 폴리에틸렌글리콜 매질내에서 코어-쉘 구조를 형성한다. 친수성 블록만이 폴리에틸렌글리콜 매질과 친화성을 가지므로, 폴리에틸렌글리콜 매질내에서 소수성 생분해성 고분자블록은 내부 코어를 차지하고 친수성 폴리에틸렌글리콜 블록은 외부 쉘을 형성한다. 상기 액상 폴리에틸렌글리콜은 수용해도를 증가시키는 분산매로 작용하고 상기 양친성 블록 공중합체는 체액 또는 수용액내에서 미셀구조를 형성한다. 수난용성 약물이 첨가되면, 약물은 내부 소수성 코어에 함유된다. 따라서, 본 발명의 조성물을 포함하는 제제는 내부에 약물을 함유한 미셀을 형성하여 체내 또는 수용성 매질내에서 수난용성 약물을 효과적으로 가용화할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용된 생분해성 고분자는 액상 폴리에틸렌글리콜내에서 매트릭스를 형성하여 소수성 약물 및 소수성 약물을 함유한 고분자 미셀이 임플란트 부위로부터 체내로 서서히 방출되도록 한다.
상기 양친성 이중블록 공중합체는 친수성 폴리에틸렌글리콜 블록과 소수성 생분해성 고분자 블록으로 구성되는 블록 공중합체로서, 수용액 또는 저분자량의 액상 폴리에틸렌글리콜 매질내에서 고분자 미셀을 형성할 수 있다. 폴리에틸렌글리콜 매질은 양친성 이중블록 공중합체의 분산을 촉진시키고 고분자 미셀을 형성하는 역할을 한다. 양친성 이중블록 공중합체의 함량은 전체 조성물에 대하여 3∼70 중량%, 바람직하게는, 5∼50 중량%이다.
상기 친수성 폴리에틸렌글리콜 블록으로는 폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜 또는 모노아실옥시폴리에틸렌글리콜 등의 폴리에틸렌글리콜 유도체가 사용될 수 있고, 소수성 생분해성 고분자 블록으로는 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체, 락타이드와 카프로락톤의 공중합체, 락타이드와 파라디옥사논의 공중합체, 폴리오르소에스터, 폴리안하이드라이드, 폴리포스파진, 폴리아미노산 또는 폴리카보네이트 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체, 락타이드와 카프로락톤의 공중합체 또는 락타이드와 파라디옥사논의 공중합체 등이 사용될 수 있다.
상기 양친성 이중블록 공중합체중 친수성 폴리에틸렌글리콜 블록의 함량은 양친성 이중블록 공중합체에 대하여 30∼80 중량%, 바람직하게는 40∼70 중량%이다.
상기 친수성 폴리에틸렌글리콜 블록 및 소수성 생분해성 고분자 블록의 분자량은 각각 500∼20,000 달톤이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 1,000∼15,000 달톤이다.
양친성 이중블록 공중합체는 D,L-락타이드, 글리콜라이드, ε-카프로락톤 또는 파라디옥사논 등과 같은 락톤류의 헤테로고리형 에스테르 화합물을 모노알콕시폴리에틸렌글리콜(예: mPEG) 또는 모노아실옥시폴리에틸렌글리콜 존재하에서 스태너스 옥토에이트(SnOct2)를 촉매로 사용하여 80∼130 ℃의 온도에서 중합하여 합성한다[참조문헌: E. Piskin et al., Novel PDLA/PEG copolymer micelles as drug carriers, J. of Biomater. Sci. Polymer Edn. 7 (4) (1996) 359-373].
본 발명의 조성물은 체내 주입시 임플란트를 형성한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 수난용성 약물은 양친성 이중블록 공중합체가 형성하는 고분자 미셀에 함유되고, 이어서 상기 고분자 미셀은 생분해성 고분자 매트릭스 및 액상 폴리에틸렌글리콜중에 함유되게 된다. 본 발명에 있어서, 수난용성 약물은 상기 양친성 이중블록 공중합체가 형성하는 고분자 미셀에 봉입되어 있다가 체내에 주입되었을 때 고분자 미셀에서 서서히 방출되므로, 체내에서 일정 농도로 장기간 유지된다.
사용가능한 수난용성 약물은 수용해도가 10 ㎎/㎖ 이하인 어떠한 약물이라도 사용될 수 있으며, 예를들어, 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신, 시스플레틴, 카보플래틴, 5-FU, 에토포시드, 캄토테신 등의 항암제; 테스토스테론, 에스트로젠, 에스트라다이올 등의 성호르몬; 트리암시놀론 아세토나이드, 하이드로코티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손 등의 스테로이드 유도체; 사이클로스포린; 또는 프로스타글란딘 등이 사용될 수 있다.
수난용성 약물의 함량은 상기 양친성 이중블록 공중합체에 대하여 0.1∼50 중량%, 바람직하게는, 1∼30 중량%이다.
본 발명에서 사용되는 생분해성 고분자 물질은 도 1에 도시한 바와 같이, 액상 폴리에틸렌글리콜내에서 매트릭스를 형성하여 약물을 함유하는 상기 고분자 미셀 및 약물의 방출속도를 제어한다. 사용가능한 생분해성 고분자 물질로는 체내에서 일정 기간이 경과하면 인체에 무해한 물질로 분해되어 체외로 배출되는 생체적합성 물질로서, 저분자량의 액상 폴리에틸렌글리콜에 용해되거나 균일하게 분산될 수 있는 고분자 물질을 사용하며, 예를들어, 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 생분해성 고분자 물질의 함량은 전체 조성물에 대하여 5∼80 중량%, 바람직하게는, 10∼70 중량%이며, 이의 분자량은 500∼50,000 달톤, 바람직하게는, 1,000∼30,000 달톤이다.
약물 및 약물을 함유한 고분자 미셀이 방출되는 속도는 상기 생분해성 고분자 물질의 종류, 분자량 및 함량에 의해 조절할 수 있는데, 이는 고분자의 종류에 따라 분해속도가 다르며 분자량 및 함량 등에 의해 매트릭스의 점도가 달라지기 때문이다.
본 발명에서 분산매로 사용되는 액상 폴리에틸렌글리콜은 양친성 이중블록 공중합체의 친수성 부위와 높은 친화력을 갖는다. 액상 폴리에틸렌글리콜의 함량은 전체 조성물에 대하여 5∼80 중량%, 바람직하게는, 10∼60 중량%이다. 이의 분자량은 100∼3,000 달톤, 바람직하게는, 200∼2,000 달톤이다. 또한, 액상 폴리에틸렌글리콜은 약 40 ℃ 이하의 녹는점을 갖는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "폴리에틸렌글리콜"은 폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체를 포함하는 개념이다. 또한, "액상 폴리에틸렌글리콜"은 50 ℃의 온도에서 액체 상태로 존재하는 폴리에틸렌글리콜을 의미한다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 액상 폴리에틸렌글리콜은 바람직하게는 50 ℃에서 액상인 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜의 알킬 유도체 및 폴리에틸렌글리콜의 알릴 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것이다.
본 발명의 조성물은 일정 기간이 경과하면 인체에 무해한 물질로 분해되어 체외로 배출되는 생체적합성 고분자를 사용하므로, 구성 성분의 함량에 따라 약물의 방출속도를 조절할 수 있다. 따라서, 일반적인 주사기나 카데타를 이용하여 본발명에 따른 조성물을 체내의 특정 부위에 주입한 경우, 임플란트를 형성하고 약물 및 약물을 함유한 고분자 미셀이 서서히 방출되어, 임플란트 부위 및 순환 혈액내에서 약물이 일정 농도로 장기간 유지되므로 약효 발현이 우수하다. 특히, 하기 실시예 19(약물방출시험)에서 확인할 수 있는 바와 같이, 양친성 블록 공중합체를 포함하지 않은 조성물(비교예 1)은 약물이 수용액으로 거의 방출되지 않고, 생분해성 고분자 매트릭스를 사용하지 않은 조성물(비교예 2)은 약물이 24 시간이내에 수용액중으로 모두 방출되지만, 본 발명에 따른 조성물은 구성 성분의 함량을 조절하여 약물 및 약물을 함유한 고분자 미셀의 방출을 제어함으로써 약물이 일정 농도로 장기간 유지된다.
본 발명의 조성물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
먼저 양친성 이중블록 공중합체, 수난용성 약물 및 액상 폴리에틸렌글리콜을 혼합한후 교반하여 수난용성 약물이 봉입된 고분자 미셀 조성물(조성물 A)을 제조한다. 이때, 교반온도는 40∼80 ℃가 적합하고, 교반시간은 30∼60 분이 적합하다. 한편, 생분해성 고분자 물질을 액상 폴리에틸렌글리콜에 용해 또는 분산시켜 조성물(조성물 B)을 제조한다. 이후, 조성물 A와 조성물 B를 혼합하여 교반하면 본 발명에 따른 서방성 제형의 조성물을 제조할 수 있다. 이때, 교반온도는 40∼80 ℃가 적합하고, 교반시간은 1∼2 시간이 적합하다.
본 발명에 따른 조성물은 일반적인 주사기 또는 카데타를 사용하여 인체의 특정 부위에 주입하여 사용할 수 있으며, 사용되는 고분자는 미국 식품의약청(FDA)으로부터 생체내 사용이 허가된 물질이므로 안전하고, 가수분해 산물이 체외로 쉽게 배설되는 장점이 있다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명의 방법 및 효과를 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위가 이것으로 한정되는 것은 아니다.
양친성 이중블록 공중합체의 제조
제조예 1: mPEG-PLA(분자량 2,000-1,800)
메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG, 분자량=2,000) 25 g과 에틸아세트산에서 재결정화한 D,L-락타이드 25 g을 페달젓게가 장치된 둥근바닥 플라스크에 가하고, 스태너스 옥토에이트(SnOct2) 0.25 g을 톨루엔 5 ㎖에 녹여서 가한 다음, 반응용기를 120 ℃ 기름중탕에서 가열하면서 과량의 톨루엔을 증류하였다. 계속해서 감압(25 mmHg)하에서 6 시간 반응시킨후, 생성물을 클로로포름에 녹이고 이 용액을 차가운 디에틸 에테르(4 ℃)에 천천히 가하여 고분자를 석출시켰다. 상기 고분자 석출과정을 두 번 반복하여 고분자를 정제한후, 진공오븐(0.1 mmHg)에서 24 시간 건조하였다. 제조된 공중합체(mPEG-PLA(폴리락타이드))의 분자량을 핵자기공명(NMR) 분광법으로 확인하였다.
제조예 2: mPEG-PLA(분자량 3,400-2,500)
메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG, 분자량=3,400) 25 g, D,L-락타이드 20 g 및 스태너스 옥토에이트 0.20 g을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로공중합체(mPEG-PLA)를 제조하고, 분자량을 확인하였다.
제조예 3: mPEG-PLA(분자량 5,000-4,000)
메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG, 분자량=5,000) 25 g, D,L-락타이드 22 g 및 스태너스 옥토에이트 0.22 g을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 공중합체(mPEG-PLA)를 제조하고, 분자량을 확인하였다.
제조예 4: mPEG-PLA(분자량 8,000-6,000)
메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG, 분자량=8,000) 25 g, D,L-락타이드 20 g 및 스태너스 옥토에이트 0.20 g을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 공중합체(mPEG-PLA)를 제조하고, 분자량을 확인하였다.
제조예 5: mPEG-PCL(분자량 5,000-4,000)
메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG, 분자량=5,000) 25 g, ε-카프로락톤 20 g 및 스태너스 옥토에이트 0.20 g을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 공중합체(mPEG-PCL)를 제조하고, 분자량을 확인하였다.
제조예 6: mPEG-PLGA(분자량 5,000-4,000, LA/GA=7/3)
메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG, 분자량=5,000) 25 g, D,L-락타이드 15 g, 글리콜라이드 7 g 및 스태너스 옥토에이트 0.22 g을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 공중합체(mPEG-PLGA)를 제조하고, 분자량을 확인하였다.
제조예 7: mPEG-PLDO(분자량 5,000-4,000, LA/DO=7/3)
메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG, 분자량=5,000) 25 g, D,L-락타이드 15 g, 1-파라디옥사논 7 g 및 스태너스 옥토에이트 0.22 g을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 공중합체(mPEG-PLDO)를 제조하고, 분자량을 확인하였다.
방출속도를 제어하는 생분해성 고분자의 제조
제조예 8: PLA(분자량 4,000)
젖산 30 g을 페달젓게가 장치된 둥근바닥 플라스크에 가하고, 산화안티몬(Sb2O3) 0.15 g을 가한 다음, 증류관을 장치하고 천천히 승온하여 160 ℃에서 10 시간동안 반응시켰다. 계속하여 감압(25 mmHg)하에서 6 시간 반응시킨후, 생성물을 클로로포름에 녹이고 이 용액을 차가운 디에틸 에테르(4 ℃)에 천천히 가하여 고분자를 석출시켰다. 상기 고분자 석출과정을 두 번 반복하여 고분자를 정제한후, 진공오븐(0.1 mmHg)에서 24 시간 건조하였다. 제조된 고분자(PLA)의 분자량을 핵자기공명(NMR) 분광법으로 확인하였다.
제조예 9: PLGA(분자량 4,000, LA/GA=7/3)
젖산 21 g 및 글리콜산 9 g을 사용하여, 제조예 8과 동일한 방법으로 고분자(PLGA)를 제조하고, 분자량을 확인하였다.
약물 함유 조성물의 제조
실시예 1: 파클리탁셀을 함유하는 조성물
페달젓게가 장치된 둥근바닥 플라스크에 제조예 1에서 제조한 양친성 이중블록 공중합체(mPEG-PLA) 90 mg, 수난용성 약물로서 파클리탁셀 10 mg 및 액상 폴리에틸렌글리콜(PEG, 분자량 300) 100 mg을 혼합한후 60 ℃에서 30 분동안 교반하였다(조성물 A). 위와 동일한 방법으로, 매트릭스 역할을 하는 생분해성 고분자로서 폴리락타이드(PLA, 분자량 4,000) 100 mg을 동일한 폴리에틸렌글리콜 100 mg에 녹인 용액(조성물 B)을 제조하였다. 조성물 A와 B를 혼합하여 60 ℃에서 1 시간동안 교반하여 점성이 있는 투명한 액상의 조성물을 제조하였다
실시예 2∼18:
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 수난용성 약물을 함유하는 본 발명의 조성물을 제조하였다.
비교예 1 및 2:
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량을 사용하여, 수난용성 약물을 함유하는 조성물을 제조하였다.
실시/비교예 양친성 블록공중합체 약물 PEG 고분자 매트릭스*
실시예 1 mPEG-PLA(MW 2,000-1,800)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 300) 200 ㎎ PLA 100 ㎎
실시예 2 mPEG-PLA(MW 2,000-1,800)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 300) 300 ㎎ PLA 100 ㎎
실시예 3 mPEG-PLA(MW 2,000-1,800)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 600) 400 ㎎ PLA 300 ㎎
실시예 4 mPEG-PLA(MW 2,000-1,800)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 600) 400 ㎎ PLA 600 ㎎
실시예 5 mPEG-PLA(MW 3,400-2,500)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 300) 400 ㎎ PLA 300 ㎎
실시예 6 mPEG-PLA(MW 3,400-2,500)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 300) 400 ㎎ PLA 600 ㎎
실시예 7 mPEG-PLA(MW 3,400-2,500)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 300) 400 ㎎ PLA 900 ㎎
실시예 8 mPEG-PLA(MW 3,400-2,500)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 300) 400 ㎎ PLA 1,200 ㎎
실시예 9 mPEG-PLA(MW 3,400-2,500)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 300) 600 ㎎ PLA 1,200 ㎎
실시예 10 mPEG-PLA(MW 3,400-2,500)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 600) 400 ㎎ PLA 600 ㎎
실시예 11 mPEG-PLA(MW 3,400-2,500)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 800) 400 ㎎ PLA 600 ㎎
실시예 12 mPEG-PLA(MW 3,400-2,500)95 ㎎ 파클리탁셀5 ㎎ PEG(MW 300) 400 ㎎ PLGA 600 ㎎
실시예 13 mPEG-PLA(MW 3,400-2,500)90 ㎎ 인도메타신10 ㎎ PEG(MW 300) 400 ㎎ PLA 600 ㎎
실시예 14 mPEG-PLA(MW 3,400-2,500)90 ㎎ 인도메타신10 ㎎ PEG(MW 300) 400 ㎎ PLA 900 ㎎
실시예 15 mPEG-PLA(MW 5,000-4,000)80 ㎎ 인도메타신20 ㎎ PEG(MW 800) 400 ㎎ PLA 900 ㎎
실시예 16 mPEG-PCL(MW 5,000-4,000)80 ㎎ 인도메타신20 ㎎ PEG(MW 300) 400 ㎎ PLA 900 ㎎
실시예 17 mPEG-PLGA(MW 5,000-4,000, LA/GA=7/3) 90 ㎎ 사이클로스포린A10 ㎎ PEG(MW 300) 400 ㎎ PLA 600 ㎎
실시예 18 mPEG-PLDO(MW 5,000-4,000, LA/DO=7/3) 95 ㎎ 파클리탁셀5 ㎎ PEG(MW 300) 400 ㎎ PLGA 300 ㎎
비교예 1 - 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 600) 400 ㎎ PLA 300 ㎎
비교예 2 mPEG-PLA(MW 2,000-1,800)90 ㎎ 파클리탁셀10 ㎎ PEG(MW 600) 400 ㎎ -
* PLA: poly(lactic acid)(MW 4,000); PLGA: poly(lactic-co-glycolic acid)(MW 4,000, LA/GA=7/3)
실시예 19: 약물방출시험
실시예 1∼18, 및 비교예 1 및 2에서 제조한 각각의 조성물 500 ㎎을 뚜껑이 있는 시험관에 가한후, 생리식염수 15 ㎖을 가하였다. 조성물이 바닥에서 고상으로 만들어지면, 37 ℃ 챔버로 옮긴후 정해진 시간마다 생리식염수를 완전히 교환하였다. 이 때, 약물이 방출된 수용액을 원심분리한후, 상층액으로부터 메틸렌클로라이드를 이용하여 약물을 추출하였다. 이 용액을 건조하고 아세토니트릴과 물의 40% 혼합액으로 다시 녹인후, HPLC를 사용하여 약물의 농도를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2 및 도 3에 나타낸 바와 같다.
실시예 누적 방출량(%)
0 일 1 일 2 일 3 일 5 일 7 일 10 일
1 0 33 40 54 65 72 85
2 0 36 47 57 68 76 90
3 0 31 40 51 62 70 82
4 0 23 33 45 53 65 70
5 0 25 36 45 57 68 78
6 0 21 35 42 48 57 65
7 0 18 28 37 42 49 53
8 0 17 24 33 38 42 45
9 0 18 30 40 45 53 57
10 0 21 31 42 47 57 62
11 0 20 31 40 47 55 60
12 0 23 34 46 51 62 69
13 0 23 33 45 55 65 71
14 0 17 31 38 47 53 58
15 0 17 25 33 38 45 50
16 0 18 28 35 43 49 55
17 0 19 30 38 47 53 57
18 0 18 31 38 49 55 60
비교예 1 0 2 2 3 3 3 4
비교예 2 0 100 - - - - -
표 2 및 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 구성성분의 함량에 따라 약물의 방출속도를 조절할 수 있는 반면, 양친성 이중블록 공중합체를포함하지 않은 조성물(비교예 1)은 약물이 수용액중으로 거의 방출되지 않으며, 생분해성 고분자 매트릭스를 사용하지 않은 조성물(비교예 2)은 약물이 24 시간이내에 수용액중으로 방출됨을 알 수 있다.
실시예 20: 난소암에 대한 효과
암컷 누드 마우스(Balb/c 5∼6 주령, 19∼21 g)의 오른쪽 옆구리에 12 게이지 트로이카를 사용하여 인간 난소암의 조각(SKOV-3, 3∼4 ㎜)을 이종간 이식하여 항암효능 실험에 이용할 동물을 준비하였다. 이식된 암조직의 용적이 300∼500 ㎣에 도달했을 때, 실시예 1에서 제조한 조성물을 멸균조건에서 0.22 ㎛ 필터를 이용하여 멸균한후, 26 게이지 주사기 바늘을 사용하여 암조직에 직접 투여(intratumoral, it)하였다. 비교를 위하여, 현재 시판되고 있는 파클리탁셀의 정맥내 투여 제형(intravenous, iv)으로서, 파클리탁셀 6 ㎎과 CremophorREL 527 ㎎을 에탄올/물(1:1, v/v)에 녹여서 1 ㎖이 되도록 제조한 용액을 사용하였다.
본 발명의 조성물(실시예 1)은 20 ㎎/㎏이 되도록 1 회 투여하고(0 일), 시판제품의 제형은 꼬리정맥을 통해서 0, 1 및 2 일에 각각 20 ㎎/㎏의 용량으로 3 회 투여하였다. 투여후 암조직의 장축과 단축의 길이를 5 일 간격으로 측정하였으며, 암조직의 용적은 π/6×((L+W)/2)3(여기서, W는 장축의 길이이고, L은 단축의 길이이다)의 공식에 의해 계산되었다. 투여한 제형의 조성은 표 3과 같았고, 투여시 암조직의 용적에 대한 투여후 시간의 경과에 따른 용적의 비(상대용적)를 도 4에 나타내었다.
조성 투여방법 투여용량 마리수
대조군 - 무처리 - 6
비히클(vehicle) 약물을 함유하지 않은실시예 1의 조성물 암조직내(it) - 6
시판제형(iv) 시판제형의 조성물 정맥내(iv) 20 ㎎/㎏×3 회 6
시험군(it) 실시예 1의 조성물 암조직내(it) 20 ㎎/㎏ 6
실시예 21: 전립선암에 대한 효과
수컷 누드 마우스(Balb/c 5∼6 주령, 19∼21 g)의 오른쪽 옆구리에 인간 전립선암의 조각(PC-3, 3∼4 ㎜)을 이식한후, 실시예 20과 동일한 방법으로 항암효능 실험을 행하였다. 투여한 제형의 조성은 표 4와 같았고, 투여시 암조직의 용적에 대한 투여후 시간의 경과에 따른 용적의 비(상대용적)를 도 5에 나타내었다.
조성 투여방법 투여용량 마리수
대조군 - 무처리 - 6
비히클(vehicle) 약물을 함유하지 않은실시예 1의 조성물 암조직내(it) - 6
시판제형(iv) 시판제형의 조성물 정맥내(iv) 20 ㎎/㎏×3 회 6
시험군(it) 실시예 1의 조성물 암조직내(it) 60 ㎎/㎏ 6
도 4 및 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 파클리탁셀을 함유한 본 발명의 조성물은 기존 제형에 비하여 우수한 항암효과를 나타냄을 알 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 체내의 특정 부위에 주입하였을 때 임플란트를 형성하고, 약물 및 약물을 함유한 고분자 미셀이 서서히 방출되어, 임플란트 부위 및 순환 혈액내에서 약물이 일정한 농도로 장기간 유지되므로, 약효 발현이 우수하다.또한, 본 발명에 따른 조성물이나 그 제조과정에 있어서 인체에 유해한 유기용매를 전혀 사용하지 않으며, 사용되는 고분자들도 일정 기간이 경과하면 인체에 무해한 물질로 분해되어 체외로 배출되므로 안전하다.

Claims (16)

  1. ⅰ) 양친성 이중블록 공중합체;
    ⅱ) 수난용성 약물;
    ⅲ) 생분해성 고분자 물질; 및,
    ⅳ) 액상 폴리에틸렌글리콜:
    을 포함하는 약물 전달체용 서방성 제형의 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 체내 주입시 임플란트를 형성하고, 상기 양친성 이중블록 공중합체는 액상 폴리에틸렌글리콜내에서 고분자 미셀을 형성하여 수난용성 약물을 함유하고, 상기 생분해성 고분자 물질은 액상 폴리에틸렌글리콜내에서 매트릭스를 형성하여 약물-함유 미셀을 함유하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 양친성 이중블록 공중합체가 친수성 폴리에틸렌글리콜 블록 및 소수성 생분해성 고분자 블록으로 구성되는 블록 공중합체인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 친수성 폴리에틸렌글리콜 블록이 폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜 및 모노아실옥시폴리에틸렌글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리에틸렌글리콜 유도체이고, 상기 소수성 생분해성 고분자 블록은 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체, 락타이드와 카프로락톤의 공중합체, 락타이드와 파라디옥사논의 공중합체, 폴리오르소에스터, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산 및 폴리카보네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 친수성 폴리에틸렌글리콜 블록 및 상기 소수성 생분해성 고분자 블록의 분자량이 각각 500∼20,000 달톤인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 양친성 이중블록 공중합체의 함량이 전체 조성물에 대하여 3∼70 중량%인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 수난용성 약물은 물에 대한 용해도가 10 mg/㎖ 이하인 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 수난용성 약물이 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신, 시스플레틴, 카보플래틴, 5-FU, 에토포시드, 캄토테신, 테스토스테론, 에스트로젠, 에스트라다이올, 트리암시놀론 아세토나이드, 하이드로코티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 사이클로스포린 및 프로스타글란딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 수난용성 약물의 함량이 양친성 이중블록 공중합체에 대하여 0.1∼50 중량%인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자 물질이 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자 물질의 함량이 전체 조성물에 대하여 5∼80 중량%인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자 물질의 분자량이 500∼50,000 달톤인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 액상 폴리에틸렌글리콜의 함량이 전체 조성물에 대하여 5∼80 중량%인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 액상 폴리에틸렌글리콜의 분자량이 100∼3,000 달톤인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 액상 폴리에틸렌글리콜이 액상 폴리에틸렌글리콜, 액상 폴리에틸렌글리콜의 알킬 유도체 및 액상 폴리에틸렌글리콜의 알릴 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인 조성물.
  16. ⅰ) 액상 폴리에틸렌글리콜, 양친성 이중블록 공중합체 및 수난용성 약물을 혼합하여 고분자 미셀 폴리에틸렌글리콜 액체 조성물을 제조하는 단계;
    ⅱ) 생분해성 고분자 물질을 액상 폴리에틸렌글리콜에 용해 또는 분산시켜 생분해성 고분자 액체 조성물을 제조하는 단계; 및,
    ⅲ) 단계 ⅰ) 및 ⅱ)의 액체 조성물을 혼합하는 단계:
    를 포함하는, 제1항 내지 제15항중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조방법.
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